RU2661150C2 - Способ получения дротаверина гидрохлорида - Google Patents
Способ получения дротаверина гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2661150C2 RU2661150C2 RU2015156779A RU2015156779A RU2661150C2 RU 2661150 C2 RU2661150 C2 RU 2661150C2 RU 2015156779 A RU2015156779 A RU 2015156779A RU 2015156779 A RU2015156779 A RU 2015156779A RU 2661150 C2 RU2661150 C2 RU 2661150C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temperature
- reaction mass
- diethoxynitrile
- drotaverine hydrochloride
- chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения дротаверина гидрохлорида, осуществялемый постадийно следующим образом: стадия получения диэтоксинитрила хлорметилированием ортодиэтоксибензола хлористым водородом, формалином в присутствии кальция хлористого в среде трихлорэтилена, далее стадия цианирования, полученного диэтоксибензилхлорида с применением межфазного катализа с использованием иодида калия, триэтиламина, ацетона; затем стадия получения диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина из диэтоксинитрила; далее стадия конденсации диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина (получение этоксиамида); циклизация этоксиамида с помощью хлорокиси фосфора; и далее стадия перекристаллизации технического дротаверина гидрохлорида. Технический результат: разработан новый способ получения дротаверина гидрохлогида с высоким выходом целевого соединения.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения дротаверина гидрохлорида.
Известен способ получения дротаверина гидрохлорида, по которому осуществляют последовательные операции по получению диэтоксифенилацетонитрила из ортодиэтоксибензола, диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксифениламина, этоксиамида, технического и фармакопейного дротаверина гидрохлорида (см. патент РФ №2561489 от 14.05.2013).
Недостатком известного способа является использование операции дегидрирования на стадии получения технического дротаверина гидрохлорида. Проведение данной операции в предложенном способе синтеза приводит к получению побочных продуктов: дротаверальдина и ОН- производных дротаверина и, как следствие, - несоответствие получаемого в итоге продукта показателям качества, приведенным в государственной фармакопее XII издания, а именно - нормам показателей «Цветность раствора», «Посторонние примеси» и «Остаточные органические растворители».
Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в получение фармакопейного дротаверина гидрохлорида и увеличении выхода целевого продукта.
Технический результат достигается тем, что способ получения дротаверина гидрохлорида осуществляют постадийно следующим образом: стадия получения диэтоксинитрила хлорметилированием ортодиэтоксибензола хлористым водородом, формалином в присутствии кальция хлористого в среде трихлорэтилена, далее стадия цианирования, полученного диэтоксибензилхлорида с применением межфазного катализа с использованием иодида калия, триэтиламина, ацетона; затем стадия получения диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина из диэтоксинитрила; далее стадия конденсации диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина (получение этоксиамида); циклизация этоксиамида с помощью хлорокиси фосфора, (получение технического дротаверина гидрохлорида); и далее стадия перекристаллизации технического дротаверина гидрохлорида (получение фармакопейного дротаверина гидрохлорида).
Сущность способа получения дротаверина гидрохлорида состоит в следующем.
Стадия получения диэтоксифенилацетонитрила (диэтоксинитрила) формулы
1. хлорметилирование ортодиэтоксибензола с использованием формалина (или параформальдегида) и газообразного хлористого водорода в среде трихлорэтилена.
В реактор при перемешивании загружается 350-450 кг 37% формалина, 350-390 кг диэтоксибензола и 80-120 кг кальция хлористого. Реакционная масса охлаждается до температуры (25±5)°С. В реактор загружается 170-200 кг соляной кислоты технической, температура реакционной массы контролируется в пределах (20-25)°С. В реактор подается хлористый водород, который получают разложением хлорсульфоновой кислоты. Ведется процесс хлорметилирования при поддержании температуры реакционной массы в интервале (21-33)°С. После выдержки определяется процентное содержание диэтоксибензилхлорида, которое должно быть не менее (26,0±3,0) %. Далее в реактор загружается 900-1100 л трихлорэтилена, дается выдержка при перемешивании и реакционная масса перемещается в реактор на охлажденную воду с температурой (10±2)°С при перемешивании. Вновь контролируется содержание диэтоксибензилхлорида, и при положительном анализе в реактор загружается самотеком 600,0 л воды и реакционную массу охлаждают до температуры (10±2)°С. Реакционная масса выдерживается и отстаивается. Нижний слой (трихлорэтиленовый раствор диэтоксибензилхлорида) перемещается в сборник. Из сборника отбирается проба трихлорэтиленового раствора диэтоксибензилхлорида на содержание диэтоксибензилхлорида. Получают 1450-1550 л (31,5±3,5) % (объемных) трихлорэтиленового раствора диэтоксибензилхлорида.
