SE445346B

SE445346B - SET TO PREPARE 7-SULPHONIMIDOYL-XANTON-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE

Info

Publication number: SE445346B
Application number: SE7900889A
Authority: SE
Inventors: P J Ramm; A C Barnes
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1978-03-03
Filing date: 1979-02-01
Publication date: 1986-06-16
Also published as: CA1126282A; DK149853B; FI790686A; FR2423487B1; PT69303A; SE7900889L; DK149853C; ES478210A1; CH639085A5; LU80989A1; FR2423487A1; DK88679A

Description

7900889-2 intressant antiallergisk aktivitet och är speciellt viktiga vid behandling av allergisk astma och astmatisk bronkit av al- lergiskt ursprung. Enligt föreliggande uppfinning kan dessa föreningar framställas med bra utbyten och med förre steg än vad som erfordras vid de hittills kända förfarandena. I allmän- het är R företrädesvis n-hexyl och R1 företrädesvis metyl. 7900889-2 interesting antiallergic activity and are especially important in the treatment of allergic asthma and asthmatic bronchitis of allergic origin. According to the present invention, these compounds can be prepared in good yields and with earlier steps than are required by the hitherto known processes. In general, R is preferably n-hexyl and R 1 is preferably methyl.

I föreningen med formeln II kan R2 och R3 t.ex. vardera beteckna en alkylgrupp med 1 - 3 kolatomer, en arylgrupp, t.ex. en nitrofenylgrupp, en aralkylgrupp, t.ex. nitrobensylgrupp, eller en dialkylaminoalkylgrupp, t.ex. dimetylaminoetylgrupp.In the compound of formula II, R 2 and R 3 may e.g. each represent an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an aryl group, e.g. a nitrophenyl group, an aralkyl group, e.g. nitrobenzyl group, or a dialkylaminoalkyl group, e.g. dimethylaminoethyl group.

Enligt en föredragen utföringsform är de förestrande grupperna R2 och R3 sådana att de möjliggör att föreningen med formeln II kan erhållas i kristallin form för att underlätta framställnin- gen av en ren förening med formeln II.In a preferred embodiment, the esterifying groups R 2 and R 3 are such that they enable the compound of formula II to be obtained in crystalline form to facilitate the preparation of a pure compound of formula II.

Cyklisering av föreningen med formeln II utföres t.ex. med polyfosforsyra eller koncentrerad svavelsyra, varvid hydro- lys till den fria syran i allmänhet sker samtidigt eller t.ex. efter tillsats av vatten. När emellertid den motsvarande estern erhålles kan hydrolys till den fria syran ske i ett separat steg med vanliga metoder. Föredragna temperaturer vid cykliseringen är ca 150°C.Cyclization of the compound of formula II is carried out e.g. with polyphosphoric acid or concentrated sulfuric acid, whereby hydrolysis to the free acid generally takes place simultaneously or e.g. after addition of water. However, when the corresponding ester is obtained, hydrolysis to the free acid can take place in a separate step by conventional methods. Preferred temperatures during cyclization are about 150 ° C.

Föreningen med formeln II kan t.ex. erhållas om så öns- kas in situ genom omsättning av en förening med formeln f! 115 'v coøR (III) R vari R, R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser, med en al- kalimetallazid eller med en O-kolväte-sulfonyl-hydroxylamin.The compound of formula II can e.g. obtained if desired in situ by reacting a compound of formula f! 115 'wherein CO 1 (III) R wherein R, R 1, R 2 and R 3 have the meanings given above, with an alkali metal azide or with an O-hydrocarbon sulfonyl-hydroxylamine.

Föredragna O-kolväte-sulfonyl-hydroxylaminer är aro- matiska sulfonyloxiföreningar t.ex. 0-mesitylen-sulfonyl- 7900889-2 \)l r -hydroxylamin. Omsättningen utföres företrädesvis vid rums- temperatur och isynnerhet i närvaro av ett klorerat orga- niskt lösningsmedel, t ex diklormetan.Preferred O-hydrocarbon sulfonyl hydroxylamines are aromatic sulfonyloxy compounds e.g. O-mesitylene-sulfonyl-7900889-2 [1] -hydroxylamine. The reaction is preferably carried out at room temperature and in particular in the presence of a chlorinated organic solvent, eg dichloromethane.

