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Verfahren zur Herstellung von N-Acetylsalicylamid Die vorliegende
Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung des
bekannten analgetisch wirksamen N-Acetylsalicylamids.
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Aus dem Stand der Technik sind mehrere Verfahren zur Herstellung des
N-Acetylsalicylamids bekannt. Nach der Deutschen Patentschrift 177 054 wird das
N-Acetylsalicylamid erhalten durch Umsetzung von Salicylamid mit Acetanhydrid in
Essigsäure.
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Das so erhaltene Produkt ist stark verunreinigt und erreicht erst
nach Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 143-1440c, wobei die Kristalle eine
leicht gräuliche Farbe besitzen.
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In der Belgischen Patentschrift 505 023 wird die Herstellung von N-Acetylsalicylamid
durch Umsetzung von Salicylamid und Acetanhydrid in Aceton bei Anwesenheit von Natriumbicarbonat
beschrieben. Die Ausbeute des nicht umkristallisierten Produktes, das bei 1450C
schmilzt, beträgt nur 85 % der Theorie.
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Ein weiteres Herstellungsbeispiel ist beschrieben in J. Chem.
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Soc. London 89, S. 1334 (1906). Nach diesem Verfahren wird Salicylamid
und Acetylchlorid umgesetzt. Man erhält hierbei
ein Rohprodukt mit
dem Schmelzpunkt 139-14OOC in einer Ausbeute von 85 % der Theorie.
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In der Belgischen Patentschrift 496 438 wird ein Herstellungsverfahren
beschrieben, nach welchem Salicylamid und Acetylchlorid in Eisessig umgesetzt werden.
Dieses Verfahren ergibt eine Ausbeute von 85 % der Theorie und liefert ein Produkt
mit dem Schmelzpunkt von 145°C.
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Die Nachteile dieser, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren
liegen einerseits in der geringen Ausbeute an Endprodukt und andererseits in der
mangelnden Reinheit des entstehenden Wirkstoffs.Als Reinheitskriterien dienen die
Farbe und der Schmelzpunkt des erhaltenen Wirkstoffs. Ein Nachteil dieser bekannten
Herstellungsverfahren liegt außerdem darin, daß die Reaktionen in organischen Lösungsmitteln
durchgeführt werden.
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Es wurde gefunden, daß man das bekannte N-Acetylsalicylamid erhält,
wenn man eine Lösung von Salicylamid in wässriger Natronlauge mit Acetanhydrid bei
Temperaturen zwischen 0 und 50°C umsetzt, wobei durch gleichzeitige Zugabe von Natronlauge
der PH Bereich der Reaktionslösung zwischen 9 und 12,8 gehalten wird und anschließend
die Reaktionslösung mit anorganischen Säuren ansäuert.
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Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren in wässrig-alkalischem Milieu ausschließlich N-Acetylsalicylamid entsteht.
Nach dem Stand der Technik hätte man erwarten müssen, daß sich unter den erfindungsgemäßen
Reaktionsbedingungen neben N-Acetylsalicylamid noch 0-Acetylsalicylamid, 0, N-Diacetylsalicylamid
und 0, N, N-Triacetylsalicylamid bildet. In J. Chem Soc. London 87, S. 1217 - 1218
(1905) wird die Umsetzung von Salicylamid mit Benzoylchlorid in wässriger Natronlauge
beschrieben. Hierbei
entstehen neben N-Benzoylsalicylamid als weitere
Reaktionsprodukte erhebliche Mengen 0, N-Dibenzoylsalicylamid, 0, N, N-Tribenzoylsalicylamid
und 0-Benzoylsalicylamid.
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Nach DRP 177 054 ist bekannt, daß N-Acetylsalicylamid in essigsaurer
wässriger Lösung nur schwierig hergestellt werden kann, während die entsprechende
Umsetzung in Eisessig bei Abwesenheit von Wasser befriedigende Ergebnisse liefert.
Die literaturbekannte Unbeständigkeit des N-Acetylsalicyamids in alkalischer wässriger
Lösung unterstreicht den ÜberraschungE-effekt des erfindungsgemäßen Verfahrens.
