CH424782A - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von TetrahydroisochinolinderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinderivaten Es wurde gefunden, dass Verbindungen der For mel
EMI0001.0002
(in welchen die Bedeutung von A eine 3,4-Diäthoxy- benzal-gruppe ist, während R Wasserstoff, eine Al kyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet) wertvolle Eigenschaften besitzen, die sich von den für ähn liche Verbindungen bekannten Eigenschaften in meh rerer Hinsicht unterscheiden, und dass diese Verbin dungen in der Pharmazie verwendet werden können.
Es ist nämlich bekannt, dass Verbindungen, welche einen Isochinolinring enthalten, allgemein spasmoly- tische Eigenschaften besitzen. Die gemäss der Erfin dung hergestellten Verbindungen ( Tetrahydroper- parinderivate ) weisen zum Teil bedeutend stärkere spasmolytische Wirkung auf bzw. können sie auf Grund ihrer analgetischen, vasodilatorischen oder blutdrucksenkenden Wirkung verwendet werden.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel 1 hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0021
in Gegenwart eines wasserbindenden Kondensations mittels bei einer Temperatur unter 100 C in sau rem Medium einer ringschliessenden Kondensation unterwirft.
Bei der Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung kann als Kondensationsmittel z. B. Phos- phoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd verwendet werden. Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder Chloroform, durchgeführt. Nach erfolgter Kondensa tion kann dann das Reaktionsgemisch angesäuert wer den, worauf das überschüssige Kondensationsmittel (z. B. Phosphoroxychlorid) durch Zusetzen von Was ser zersetzt und das Lösungsmittel abgetrieben wird.
Die Verbindung wird in diesem Fall -in Form des salzsauren Salzes erhalten, aus welchem es gege benenfalls in weitere Salze überführt werden kann.
Die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens können durch an sich bekannte Verfahrensschritte, gegebenenfalls nach Vermischen mit Zusatzmitteln, in pharmazeutische Präparate überführt werden.
Die Produkte sind besonders für die Verwendung in kom binierten pharmazeutischen Präparaten geeignet, wo bei als weitere Wirkstoffe analgetisch oder tranquillie- rend wirkende Verbindungen, atropinähnlich wir kende Verbindungen bzw. antiphlogistisch, spasmoly- tisch, choleretisch und vasodilatorisch wirkende Mit tel zugesetzt werden können.
<I>Beispiel 1</I> 104 g 3,4-Diäthoxyphenyl-acetyl-3,4-diäthoxy- phenyläthylamid (F: 108-109 C) werden in 250 ml Benzol 2 Stunden lang in Gegenwart von 50 g Phos- phoroxychlorid zum Sieden erwärmt. Hierauf wer den etwa 200-220 ml Benzol abgetrieben.
Der hell gelbe, dickflüssige Rückstand wird mit 300 ml 96- prozentigem Alkohol und 30 ml konzentrierter Salz säure versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich und wird durch weiteres Erwärmen zu leichtem Sie den gebracht. Es wird ein Teil der Benzol-Alkohol- Lösung abgetrieben, worauf die heisse Lösung unter Umrühren abgekühlt wird.
Das Produkt scheidet in Form von glitzernden hellgelben Kristallen aus, wel che filtriert, mit Alkohol gewaschen und bei 70 bis 80 C getrocknet werden. Es werden 104-105 g 6,7,3',4'-Tetraäthoxy-benzal - 1,2,3,4 - tetrahydroiso - chinolin-4HCl erhalten. F. 206-208 C.
Das Produkt kann aus einem 2- bis 3fachen Volumen an Alkohol umkristallisiert werden, worauf 96 g eines bei 210 bis 212 C schmelzenden Produktes erhalten werden.
Ähnlicherweise kann auch das Hydrobromid (F<B>--</B> 200-202' C) hergestellt werden. Das Hydrojodid, aus dem Hydrochlorid oder aus dem Hydrobromid in wässeriger Lösung durch Zusetzen von Kalium- jodid erhältlich, schmilzt bei 2l2-214 C.