Här en alkalimetallazid användes, rör det sig före- trädesvis om natriumazid. Omsättningen utföres företrädes- vis i ett vattenfritt surt medium, t ex i närvaro av poly- fosforsyra och vid temperaturer mellan rumstemperatur och 50°C. Det är fördelaktigt,att när reaktionen utföres i när- varo av en syra,produkten erhålles i en sur lösning, varvid, om syran är en stark syra, cyklisering och hydrolys för fram- ställning avwën önskade föreningen med formeln I kan utföras endast genom uppvärmning av reaktionsblandningen, följt av tillsats av vatten. ' Föreningen med formeln III kan t ex framställas genom omsättning av en förening med formeln IV m=C (IV) R vari R och Bl har ovan angivna betydelser, med en förening med formeln V REOUC COOR4 Hål (V) vari 34 och H5, som kan vara lika eller olika, var och en betecknar en förestrande grupp, t ex de ovan för grupperna R2 och R; nämnda, och Hal betecknar en klor-, brom- eller jodatom, i närvaro av en svag bas och netallisk koppar eller en kopparoxid, företrädesvis i form av ett pulver. Den svaga basen kan t ex vara ett altalimetallknrbonat, t ex nrtriun- eller kaliumkarbonat. _.. ._..-_...,..._........_.. --..-,..-...-............ ._ 0 89-2 79 08 br F" I det förfarande, som beskrives i ovan nämnda brittiska patentskrift l 518 085, bär fenolgruppen en grupp Rlö- i stället för RlSO-, och oxidation utföres efter kopplingsreak- tionen, Vid denna tidigare beskrivna omsättning sänker emel- lertid temperaturer över l50°G utbytena på grund av bireaktio- ner även om kopplingsreaktionen förlöper bättre vid högre tem- peraturer. En fördel med föreliggande förfarande är därför att kopplingsreaktionen kan utföras vid högre temperaturer, t ex vid 160 - l80°C, t ex l70°C. Substituenten Hal är före- trädesvis brom. Produkten med formeln III är ofta svår att rena, eftersom den är en olja, och det kan vara fördelaktigt att utföra en förtvålning, t ex med en alkalimetallhydroxid, t en natrium- eller kaliumhydroxid, för framställning av en förening med formeln VI HOOC CÜQH UH'- C (VI) R vari R ooh El har ovan angivna betydelser, vilken förening med formeln VI sedan, efter rening genom kristallisation, kan förestras med en lämplig kohol för framställning avcbn önskade föreningen med formeln Iïï. Ett sådant förfarande kan även användas när det är önskvärt att byta förestrande grup- per, t ex till förestrande grupper, som möjliggör lättare rening av produkten på grund av att en kristallin produkt bildas, eller till förestrande grupper, som är känsliga för reaktioner, använda vid framställning av föreningen med for- meln V, och som därför inte kan införas tidigare.Here an alkali metal azide is used, it is preferably sodium azide. The reaction is preferably carried out in an anhydrous acidic medium, for example in the presence of polyphosphoric acid and at temperatures between room temperature and 50 ° C. It is advantageous that when the reaction is carried out in the presence of an acid, the product is obtained in an acidic solution, whereby, if the acid is a strong acid, cyclization and hydrolysis to produce the desired compound of formula I can be carried out only by heating of the reaction mixture, followed by the addition of water. The compound of formula III can be prepared, for example, by reacting a compound of formula IV m = C (IV) R wherein R and B1 have the meanings given above, with a compound of formula V REOUC COOR4 Hole (V) wherein 34 and H5, which may be the same or different, each representing an esterifying group, for example those above for the groups R2 and R; and Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, in the presence of a weak base and netallic copper or a copper oxide, preferably in the form of a powder. The weak base may be, for example, an alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate. _ .. ._..-_..., ..._........_ .. --..-, ..-...-......... In the process described in the above-mentioned British Pat. No. 1,518,085, the phenol group carries a group R10- instead of R1SO-, and oxidation is carried out after the coupling reaction. however, this previously described reaction lowers temperatures above 150 ° C yields due to side reactions even if the coupling reaction proceeds better at higher temperatures.An advantage of the present process is that the coupling reaction can be carried out at higher temperatures, e.g. 180 ° C, eg 170 ° C. The substituent Hal is preferably bromine The product of formula III is often difficult to purify because it is an oil, and it may be advantageous to carry out a saponification, for example with an alkali metal hydroxide , t a sodium or potassium hydroxide, for the preparation of a compound of formula VI HOOC CÜQH UH'- C (VI) R wherein R ooh El has the meanings given above, which compound of formula VI then, after reni by crystallization, can be esterified with a suitable carbon to produce the desired compound of formula I Such a process can also be used when it is desired to change esterifying groups, for example to esterifying groups which allow easier purification of the product due to the formation of a crystalline product, or to use esterifying groups which are sensitive to reactions. in the preparation of the compound of formula V, and which therefore cannot be introduced earlier.