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Aus dem Stand der Technik und aufgrund der Tatsache, daß eine technische
Herstellung von N-Acetylsalicylamid durch Umsetzung von Salicylamid mit Acetylchlorid
oder Acetanhydrid in wässriger alkalischer Lösung bisher nicht bekannt geworden
ist,war es für den Fachmann nicht naheliegend, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
das N-Acetylsalicylamid in so hohen Ausbeuten und so großer Reinheit erhalten wird.
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Der Stand der Technik stellt somit ein Vorurteil dar, das durch die
Lehre der vorliegenden Erfindung überwunden wird. Dieses Vorurteil wird verstärkt
durch die Ergebnisse eigener Untersuchungen, in denen die Umsetzung von Sallcylamid
und Acetylchlorid in wässriger Natronlauge nur zu einem sehr stark verunreinigten
N-Salicylamid führt, das als Verunreinigung noch große Mengen Salicylamid enthält.
Ebenso ergab die Umsetzung von Salicylamid und Benzoylchlorid in wässriger Natronlauge
neben geringen Mengen N-Benzoylsalicylamid und 0, N-Dibenzoylsalicylamid hauptsächlich
0-Benzoylsalicylamid.
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Die Verwendung des N-Acetylsalicyamids als Analgetikum erfordert hohe
Ansprüche im Hinblick auf die Reinheit des Endproduktes.
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Gleichzeitig ist ein wirtschaftliches Verfahren erwünscht, das heißt
ein Verfahren, welches ohne umfangreiche nachträgliche Reinigung einen, für pharmazeutische
Zwecke verwendbaren Wirkstoff liefert. Eine gleichzeitige Steigerung der Ausbeute
erhöht die Fortschrittlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens.
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Die Reinheit des erfindungsgemäß erhaltenen N-Acetylsalicylamids ist
ersichtlich aus dem Schmelzpunkt der erfindungsgemäß erhaltenen Kristalle nach Absaugen
der angesäuerten Lösung und Waschen mit Wasser, welcher bei 146-1470C liegt (Vergleich
mit einer aus Alkohol umkristallisierten Probe: F = 146,5-1470C).
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Als weitere Reinheitskontrolle wird dünnschichtchromatographisch der
Gehalt an Verunreinigungen wie folgt ermittelt: DC-Analyse: zu 0,1 % 0-Acetylsalicyamid
(0,1 % Salicylamid 0,1 0,1 % Diacetylsalicylamid 0,1 % Acetylsalicylsäure (0,1 %
Salicylsäure Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion arbeitet 0 man
in einem Temperaturbereich von 0-501°C, vorzugsweise von 0 5-25 C.
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Beim Ansäueren der Reaktionsmischung mit anorganischen Säuren, insbesondere
mit Schwefelsäure oder Salzsäure sollte die Temperatur nicht über 600C, vorzugsweise
nicht über 500C ansteigen.
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Die Ausgangsstoffe werden in etwa molaren Mengen miteinander umgesetzt,
wobei zweckmäßigerweise ein geringer Überschuß von Acetanhydrid eingesetzt werden
kann.
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Die Umsetzung der Ausgangsstoffe erfolgt vorzugsweise in einem pH-Bereich
von 9,5 - 11,5.
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Herstellungsbeispiel 0 274 g Salicylamid werden bei 20 C langsam in
1000 ml Wasser verrührt. Anschließend werden 820 ml 10 %ige Natronlauge zugetropft,
wobei die Lösung auf 50C abgekühlt wird und einen pH-Wert von 12,8 erreicht. Dann
wird ein Gemisch von 224 g Acetanhydrid und 870 ml 10 %iger Natronlauge so eingetropft,
daß ein Temperaturbereich von 5-100C und ein pH-Bereich von 10,3 bis 11,4 gehalten
wird. Nach ca. 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch für 15 Minuten auf 400C erwärmt,
wobei sich das gebildete Natriumsalz wieder auflöst. Anschließend werden 370 ml
37 %ige Salzsäure zugetropft, wobei die Temperatur auf 500C behalten wird, und noch
ca. 15 Minuten bei 500C und PH 1 gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden schnell
filtriert und dreimal mit je 800 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 340
g (94 % der Theorie) N-Acetylsalicylamid vom Schmelzpunkt 146-1470C.