DE2509481C3 - Verfahren zur Herstellung von N-Acetylsalicylamid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-AcetylsalicylamidInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein chemisch eigenartiges
Verfahren zur Herstellung des bekannten analgetisch wirksamen N-Acetylsalicylamids.
Aus dem Stand der Technik sind mehrere Verfahren zur Herstellung des N-Acetylsalicylamids bekannt.
Nach der DT-PS 177 054 wird das N-Acetylsa-I icy I a mid erhalten durch Umsetzung von Salicylamid
mit Acetanhydrid in Essigsäure. Das so erhaltene Produkt ist stark verunreinigt und erreicht erst nach Umkristallisation
einen Schmelzpunkt von 143-144° C, wobei die Kristalle eine leicht gräuliche Farbe besitzen.
In der BE-PS 505023 wird die Herstellung von N-Acetylsalicylamid
durch Umsetzung von Salicylamid und Acetanhydrid in Aceton bei Anwesenheit von Natriumbicarbonat beschrieben. Die Ausbeute des
nicht umkristallisierten Produktes, das bei 145° C schmilzt, beträgt nur 85% der Theorie.
Ein weiteres Herstellungsbeispiel ist beschrieben in
J. Chem. Soc. London 89, S. 1334 (1906). Nach diesem
Verfahren wird Salicylamid und Acetylchlorid umgesetzt. Man erhält hierbei ein Rohprodukt mit
dem Schmelzpunkt 139-140° C in einer Ausbeute von 85% der Theorie.
In der BE-FS 496438 wird ein Herstellungsverfahren
besehrieben, nach welchem Salicylamid und Acetylchlorid in Eisessig umgesetzt werden. Dieses Verfahren
ergibt eine Ausbeute von 85 % der Theorie und liefert ein Produkt mit dem Schmelzpunkt von
145° C.
Die Nachteile dieser, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren liegen einerseits in der geringen
Ausbeute an Endprodukt und andererseits in der mangelnden Reinheit des entstehenden Wirkstoffs.
Als Reinheitskriterien dienen die Farbe und der Schmelzpunkt des erhaltenen Wirkstoffs. Ein Nachteil
dieser bekannten Herstellungsverfahren liegt außerdem darin, daß die Reaktionen in organischen Lösungsmitteln
durchgeführt werden.
Hs wurde nun gefunden, daß man das bekannte N-Acetylsalicylamid
durch Umsetzen von Salicylamid mit Acetanhydrid vorteilhaft erhält, wenn man die
Umsetzung in wäßriger Natronlauge bei Temperaturen zwischen ü und 50° C durchführt, wobei man
durch gleichzeitige Zugabe von Natronlauge einen pH-Bereich zwischen 9 und 12,8 aufrechterhält und
anschließend das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit anorganischen Säuren ausfällt.
Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von 5 bis 25° C und in einem pH-Bereich zwischen 9,5
und 11,5.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in
wäßrig-alkalischem Milieu ausschließlich N-Acetylsalicylamid entsteht. Nach dem Stand der Technik
hätte man erwarten müssen, daß sich unter den erfin-
•5 dungsgemäßen Reaktionsbedingungen neben N-Acetylsalicylamid
noch O-Acetylsalicylamid, O,N-Diacetylsalicylamid
und Ο,Ν,Ν-Triacetylsalicylamid bildet.
In J. Chem. Soc. London 87, S. 1217-1218 (1905) wird die Umsetzung von Salicylamid mit Benzoylchlo-
*° rid in wäßriger Natronlauge beschrieben. Hierbei entstehen
neben N-Benzoylsalicylamid als weitere Reaktionsprodukte
erhebliche Mengen Ο,Ν-Dibenzoylsalicylamid, Ο,Ν,Ν-Tribenzoylsalicylamid und O-Benzoylsalicylamid.
*5 Nach der DT-PS 177 054 ist bekannt, daß N-Acetylsalicylamid
in essigsaurer wäßriger Lösung nur schwierig hergestellt werden kann, während die entsprechende
Umsetzung in Eisessig bei Abwesenheit von Wasser befriedigende Ergebnisse liefert. Die literaturbekannte
Unbeständigkeit des N-Acetylsalicylamids
in alkalischer wäßriger Lösung unterstreicht den Überraschungseffekt des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
Aus dem Stand der Technik und aufgrund der Tatsache, daß eine technische Herstellung von N-Acetylsalicylamid
durch Umsetzung von Salicylamid mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in wäßriger alkalischer
Lösung bisher nicht bekanntgeworden ist, war es für den Fachmann nicht naheliegend, daß nach dem
4" erfindungsgemäßen Verfahren das N-Acetylsalicylamid
in so hohen Ausbeuten und so großer Reinheit erhalten wird.