Här omförestring utföres kan disyran eller ett reak- tivt derivat därav omsättas med en lämplig alkohol. När själva disyran användes utföres omsättningen företrädesvis i närvaro av en syra eller ett karbodiimidrcagens så som t ex karbonyldiimidazol eller dicyklohexylkarbodiimid. Här förhållandevis komplicerade estrar erfordras kan det vara lämpligt att omvandla disyran till ett reaktivt derivat där- 7900889-2 av såsom en disyrahalogenid, t ex genom omsättning med ett reagens såsom oxalylklorid eller tionylklorid eller -bromid, följt av omsättning med alkoholen.Here transesterification is carried out, the diacid or a reactive derivative thereof can be reacted with a suitable alcohol. When the diacid itself is used, the reaction is preferably carried out in the presence of an acid or a carbodiimide carrageenan such as, for example, carbonyldiimidazole or dicyclohexylcarbodiimide. Where relatively complicated esters are required, it may be convenient to convert the diacid to a reactive derivative thereof such as a diacid halide, for example by reaction with a reagent such as oxalyl chloride or thionyl chloride or bromide, followed by reaction with the alcohol.

Fenolen med formeln IV kan framställas från en fenol med formeln VII OH (VII) R vari Rl och R har ovan angiven betydelse, genom oxidation, t ex med användning av ett perjodat såsom natriummetaper- jodat eller ett peroxidoxiderande medel. Reaktionen kan t ex utföras i närvaro av en lägre alkanol som lösningsmedel och företrädesvis under àterloppskylning.The phenol of formula IV can be prepared from a phenol of formula VII OH (VII) R wherein R1 and R have the meaning given above, by oxidation, for example using a periodate such as sodium metaperiodate or a peroxide oxidizing agent. The reaction can be carried out, for example, in the presence of a lower alkanol as solvent and preferably under reflux.

Följande icke begränsande exempel beskriver uppfin- ningen: Exemnel 1 Yëíb-metylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-Kanton-2-karboxylsyra Steg A: 2-(n-hervl)-4-(metylsulfinyl)-fenol En lösning av 2-(n-hexyl)~4-(metyltio)-ïenol (2,24g) i etanol (50 ml) àterloppskokades, och en lösning av natrium- metaperjodat (3,2 g) i vatten (20 ml) tillsattes droppvis.The following non-limiting examples describe the invention: Example 1 (N-methylsulfonimidoyl) -5- (n-hexyl) -Canton-2-carboxylic acid Step A: 2- (n-recycle) -4- (methylsulfinyl) -phenol A solution of 2- (n-hexyl) -4- (methylthio) -inol (2.24g) in ethanol (50 ml) was refluxed, and a solution of sodium metaperiodate (3.2 g) in water (20 ml) was added dropwise.

Den erhållna blandningen omrördes under återloppskylning ytterligare 50 minuter, varefter den kyldes, filtrerades och späddes med vatten. Den erhållna blandningen extrahera- des med eter. Indunstning av eterextraktet gav 2-(n-hex$l)- -4-(metylsulfinyl)-fenol i form av en röd olja (2,72 5, 100 ß). Erodukten erhölls i form av en vit substans med lå; smältpunkt (smp.: 45,5 - 47°C) efter kromatografi och kristal- lisation vid låg temperatur.The resulting mixture was stirred under reflux for a further 50 minutes, after which it was cooled, filtered and diluted with water. The resulting mixture was extracted with ether. Evaporation of the ether extract gave 2- (n-hexyl) -4- (methylsulfinyl) -phenol as a red oil (2.72, 100 β). The product was obtained in the form of a white substance with leach; melting point (m.p .: 45.5 - 47 ° C) after chromatography and crystallization at low temperature.

