DE4211479A1

DE4211479A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo [5,1-c][1,2,4]triazolen

Info

Publication number: DE4211479A1
Application number: DE4211479A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Kirschke; Gerhard Dr Lutze; Ernst Prof Dr Schmitz; Erich Dr Wolff
Original assignee: Agfa Gevaert AG
Current assignee: Agfa Gevaert AG
Priority date: 1992-04-06
Filing date: 1992-04-06
Publication date: 1993-10-07
Also published as: JPH0625245A; US5336780A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazolen aus 1-unsubstituierten 3(5)-Amino-pyrazolen.

Es ist bekannt, in farbfotografischen Aufzeichnungsmaterialien 2-Äquivalent- Purpurkuppler zu verwenden, die von Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazol abgeleitet sind. Derartige Purpurkuppler weisen gegenüber den bisher häufig verwendeten von Pyr azolin-5-onen abgeleiteten 2-Äquivalent-Purpurkupplern beträchtliche Vorteile auf, insbesondere hinsichtlich der Farbwiedergabe (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1977, 2047).

Die Herstellung der Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazol-2-Äquivalentpurpurkuppler ist aber aufwendig und mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden, die teilweise dadurch begründet sind, daß der Aufbau des bicyclischen Ringsystems umständlich ist und Reaktionen einschließt, die in technischem Maßstab nur schwer zu beherrschen sind und geringe Ausbeuten liefern. Weiterhin ist auch die zur Herstellung von 2-Äquivalentkupplern erforderliche Einführung der bei der Farbentwicklung abspaltbaren Halogenatome umständlich, weil zunächst verseift und decarboxyliert und anschließend halogeniert werden muß. Die Decarboxylie rung ist ebenfalls in technischem Maßstab nur schwer kontrollierbar und bei der Halogenierung werden in vielen Fällen die Dihalogenierungsprodukte erhalten, aus denen in einer Folgereaktion ein Halogenatom z. B. mittels Ascorbinsäure bzw. Trialkylphosphit wieder abgespalten werden muß (Synthesis 1985, 299).

Es ist bekannt, Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazole durch Ringverengung von 1,2,4-Tri azolo[3,4-b] [1,3,4]thiadiazinen über Schwefelextrusion herzustellen. Die Ausbeuten sind aber meist schlecht (z. B. J. Bailey, J. Chem. Soc. Perk. 1 1977, 2047; H. Beyer, G. Wolter u. H. Lemke, Chem. Ber. 89, 2550 (1956); Res. Discl. 12443 (1974); EP 285274 (1988)), was die allgemeine Anwendbarkeit dieser Methode einschränkt. Ein weiterer Nachteil dieser Methode ist es, daß als Ausgangsmaterial für die 1,2,4-Triazolo[3,4-b] [1,3,4]thiadiazine Thiocarohydrazid bzw. Schwefelkohlen stoff eingesetzt werden muß (z. B. EP 347235; EP 284240; EP 285274; JP 62 295051; EP 178788; JP 61 260085; JP 61 260072), deren technische Handhabung besondere sicherheitstechnische Vorkehrungen erfordert. Es ist auch bekannt, 3,4-Diamino-1,2,4-triazole mit β-Ketocarbonsäureestern zu cyclokondensieren, wobei Isomerengemische aus 1,2,4-Triazolo[4,3-b] [1,2,4]triazepin-6-onen und 1,2,4-Triazolo[4,3-b] [1,2,4]triazepin-8-onen entstehen, von denen nur ersteres durch Erhitzen in Acetanhydrid in Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazole umgewandelt werden kann (Gehlen u. R. Drohla, Arch. Pharm. 303, 709 (1970); R.-M. Claramunt, J.M. Fabregä u. J. Elguero, J. Heterocycl. Chem. 11, 751 (1974)). Weiterhin ist es bekannt, durch Fotolyse von 7-Diazo-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazin-8-onen Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazole herzustellen (H. G. Becker u. H. Böttcher, J. Prakt. Chem. 314, 55 (1972); B. Stanovnik, M. Tisler, B.Kirn u. I. Kovac, J. Heterocycl. Chem. 16, 195 (1975)). Der Nachteil dieser Methode besteht in den Problemen, die mit einer technischen Fotolyse verbunden sind. Weiterhin schließt die Reaktion eine thermische Decarhoxylierung ein, wenn es um die Synthese der als Farbkuppler wichtigen 7-unsubstituierten Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazole geht. Die Decarboxy lierung ist auch ein Nachteil zahlreicher anderer bekannter Verfahren (z. B. WO 8601915; EP 182617; EP 178789; EP 287265; DD 263060; EP 217353; EP 269436; JP 01 233285). Als Ausgangsmaterial für die Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazol-Her stellung werden auch 3(5)-Amino-pyrazole eingesetzt. Durch Diazotierung und Kupplung mit CH-aciden Verbindungen, wie 2-Halogen 1,3-dicarbonyl-Verbindun gen, und nachfolgendem Ringschluß z. B. 3-Acylpyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazole zugänglich (z. B. M.H. Elnagdi, M.R.H. Elmoghayar, E.M. Kandeel u. M.K.A. Ibralum, J. Heterocycl. Chem. 14 227 (1977), A.GA. Elagamey, S.Z.A. Sowellim u. M.N. Khodeir, Arch. Pharm. Res. 10, 14 (1987), M.H. Elnagdi, E.M. Zayed, M. A.E. Khalifa u. S.A. Ohozlan, Monatsh. Chem. 112, 245 (1981)). Eine analoge Variante stellt der Einsatz von Phenacylthiocyanaten (A.S.Shawali u. M.S. Algharits, J. Heterocycl. Chem. 24, 1341(1987); A.O. Abdelhamid u. A.S.Shawali, Z. Naturforsch. 42b, 613 (1987)) sowie von Nitroalkanen (JP 02 115183) als CH-acide Komponente dar. Nachteile dieser Methoden sind, daß sie nicht allgemein anwendbar sind und wie im Fall der 2-Halogen-1,3-dicarbonyl-Verbindungen nur zu 3-Acyl-pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazolen führen.