Вместо формалина возможно использование параформальдегида: в реактор загружается трихлорэтилен, диэтоксибензол, параформальдегид и ортофосфорная кислота. Далее процесс хлорметилирования ведут идентично описанному выше в таких же температурных режимах и при таких же технологических параметрах.
Цианирование диэтоксибензилхлорида.
В реактор поочередно загружают 205-225 л очищенной воды, 125-127 кг ацетона, 3,5-4,4 кг триэтиламина, 6,0-6,5 кг иодида калия, 160-169 кг натрия цианистого и 1300-1700 л (31,5±3,5) % трихлорэтиленового раствора диэтоксибензилхлорида. Реакционная масса нагревается до температуры (85±5)°С и далее перемешивается в течение 4-6 часов.
Далее в реактор загружают очищенную воду в количестве 400-600 л, реакционная масса нагревается до температуры (50-70)°С, перемешивается, затем отстаивается в течение 3,0-4,0 часов при этой же температуре. Нижний слой сливается в реактор, нагревается до температуры (70-90)°С и ведется отгонка трихлорэтилена. По окончании отгонки в реакторе создается вакуум (остаточное давление (0,2-0,3) кгс/см2) и ведется отгонка под вакуумом до температуры (90-110)°С. Отогнанный трихлорэтилен в количестве (200-400) л загружается в реактор для регенерации. Всего отгоняется (880-1250) л 99,9%-ного трихлорэтилена. Оставшийся после отгонки трихлорэтилена технический диэтоксинитрил передается на стадию вакуум-разгонки диэтоксинитрила.
Вакуум-разгонка диэтоксинитрила.
В реактор загружается технический диэтоксинитрил и под вакуумом до достижения температуры в массе (120-140)°С ведется отгонка трихлорэтилена и воды. Затем при заданной температуре и остаточном давлении ведется отгонка по фракциям. Отгонка I фракции (следы трихлорэтилена и легкокипящие примеси) ведется при остаточном давлении (50-70) мм рт.ст. в первоначальный момент и (5-6) мм рт.ст. в конце отгонки при температуре в парах до 160°С. II фракция (диэтоксинитрил) отгоняется при остаточном давлении (5-6) мм рт.ст. при температуре в парах (150-220)°С и в массе (232±3)°С. Диэтоксинитрил анализируется на процентное содержание, которое должно быть не менее 80% и передается на стадию получения 3,4-диэтоксифенилуксусной кислоты и 3,4-диэтоксифениламина (диэтоксиамина).
В отличие от известного способа в процессе хлорметилирования может использоваться как формалин, что удешевляет процесс, так и параформальдегид, что расширяет выбор сырья и мобильность при ведении процесса хлорметилирования; и в том и другом случае процесс ведется в присутствии кальция хлористого или ортофосфорной кислоты. В отличие от известного способа процесс цианирования ведется с применением межфазного катализа, что позволяет повысить скорость реакции, чистоту получаемого на данной стадии диэтоксинитрила и увеличить его выход до 198,0 кг 100%, что составляет 43,8% от теории, считая на ортодиэтоксибензол.
Стадия получения 3,4-диэтоксифенилуксусной кислоты (диэтоксикислоты) формулы
омылением диэтоксинитрила щелочью с последующей очисткой активированным углем и выделением диэтоксикислоты.
