CN103694171B - 盐酸屈他维林晶型iii和晶型iv及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸屈他维林多晶型，分别是晶型III、晶型IV，其中晶型III以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图中在3.985°、7.969°、8.959°、10.459°、15.965°、17.011°、22.181°、23.346°和24.548°处显示特征峰；晶型Ⅳ在4.164°、8.288°、8.939°、11.465°、15.866、16.596°、22.261°和24.076°处显示特征峰。本发明还公开上述晶型的制备方法。本发明公开的晶型III、晶型IV直接采用水作为结晶溶剂，稳定性较好，且制备方法简单。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸屈他维林制备技术领域，具体涉及盐酸屈他维林晶型III和晶型IV及其制备方法。
背景技术
罂粟碱（Papaverine）是从鸦片中分离的一种生物碱，具有非选择性平滑肌松弛作用、微弱的中枢止痛作用和局部麻醉作用，用于治疗各种情况下平滑肌痉挛，主要包括胃肠道痉挛、胆绞痛、输尿管绞痛、支气管痉挛、心绞痛和其它紊乱。
屈他维林是罂粟碱的衍生物，解痉作用较罂粟碱类强且持续时间长，而且无成瘾性，还具有扩张冠状动脉，松驰平滑肌等作用。盐酸屈他维林对消化性溃疡、胆绞痛、急性胰腺炎、胃痉挛、肠易激综合症、阑尾炎、尿路结石等引起的腹痛有明显的解痉止痛和症状缓解作用。它只作用于平滑肌而不影响自主神经系统，无阿托品样不良反应，可应用于青光眼和前列腺肥大的患者。
盐酸屈他维林是匈牙利Chinoin化学制药公司研制开发的。其结构如下式所示：
国外60年代开始应用于临床，90年代进入我国推广。目前该药在匈牙利、俄罗斯、中国和其他批准上市的国家得到广泛使用。
目前文献中报道的关于盐酸屈他维林晶型主要是从乙醇中获得的。在专利US4126615A实施例10中，盐酸屈他维林在无水乙醇中结晶成盐。在文献（ActaPharmaceuticaHungarica69/1999/24-29）中，盐酸屈他维林分别在96%乙醇和苯中结晶，得到含有1/2个乙醇分子和1/2个苯分子的单晶。我们发现在乙醇中结晶获得的产物，分子中的结晶乙醇容易与空气中的水分子发生交换，不利于稳定保存。
发明内容
本发明提供了两种盐酸屈他维林新晶型：晶型III和晶型IV，这两种晶型由于直接采用水做重结晶溶剂，所以稳定性好，对后续的生产和保存有利。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案为：
第一种技术方案为：一种盐酸屈他维林晶型III，该晶型III以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在3.985°、7.969°、8.959°、10.459°、15.965°、17.011°、22.181°、23.346°和24.548°处显示特征峰。
作为优选，所述的晶型III以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在3.985°、7.969°、8.959°、10.459°、14.859°、15.335°、15.965°、17.011°、17.997°、19.814°、20.722°、22.181°、23.346°、24.548°、25.417°、29.029°和30.766°处显示特征峰。
作为优选，所述的晶型III以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图中的特征峰和衍射强度(I/I0)如下：
作为优选，所述的晶型III的X射线粉末衍射谱图如图1所示。
作为优选，所述的晶型III的DSC谱图如图2所示。
第二种技术方案为：一种盐酸屈他维林晶型IV，该晶型IV以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在4.164°、8.288°、8.939°、11.465°、15.866、16.596°、22.261°和24.076°处显示特征峰。
作为优选，所述的晶型III以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在4.164°、8.288°、8.939°、11.465°、14.742°、15.866°、16.596°、17.919°、18.393°、19.459°、19.677°、22.261°、24.076°、25.240°和26.229°处显示特征峰。
作为优选，所述的晶型IV以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图中的特征峰和衍射强度(I/I0)如下：
作为优选，所述的晶型IV的X射线粉末衍射谱图如图3所示。
作为优选，所述的晶型IV的DSC谱图如图4所示。
本发明还提供了上述晶型的制备方法，分别为：
一种制备盐酸屈他维林晶型III的方法，包括：盐酸屈他维林加入到水中形成淤浆，水与盐酸屈他维林的体积质量比为18～22mL/g，升温至70～80℃之间，体系全部溶清；降温至30℃以下，析出的晶体在30℃以下烘干，得到晶型III。
一种制备盐酸屈他维林晶型IV的方法，包括：将盐酸屈他维林加入到水中形成淤浆，水与盐酸屈他维林的体积质量比为6～8mL/g，升温至75～80℃，体系全部溶清；降温至35℃以下，析出的晶体在70～80℃烘干，得到晶体IV。
晶型IV也可由晶型III直接70～80℃烘干得到。
本发明的制备得到盐酸屈他维林晶型I和晶型II与普通盐酸屈他维林一样可以作为用于治疗各种情况下平滑肌痉挛，主要包括胃肠道痉挛、胆绞痛、输尿管绞痛、支气管痉挛、心绞痛和其它紊乱。而且，本发明制备的盐酸屈他维林晶型I和晶型II纯度和稳定性更好。
本发明的有益效果体现在：这两种晶型制备溶剂是水，对人体无副作用，而且稳定性好，对后续的生产和保存有利。本发明提供的方法操作简单，适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的晶型III的X射线粉末衍射谱图。
图2为实施例1制备的晶型III的DSC图。