Durch Umsetzen der Base mit der entsprechen den Säure oder einem Alkalisalz derselben können z. B. die folgenden weiteren Salze hergestellt werden:
EMI0002.0067
<U>Salze</U> <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C
<tb> Hydrogenfluorid <SEP> 55-69
<tb> Nitrat <SEP> 98-100
<tb> Sulfat <SEP> 173-174.
<tb> Phosphat <SEP> 165-168
<tb> Rhodanid <SEP> 115-160
<tb> Azetat <SEP> 114-116
<tb> Oxalat <SEP> 160-161
<tb> Tartarat <SEP> 130-133
<tb> p-Nitrophenyl-lactat <SEP> 91-99
<tb> o-Phenoxy-benzoat <SEP> 112-116
<tb> Xanthen-carbonat <SEP> 116-119
EMI0002.0068
Dimethoxy-phenylazetat <SEP> 106-110
<tb> Diäthoxy-phenylazetat <SEP> 73-78-85
<tb> p-Chlor-phenyl-propionat <SEP> 83-86
<tb> Tropanat <SEP> 100-103
<tb> Mandelat <SEP> 80-84-85
<tb> Phenoxyazetat <SEP> 113
<tb> Dimethoxybenzoat <SEP> 108-110
<tb> Malonat
<SEP> 140-141
<tb> Äthylbenzo-chinolisyl-azetat <SEP> 117-119
<tb> Yatrenat <SEP> 182-184 Die Salze können aus Alkohol umkristallisiert werden.
Die pharmakologische Untersuchung des salz sauren Salzes ergab die folgenden Ergebnisse: Toxi- zität DL50 =<B>19,0</B> mg/kg i. v. 95,0 mg/kg s. c. und über 1000 mg/kg p. o. (bei Mäusen).
Bei narkotisier ten Katzen zeigte eine 25-mg/k,-,-Dosis duodenal ver abreicht eine starke Depression des Blutdruckes (bei dem selben Versuch zeigte Perparin selbst bei 400-mg/kg-Dosen keine Wirkung;
das bedeutet, dass die duodenale Resorption wesentlich besser ist als im Falle des Perparin ). In einer Tyrode-Lösung wurde am Darm von Mäusen beobachtet, dass die spasmoly- tische Wirkung der Substanz ED5o = 0,056 mg be trägt (bei Perparin beträgt derselbeWert 0,108 mg). In der Gegenwart von Blutserum beträgt derselbe Wert ED5o = 0,250 mg (bei Perparin 0,756 mg).
<I>Beispiel 2</I> 104 g 3,4-Diäthoxy-phenyl-azetyl-3,4-diäthoxy- phenyl-äthyl-amid (F: 108-109' C) werden in 250 ml Benzol 2 Stunden lang in Gegenwart von 50 g Phosphoraxychlorid zum Sieden erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 300 ml Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf unter Umrühren das Benzol abgetrieben wird. Der Rückstand wird warm filtriert und abgekühlt. Das Produkt fällt in Form von hellgelben Kristallen aus, die filtriert, gewaschen und bei 80-90 C ge trocknet werden. Es werden 110 g 6,7,3',4'-Tetra- äthoxy-benzal-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-HCl er halten. F: 202-206 C.
Aus einem 2,5fachen Volu men an Wasser umkristallisiert werden 103 g hell gelber Kristalle gewonnen. F: 211-212 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderiva- ten der Formel EMI0002.0122 worin A die 3,4-Diäthoxy-benzalgruppe und R Was serstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der Formel EMI0003.0006 in Gegenwart eines wasserbindenden Kondensations- mittels bei einer Temperatur unter 100 C in saurem Medium ringschliessend kondensiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel Phosphoroxychlorid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Salze der Produkte mit Mineralsäuren oder organischen Säuren herstellt. 3.Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Halogenide, Nitrate, Sul fate, Phosphate, Rhodanide, Azetate, Oxalate, Tartrate, Lactate, Benzoate, Xanthen-carbonate, Di- alkoxy-phenylazetate, Propionate, Tropanate, Man delate, Phenoxy-azetate, Dialkoxy-benzoate,Malo- nate oder Yatrenate der Produkte herstellt.
Applications Claiming Priority (2)
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