KR950001013B1 - 퀴놀론 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 퀴놀론 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 그람음성 박테리아와 그람양성 박테리아에 대해 우수한 항 박테리아 효과를 나타내는 다음 구조식(Ⅰ)으로 표시되는 퀴놀론 유도체를 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서 R1은 에틸 또는 싸이클로프로필이고, R2,R3,R4,R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소 또는 탄소수 1~4의 저급알킬이고, R6은 수소 또는 불소이다.
종래에 상기 구조식(Ⅰ)으로 표시되는 퀴놀론 유도체를 제조하는 방법은 한국 특허공고 제 87-1016호에 제시되어 있는 바, 다음 구조식(Ⅱ)으로 표시되는 6-플루오로-7-할로게노-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 피페라진 유도체를 도입시키는 방법이 개시되어 있다.
상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5,R6는 각각 상기와 같고, X는 염소 또는 불소이다.
그러나, 이러한 방법은 반응온도가 고온이며, 부반응이 많이 일어나 수율이 낮고, 따라서 반응후 생성된 불순물의 제거가 용이하지 않아서 공업적으로 이용하기에는 비경제적이었다.
따라서, 본 발명은 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물과 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 반응시킬 때 촉매로써 구리화합물을 사용하므로써, 상기 구조식(Ⅰ)의 퀴놀론 유도체를 고수율로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)으로 표시되는 6-플루오로-1,4-디하이드로-7-치환피페라지닐-퀴놀론-3-카르복실산 유도체를 제조함에 있어서, 다음 구조식(Ⅱ)으로 표시되는 6-플루오로-7-할로게노-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 피페라진 유도체를 구리 또는 구리화합물을 촉매로 하여 불활성 유기용매하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 퀴놀론 유도체의 제조방법이다.
상기 구조식에서, R1은 에틸 또는 싸이클로프로필이고, R2,R3,R4,R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소 또는 탄소수 1~4의 저급알킬이고, R6는 수소 또는 불소이고, X는 염소 또는 불소이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 방법에서는 보다 경제적 방법으로 고수율의 목적화합물을 제조하기 위해서 우선 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물에 상기 구조식(Ⅲ)의 피페라진 유도체를 3~4몰을 사용하여 불활성 유기용매 예를들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘 중에서 선택된 유기용매, 바람직하게는 피리딘 중에서 구리화합물을 촉매로 사용하여 질소하에 80~110℃에서 반응시키므로 목적화합물을 고수율로 제조하는 방법이다.
여기서 구리화합물은 구리단량체를 포함한 구리 1가, 구리 2가 화합물을 사용하는 것이 바람직하며, 그중 구리 및 구리 1가의 화합물이 가장 효과적이다.
대표적인 구리 1가의 화합물로는 염화제일구리, 브롬화제일구리, 요오드화제일구리, 산화제일구리, 시안화제일구리 중에서 선택된 것을 사용할 수 있다.
또한, 구리 2가 화합물로는 산화제이구리, 수산화제이구리, 염화제이구리, 황산제이구리, 질산제이구리 중에서 선택된 것을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용되는 이러한 구리 또는 구리화합물 촉매는 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대해 1~20몰%의 양으로 첨가 사용하는 바, 만일 그 사용량이 너무 적으면 촉매첨가 효과를 기대하기 어려우며 과량 사용하면 반응 후에 촉매를 제거해야 하는 새로운 문제가 있게 되어 바람직하지 못하다.
이와 같이 본 발명에 따르면 구리 또는 구리화합물을 촉매로 하여 부반응을 억제하며 반응시키는데 큰 특징을 두고 있으며, 그에따라 사용용매, 반응온도 역시 종래에 비해 온화한 조건인 질소하의 80~110℃에서 4~10시간동안 간단한 공정으로 반응시키면 80% 이상의 고수율로 목적화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 출발물질인 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물은 일본 특허공개 제 78-141286호, 제 80-47658호 및 제81-30964호 등에 제안된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 구조식(Ⅰ)의 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-치환피페라지닐-퀴놀린-3-카르복실산 또는 이의 염은 적당한 방법으로 상호 전환시킬 수 있고 이 방법은 이 분야에서 공지된 방법이다.
이와 같은 본 발명에 따라 제조된 퀴놀론 유도체는 한국 특허공고 제 87-1016호에 공지된 화합물로서, 한국 특허공고 제 87-1016호에 공지된 바와 같은 항균활성을 나타낸다.
이와 같이 본 발명의 방법에 의하면 그람음성 박테리아 및 그람양성 박테리아에 대해 항 박테리아 활성을 가지는 퀴놀론 유도체를 고수율로 제조할 수 있는 것이다.