Durch Reduktion von 3(5)-Diazonio-pyrazolen gelangt man zu den 3(5)-Hydraino pyrazolen, die nach Acylierung der Hydiazino-Gruppe zu Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]- triazolen cyclisiert werden können. Die Reduktion der 3(5)-Diazonio-pyrazole wird gewöhnlich mit Zinn(II)-chlorid durchgeführt (z. B. DE 3708333; JP 61 249968; JP 61 249969; JP 62 158259), was erhebliche Probleme bei der Abtrennung und Rege nerierung der Zinn-Oxidationsprodukte sowie bei der Produktisolierung bereitet FJ. De Mendoza u. J.M. Garcia-Marquina Rodrigo, Anales de Quimica 66,911 (1970)). Die Cyclisierung der 3(5)-(2-Acyl-hydrazino)pyrazole wird durch Erhitzen mit Thionylchlorid (z. B. EP 379110; W 62 033178; W 62 158283) oder Phosphoroxy chlorid (z. B. EP 217353; JP 61 249987; JP 61 249967; EP 183445) durchgeführt, wodurch ein erhöhter technischer Aufwand zum Korrosions- und Umweltschutz erforderlich ist. Schließlich können in 1-Position unsubstituierte 3(5)-Amino pyrazole und 3(5)-Hydroxy-pyrazole mit Hydrazidoylhalogeniden in Gegenwart von tertiären Basen unter Ammoniak- bzw. Wasser-Abspaltung zu 1-substituierten Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazolen cyclisieren (z. B. H.A. Elfahham, F.F.Abdel-Latif u. S.K. Mohamed, Indian J. Chem. 29 B, 381 (1990); H. Graf u. G. Klebe, Chem. Ber. 120, 965 (1987)). Diese Methode hat den Nachteil, daß nur 1-substituierte Pyrazolo [5,1-c] [1,2,4]triazole zugänglich sind.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, das es gestattet, die Nachteile der bekannten Verfahren zu vermeiden und durch Einsatz leicht zugänglicher und leicht handhabbarer Ausgangsstoffe in technisch einfachen Verfahrensstufen Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazole herzustellen, und das universell anwendbar ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazolen der allgemeinen Formel I,