IR-spektrum »hc = 1020 cm 'å (sulfoxid S0) Vbñ = 5150 om V (fenol GH) Hhä-spektrum (CDCl,) 2,58? ((1,5 = 2,5 Hr.) - 11-; 2,64%' (q,J 2,5 och e,o 1:2) - 12-5 _ __., .-_.._.~,..._ ._. _.. 7900889-2 5,01;- 5(<1,J = 8,0 Hz) - H-c 7.271' (s) - -SO-CH; 7,561' (t,-J-= 7,5 Hz) - ir-clïg-cﬁg- 8,1 - 9,51? (bredd m) - -CH:-(CH2)4fCH5 9,151- (t,J = 5,5 Hz.) - Guyana- .steg B; m-[Lv-mewflsuifinyi-a*-(n-hemf1)-fenm=;7-is°- i ítalsEa En lösning av 2-(n-hexyl)-4-(metylsulfinyl)-fenol (2,4 g) och dimetgfl-Li-bromisoftalat (2473 g) i torr nitro- 'mensen (20 ml) behandlades med kopparpulver (0,2 g) och I kaliumlzarïaonat (2,8 g). Den erhållna blandningen omrördes kraftigt under 6 timmar vid 170 ~ 18000 under en ström av torr kvävgas. Den erhållna svarta reaktionsblandningen kyl- des och behandlades med en lösnzing av natriumhydroxid (1,6 g) i etanol (22 ml) och vatten (5 ml). Ben så erhållna blandningen àterloppskokadee under ytterligare l timme för hydrolys av diestern. Reaktionsblendningen kyldes därefter, späddes med vatten och nitrobensenen extraherades med di- lzlormetan. TJet kvarvarande vattenextraktet tvättades igen med düzlormetan, surgjordes med koncentrerad saltsyfra och omezbraherades med kloroform. Det organiska extraktet tvät- tades med vatten, torkades över magnesiumsulïat och in- dunstades, varevíd 4-1- LV-metylsulfinyl-Q'-(n-he::yl)-i'eno:»:i - -isoftalsçma erhölls i form av ett mörkrött vislzöst gunmi/ glas. Den råa produkten torkades i vakuum och maldes där- efter i en mortel till ett fint pulver (2,84 5,70 ïå).IR spectrum »hc = 1020 cm -1 (sulfoxide SO) Vbñ = 5150 om V (phenol GH) Hhä spectrum (CDCl 3) 2.58? ((1.5 = 2.5 Hr.) - 11-; 2.64% '(q, J 2.5 and e, o 1: 2) - 12-5 _ __.,.-_.._ . ~, ..._ ._. _ .. 7900889-2 5.01; - 5 (<1, J = 8,0 Hz) - Hc 7.271 '(s) - -SO-CH; 7,561' (t , -J- = 7.5 Hz) - ir-clïg-c ﬁ g- 8.1 - 9.51? (Width m) - -CH :-( CH2) 4fCH5 9,151- (t, J = 5.5 Hz. ) - Guyana step B; m- [Lv-methylsulfonyl-α * - (n-hemyl) -phenyl =; 7-is ° - in ItalyEa A solution of 2- (n-hexyl) -4- (methylsulfinyl) -phenol (2.4 g) and dimethylg-Li-bromoisophthalate (2473 g) in the dry nitromene (20 ml) were treated with copper powder (0.2 g) and in potassium lizarionate (2.8 g). Stirred vigorously for 6 hours at 170 DEG-18000 under a stream of dry nitrogen, the resulting black reaction mixture was cooled and treated with a solution of sodium hydroxide (1.6 g) in ethanol (22 ml) and water (5 ml). The mixture thus obtained was refluxed for a further 1 hour to hydrolyze the diester, the reaction mixture was then cooled, diluted with water and the nitrobenzene was extracted with dichloromethane. The extract was washed again with düzloromethane, acidified with concentrated hydrochloric acid and re-concentrated with chloroform. The organic extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 4-1-LV-methylsulfinyl-Q '- (n-heylyl) -enoyl-isophthalic acid. shape of a dark red whistling gunmi / glass. The crude product was dried in vacuo and then ground in a mortar to a fine powder (2.84 5.70 μl).

