CH424782A - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Tetrahydroisochinolinderivaten       Es wurde gefunden, dass Verbindungen der For  mel  
EMI0001.0002     
    (in welchen die Bedeutung von A eine     3,4-Diäthoxy-          benzal-gruppe    ist, während R Wasserstoff, eine Al  kyl-,     Aralkyl-    oder     Arylgruppe    bedeutet)     wertvolle            Eigenschaften    besitzen, die sich von den für ähn  liche Verbindungen     bekannten    Eigenschaften in meh  rerer Hinsicht unterscheiden, und dass diese Verbin  dungen in der Pharmazie verwendet werden können.

    Es ist nämlich bekannt, dass Verbindungen, welche  einen     Isochinolinring    enthalten, allgemein     spasmoly-          tische    Eigenschaften besitzen. Die gemäss der Erfin  dung hergestellten Verbindungen     ( Tetrahydroper-          parinderivate )    weisen zum Teil bedeutend stärkere       spasmolytische    Wirkung auf bzw.     können    sie auf  Grund ihrer     analgetischen,        vasodilatorischen    oder  blutdrucksenkenden Wirkung verwendet werden.  



       Erfindungsgemäss    werden die Verbindungen der       Formel    1 hergestellt, indem man eine Verbindung der  Formel  
EMI0001.0021     
    in Gegenwart eines wasserbindenden Kondensations  mittels bei einer Temperatur unter 100  C in sau  rem Medium einer ringschliessenden Kondensation  unterwirft.  



  Bei der     Durchführung    des Verfahrens nach der  Erfindung kann als Kondensationsmittel z. B.     Phos-          phoroxychlorid    oder     Phosphorpentoxyd    verwendet    werden. Die Reaktion wird zweckmässig in einem       organischen    Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder       Chloroform,        durchgeführt.    Nach erfolgter Kondensa  tion kann dann das Reaktionsgemisch angesäuert wer  den, worauf das überschüssige Kondensationsmittel  (z. B.     Phosphoroxychlorid)    durch Zusetzen von Was  ser zersetzt und das Lösungsmittel abgetrieben wird.

        Die Verbindung wird in diesem Fall -in Form des       salzsauren        Salzes    erhalten, aus welchem es gege  benenfalls in weitere Salze     überführt    werden kann.  



  Die Produkte des     erfindungsgemässen        Verfahrens     können durch an sich     bekannte    Verfahrensschritte,  gegebenenfalls nach Vermischen mit     Zusatzmitteln,     in     pharmazeutische    Präparate überführt werden.

   Die  Produkte sind besonders für die Verwendung in kom  binierten     pharmazeutischen        Präparaten    geeignet, wo  bei als weitere     Wirkstoffe        analgetisch    oder     tranquillie-          rend    wirkende Verbindungen,     atropinähnlich    wir  kende     Verbindungen    bzw.     antiphlogistisch,        spasmoly-          tisch,        choleretisch    und     vasodilatorisch    wirkende Mit  tel zugesetzt werden können.

      <I>Beispiel 1</I>  104 g     3,4-Diäthoxyphenyl-acetyl-3,4-diäthoxy-          phenyläthylamid        (F:    108-109  C) werden in 250     ml     Benzol 2 Stunden lang in     Gegenwart    von 50 g     Phos-          phoroxychlorid    zum Sieden erwärmt.     Hierauf    wer  den etwa 200-220     ml    Benzol abgetrieben.

   Der hell  gelbe, dickflüssige Rückstand wird     mit    300     ml        96-          prozentigem        Alkohol    und 30     ml    konzentrierter Salz  säure versetzt. Das     Reaktionsgemisch        erwärmt    sich  und wird durch weiteres Erwärmen zu leichtem Sie  den gebracht. Es wird ein Teil der     Benzol-Alkohol-          Lösung    abgetrieben, worauf die heisse Lösung unter       Umrühren        abgekühlt    wird.

   Das Produkt scheidet     in     Form von glitzernden hellgelben     Kristallen    aus, wel  che     filtriert,        mit        Alkohol    gewaschen und bei 70 bis  80 C getrocknet werden. Es werden     104-105    g       6,7,3',4'-Tetraäthoxy-benzal    - 1,2,3,4 -     tetrahydroiso        -          chinolin-4HCl    erhalten. F. 206-208  C.

   Das Produkt       kann    aus einem 2- bis 3fachen Volumen an     Alkohol          umkristallisiert    werden, worauf 96 g eines bei 210  bis 212  C     schmelzenden        Produktes    erhalten werden.  



       Ähnlicherweise    kann auch das     Hydrobromid    (F<B>--</B>  200-202' C) hergestellt werden. Das     Hydrojodid,     aus dem Hydrochlorid oder aus dem     Hydrobromid     in wässeriger Lösung durch Zusetzen von     Kalium-          jodid        erhältlich,        schmilzt    bei 2l2-214  C.  