worin
R¹ und R² gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls substituierte Reste darsteilen und Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder heterocyclische Reste bedeuten, R³ Wasserstoff, Halogen oder ein über ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Selen oder Phosphor, gebundener und gegebenenfalls substitu ierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischer Rest ist und wobei R² und R³ zu einem Ring geschlossen sein können und R⁴ Wasserstoff oder ein Acyl-Rest ist, aus 3(5)-Amino-pyrazolen,
gekennzeichnet durch die Abfolge der folgenden Verfahrensschritte:
a) ein 3(5)-Amino-pyrazol der Formel II,

worin R² und R³ die angegebenen Bedeutungen haben, wird in Gegenwart einer tertiären Base mit einem Hydroximsäurehalogenid der Formel III,

in der R¹ die angegebene Bedeutung hat und X Chlor oder Brom bedeutet,
umgesetzt unter Bildung eines 5-Amino-1-hydroximoyl-pyrazols der Formel IV

worin R¹, R², R³ die angegebenen Bedeutungen haben und R⁵ Wasserstoff bedeutet;

b) das 5-Amino-1-hydroximoyl-pyrazol der Formel IV (R⁵ = H) wird in Gegenwart einer tertiären Base mit einem aliphatischen oder aromatischen Sulfochlorid umgesetzt unter Bildung des entsprechenden O-sulfonierten 5-Arnino-1- hydroximoyl-pyrazols der Formel IV (R⁵ = -SO₂-R⁶, worin R⁶ Alkyl oder Aryl bedeutet);
c) das O-sulfonierte 5-Amino-1-hydroximoyl-pyrazol wird an der Aminogruppe acyliert unter Bildung des entsprechenden O-sulfonierten 5-Acylamino- oder 5-Bisacylamino-l-hydroximoyl-pyrazols und nachfolgend mit Basen behandelt.

Eine durch R¹ dargestellte Alkylgruppe ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, -C₅H₁₁, -C₆H₁₃, 2,4,4-Trimethyl-pentyl, Undecyl, -C₁₃H₂₇, -C₁₅H₃₁, -C₁₇H₃₅. Solche Alkylgruppen können beispielsweise mit Alkoxy, Aryloxy, Amino, Phthalimido, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl substituiert sein.

Eine durch R¹ dargestellte Aralkylgruppe ist beispielsweise Benzyl, Phenethyl oder 3-Phenyl-propyl, wobei die darin enthaltene Phenylgruppe weiter substituiert sein kann, z. B. durch Halogen, Alkoxy, Nitro oder Acylamino.

Eine durch R¹ dargestellte oder in einem Substituenten R¹ enthaltene Arylgruppe ist insbesondere Phenyl einschließlich substituiertem Phenyl, z. B. durch Alkyl-, Alkoxy-, Aminogruppen oder Chlor substituiertes Phenyl.

Eine durch R¹ dargestellte heterocyclische Gruppe ist beispielsweise Thienyl.

In den Formeln I, II und IV ist eine durch R² dargestellte Alkylgruppe beispiels weise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, C₅H₁₁, C₁₃, C₁₃H₂₇ oder C₁₇H₃₅. Solche Alkylgruppen können beispielsweise mit Alkoxy substituiert sein. Eine durch R² dargestellte Phenylgruppe kann beispielsweise mit Alkyl oder Alkoxy substituiert sein.

R³ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Chlor.

Ein durch R⁴ dargestellter Acylrest leitet sich beispielsweise ab von einer gegebe nenfalls substituierten Alkancarhonsäure; Acetyl, Chloracetyl und Propionyl sind Beispiele hierfür.

Das Verfahren kann unter Isolierung der einzelnen Zwischenstufen durchgeführt werden.

Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren (3(5)-Aminopyr azole der Formel H) sind beispielsweise geeignet:
3(5)-Amino-5(3)-methyl-pyrazol,
3(5)-Amino-4-chlor-5(3)-methyl-pyrazol,
3(5)-Amino-5(3)-tert-butyl-pyrazol,
3(5)-Amino-4-chlor-5(3)-tert-butyl-pyrazol,
3(5)-Amino-5(3)-ethoxy-pyrazol.