ILR-síaektrum (616 - Dïﬁióü) 1,587? (d,J 2,5 Hz) - H-2 1,952' ((1,1 = 2,5 och 8,5 me) - 11-6 2,54%' (a,J 2,5 1-12) - H-5' 2,441' ((1,3 = 2,5 och 8,5 Hz) - H-5' 2,93%' (CLJ = 8,5 Hz) 5,057 (4,3 = 3,5 H2) 7,26%' (e) - 500115 (teJ = 7so Hz) " ÅI'“CH2"CH2“ 8,1 - 9,42' (Bred m) - -cﬁg-cﬂa- 9,201* (t,J = 5,5 Hz) - eng-ong- ll - H~5 och 1-1-6' 7900889-2 7 f' steg C: dietyl-4-1:4'-metylsulíinyl-2'-(n-hexyl)-fen03i7- -isoftalat En lösning av 4-Åfﬂ'-metylsulfinyl-2'-(n-hexyl)- -fenori7Äisoftalsyra (0,1 g) i etanol (10 ml) behandlades med tio droppar koncentrerad svavelsyra, varefter den er- hållna lösningen àterloppskokades under 4 timmar och sedan kyldee och hälldes i vatten. Den erhållna lösningen gjordes basisk med natriumkarbonat och eïtraherades därefter med etylacetat.ILR Filter (616 - D) 1,5 iou) 1,587? (d, J 2.5 Hz) - H-2 1,952 '((1.1 = 2.5 and 8.5 me) - 11-6 2.54%' (a, J 2.5 1-12) - H-5 '2.441' ((1.3 = 2.5 and 8.5 Hz) - H-5 '2.93%' (CLJ = 8.5 Hz) 5.057 (4.3 = 3.5 H2 ) 7.26% '(e) - 500115 (teJ = 7so Hz) "ÅI'" CH2 "CH2" 8.1 - 9.42 '(Bred m) - -c ﬁ g-c ﬂ a- 9,201 * (t, J = 5.5 Hz) -eng-ong-11-H-5 and 1-1-6 '7900889-2 7 f' step C: diethyl-4-1: 4'-methylsulinyl-2 '- (n-hexyl) -pheno3i7- -isophthalate A solution of 4-Åf ﬂ'-methylsulfinyl-2 '- (n-hexyl)--phenori7isophthalic acid (0.1 g) in ethanol (10 ml) was treated with ten drops of concentrated sulfuric acid, the solution was refluxed for 4 hours and then cooled and poured into water, the resulting solution was basified with sodium carbonate and then extracted with ethyl acetate.

Det organiska eztraktet tvättades med vatten, torka- des över magnesiumsulfat, och därefter avdrevs lösningsmed- let, varvid dietyl-4-Åfü'-metylsulfinyl-2'-(n-her"l)-fenoxi - ~isoftalat erhölls i form av en gul viskös olja (0,1 g, 88 ä).The organic extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated, yielding diethyl 4-α, 4'-methylsulfinyl-2 '- (n-her "1) -phenoxy-isophthalate in the form of a yellow viscous oil (0.1 g, 88 ä).

Produkten erhölls i ren form genom kolonnkronatografi på silikaçel, med kloroform som elueringsmedel.The product was obtained in pure form by column chromatography on silica cell, with chloroform as eluent.

