KR101733387B1 - 유기산 에스터의 제조방법 - Google Patents

유기산 에스터의 제조방법 Download PDF

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Abstract

발명은 유기산 에스터 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 유기산 에스터 화합물의 제조방법은, 하기의 (a)성분 내지 (d)성분의 혼합물을 제조하는 단계; 및 에스터화 반응을 통해 상기 혼합물로부터 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터(ester)를 제조하는 단계; 를 포함한다:
(a)성분: 4-하이드록시벤질 알코올(4-hydroxybenzyl alcohol);
(b)성분: 카복실기(carboxyl group)를 함유하는 유기산;
(C)성분: 부틸 아세테이트(butyl acetate);
(d)성분: 산 촉매.

Description

유기산 에스터의 제조방법{METHOD FOR PREPARATION OF ORGANIC ACID ESTER}
본 발명은 유기산 에스터의 제조방법에 관한 것이다.
선행기술문헌에는 4-아미노벤질 알코올(4-aminobenzyl alchohol)이 개시되어 있다. 상기 4-아미노벤질 알코올은 효소 기질(enzymatic substrate)에 약물을 연결(link)하는 역할을 할 수 있다. 상기 4-아미노벤질 알코올은, 궁극적으로 효소에 의해 기질이 이탈(cleavage)되고 1,6-제거반응(1,6-elimination reaction)을 거쳐 활성 약물(free active drug)이 방출되어 약효를 나타내도록 한다.
전구 약물체(Pro-drug) 분야에서, 상기 4-아미노벤질 알코올이 효소 기질과 약물을 연결할 수 있는 스페이서(spacer)로서의 작용할 수 있다는 것이 알려진 후, 스페이서 역할을 할 수 있는 다양한 화합물들에 대한 연구가 진행되었고, 4-하이드록시벤질 알코올(4-hydroxybenzyl alcohol)은 그 중의 하나이다. 4-하이드록시벤질 알코올 또한, 4-아미노벤질 알코올과 같은 기전으로 작용하는 것으로 알려져 있다.
Organic & Biomolecular Chemistry, 2008, Issue 15.2669-2672
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 고수율로 4-하이드록시벤질알코올-유기산 에스터를 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 유기산 에스터 화합물의 제조방법은, 하기의 (a)성분 내지 (d)성분의 혼합물을 제조하는 단계; 및 에스터화 반응을 통해 상기 혼합물로부터 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터(ester)를 제조하는 단계;를 포함한다:
(a)성분: 4-하이드록시벤질 알코올(4-hydroxybenzyl alcohol);
(b)성분: 카복실기(carboxyl group)를 함유하는 유기산;
(C)성분: 부틸 아세테이트(butyl acetate);
(d)성분: 산 촉매.
기타 실시예들의 구체적인 사항은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명은 고수율로 4-하이드록시벤질알코올-유기산 에스터를 제조할 수 있는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함하며, "포함한다(comprises)" 및/또는 "포함하는(comprising)" 은 하나 이상의 다른 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터"는 4-하이드록시벤질 알코올과 카복실기를 함유하는 유기산의 에스터화 반응의 결과물을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "A 내지 B"는 "A 이상 B 이하"를 의미한다.
이하, 본 발명의 실시예 등을 참고하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명에 따른 유기산 에스터 화합물의 제조방법은, 하기의 (a)성분 내지 (d)성분의 혼합물을 제조하는 단계; 및 에스터화 반응을 통해 상기 혼합물로부터 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터(ester)를 제조하는 단계; 를 포함한다:
(a)성분: 4-하이드록시벤질 알코올(4-hydroxybenzyl alcohol);
(b)성분: 카복실기(carboxyl group)를 함유하는 유기산;
(C)성분: 부틸 아세테이트(butyl acetate);
(d)성분: 산 촉매.
본 발명에 따른 유기산 에스터 화합물의 제조방법은, 에스터화(esterfication) 반응을 이용하여 상기 4-하이드록시벤질 알코올에 상기 카복실기를 함유하는 유기산을 결합시킨 유기산 에스터를 제조하는 방법으로서, 상기 에스터화 반응의 용매로서 상기 부틸 아세테이트를 사용하는 것을 특징으로 한다.
상기 에스터화 반응의 용매는, 상기 4-하이드록시벤질 알코올과 상기 카복실기를 함유하는 유기산이 용해될 수 있어야 하고, 물과 분리하기 쉬우며, 물과 공비를 이루어야 한다.
본 발명의 발명자들이 수행한 연구 결과에 따르면, 상기 에스터화 반응의 용매로서, 톨루엔, 벤젠, 헵탄을 사용한 경우, 상기 톨루엔, 상기 벤젠, 상기 헵탄은 상기 4-하이드록시벤질 알코올을 충분히 가용화시키지 못하였고, 특히, 상기 톨루엔은 타르(tar)와 같은 불순물을 발생시켰으며, 수득율이 대략 5% 정도로 매우 낮았다.
또한, 본 발명의 발명자들이 수행한 연구 결과에 따르면, 상기 에스터화 반응의 용매로서, 에틸 아세테이트를 사용한 경우, 상기 에스터화 반응이 진행되지 않았다.
이와 달리, 상기 부틸 아세테이트는 4-하이드록시벤질 알코올을 가용화시키면서 에스터화 반응을 진행할 수 있었고, 높은 수득율로 상기 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터를 수득할 수 있었다.
상기 (a)성분 내지 (d)성분의 혼합물을 제조하는 단계는, 반응기에 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 설치하고, 상기 4-하이드록시벤질 알코올, 상기 카복실산을 함유하는 유기산, 상기 부틸 아세테이트 및 상기 산 촉매를 상기 반응기 내에 투입하는 단계이다.
상기 4-하이드록시벤질 알코올은 하기 화학식 1로 표현될 수 있다:
Figure 112015092313851-pat00001
(화학식 1)
상기 부틸 아세테이트에 대한 상기 4-하이드록시벤질 알코올의 농도는 1 w/v% 내지 100 w/v% 일 수 있다. 상기 부틸 아세테이트에 대한 상기 4-하이드록시벤질 알코올의 농도는 2 w/v% 내지 20 w/v% 일 수 있다.