이하, 실시예에 의거 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 10.0g, 2-메틸피페라진 10.7g과 요오드화제일구리 1.35g을 피리딘 70ml에 넣고 질소하에 80℃에서 6~10시간 반응시킨 후 용매를 감압하에서 제거한 후 잔유물에 물 500ml를 가하여 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후, 건조시켜 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸-1-1-피페라지닐)-3-카르복실산 10.1g(82.6%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz,CF3COOD) δ 9.34(s, 1H), 8.31(d, 1H,J=12.3Hz), 7.96(d,1H,J=5.1Hz), 4.18~3.55(m,8H), 1.71(br,d,2H,J=4.8Hz), 1.63(d,3H,J=5.7Hz), 1.45(br s,2H).
[실시예 2]
상기 실시예 1 공정에서 요오드화제일구리 1.35g 대신 염화제일구리 1.2g을 사용하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-3-카르복실산 9.8g(80.1%)을 얻었다.
[실시예 3]
상기 실시예 1공정에서 요오드화제일구리 1.35g 대신 브롬화제일구리 1.25g을 사용하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-에틸-1-피페라지닐)-3-카르복실산 10.0g(81,8%)을 얻었다.
[실시예 4]
상기 실시예 1공정에서 요오드화제일구리 1.35g 대신 산화제일구리 0.5g을 사용하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-3-카르복실산 9.9g(80.9%)을 얻었다.
[실시예 5]
7-클로로-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 12.5g, 2-메틸피페라진 15.2g과 요오드화제일구리 1.24g을 피리딘 80ml에 넣고 질소하에 90~110℃에서 6~8시간 반응시킨 후 용매를 감압하에서 제거한 후 잔유물에 메탄올을 가하여 생성된 고체를 여과하고 메탄올로 세척한 후 건조시켜 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 13.0g(85.1%)을 얻었다.
녹는점 238~240℃
[실시예 6]
상기 실시예 5공정에서 요오드화제일구리 1.24g 대신 염화제일구리 1.1g을 사용하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 12.5g(81.9%)을 얻었다.
[실시예 7]
상기 실시예 5공정에서 요오드화제일구리 1.24g 대신 브롬화제일구리 1.2g을 사용하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 12.6g(82.5%)을 얻었다.
[실시예 8]
상기 실시예 5공정에서 요오드화제일구리 1.24g 대신 산화제일구리 0.5g을 사용하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 12.5(81.9%)을 얻었다.
[비교예 1]
1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.00g, 2-메틸피페라진 1.10g 피리딘 10ml의 혼합물을 15분간 가열 환류하였다. 반응후 용매를 증발시키고 얻어진 잔사에 메탄올을 가하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올에 의하여 재결정하여, 융점 239~240.5℃의 무색침상 결정으로서 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.36g(28%)을 얻었다.
[비교예 2a]
에틸 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산염 0.55g의 에탄올 55ml 용액에 18% 염산수용액 11ml을 가하고, 혼합물을 4시간 가열 환류하였다. 침전물을 여과하고 에탄올 및 에테르에 의하여 세척하였다. 물에 의한 재결정에 의하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.43g(84%)을 얻었다. 본 화합물은 실시예 4에서 NMR 및 IR 스펙트럼과 같았다.
[비교예 2B]
에틸 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산염 1.50g, 2-메틸피페라진 1.50g 및 피리딘 5ml의 혼합물을 3시간 가열 환류하였다. 반응후 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 클로로포름에 용해하였다. 용매를 물로 세척하고, 탈수하여 증발시키고, 잔사를 벤젠 및 이소프로필에테르의 혼합액에 의하여 재결정하여, 융점 126.5~127.5℃의 무색침상 결정으로서 에틸 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-에틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산염 1.00g(25%)을 얻었다.
Claims (3)
- 다음 구조식(Ⅱ)으로 표시되는 6-플루오로-7-할로게노-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 피페라진 유도체를 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)으로 표시되는 6-플루오로-1,4-디하이드로-7-치환피페라지닐-퀴놀론-3-카르복실산 유도체를 제조함에 있어서, 상기 반응은 구리 또는 구리화합물을 촉매로 하여 불활성 유기용매하에서 시행하는 것을 특징으로 하는 퀴놀론 유도체의 제조방법.상기 구조식에서, R1은 에틸 또는 싸이클로프로필이고, R2,R3,R4,R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소 또는 탄소수 1~4의 저급알킬이고, R6는 수소 또는 불소이고, X는 염소 또는 불소이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 촉매인 구리 또는 구리화합물은 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 1~20몰%로 첨가하는 것을 특징으로 하는 퀴놀론 유도체의 제조방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 구리화합물로서는 염화제일구리, 브롬화제일구리, 요오드화제일구리, 산화제일구리, 시안화제일구리, 산화제이구리, 수산화제이구리, 염화제이구리, 황산제이구리, 질산제이구리 중에서 선택된 것을 사용함을 특징으로 하는 퀴놀론 유도체의 제조방법.
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