IR-spektrum vco 1725 cm_l (ester CO) 9% 1050 mfl (sulfoxia so) HER-spektrum CLCl7) J 1,291' (dﬁï = 2,5 Hz) - H-B 1,50 (q,J = 2,5 och s,5 Hz) - H-e 2,58%' (<1,J = 2,5 Hz) - H-a' 2,571? (Q»J = 2,5 Och 3,5 H2) ~ H~5' 5,101: (en = 8,5 Hz) _ H_5 och H4). 3,142? (d,J = 8,5 Hz) 5,621' (qwï = 7,0 H2) _ fa.. __~__ __ _1'__ 2.691' (w = 7,0 Hz) ”f” “H2 “aj ÛQEQT' - áCiCHš 7,502' (mJ = 7,5 H5) - iar-czag-cnz- 8,1 "' 9,q'f " ”CHQ"'(CIí2)L!_"C.Ií-; meet' (ma = 7,0 Hz) ai _CH J __ war (w 7,0 Hz) ' f-B' 2* *z-f 9915? (tsJ = 5s5 Hz) "' CH-5_CH2" ll 'steg n; aietylw-[m-çs-mevylsulfønimiauyl)-2'-(n-he::y1;- -fenoxi7¥sioftalat. rn -4-[L=f'snefylsulfinyl-Z-(n- -hexyl)-feno3i7- isoftalat (0,62 Q) i polyfosïorsyra (50 ml) omrördes vid rumstemperatur, och natriumaád (0,1 5) tillsat- 7900889-2 CD tes i små portioner. Den erhållna blandningen omrördes under l timme, varevid den antog en krämliknande konsistens och värmdes till ca 5000 med reaktionsvärmet. Blandningen späd- des med vatten och extraherades med etylacetat. Det organiska extraktet tvättades med natriumbikarbonatlösning därefter med vatten. Indunstning av lösningsmedlet gav dietyl-4-¿fÄ'-(¿- -metylsulfonimidoyl)-2'-(n-hexyl)-fenomšy-isoftalat i form av en gul, viskös olja (C,5S 5, 91 %).IR spectrum vco 1725 cm -1 (ester CO) 9% 1050 mfl (sulfoxia so) HER spectrum CLC17) J 1.291 '(d ﬁ ï = 2.5 Hz) - HB 1.50 (q, J = 2.5 and s, 5 Hz) - He 2.58% '(<1, J = 2.5 Hz) - Ha' 2.571? (Q »J = 2.5 and 3.5 H2) ~ H ~ 5 '5.101: (en = 8.5 Hz) _ H_5 and H4). 3,142? (d, J = 8,5 Hz) 5,621 '(qwï = 7,0 H2) _ fa .. __ ~ __ __ _1' __ 2,691 '(w = 7,0 Hz) ”f” “H2“ aj ÛQEQT' - áCiCHš 7,502 '(mJ = 7.5 H5) - iar-czag-cnz- 8,1 "' 9, q'f" "CHQ" '(CIí2) L! _ "C.Ií-; meet '(ma = 7.0 Hz) ai _CH J __ war (w 7.0 Hz)' f-B '2 * * z-f 9915? (tsJ = 5s5 Hz) "'CH-5_CH2" ll' step n; ethyl [3- (m-β-methylsulfonylaminoyl) -2 '- (n-hexyl) -phenoxy] trisophthalate. -4- [L = phenylsulfinyl-Z- (n- -hexyl) -pheno3] isophthalate (0.62 Q) in polyphosphoric acid (50 ml) was stirred at room temperature, and sodium hydroxide solution (0.1 ml) was added to CDs in small portions, the resulting mixture was stirred for 1 hour, assuming a cream-like consistency and The mixture was heated to about 5000 with the heat of reaction. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with sodium bicarbonate solution then with water. Evaporation of the solvent gave diethyl 4-f (n-hexyl) -phenomycyl isophthalate in the form of a yellow, viscous oil (C, 5S 5, 91%).