Als Hydroximsäurehalogenide können beispielsweise Benzohydroximsäurechlorid, im aromatischen Rest substituierte Benzohydroximsäurechloride, wie sie im J. Org. Chem. 45, 3916 (1980) beschrieben sind, sowie analog synthetisierte aliphatische Hydroximsäurehalogenide, wie
3-Phenyl-propanhydroximsäurechlorid, 3-Phthalimido-propanhydroximsäurechlorid,
2-Methyl-3-phthalimido-propanhydroximsäurechlorid,
4-Phthalimido-butanhydroximsäurechlorid
eingesetzt werden.

Die Reaktion mit dem Hydroximsäurehalogenid der allgemeinen Formel in wird zweckmäßig in absoluten aprotischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Acetonitril oder DMF, durchgeführt; dabei kann z. B. so gearbeitet werden, daß das 3(5)-Amino pyrazol und eine tertiäre organische Base, zweckmäßig Triethylamin oder Pyridin, vorgelegt und unter Durchmischen mit einer Lösung der äquimolaren Menge des Hydroximsäurehalogenids versetzt wird. Die Reaktionstemperatur wird vorteilhaft zwischen -10° und 40°C gewählt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum kann das erhaltene 5-Amino-1-hydoximoyl-pyrazol (Formel IV mit R⁵ = H) direkt weiterverarbeitet oder z. B. durch Unikristallisation gereinigt werden.

Die so hergestellten Verbindungen der Formel IV (R⁵ = H) sind wertvolle Zwi schenprodukte für die Herstellung von Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazolen der Formel 1. Zur Weiterverarbeitung wird die so hergestellte Verbindung der Formel IV (R⁵ = H) in einem absoluten aprotischen Lösungsmittel, wie absolutem Dioxan, Acetonitril, DMF, DMSO, mit einem organischen Sulfochlorid, z. B. mit Methan sulfochlorid, Benzensulfochlorid oder 4-Tosylchlorid, in Gegenwart einer tertiären Base, vorzugsweise von Triethylamin oder Pyridin, an der OH-Gruppe des Hydroximsäure-Restes sulfoniert. Dabei erwiesen sich Temperaturen von -10° bis 30°C als günstig. Die Aufarbeitung kann in unterschiedlicher Weise erfolgen, durch Verdünnen mit Wasser, Neutralwaschen, Trocknen und Einengen oder einfach durch Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand kann durch Umkristallisation gereinigt werden. Das erhaltenen Produkt (Formel IV mit R⁵= Alkyl- oder Arylsulfonyl) wird dann mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid, auf 60°C bis 150°C erhitzt Wenn in Lösungsmitteln gearbeitet wird, ist es ratsam, die dem Anhydrid entspre chende Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, zu verwenden. Nach Verdünnen mit Wasser bzw. der Hydrolyse oder dem Abdestillieren überschüssigen Anhydrids werden die O-sulfonierten 5-Acylamino-1-hydroximoyl-pyrazole erhal ten. Die Acylierung der Amino-Gruppe kann durch Mineralsäuren, wie Schwefel- Säure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, katalysiert werden, wobei es zur Einführung von zwei Acyl-Gruppen zu den O-sulfonierten 5-Bisacylamino-1-hy droximoyl-pyrazolen kommen kann. Die O-sulfonierten 5-Acylamino-1-hydroxi moyl-pyrazole werden in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Acetonitril, Methanol, Ethanol, DMF oder DMSO, mit einer Base behandelt. Als Basen können vorteilhaft Natriummethylat, Natriumethylat, alkoholische Natron- oder Kalilauge, Hydrazin sowie tertiäre Basen, z. B. DBU, eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen variiert werden, meist wird zwischen 20°C und 100°C gearbeitet. Als Reaktionsprodukte werden die entacylierten Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazole (Formel I, R⁴ = H) erhalten. Beim Behandeln mit tertiären Basen in aprotischen Lösungsmitteln bilden sich die 1-Acyl-pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazole, die bei Einwirkung alkoholischer Natronlauge oder Kalilauge leicht entacyliert werden. Die Cyclisierung der O-sulfonierten 5-Bisacylamino-hydroximoyl-pyrazole gelingt mit Methylat- oder Ethylat-Lösung bzw. mit alkoholischer Alkalilauge sowie mit Hydrazin.

Die erfindungsgemäßen 1-Acyl-pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazole und Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazole werden vorzugsweise als fotografische Farbkuppler-Vorstufen bzw. Farbkuppler eingesetzt.