상기 카복실기를 함유하는 유기산은 숙신산(succinic acid), 말레인산(maleic acid), 타타릭산(tartaric acid), 옥살산(oxalic acid), 시트르산(citric acid) 및 이들의 무수물(anhydride) 중 하나일 수 있다.
상기 산 촉매는 황산, 염산, 인산 등과 같은 무기산과 파라-톨루엔술폰산(p-toluene sufonic acid) 등과 같은 유기산 중 적어도 하나일 수 있다. 상기 산 촉매는 상기 4-하이드록시벤질 알코올 1 당량에 대해 0.001 당량 내지 1 당량의 범위 내에서 사용될 수 있고, 바람직하게는, 0.001 당량 내지 0.1 당량의 범위 내에서 사용될 수 있다.
상기 에스터화 반응을 통해 상기 혼합물로부터 상기 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터(ester)를 제조하는 단계는 소정의 온도 범위에서 소정의 반응 시간 동안 상기 4-하이드록시벤질 알코올과 상기 카복실산을 함유하는 유기산의 카복실산 간의 상기 에스터화 반응을 진행시키는 단계이다. 상기 에스터화 반응을 수행한 결과, 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터(ester)와 물이 생성된다. 상기 물은 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 이용하여 실질적으로 제거될 수 있다.
상기 제조방법은, 상기 에스터화 반응의 결과물에 알킬 아세테이트 등의 유기용매를 가하고, 염기성 물질의 수용액과 물을 투입한 후, 유기용매층과 물층의 층분리 현상을 이용하여, 상기 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터를 추출 및 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 알킬 아세테이트 등의 유기용매는 상기 에스터화 반응의 결과물로부터 상기 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터를 추출하고 상기 물층과의 층분리 현상을 용이하게 하기 위한 것으로서, 상기 알킬 아세테이트는, 예를 들어, 에틸 아세테이트일 수 있으나, 이것만으로 제한되는 것은 아니다.
상기 염기성 물질의 수용액은 상기 에스터화 반응의 결과물 내에 잔존하고 있는 산 촉매를 제거하기 위한 것으로서, 예를 들어, 탄산나트륨 수용액일 수 있으나, 이것만으로 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 제조방법은, 상기 추출 및 세척 단계의 결과물을 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 건조제로는 황산마그네슘을 사용할 수 있으나, 이것만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터는 전구약물체인 [표적 특이적 리간드]-4-하이드록시벤질 알코올]-[유기산]-[생체적합성 고분자]-[약물(또는 광감작제)]접합체의 스페이서로 사용될 수 있고 궁극적으로 표적 치료제 및 진단에 사용될 수 있다.
구체적으로, 상기 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터의 말단 카르복실산에 생체적합성 고분자를 결합시킬 수 있으며, 또한, 상기 생체적합성 고분자 말단의 카르복실산에 세포살상제(cytotoxic drugs)와 같은 약물 또는 광감작제(photosensitizer)를 결합시켜 [4-하이드록시벤질 알코올]- [유기산]- [생체적합성 고분자]-[약물(또는 광감작제)]을 디자인할 수 있다.
또한, 궁극적으로 상기 4-하이드록시벤질 알코올의 페놀릭 하이드록시기(phenolic hydroxyl group)에 항체 또는 펩타이드와 같은 표적 특이적 리간드를 결합시켜 전구체 약물인 [표적 특이적 리간드]-4-하이드록시 벤질 알코올]-[유기산]-[생체적합성 고분자]-[약물(또는 광감작제)]으로 구성된 접합체를 제조하여 표적 치료 및 진단에 사용할 수 있다.
<실시예 1>
하기 반응식 1은 실시예 1의 반응이 개략적으로 보여준다.
Figure 112015092313851-pat00002
(반응식 1)
삼구 플라스크에 딘-스탁 장치를 설치하고, 4-하이드록시벤질 알코올 4g, 숙신산 무수물 3.2g, 파라-톨루엔술폰산 일수화물 0.08g 및 부틸 아세테이트 40 mL를 가하고 110℃ 부근에서 24 시간 반응시켰다.
반응이 완료된 후, 반응 결과물을 분별 깔대기에 넣고, 에틸 아세테이트 150 mL을 가하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 각각 1 회 세척하였으며, 에틸 아세테이트를 취하여 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하여 하기 화학식 2로 표현되는 4-하이드록시벤질 알코올-숙신산 에스터 6.4 g을 얻었다(수득율 88.64 %)
Figure 112015092313851-pat00003
(화학식 2)
1H NMR (CDCl3) δ 2.002-2.366 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.596-2.628 (m, 1H, -OH), 3.615-3.909 (m, 2H, Ar-CH2), 6.984-7.178 (m, 4H, Ar), 9.947-10.006 (m, 1H, -COOH)
적외선(IR) 스펙트럼 분석 결과: 2734 cm-1, 1689 cm-1
<비교예 1>
삼구 플라스크에 딘-스탁 장치를 설치하고, 4-하이드록시벤질 알코올 4g, 숙신산 무수물 3.2g, 파라-톨루엔술폰산 일수화물 0.08g 및 톨루엔 40mL를 가하고 110℃ 부근에서 24 시간 반응하였다. 반응 후, 에틸 아세테이트 150 mL을 가하고 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 각각 1 회 세척하고 에틸 아세테이트를 취하여 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하여 4-하이드록시벤질 알코올-숙신산 에스테르 화합물 0.4 g을 얻었다(수득율 5.54 %).
<비교예 2>
삼구 플라스크에 딘-스탁 장치를 설치하고, 4-하이드록시 벤질 알코올 4g, 숙신산 무수물 3.2g, 파라-톨루엔술폰산 일수화물 0.08g 및 에칠 아세테이트 40mL를 가하고 환류하여 24 시간 반응하였으나 반응이 진행되지 않았다.
상기한 실험예 등은 발명의 이해를 돕기 위한 것으로서 발명의 기술적 사상이 상기한 실험예 등으로만 제한되는 것은 아니다. 발명의 기술적 사상을 해치지 않는 범위 내에서의 균등물의 치환, 다른 구성요소의 부가, 삭제 등은 여전히 본 명세서 내에 합체되어 발명의 내용을 구성한다 할 것이다.

