CN103864682B - 一种制备iii型埃替拉韦晶体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备III型埃替拉韦晶体的方法，所述方法包括如下步骤：a)将埃替拉韦原料加入由酯类溶剂与醇类溶剂形成的混合溶剂中，加热至回流；b)降温至0~10℃，保温搅拌2~10小时；c)过滤，干燥，即得III型埃替拉韦晶体。本发明提供的制备III型埃替拉韦晶体的方法，不需要加入晶种诱导，能以最简单的操作、高收率制备高纯度III型埃替拉韦晶体，而且制备周期短、成本低廉，无需特殊设备和苛刻条件和操作，适合规模化大生产，对实现埃替拉韦制剂的工业化具有重要意义和实用价值。

Description

一种制备III型埃替拉韦晶体的方法
技术领域
本发明是涉及一种制备III型埃替拉韦晶体的方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
埃替拉韦(elvitegravir)是由吉利德科学公司（Gilead Sciences,Inc.)开发的新一类整合酶抑制剂，其主要是用于阻止HIV病毒将染色体整合到宿主细胞DNA中的药物，现处于预注册阶段。其化学结构如下所示：
WO2005113508A1中报道了埃替拉韦是一种多晶型化合物，包括Ⅰ型埃替拉韦晶体、Ⅱ型埃替拉韦晶体和Ⅲ型埃替拉韦晶体，其中Ⅲ型埃替拉韦晶体是最稳定的晶体，有利于埃替拉韦制剂的质量稳定和溶解度及生物利用度的要求，因此，实现III型埃替拉韦晶体的工业化制备对于实现埃替拉韦制剂的工业化具有重要意义。
现有技术中已有很多关于Ⅲ型埃替拉韦晶体的制备方法报道，例如：
WO2005113508A1中报道了如下制备III型埃替拉韦晶体的方法：
1)将Ⅱ型埃替拉韦晶体加入乙酸异丁酯(isobutyl acetate)中，加热到回流使完全溶解，然后降温到90℃，搅拌5小时；再降温到室温，继续搅拌12小时；最后过滤收集晶体，真空干燥得到9.85g III型埃替拉韦晶体，质量收率为98.5%。
2)将Ⅱ型埃替拉韦晶体加入乙酸异丁酯（isobutyl acetate）中，然后加入III型埃替拉韦晶种，在室温下搅拌17小时；最后过滤收集晶体，真空干燥得到9.86g III型埃替拉韦晶体，质量收率为98.6%。
3)将Ⅱ型埃替拉韦晶体加入异丙醇(isopropanol)中，加热到回流使完全溶解，然后降温到70℃，加入III型埃替拉韦晶种，保温搅拌5小时；再降温到室温，继续搅拌12小时；最后过滤收集晶体，真空干燥得到9.72g III型埃替拉韦晶体，质量收率为97.2%。
4)将Ⅱ型埃替拉韦晶体加入乙醇和水中，加热使完全溶解，然后加入水，降温到70℃，加入III型埃替拉韦晶种，保温搅拌4小时；再降温到室温，继续搅拌4小时；接着在冰浴下继续搅拌2小时；最后过滤收集晶体，真空干燥得到9.68g III型埃替拉韦晶体，质量收率为96.8%。
WO2010137032A2中报道了如下制备III型埃替拉韦晶体的方法：
a)将埃替拉韦溶于50～55℃的甲醇中，维持1小时，然后在室温下放置过夜，最后过滤收集晶体，真空干燥得到7g III型埃替拉韦晶体，质量收率为70%。
b)将埃替拉韦溶于85～90℃的2-甲氧基乙醇(2-Methoxyethanol)中，维持15分钟，然后在室温下维持12小时，最后过滤收集晶体，真空干燥得到7g III型埃替拉韦晶体，质量收率为70%。
c)将埃替拉韦溶于60～65℃的乙腈中，维持15分钟，然后在室温下维持12小时，最后过滤收集晶体，真空干燥得到7.5g III型埃替拉韦晶体，质量收率为75%。
d)将埃替拉韦溶于60～65℃的硝基甲烷(nitromethane)中，维持15分钟；滴加正己烷；然后在55～65℃维持1小时；再在25～35℃搅拌3小时；最后过滤收集晶体，真空干燥得到8g III型埃替拉韦晶体，质量收率为80%。
e)将埃替拉韦溶于38～40℃的二氯甲烷中，维持30分钟；减压蒸馏掉部分二氯甲烷，然后在38～45℃滴加正己烷；滴毕，在室温下维持12小时；最后过滤收集晶体，真空干燥得到8.5g III型埃替拉韦晶体，质量收率为85%。
f)将埃替拉韦溶于75～80℃的乙酸乙酯中，维持30分钟；减压蒸馏掉部分乙酸乙酯，然后在60～75℃滴加正己烷；滴毕，冷却到30～35℃；最后过滤收集晶体，真空干燥得到9.5g III型埃替拉韦晶体，质量收率为95%。