Beispiel 1 6-Methyl-3-(3-nitro-phenyl)pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazol Synthesestufe 1

4,85 g (0,05 mol) 3(5)-Amino-5(3)-methyl-pyrazol werden in 50 ml absolutem Dioxan mit 8,3 ml (0,06 mol) Triethylamin und dann unter Rühren bei Raumtempe ratur tropfenweise mit einer Lösung von 10 g (0,05 mol) 3-Nitro-benzohydroxim säurechlorid in 50 ml absolutem Dioxan versetzt. Es wird dann 3 h nachgerührt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Essigsäureethylester behandeln. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, i. Vak. ein geengt und der so erhaltene Rückstand aus Dioxan umkristallisiert. Es werden 9,8 g (48%) 5-Amino-1(3-nitro-benzohydroximoyl)-3-methyl-pyrazol vom Schmp. 224 bis 226°C erhalten.

Synthesestufe 2

7,4 g (0,028 mol) 5-Amino-1-(3-nitro-benzohydroxirnoyl)-3-methyl-pyrazol werden in 90 ml absolutem Acetonitril mit 4 ml (0,028 mol) Triethylamin und dann unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 5,55 g (0,029 mol) 4-Tosylchlorid in 150 in absolutem Acetonitril versetzt. Es wird 1 h nachgerührt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Essigsäureethyl ester behandelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der so erhaltene ölige Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert. Es werden 8,5 g (72%) 5-Amino-3-methyl-1-(O-tosyl-3-nitro benzohydroximoyl)pyrazol vom Schmp. 156-158°C erhalten. Die Substanz ist lichtempfindlich. Bei zweimaliger Umkristallisation aus Ethanol beträgt der Schmp. 165-169°C.

Synthesestufe 3

2 g (4,8 mmol) 5-Amino-3-methyl-1-(O-tosyl-3-nitro-benzohydroxirnoyl)pyrazol werden in 5 ml Acetanhydrid 5 min am Rückfluß erhitzt. Es wird abgekühlt und mit Wasser hydrolysiert. Die nach einiger Zeit sich bildende feste Masse wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 1,9 g (86%) 5-Acetamido-3-methyl-1-(O-tosyl-3- nitro-benzohydroximoyl)pyrazol vom Schmp. 208-212°C (Zers.) erhalten.

Synthesestufe 4

800 mg (1,75 mmol) 5-Acetamido-3-methyl-1 -(O-tosyl-3-nitro-benzohydroximoyl) pyrazol werden in 10 ml DMSO suspendiert, unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,8 ml DBU versetzt, 10 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit 2 n Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig Methanol und wenig Essigsäureethylester gewaschen und aus Methylglykol umkri stallisiert. Es werden 450 mg (90%) 1-Acetyl-6-methyl-3-(3-nitro-phenyl)pyrazolo [5,1-c] [1,2,4]triazol vom Schmp. 207-210°C erhalten.

Synthesestufe 5

500 mg (1,75 mmol) 1-Acetyl-6-methyl-3-(3-nitro-phenyl)pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazol werden in einer Mischung aus 7 ml Methanol und 3 ml 2 n Natronlauge zum Sieden erhitzt bis eine klare Lösung entsteht, abgekühlt und mit 2 n Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutralge waschen, dann mit wenig Methanol und wenig Essigsäureethylester gewaschen. Nach Umkristallisation aus DMSO werden 400 mg (94%) 6-Methyl-3-(3-nitro phenyl)pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazol vom Schmp. 269-275°C (Zers. ab 247°C) erhalten.

Beispiel 2 6-Methyl-3-(2-phenyl-ethyl)pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazol Synthesestufe 1

Analog Beispiel 1, Synthesestufe l, aus 5,65 g (0,058 mol) 3(5)-Ainino-5(3) methyl-pyrazol und 10,6 g (0,058 mol) 3-Phenyl-propanhydroximsäurechlorid. Das als Rohprodukt erhaltene Öl wird kalt in Nitromethan gelöst und durch Kratzen zur Kristallisation gebracht. Es werden 8,2 g (57%) 5-Amino-3-methyl-1-(3-phenyl propanhydroximoyl)pyrazol vom Schmp. 138-14°C erhalten.