Claims (6)

  1. 하기의 (a)성분 내지 (d)성분의 혼합물을 제조하는 단계; 및
    에스터화 반응을 통해 상기 혼합물로부터 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터(ester)를 제조하는 단계;
    를 포함하는 유기산 에스터 화합물의 제조방법:

    (a)성분: 4-하이드록시벤질 알코올(4-hydroxybenzyl alcohol);
    (b)성분: 숙신산(succinic acid), 말레인산(maleic acid), 타타릭산(tartaric acid), 옥살산(oxalic acid), 시트르산(citric acid) 및 이들의 무수물(anhydride) 중 하나;
    (c)성분: 부틸 아세테이트(butyl acetate);
    (d)성분: 산 촉매.
  2. 삭제
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 (c)성분에 대한 상기 (a)성분의 농도는 1 w/v% 내지 100 w/v% 인 것을 특징으로 하는 유기산 에스터 화합물의 제조방법.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 (d)성분은 황산, 염산, 인산, 파라-톨루엔술폰산(p-toluene sufonic acid) 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 유기산 에스터 화합물의 제조방법.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 (b)성분은 숙신산 무수물이고, 상기 (d)성분은 파라-톨루엔술폰산인 것을 특징으로 하는 유기산 에스터 화합물의 제조방법.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 4-하이드록시벤질 알코올-유기산 에스터는 하기 화학식 2로 표현되는 4-하이드록시벤질 알코올-숙신산 에스터인 것을 특징으로 하는 유기산 에스터 화합물의 제조방법.
    Figure 112017026521828-pat00004
    (화학식 2)
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