g)将埃替拉韦溶于75～80℃的乙酸乙酯和水的混合溶剂中，维持30分钟；减压蒸馏掉乙酸乙酯，然后加入甲醇溶解，再在60～75℃滴加正己烷；滴毕，冷却到30～35℃；最后过滤收集晶体，真空干燥得到6.5g III型埃替拉韦晶体，质量收率为65%。
综上所述可见：上述制备III型埃替拉韦晶体的方法要么存在操作复杂繁琐的缺陷，要么存在收率低、条件苛刻等问题，均不是实现III型埃替拉韦晶体规模化制备的最佳方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种操作简单、低成本、高收率制备高纯度III型埃替拉韦晶体的方法，以实现III型埃替拉韦晶体的规模化制备，满足埃替拉韦制剂生产的需求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备III型埃替拉韦晶体的方法，包括如下步骤：
a)将埃替拉韦原料加入由酯类溶剂与醇类溶剂形成的混合溶剂中，加热至回流；
b)降温至0~10℃，保温搅拌2~10小时；
c)过滤，干燥，即得III型埃替拉韦晶体。
所述的埃替拉韦原料可以是无定型、晶型Ⅰ、晶型Ⅱ或多晶型混合物。
作为一种优选方案，所述的埃替拉韦原料的HPLC纯度≥95%。
所述的酯类溶剂优选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
所述的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
作为一种优选方案，所述混合溶剂中的酯类溶剂与醇类溶剂的体积比为1:0.05~1:1。
作为进一步优选方案，所述混合溶剂中的酯类溶剂与醇类溶剂的体积比为1:0.2~1:0.5。
作为一种优选方案，100克埃替拉韦原料使用200~700毫升混合溶剂。
作为进一步优选方案，100克埃替拉韦原料使用300~600毫升混合溶剂。
作为一种优选方案，步骤b的操作是降温至0~5℃，保温搅拌3~8小时。
与现有技术相比，本发明提供的制备III型埃替拉韦晶体的方法，不需要加入晶种诱导，能以最简单的操作、高收率（高达95%）制备高纯度（高达99.96%）III型埃替拉韦晶体，而且制备周期短、成本低廉，无需特殊设备和苛刻条件和操作，适合规模化大生产，对实现埃替拉韦制剂的工业化具有重要意义和实用价值。
附图说明
图1是实施例1获得的III型埃替拉韦晶体的粉末X射线衍射谱图；
图2是实施例1获得的III型埃替拉韦晶体的DSC谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细地说明。
用于实施例中的无定型埃替拉韦原料、Ⅰ型埃替拉韦原料及Ⅱ型埃替拉韦原料均可参照WO2010137032A2中所述方法制备而得，HPLC纯度≥95%。
实施例1
将无定型埃替拉韦原料（HPLC纯度≥95%）100g加入由285mL乙酸异丙酯和15mL甲醇形成的混合溶剂中，加热至回流，然后降温至5℃，搅拌8小时，过滤，真空干燥，得到白色固体95g，质量收率为95%，HPLC纯度为99.92%。
参照WO2005113508A1中所述的粉末X射线衍射测试条件：Cu-Kα1射线，40kV管电压，40mA管电流，扫描速度为5°/分钟，步宽为0.02°，衍射角为5~40°对本实施例所获得的样品进行粉末X射线衍射测试，得到如图1所示的粉末X射线衍射谱图。
由图1可见：由本实施例方法所获得的埃替拉韦具有WO2005113508A1中所述的III型埃替拉韦晶体的粉末X射线衍射谱特征：主衍射峰2θ数据为：8.54、14.02、15.68、15.90、16.00、17.06、17.24、17.84、18.12、19.50、19.90、22.26、22.68、23.02、24.16、24.76、25.18、25.74、25.98、27.50、28.80、30.38、32.54°；其特征衍射峰2θ数据为：8.54、14.02、15.68、17.06、17.24、24.16,25.74。从而进一步说明由本实施例方法所获得的埃替拉韦为III型埃替拉韦晶体。
由图2可见：由本实施例方法所获得的埃替拉韦具有WO2005113508A1中所述的III型埃替拉韦晶体进行DSC扫描时，外推起始温度为162.1±5℃的吸热峰特征。
实施例2
将无定型埃替拉韦原料（HPLC纯度≥95%）100g加入由285mL乙酸异丙酯和15mL乙醇形成的混合溶剂中，加热至回流，然后降温至0℃，搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到白色固体94.5g，质量收率为94.5%，HPLC纯度为99.89%。