Synthesestufe 2

Analog Beispiel 1, Synthesestufe 2, aus 5 g (19,8 mmol) 5-Amino3-methyl-1-(3- phenyl-propanhydroximoyl)pyrazol. Es werden 3,9 g (49%) halbkristallines 5-Amino-3-methyl-1-(3-phenyl-O-tosyl-propanhydroximoyl)pyrazol erhalten, das so für die nächste Synthesestufe eingesetzt wird.

Synthesestufe 3

Analog Beispiel 1, Synthesestufe 3, aus 2,9 g (7,25 mmol) 5-Amino-3-methyl- 1-(3-phenyl-O-tosyl-propanhydroximoyl)pyrazol-Rohprodukt. Es werden nach Umkristallisation aus Acetonitril 1,5 g (47%) 5-Acetamido-3-methyl1-(3-phenyl- O-tosyl-propanhydroximoyl)pyrazol vom Schmp. 141-144°C erhalten.

Synthesestufe 4

1 g (2,27 mmol) 5-Acetamido-3-methyl-1-(3-phenyl-O-tosyl-propanhydroximoyl) pyrazol wird in einer Mischung aus 15 ml Methanol und 4 ml 2 n Natronlauge 30 min bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Dann wird mit konz. Salzsäure schwach sauer eingestellt und das Methanol i. Vak. abdestilliert, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt. Das Produkt kann aus Nitromethan umkri stallisiert werden. Es werden 420 mg (82%) 6-Methyl-3-(2-phenylethyi)pyrazolo [5,1-c] [1,2,4]triazol vom Schmp. 184-185°C erhalten.

Beispiel 3 3-(2-Ammonio-1-methylethyl)-6-tert-butyl-pyrazolo[5,1-c] 1,2,4]triazol-tosylat Synthesestufe 1

8,96 g (64,4 mmol) 3(5)-Amino-5(3)-tert-butyl-pyrazol werden in 100 ml abs. Dioxan mit 9,4 ml (67,6 mmol) Triethylamin und dann unter Rühren innerhalb von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 20,56 g (77,2 mmol) 2-Methyl-3-phthal imido-propanhydroximsäurechlorid in 100 ml abs. Dioxan versetzt. Dabei steigt die Reaktionstemperatur von 20°C auf 32°C an. Es wird 15 min nachgerührt, vom aus gefallenen Triethylamin-hydrochlorid abgesaugt, das Filtrat im Vakuum bei maxi mal 4°C zur Trockne eingeengt und der so erhaltene Rückstand mit wenig Metha nol verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen. Es werden 16,56 g (70%) 5-Amino-3-tert-butyl-1- (2-methyl-3-phthalimido-propanhydroximoyl) pyrazol vom Schmp. 198-199°C erhalten.

Synthesestufe 2

Analog Beispiel 1, Synthesestufe 2, aus 21,9 g (59,3 mmol) 5-Amino-3-tert-butyl- 1-(2-methyl-3-phthalimido-propanhydroximoyl) pyrazol, 10,5 ml (75,5 mmol) Triethylamin und 14,25 g (75,1 mmol) 4-Tosylchlorid. Die Aufarbeitung erfolgt durch Abfiltrieren von ausgefallenem Triethylamin-hydrochlorid, Einengen des Filtrates im Vakuum, Lösen des Rückstandes in Essigsäureethylester, dreimaliges Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Einengen im Vakuum bei maximal 40°C. Der nichtkristalline Rückstand wird in 200 ml Acetanhydrid gelöst und 15 min zum Sieden erhitzt. Dann wird das überschüssige Acetanhydrid durch Vakuum-Destillation zurückgewonnen. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol heiß gelöst und zur Kristallisation 3 h stehengelassen. Es werden 23,4 g (70%) 5-Acetamido-3-tertbutyl-1-(2-methyl- 3-phthalimido-O-tosyl-propan-hydroximoyl)pyrazol vom Schmp. 170-172°C erhalten.