Der Stand der Technik stellt somit ein Vorurteil dar, das durch die Lehre der vorliegenden Erfindung
überwunden wird. Dieses Vorurteil wird verstärkt durch die Ergebnisse eigener Untersuchungen, in denen
die Umsetzung von Salicylamid und Acetylchlorid in wäßriger Natronlauge nur zu einem sehr stark verunreinigten
N-Salicylaniid führt, das als Verunreinigung
noch große Mengen Salicylamid enthält. Ebenso ergab die Umsetzung von Salicylamid und Benzoylchlorid
in wäßriger Natronlauge neben geringen Mengen N-Benzoylsalicylamid undO^-Dibenzoylsalicylamid
hauptsächlich O-Benzoylsalicylamid.
Die Verwendung des N-Acetylsalicylamids als Analgetikum
erfordert hohe Ansprüche im Hinblick auf die Reinheit des Endproduktes.
Gleichzeitig ist ein wirtschaftliches Verfahren erwünscht, das heißt ein Verfahren, welches ohne um-
fio fangreiche nachträgliche Reinigung einen, für pharmazeutische
Zwecke verwendbaren Wirkstoff liefert. Eine gleichzeitige Steigerung der Ausbeute erhöht die
Fortschrittlichkeit des erl'indungsgemäßcn Verfahrens.
<>5 Die Reinheit des erfindungsgemäß erhaltenen N-Acetylsalicylamids
ist ersichtlich aus dem Schmelzpunkt der erfindungsgemäß erhaltenen Kristalle nach
Absaugen der angesäuerten Lösung und Waschen mit
Wasser, welcher bei 146-147° C liegt (Vergleich mit einer aus Alkohol umkristallisierten Probe: F =
146,5-147° C).
Als weitere Reinheitskontrolle wird dünnschichtchromatographisch
der Gehalt an Verunreinigungen wie folgt ermittelt:
DC-Analyse:
DC-Analyse:
< 0,1% O-Acetylsalicylamid
< 0,1% Salicylamid
< 0,1% Diacetylsalicylamid
0,1 % Acetylsalicylsäure
0,1 % Acetylsalicylsäure
< 0,1% Salicylsäure
Beim Ansäuern der Reaktionsmischung mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Schwefelsäure
oder Salzsäure sollte die Temperatur nicht über 60° C, vorzugsweise nicht über 50° C ansteigen.
Die Ausgangsstoffe werden in etwa molaren Mengen miteinander umgesetzt, wobei zweckmäßigerweise
ein geringer Überschuß von Acetanhydrid eingesetzt werden kann.
Herstellungsbeispiel
274 g Salicylamid werden bei 20° C langsam in 1000 ml Wasser verrührt. Anschließend werden 820
ml 10%ige Natronlauge zugetropft, wobei die Lösung auf 5° C abgekühlt wird und einen pH-Wert von 12,8
erreicht. Dann wird ein Gemisch von 224 g Acetanhydrid und 870 ml 10%iger Natronlauge so eingetropft,
daß ein Temperaturbereich von 5-10° C und ein
to pH-Bereich von 10,3 bis 11,4 gehalten wird. Nach
ca. 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch für 15 Minuten auf 40° C erwärmt, wobei sich das gebildete
Natriumsalz wieder auflöst. Anschließend werden 370 ml 37%ige Salzsäure zugetropft, wobei die Temperatür
auf 50° C gehalten wird, und noch ca. 15 Minuten bei 50° C und pH 1 gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle
werden schnell filtriert und dreimal mit je 800 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man
340 g (94% der Theorie) N-Acetylsalicylamid vom
Schmelzpunkt 146-147° C.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Acetylsalicylamid
durch Umsetzen von Salicylamid mit Acetanhydrid,dadurch gekennzeichnet,daß
man die Umsetzung in wäßriger Natronlauge bei Temperaturen zwischen 0 und 50° C durchführt,
wobei man durch gleichzeitige Zugabe von Natronlauge einen pH-Bereich zwischen 9 und 12,0
aufrechterhält und anschließend das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit anorganischen Säuren
ausfällt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen
von 5-25° C durchführt und den pH-Bereich der Reaktionsiösung zwischen 9,5 und 11,5 hält.
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP0934251A1 (de) * | 1996-10-16 | 1999-08-11 | The Procter & Gamble Company | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen acyclischen imid-bleichaktivatoren |
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1975
- 1975-03-05 DE DE19752509481 patent/DE2509481C3/de not_active Expired
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| Publication number | Publication date |
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Legal Events
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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