参照WO2005113508A1中所述的粉末X射线衍射测试条件：Cu-Kα1射线，40kV管电压，40mA管电流，扫描速度为5°/分钟，步宽为0.02°，衍射角为5~40°对本实施例所获得的样品进行粉末X射线衍射测试，测试结果与图1所示的粉末X射线衍射谱图存在误差允许范围内的一致性。
实施例3
将无定型埃替拉韦原料（HPLC纯度≥95%）100g加入由270mL乙酸乙酯和15mL异丙醇形成的混合溶剂中，加热至回流，然后降温至0℃，搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到白色固体93g，质量收率为93%，HPLC纯度为99.95%。
参照WO2005113508A1中所述的粉末X射线衍射测试条件：Cu-Kα1射线，40kV管电压，40mA管电流，扫描速度为5°/分钟，步宽为0.02°，衍射角为5~40°对本实施例所获得的样品进行粉末X射线衍射测试，测试结果与图1所示的粉末X射线衍射谱图存在误差允许范围内的一致性。
实施例4
将I型埃替拉韦晶体粗品（HPLC纯度≥95%）100g加入由300mL乙酸丁酯和100mL异丙醇形成的混合溶剂中，加热至回流，然后降温至5℃，搅拌8小时，过滤，真空干燥，得到白色固体93g，质量收率为93%，HPLC纯度为99.90%。
参照WO2005113508A1中所述的粉末X射线衍射测试条件：Cu-Kα1射线，40kV管电压，40mA管电流，扫描速度为5°/分钟，步宽为0.02°，衍射角为5~40°对本实施例所获得的样品进行粉末X射线衍射测试，测试结果与图1所示的粉末X射线衍射谱图存在误差允许范围内的一致性。
实施例5
将II型埃替拉韦晶体粗品（HPLC纯度≥95%）100g加入由400mL乙酸乙酯和150mL甲醇形成的混合溶剂中，加热至回流，然后降温至5℃，搅拌8小时，过滤，真空干燥，得到白色固体93g，质量收率为93%，HPLC纯度为99.96%。
参照WO2005113508A1中所述的粉末X射线衍射测试条件：Cu-Kα1射线，40kV管电压，40mA管电流，扫描速度为5°/分钟，步宽为0.02°，衍射角为5~40°对本实施例所获得的样品进行粉末X射线衍射测试，测试结果与图1所示的粉末X射线衍射谱图存在误差允许范围内的一致性。
实施例6
将II型埃替拉韦晶体粗品（HPLC纯度≥95%）100g加入由400mL乙酸异丙酯和200mL甲醇形成的混合溶剂中，加热至回流，然后降温至5℃，搅拌8小时，过滤，真空干燥，得到白色固体90g，质量收率为90%，HPLC纯度为99.93%。
参照WO2005113508A1中所述的粉末X射线衍射测试条件：Cu-Kα1射线，40kV管电压，40mA管电流，扫描速度为5°/分钟，步宽为0.02°，衍射角为5~40°对本实施例所获得的样品进行粉末X射线衍射测试，测试结果与图1所示的粉末X射线衍射谱图存在误差允许范围内的一致性。
最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种制备III型埃替拉韦晶体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将埃替拉韦原料加入由酯类溶剂与醇类溶剂按体积比为1:0.05～1:1形成的混合溶剂中，加热至回流；所述的埃替拉韦原料是无定型、晶型Ⅰ或晶型Ⅱ；且100克埃替拉韦原料使用200～700毫升所述的混合溶剂；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；
b)降温至0～10℃，保温搅拌2～10小时；
c)过滤，干燥，即得III型埃替拉韦晶体。
2.根据权利要求1所述的制备III型埃替拉韦晶体的方法，其特征在于：所述的埃替拉韦原料的HPLC纯度≥95％。
3.根据权利要求1所述的制备III型埃替拉韦晶体的方法，其特征在于：所述混合溶剂中的酯类溶剂与醇类溶剂的体积比为1:0.2～1:0.5。
4.根据权利要求1所述的制备III型埃替拉韦晶体的方法，其特征在于：100克埃替拉韦原料使用300～600毫升混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的制备III型埃替拉韦晶体的方法，其特征在于：步骤b的操作是降温至0～5℃，保温搅拌3～8小时。
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