Synthesestufe 3

1,00 g (1,8 mmol) 5-Acetamido-3-tert-butyl- 1-(2-methyl-3-phthalimido-O-tosyl propanhydroximoyl)pyrazol werden in einer Mischung aus 20 ml Ethanol und 1 ml 80%ig. Hydrazin-hydrat 10 min am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich Phthalhydrazid ab, das abgesaugt und mit wenig Ethanol gewaschen wird. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und unter Zusatz von 100 mg 5% Palladium auf Kohle zur Zersetzung überschüssigen Hydrazin-hy drats 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird i. Vak. zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Nitromethan ausgekocht. Es werden 0,50 g (71%) 3-(2-Ammonio-1-methyl-ethyl)6-tert-butyl-pyrazolo[5,1-c] [1,2,4] triazol-tosylat vom Schmp. 216-220°C erhalten.

Beispiel 4 3-(2-Ammonio-ethyl)-6-tert-butyl-pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazol-tosylat Synthesestufe 1

Analog Beispiel 1, Synthesestufe 1, aus 1,01 g (7,3 mmol) 3(5)-Amino-5(3)-tert butyl-pyrazol und 2,0 g (∼7,9 mmol) 3-Phthalimido-propanhydroximsäurechlorid- Rohprodukt (Schmp. 155-171°C). Das als Harz anfallende Reaktionsprodukt (gereinigt durch Flash-Chromatografie Schmp. 80-82°C) wird in 4 ml absolutem Acetonitril mit 0,4 ml Triethylamin und dann unter Rühren tropfenweise mit 0,53 g (2,8 mmol) 4-Tosylchlorid in 2 ml Acetonitril versetzt. Man läßt 1 h nachreagieren, saugt von ausgefallenem Triethylamin-hydrochlorid ab, wäscht mit wenig Essig säureethylester nach, engt die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den amorphen Rückstand mit wenig Methanol, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 0,75 g (21%) 5-Amino-3-tert-butyl-1-(3-phthalimido-O-tosyl-propan hydroximoyl)pyrazol vom Schmp. 168-172°C erhalten.

Synthesestufe 2

4,39 g (8,6 mmol) 5-Amino-3-tert-butyl-1-(3-phthalimido-O-tosyl-propanhydroxi moyl)pyrazol werden analog Beispiel 1, Synthesestufe 3, mit Acetanhydrid umgesetzt. Das erhaltenen Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 2,8 g (59%) 5-Acetamido-3-tertbutyl-1-(3-phthalimido-O-tosyl-propanhy droximoyl)pyrazol vom Schmp. 195-201°C erhalten.

Synthesestufe 3

Analog Beispiel 3, Synthesestufe 3, aus 2,49 g (4,5 mmol) 5-Acetamido3-tert butyl-1-(3-phtbalimido-O-tosyl-propanhydroximoyl)pyrazol und 2,5 ml 80%ig. Hydrazin-hydrat. Die Zersetzung überschüssigen Hydrazin-hydrats erfolgt durch Erhitzen mit Raney-Nickel. Es wird 1,0 g (63%) 3-(2-Ammonio-ethyl)-6-tert butyl-pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazol-tosylat vom Schmp. 231-240°C erhalten.

Beispiel 5 3-[2-(2-Carboxy-benzamido)ethyl]-7-chlor-6-methyl-pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazol Synthesestufe 1

Analog Beispiel 3, Synthesestufe 1, aus 1,2 g (9,1 mmol) 3(5)-Amino4-chlor- 5(3)-methyl-pyrazol und 2,3 g (9,1 mmol) 3-Phthalimido-propanhydroximsäure chlorid in Dioxan. Die Aufarbeitung erfolgt in der Weise, daß nach Abtrennen von Triethylamin-hydrochlorid das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt und der ölige Rückstand mit Methanol verdünnt wird. Dabei fällt ein kristalliner Niederschlag (ca. 780 mg) des als Nebenprodukt gebildeten Nitriloxid-Dimeren des Hydroximoylchlorids aus, das abgetrennt wird. Die methanolische Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt. Es werden 2,67 g eines Öls erhalten, das in 12 ml abs. Acetonitril gelöst, mit 1,1 ml (7,9 mmol) Triethylamin versetzt und dann tropfenweise und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,47 g (7,7 mmol) 4-Tosylchlorid in 5 ml abs. Acetonitril umgesetzt wird. Man läßt 10 min nach reagieren, engt im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den öligen Rückstand mit Methanol. Die dabei erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und mit wenig Methanol gewaschen. Es werden 1,36 g (30%) 5-Amino-4-chlor-3-methyl-1- (3-phthalimido-O-tosyl-propanhydroximoyl)pyrazol vom Schmp. 168-171°C erhalten.