В реактор загружается (600,0-700,0) л воды, (70,0-80,0) кг 98% гидроксида натрия, ведется перемешивание в течение (1-2) часов, отбирается проба на содержание гидроксида натрия в растворе, которое должно быть в пределах (10,0-13,0) % (объемных). В реактор загружается (250,0-350,0) кг диэтоксинитрила, реакционная масса нагревается до температуры (100±5)°С. При достижении этой температуры и перемешивании дается выдержка в течение 9 часов. Затем в реактор загружается (70,0-80,0) л воды и реакционная масса охлаждается до температуры (15-25)°С. При этой температуре в реактор загружается (65,0-75,0) л соляной кислоты до рН среды 6,0-6,5. Затем в реактор загружается (12,0-16,0) кг осветляющего угля и реакционная масса нагревается до температуры (65±5)°С и выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение 30 минут. Затем реакционная масса перемещается в кристаллизатор через друк-фильтр, охлаждается до температуры (10±5)°С и при этой температуре и перемешивании ведется выделение диэтоксикислоты 37%-ной соляной кислотой при рН 1-2. Кристаллизация диэтоксикислоты проводится в течение 2 часов. Реакционная масса по окончании кристаллизации перемещается на центрифугу, отжимается и промывается водой. Паста диэтоксикислоты анализируется на процентное содержание и на определение температуры плавления. Процентное содержание должно быть не менее 75, температура плавления должна быть не ниже 70°С. При отрицательном анализе промывка диэтоксикислоты водой повторяется. Далее диэтоксикислота передается на стадию получения 3,4-диэтоксифениламида.
Стадия получения диэтоксифениламина (диэтоксиамина) формулы
каталитическим гидрированием диэтоксинитрила в изопропиловом спирте в присутствии аммиака с последующей отгонкой изопропилового спирта.
В реактор загружается (140,0-155,0) кг диэтоксинитрила и (130,0-145,0) л спирта изопропилового абсолютированного, реакционная масса нагревается до температуры (70±10)°С, дается выдержка при перемешивании в течение 15 минут, затем реакционная масса перемещается в автоклав. В автоклаве в реакционную массу загружают (10,0-15,0) кг пасты катализатора Никель-Ренея. После перемешивания реакционную массу охлаждают до температуры (40±10)°С и через массу пропускают аммиак в количестве (16,0-20,0) кг под давлением (2-3) ати. В автоклаве создают давление 25 ати и дают выдержку реакционной массы при перемешивании в течение 20 минут. Далее производят продувку автоклава водородом и снижают давление до 5 ати. Затем давление в автоклаве поднимается от 5 до (25-35) ати, реакционная масса нагревается до температуры (70-90)°С. В дальнейшем начинается экзотермичемкий процесс и температура реакционной массы быстро растет, а давление в автоклаве падает. Когда температура реакционной массы достигнет (130±5)°С, давление повышают до (35-45) ати. Затем ведется насыщение массы водородом в автоклаве при давлении водорода до (35-45) ати и температуре реакционной массы до (130±5)°С. По окончании гидрирования дают выдержку в течение 1 часа, проводится самоохлаждение реакционной массы до температуры (110±5)°С, после чего реакционная масса охлаждается до температуры (45±5)°С.
Затем реакционную массу вновь нагревают до температуры (80±5)°С и ведут отгонку изопропилового спирта. В конце отгонки температура реакционной массы поднимается до (125±5)°С, на систему подается вакуум остаточным давлением 0,2 кгс/см2 и ведется отгонка следов спитра и легколетучих фракций до температуры (130±5)°С. По окончании отгонки реакционная масса охлаждается до температуры (30±5)°С и из нее отбирается проба для определения содержания диэтоксиамина, которое должно быть (85-90)%. Диэтоксиамин передается на стадию вакуум-разгонки диэтоксиамина.
Диэтоксиамин (II фракция) отгоняется при остаточном давлении (4-5) мм рт.ст., температуре в парах (160-190)°С и в массе (230±2)°С.
В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.
Стадия получения 3,4-диэтоксифенилэтиламида 3,4-диэтоксифенилуксусной кислоты (этоксиамид) формулы
конденсацией этоксиамина и этоксикислоты в о-ксилоле с последующей кристаллизацией, центрифугированием, промыванием продукта о-ксилолом и изопропиловым спиртом и сушкой.