图3为实施例2制备的晶型IV的X射线粉末衍射谱图。
图4为实施例2制备的晶型IV的DSC图。
图5为对比例1制备的晶型的X射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
X射线衍射图检测方法：
（1）检测仪器：德国BrukerD8AdvanceX衍射仪
（2）测量条件：靶：铜
管压/管流：40kV/40mA
扫描角度：3°～45°
扫描步长：0.02°
扫描速度：8°/min
DCS（差示扫描热法）分析
（1）检测仪器：瑞士梅特勒-托利多DSC1差示扫描量热仪
（2）升温程序：30～190℃,10℃/min；190～220℃,2℃/min。
实施例1
晶体盐酸屈他维林晶Ⅲ制备：将纯化水160mL、盐酸屈他维林8g、浓盐酸2mL投入250mL三口瓶中，升温至70℃。待体系溶清后，撤去热水浴，自然降温至32℃，析出大量白色固体，再用冷水浴降温至27℃，抽滤，湿品在25℃以下常压干燥72h，得晶型III，收率：61.3%，水份：7.9%。HPLC纯度在99.5%以上。
产品的H-NMR数据如下：
1H-NMR（500MHz，DMSO-d6，TMS）δ13.89（s，1H），δ7.59（s，1H），δ7.22（d，J=1.5，1H），δ7.10（s，1H），δ6.92（dd，J=8.3，1.7，1H），δ6.87（d，J=8.3，1H），δ4.53（s，2H），δ4.14～4.18（q，J=6.9，2H），δ4.06～4.10（q，J=6.9，2H），δ3.98～4.02（q，J=6.9，2H），δ3.93～3.97（q，J=6.8，2H），δ3.82（t，J=7.9，2H），δ2.97（t，J=7.9，2H），δ1.26～1.35（m，12H）。
将该实施方式制备得到的晶型III进行粉末X射线衍射测定和DSC（差示扫描热法）分析。测定结果见图1和图2：
图1中（X粉末射线衍射谱图）的主要特征峰如下表1所示。
图2中（DSC谱图），样品的结晶水脱去温度为：62.37℃、69.20℃、120.00℃，熔点：205.78℃(分解)。
表1
实施例2
晶体盐酸屈他维林晶型IV制备：将纯化水198mL、盐酸屈他维林33g、浓盐酸6mL投入250mL三口瓶中，升温至80℃。待体系溶清后，用自来水浴冷却，降温至28℃，抽滤，湿品在70℃烘箱中减压烘24h，得晶型IV，收率：87.2%，水份：0.2%。HPLC纯度在99.5%以上，核磁检测数据同实施例1。
将该实施方式制备的样品进行x射线粉末衍射检测（检测仪器和扫描条件同实施例1），检测结果见图3，图3中的主要特征峰参数见下表2：
表2
该样品进行DSC检测（检测仪器和升温程序同实施例1），检测结果如图4所示，由图4可知，该晶型不含结晶溶剂，熔点：205.18℃(分解)。
实施例1得到的样品经70℃烘箱中减压烘至恒重也能同样得到晶型IV。
对比例1
按照文献US4126615A实施例10的方法，我们采用乙醇作为结晶体系，得到晶型数据如下：水份：0.2%，乙醇残留：4.9%，收率：88.2%。HPLC纯度为99.0%。产品的核磁数据同实施例1。按照与实施例1相同测试方法进行粉末X射线衍射测定。测定结果见图5。主要特征峰如表3所示：
表3
由表3和图5所示，由现有文献制备得到的粉末X射线衍射特征峰与本发明制备得到的盐酸屈他维林晶型III和晶型IV均不同。且由稳定性实验表明本发明得到晶型III和晶型IV比对比晶型更加稳定，其中水分含量基本不变。放置48后，对比晶型中的乙醇残留从4.9%降低至1%左右，水分含量对应增加到3.8%。
Claims (3)
1.一种盐酸屈他维林晶型III，其特征在于，所述的晶型III以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图在3.985°、7.969°、8.959°、10.459°、14.859°、15.335°、15.965°、17.011°、17.997°、19.814°、20.722°、22.181°、23.346°、24.548°、25.417°、29.029°和30.766°处显示特征峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸屈他维林晶型III，其特征在于，所述的晶型III的X射线粉末衍射谱图如图1所示。
3.一种制备权利要求1～2任一权利要求所述的盐酸屈他维林晶型III的方法，其特征在于，包括：盐酸屈他维林加入到水中形成淤浆，水与盐酸屈他维林的体积质量比为18～22mL/g，升温至70～80℃之间，体系全部溶清；降温至30℃以下，析出的晶体在30℃以下烘干，得到晶型III。
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2013
- 2013-12-13 CN CN201310681875.8A patent/CN103694171B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Drotaverīna piemaisījuma standartvielas praktiska;Maris Turks1，等;《Scientific Journal of Riga Technical University Material Science and Applied Chemistry》;20111231;第22卷;第107-111页 * |
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Denomination of invention: Crystal forms III and IV of tratavirin hydrochloride and their preparation method Effective date of registration: 20231007 Granted publication date: 20160629 Pledgee: Dongyang sub branch of Bank of China Ltd. Pledgor: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980059587 |