Synthesestufe 2

2,62 g (5,2 mmol) 5-Amino-4-chlor-3-methyl-1-(3-phthalimido-O-tosyl-propan hydroximoyl)pyrazol werden in 15 ml Acetanhydrid, dem 0,15 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt wurden, bis zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt. Nach vorsichtiger Hydrolyse wird der erhaltene Feststoff mit Methanol verrieben und in Methanol aufgekocht. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen. Es werden 1,44 g (47%) 5-Bisacetylamino-4-chlor-3-me thyl-1-(3-phthallmido-O-tosyl-propanhydroximoyl)pyrazol vom Schmp. 143-147°C erhalten.

Synthesestufe 3

380 mg (0,65 mmol) 5-Bisacetylamino-4-chlor-3-methyl-1 -(3-phthalimido-O-tosyl propanhydroximoyl)pyrazol werden in einer Mischung aus 15 ml Methanol und 15 ml 2 n Natronlauge 10 min am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann filtriert, neutralisiert und im Vakuum vom Methanol befreit. Die aus der wäßrigen Lösung ausfallenden Kristalle werden abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Sie können aus einer 1:1 Ethanol-Wasser-Mischung umkristallisiert werden. Es werden 110 mg (49%) 3-[2-(2-Carboxy-beraamido)ethyl]-7-chlor-6-methyi-pyrazolo[5,1-c] [1,2,4] triazol vom Schmp. 162-166°C erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[5,1-c] [1,2,4]triazolen der allgemeinen Formel I worin
R¹ und R² gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls substituierte Reste darstellen und Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder heterocyclische Reste bedeuten, R³ Wasserstoff, Halogen oder ein über ein Heteroatom gebundener und gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Cyclo alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischer Rest ist und wobei R² und R³ zu einem Ring geschlossen sein können und R⁴ Wasserstoff oder ein Acyl-Rest ist, aus 3(5)-Amino-pyrazolen, gekennzeichnet durch die Abfolge folgender Verfahrensschritte:

a) ein 3(5)-Amino-pyrazol der Formel II, worin R² und R³ die angegebenen Bedeutungen haben, wird in Gegenwart einer tertiären Base mit einem Hydroximsäurehalogenid der Formel III, in der R¹ die angegebene Bedeutung hat und X Chlor oder Brom bedeutet,
umgesetzt unter Bildung eines 5-Amino-1-hydroximoyl-pyrazols der Forme IV worin R¹, R², R³ die angegebenen Bedeutungen haben und R⁵ Wasserstoff bedeutet;
b) das 5-Amino-1-hydroximoyl-pyrazol der Formel IV (R⁵ = H) wird in Gegenwart einer tertiären Base mit einem aliphatischen oder aromatischen Sulfochlorid umgesetzt unter Bildung des entsprechen den O-sulfonierten 5-Amino-1-hydroximoyl-pyrazols der Formel IV (R⁵ = SO₂-R⁶, worin Alkyl oder Aryl bedeutet);
c) das O-sulfonierte 5-Amino-1-hydroximoyl-pyrazol wird an der Aminogruppe acyliert unter Bildung des entsprechenden O-sulfonier ten 5-Acylamino- oder 5-Bisacylamino-1-hydroximoyl-pyrazols und nachfolgend mit Basen behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydroxim säurehalogenid der Formel III (Verfahrensschritt a) ein Phthalimido-alkylhy droximsäurechlorid eingesetzt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das O-sulfonierte Acylamino- bzw. Bisacylamino-1-hydroximoyl-pyrazol (Verfahrensschritt c) mit Hydrazin oder Hydrazin-hydrat als Base behandelt wird.

4. 5-Amino-1-hydroximoyl-pyrazol der Formel IV, worin bedeuten
R¹ gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Aryl;
R² gegebenenfalls substituiertes Alkyl;
R³ Wasserstoff oder Chlor;
R⁵ Wasserstoff oder Alkyl- oder Arylsulfonyl;
und worin die 5-Aminogruppe mono- oder bisacyliert sein kann.