IR-spelztnim - QYH = 5290 om-l (sulfozzimin EE) vw = 17:e emil (eeter co) HER-spektrum (CDC1,) me? (<1,J = 2,5 Hz) - ﬁ-a 2,§ OCh 8,§ Hz) -f H-Ö 215 H5) " H"'5' 2,5 Och 8,5 Hz) - H-Ö' 85 Hz) - :1-5 och H-o' 1,951? (q,J 2,171' (dgr 2,511' (enar 3.151? (d,J mot' (w 8,5 Hz) EJÃ-Qf (QJJ 7,0 Hz) __ 22_EÛ_cHq_k-;ﬁ5_7 5.771' (ev-T = 7,0 H2) “ 5,967! (e) - -so-(mn-ci-I, 7,522' (ma = 7,0 Hz) -Üar-GHE-cﬂg 8,1 - 9,47 (bred m) - -oﬁz-(oﬁåbr-cﬁš 8,651' (t,J 7,0 Hz) _ .X _ __ ^_CH_ ma* (w 7,0 Hz) L [ß CH° *7 enat' (aa 5,5 Hz) - cﬂš-CHE ll Steg E: 7-(e-metylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-Xanton-2- -karboxylszra En lösning av dietyl-4-Åfﬂ'-(5-metylsulfonimidoyl)- -2'-(n-hexyl)-fendqäf-isoftalat (0,5 g) i polyfosforsyra (30 m1) omröreee via 1oo - 11o°c under 1 timme, verefter tem- peraturen gradvis ökades till 15000 och omrörningen fortsat- tes ytterligare l timme. Den så erhållna mörka rödbruna reak- tionsblandningen späddes försiktigt med vatten och extrahera- des med etylacetat. Det organiska extraktet tvättades väl med vatten och indunstades, varvid 7-(S-metylsulfonimidoyl)-5-(n- hexyl)-xantonr2-karboxylsyra erhölls i form av en blekgul kristallin substans (O,35 g, 85 %). Produkten omkristalli- serades ur etanol med träkol och erhölls i form av vita 9 7900889-2 F _ fasta kristaller med en smältpunkt av 194 - l96°c. lll-sparsam - om = 5270 cufl (sulfoximin :.l;) VCO = 1725 mfl (cc-aH), les; en* (xanton CG). ln-r-.zpelrtrum (de - llnso) 1,287 (<1,J = 2,5 Hz) - H-l l,42Z (en 2,5 Hz) - H-s 1,612" (q,J 2,5 och 6,5 Hz) - H-z 1,741' (HJ 2,5 Hz) - H-e 2,201" (ena = 8,5 Hz) - 11-4 e,s1=fT (s) - souvHn-cll, 7,olí' (tal = 7,5 Hz) ï lr-CHB-CHQ s,o _ 9,4T (bred m) - -cHz-(GHQLL-cllš 9,12? (w = 5,5 Hz) - GHE-Gﬂg ll ll Exemnel 2 7-(S-metylsulfonimidoyl)-5-(nfhexyl)-xanton-2-karboxylsyra från dietyl-LI--[Li-'-me 'lsulfínyl-Q'-(n-11exyl)-ïenc:»:i -iso- ftalat En lösning av dietyl-4-¿f¶f-metylsulfiny -2'~(n- -hexyl)-ïenoHi7ëisoftalat (1,0 g) i po yfosforsyra (100 ml) omrördes i en atmosfär av torr kvävgas och hölls vid ca 4000, under det att natriumazid (O,l6 3) tillsattes i små portioner. Den erhållna blandningen omrördes under l timme, under vilken tid den ursprungligt klara lösningen blev vit och opak. Reaktionsblandningen omrördes därefter ytterliga- re 1/2 timme vid rumstemperatur, innan den placerades i ett oljebad vid 15000 och omrördes, tills den vita, opaka lös- ningen förändrats till en klar brun färg (ca l timme). ßen fctfarande varma reaktionsblandningen spädåes därefter för- siktigt med iskallt vatten och värmdes ca 15 minuter på ett vattenbad. Efter kylning extraherades den erhållna bland- ningen med 2 x 100 ml kloroform. Lloroformeïtraktet tvätta- des med vatten, torkades över magnesiumsulfat, och en liten mängd olöslig tjära filtrerades av. Extraktet indunstades därefter, varvid en blekgul fast substans erhölls (0,7 5).IR-spelztnim - QYH = 5290 om-l (sulfozzimin EE) vw = 17th emil (ether co) HER spectrum (CDC1,) me? (<1, J = 2,5 Hz) - ﬁ- a 2, § OCh 8, § Hz) -f H-Ö 215 H5) "H" '5' 2,5 Och 8,5 Hz) - H- Ö '85 Hz) -: 1-5 and Ho' 1,951? (q, J 2,171 '(dgr 2,511' (enar 3,151? (d, J mot '(w 8,5 Hz) EJÃ-Qf (QJJ 7,0 Hz)) __ 22_EÛ_cHq_k-; ﬁ5_7 5,771' (ev-T = 7 .0 H2) "5.967 (e) - -so- (mn-ci-I, 7.522 '(ma = 7.0 Hz) -Uar-GHE-c ﬂ g 8.1 - 9.47 (broad m) - - o ﬁ z- (o ﬁ åbr-c ﬁ š 8.651 '(t, J 7.0 Hz) _ .X _ __ ^ _CH_ ma * (w 7.0 Hz) L [ß CH ° * 7 enat' (aa 5.5 Hz) - c š š-CHE ll Step E: 7- (e-methylsulfonimidoyl) -5- (n-hexyl) -Xanthone-2-carboxylic acid A solution of diethyl-4-Åf ﬂ '- (5-methylsulfonimidoyl) -2' - ( n-hexyl) -fendcafe isophthalate (0.5 g) in polyphosphoric acid (30 ml) was stirred via 100 DEG-110 DEG C. for 1 hour, after which the temperature was gradually raised to 15 DEG C. and stirring was continued for a further 1 hour. The dark red-brown reaction mixture obtained was carefully diluted with water and extracted with ethyl acetate, the organic extract was washed well with water and evaporated to give 7- (S-methylsulfonimidoyl) -5- (n-hexyl) -xanthone of a pale yellow crystalline substance (0.5 g, 85%) The product was recrystallized from ethanol with charcoal and obtained in the form of white solid crystals with a melting point of 194 DEG-196 DEG. lll-sparing - om = 5270 cufl (sulfoximine: .l;) VCO = 1725 mfl (cc-aH), les; and * (xanton CG). ln-r-.ppelrtrum (de - llnso) 1.287 (<1, J = 2.5 Hz) - H1.4Z (a 2.5 Hz) - Hs 1.612 "(q, J 2.5 and 6.5 Hz) - Hz 1.741 '(HJ 2.5 Hz) - He 2,201 "(ena = 8.5 Hz) - 11-4 e, s1 = fT (s) - souvHn-cll, 7, olí' (tal = 7 , 5 Hz) ï lr-CHB-CHQ s, o _ 9,4T (bred m) - -cHz- (GHQLL-cllš 9,12? (W = 5,5 Hz) - GHE-G ﬂ g ll ll Example 2 7 - (S-methylsulfonimidoyl) -5- (nfhexyl) -xanthone-2-carboxylic acid from diethyl-L1 - [Li-'-methylsulfinyl-Q' - (n-11-exyl) -inyl: -iso- Phthalate A solution of diethyl 4-β-methyl-sulfinyl-2 '- (n--hexyl) -eneoH7isophthalate (1.0 g) in polyphosphoric acid (100 ml) was stirred in an atmosphere of dry nitrogen and kept at approx. 4000, while sodium azide (0.66) was added in small portions, the resulting mixture was stirred for 1 hour, during which time the initially clear solution became white and opaque.The reaction mixture was then stirred for another 1/2 hour at room temperature. before being placed in an oil bath at 15,000 and stirred until the white, opaque solution changed to a clear bridge. n color (about 1 hour). The still hot reaction mixture is then carefully diluted with ice-cold water and heated for about 15 minutes on a water bath. After cooling, the resulting mixture was extracted with 2 x 100 ml of chloroform. The chloroform extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and a small amount of insoluble tar was filtered off. The extract was then evaporated to give a pale yellow solid (0.7 5).