В реактор поочередно загружается (90,0-120,0) л о-ксилола, (75,0-100,0) кг диэтоксиамина, загружается (100,0-115,0) кг диэтоксикислоты, ведется нагрев реакционной массы до температуры (140±10)°С. Во время нагрева массы идет отгонка воды с о-ксилолом. По окончании отгонки воды температура реакционной массы поднимается до (140±10)°С. При этой температуре дается выдержка в течение 4 часов. По окончании реакционная масса перемещается в кристаллизатор, в который предварительно загружено (300,0-400,0) л регенерированного о-ксилола. Реакционную массу охлаждают до температуры (15±5)°С и выдерживают в течение 5 часов при перемешивании. По окончании кристаллизации реакционную массу центрифугируют и промывают о-ксилолом, а затем спиртом изопропиловым. Далее пасту этоксиамида сушат. Сушка этоксиамида проводится при температуре (70±5)°С в течение 30-40 часов. Отбирают пробу на содержание влаги, которое должно быть не белее 0,5% и пробу для определения содержания этоксиамида, которое должно быть (95-99) %.
В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.
Стадия получения 1-(3,4-диэтоксибензил) -6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолина (технического дротаверина) формулы
циклизацией этоксиамида хлорокисью фосфора в среде трихлорэтилена с последующей фильтрацией и кристаллизацией.
В реактор загружается (290,0-330,0) л трихлорэтилена и (120,0-130,0) кг этоксиамида. Реакционная масса размешивается в течение 30 минут, затем в нее прибавляют (45,0-55,0) кг хлорокиси фосфора. В реактор подается двуокись углерода и реакционную массу нагревают до температуры (75±5)°С и дают выдержку в течение (1-3) часов. По окончании выдержки трихлорэтилен отгоняется. Затем реакционная масса охлаждается до температуры (30±10)°С и к ней загружают (400,0-450,0) л изопропилового спирта и (40,0-50,0) кг соляной кислоты. Реакционная масса нагревается до температуры (90±5)°С и отгоняется смесь растворителей до температуры реакционной массы (95±2)°С. Далее реакционная масса перемещается в реактор-кристаллизатор, куда предварительно подается двуокись углерода, и охлаждается до температуры (38±5)°С в течение 1 часа. По окончании выдержки реакционная масса охлаждается до температуры (15±5)°С также в среде двуокиси углерода. Прекращают подачу двуокиси углерода и реакционную массу охлаждают до температуры +4°С, дают выдержку при перемешивании в течение 15 часов. По окончании выдержки реакционная масса перемещается на центрифугу и промывается изопропиловым спиртом. Паста технического дротаверина сушится при температуре (75±5)°С, до содержания остаточной влаги, которое должно быть (5-7)%.
В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.
В отличие от известного способа не проводится отдельно операция дегидрирования.
Стадия получения дротаверина гидрохлорида
В реактор загружается (40,0-50,0) л изопропилового спирта, насыщенного хлористым водородом и (90,0-110,0) кг технического дротаверина, реакционная масса нагревается до температуры (85±5)°С и дается выдержка при этой температуре в течение 30 минут. По окончании выдержки отбирается проба для определения полноты растворения технического дротаверина. Процесс растворения и отбор проб ведется в среде углекислоты. При положительном анализе реакционная масса перемещается через друк-фильтр в реактор-кристаллизатор, в который предварительно подается углекислота, в дальнейшем она подается «подушкой». Затем в реактор загружается (55,0-65,0) л изопропилового спирта. Проводится самоохлаждение реакционной массы до температуры (35±5)°С и дается выдержка при перемешивании в течение 1 часа. Затем при перемешивании реакционная масса охлаждается до температуры (15±5)°С под «подушкой» углекислоты. Прекращается подача углекислоты, при перемешивании реакционная масса охлаждается до температуры 2°С и дается выдержка при этой температуре в течение 5 часов. По окончании кристаллизации реакционная масса перемещается на центрифугу и промывается изопропиловым спиртом. По окончании промывки паста дротаверина гидрохлорида передается на стадию сушки. Сушат дротаверина гидрохлорид при температуре (80±5)°С в течение (13-16) часов. По окончании сушки отбирается проба для определения содержания остаточной влаги, которое должно быть не более 3% и для определения содержания дротаверина гидрохлорида, которое должно быть (98,0-100,0) %.
Примечание. В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.