  Durch Umsetzen der Base mit der entsprechen  den Säure oder einem     Alkalisalz    derselben können  z. B. die folgenden weiteren Salze hergestellt werden:  
EMI0002.0067     
  
    <U>Salze</U> <SEP> Schmelzpunkt <SEP>  C
<tb>  Hydrogenfluorid <SEP> 55-69
<tb>  Nitrat <SEP> 98-100
<tb>  Sulfat <SEP> 173-174.
<tb>  Phosphat <SEP> 165-168
<tb>  Rhodanid <SEP> 115-160
<tb>  Azetat <SEP> 114-116
<tb>  Oxalat <SEP> 160-161
<tb>  Tartarat <SEP> 130-133
<tb>  p-Nitrophenyl-lactat <SEP> 91-99
<tb>  o-Phenoxy-benzoat <SEP> 112-116
<tb>  Xanthen-carbonat <SEP> 116-119     
EMI0002.0068     
  
    Dimethoxy-phenylazetat <SEP> 106-110
<tb>  Diäthoxy-phenylazetat <SEP> 73-78-85
<tb>  p-Chlor-phenyl-propionat <SEP> 83-86
<tb>  Tropanat <SEP> 100-103
<tb>  Mandelat <SEP> 80-84-85
<tb>  Phenoxyazetat <SEP> 113
<tb>  Dimethoxybenzoat <SEP> 108-110
<tb>  Malonat 

  <SEP> 140-141
<tb>  Äthylbenzo-chinolisyl-azetat <SEP> 117-119
<tb>  Yatrenat <SEP> 182-184       Die Salze     können    aus Alkohol     umkristallisiert     werden.  



  Die     pharmakologische    Untersuchung des salz  sauren Salzes ergab die folgenden Ergebnisse:     Toxi-          zität        DL50    =<B>19,0</B>     mg/kg    i. v. 95,0     mg/kg    s. c. und  über 1000     mg/kg    p. o.     (bei    Mäusen).

   Bei narkotisier  ten     Katzen    zeigte eine     25-mg/k,-,-Dosis        duodenal    ver  abreicht eine     starke    Depression des Blutdruckes     (bei     dem selben Versuch zeigte      Perparin     selbst bei       400-mg/kg-Dosen    keine Wirkung;

   das bedeutet, dass  die     duodenale    Resorption     wesentlich    besser     ist    als im  Falle des      Perparin ).    In einer     Tyrode-Lösung        wurde     am Darm von Mäusen beobachtet, dass die     spasmoly-          tische    Wirkung der Substanz     ED5o    = 0,056 mg be  trägt (bei      Perparin     beträgt     derselbeWert    0,108 mg).  In der Gegenwart von Blutserum beträgt derselbe  Wert     ED5o    = 0,250 mg (bei      Perparin     0,756 mg).

    <I>Beispiel 2</I>  104 g     3,4-Diäthoxy-phenyl-azetyl-3,4-diäthoxy-          phenyl-äthyl-amid    (F:     108-109'    C) werden in  250     ml    Benzol 2 Stunden lang in     Gegenwart    von  50 g     Phosphoraxychlorid    zum Sieden erwärmt.  



  Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 300     ml     Wasser und 30     ml        konzentrierter        Salzsäure    versetzt,  worauf unter     Umrühren    das Benzol abgetrieben     wird.     Der     Rückstand    wird warm filtriert und     abgekühlt.     Das Produkt fällt in Form von hellgelben Kristallen  aus, die filtriert, gewaschen und bei 80-90  C ge  trocknet werden. Es werden 110 g     6,7,3',4'-Tetra-          äthoxy-benzal-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-HCl    er  halten. F: 202-206  C.

   Aus     einem        2,5fachen    Volu  men an Wasser     umkristallisiert    werden 103 g hell  gelber     Kristalle        gewonnen.    F: 211-212  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderiva- ten der Formel EMI0002.0122 worin A die 3,4-Diäthoxy-benzalgruppe und R Was serstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der Formel EMI0003.0006 in Gegenwart eines wasserbindenden Kondensations- mittels bei einer Temperatur unter 100 C in saurem Medium ringschliessend kondensiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel Phosphoroxychlorid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Salze der Produkte mit Mineralsäuren oder organischen Säuren herstellt. 3.

   Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Halogenide, Nitrate, Sul fate, Phosphate, Rhodanide, Azetate, Oxalate, Tartrate, Lactate, Benzoate, Xanthen-carbonate, Di- alkoxy-phenylazetate, Propionate, Tropanate, Man delate, Phenoxy-azetate, Dialkoxy-benzoate,

   Malo- nate oder Yatrenate der Produkte herstellt.