Detta material omkristallíserades ur etanol med trlkol, var- vid 7-(3-metylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanton-2-karbozyl- “I 7900889-2 10 syra (0,64 g) erhölls i form av en vit kristallin fast substans med en smältpunkt _av 19š - 19500, identisk med ett autentislct prov.This material was recrystallized from ethanol with tricarbon to give 7- (3-methylsulfonimidoyl) -5- (n-hexyl) -xanthone-2-carbozyl- (I 6400889-2) acid (0.64 g) as a white crystalline solid with a melting point _of 19š - 19500, identical to an authentic sample.

Claims

Venossø-2 Patent claim

A process for the preparation of compounds of the general formula I oo II IR - s 1 n coon (I) NIH o R wherein R represents an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms, and R 1 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, k characterized by the cyclization with a strong acid of a compound of formula II o R - s Raooc cooR 1 n 2 N (II) 1H o R wherein R and R1 have the meanings given above, and R2 and R3, which may be the same or different, each represents an esterifying group, after which, if necessary, the free acid is prepared by hydrolysis.

2. A process according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula I, in which R represents an n-hexyl group and R represents a methyl group, are prepared. 1

3. A method according to claim 1 or 2, characterized in that the strong acid is polyphosphoric acid or concentrated sulfuric acid. J. _, .- .. __. ... wv-u-.uvv- ~ V, r e. -m