Claims (1)
- Способ получения дротаверина гидрохлорида осуществляют постадийно следующим образом: стадия получения диэтоксинитрила хлорметилированием ортодиэтоксибензола хлористым водородом, формалином в присутствии кальция хлористого в среде трихлорэтилена, далее стадия цианирования, полученного диэтоксибензилхлорида с применением межфазного катализа с использованием иодида калия, триэтиламина, ацетона; затем стадия получения диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина из диэтоксинитрила; далее стадия конденсации диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина (получение этоксиамида); циклизация этоксиамида с помощью хлорокиси фосфора; и далее стадия перекристаллизации технического дротаверина гидрохлорида.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015156779A RU2661150C9 (ru) | 2015-12-29 | 2015-12-29 | Способ получения дротаверина гидрохлорида |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015156779A RU2661150C9 (ru) | 2015-12-29 | 2015-12-29 | Способ получения дротаверина гидрохлорида |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015156779A RU2015156779A (ru) | 2017-07-04 |
RU2661150C2 true RU2661150C2 (ru) | 2018-07-12 |
RU2661150C9 RU2661150C9 (ru) | 2018-11-13 |
Family
ID=59309264
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015156779A RU2661150C9 (ru) | 2015-12-29 | 2015-12-29 | Способ получения дротаверина гидрохлорида |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2661150C9 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111170847B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-02-18 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT234693B (de) * | 1961-08-30 | 1964-07-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten |
RU2561489C2 (ru) * | 2013-05-14 | 2015-08-27 | Вадим Петрович Бахарев | Способ синтеза дротаверина |
-
2015
- 2015-12-29 RU RU2015156779A patent/RU2661150C9/ru active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT234693B (de) * | 1961-08-30 | 1964-07-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten |
RU2561489C2 (ru) * | 2013-05-14 | 2015-08-27 | Вадим Петрович Бахарев | Способ синтеза дротаверина |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2015156779A (ru) | 2017-07-04 |
RU2661150C9 (ru) | 2018-11-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7659406B2 (en) | Process for preparing valsartan | |
EP1334964A1 (en) | Process for producing b-form nateglinide crystal | |
KR20180036791A (ko) | 아프레밀라스트의 신규 형태 및 이를 제조하는 방법 | |
RU2661150C2 (ru) | Способ получения дротаверина гидрохлорида | |
CN1900075A (zh) | 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途 | |
CN110590767B (zh) | 一种合成amg837的方法 | |
Tabern et al. | GERMANIUM. XII. TETRA-ALKYL AND TETRA-ARYL COMPOUNDS OF GERMANIUM. GERMANIUM TETRA-ETHOXYL1 | |
CN103113294A (zh) | 瑞巴派特的合成方法 | |
JP2012524044A (ja) | 2,4,6−オクタトリエン−1−酸及び2,4,6−オクタトリエン−1−オールの調製方法 | |
JP5936511B2 (ja) | 3,3’−ジニトロ−4,4’−ジヒドロキシジフェニルエーテルの精製方法および3,3’−ジニトロ−4,4’−ジヒドロキシジフェニルエーテルの製造方法 | |
US2333696A (en) | Chemical process | |
Deyris et al. | Rapid and convergent assembly of natural benzo [c] phenanthridines by palladium/norbornene catalysis | |
US2806892A (en) | Recovering trimethylolethane by ethyl acetate extraction | |
JP2007532538A (ja) | プロブコール誘導体の製造方法 | |
KR101733387B1 (ko) | 유기산 에스터의 제조방법 | |
RU2522557C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п-ИОДФЕНИЛЖИРНЫХ КИСЛОТ | |
Manske et al. | XXXVII.—The decomposition of β-3-indolylpropionic azide | |
CN101747280B (zh) | 制备地托咪定及其中间体的方法 | |
CN109553544B (zh) | 一种双氯芬酸钠的合成方法 | |
JP4124319B2 (ja) | 2,4’−ジヒドロキシジフェニルスルホンの製造方法 | |
KR101856586B1 (ko) | 브로모 치환기를 가지는 페난트로카바졸의 제조 방법 | |
RU2659389C1 (ru) | Способ получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолина | |
RU2215739C1 (ru) | Способ получения 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)бензимидазола | |
RU2544503C2 (ru) | Способ получения кальциевых солей оптически активной [d] или рацемической [d, l] гомопантотеновой кислот | |
Kahil et al. | STUDIES IN THE CHROMAN SERIES. II |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
TH4A | Reissue of patent specification |