KR960011385B1

KR960011385B1 - 퀴놀론 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR960011385B1
Application number: KR1019930008779A
Authority: KR
Inventors: 박명환; 윤길중; 강현규; 정인창; 이재호
Original assignee: 주식회사 대웅제약; 이승철
Priority date: 1993-05-21
Filing date: 1993-05-21
Publication date: 1996-08-22

Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀론 유도체의 제조방법

본 발명은 우수한 향균활성을 가지며 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 퀴놀론 유도체 및 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 구조식(Ⅰ)은 공지의 화합물로서 독일연방공화국 특허 제3142854 A1호, 한국특허출원 제88-1490호, 한국특허출원 제88-701561호 및 한국특허출원 제89-20321호에 그 제조방법이 기재되어 있으며 주요 제조방법을 소개하면 다음과 같다.

방법 A(독일연방공화국 특허 제3142854 A1호)

방법 B(한국특허출원 제88-1490호)

방법 C(한국특허출원 제88-701561호)

(상기 식 중 R¹과 R²는 할로겐, 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 2~6개의 탄소원자를 포함하는 지방족 아실옥시기 또는 7~11개의 탄소원자를 포함하는 방향족 아실옥시기를 나타낸다.)

그러나 방법 A는 고비점 용매인 디메틸설폭시드를 사용하므로써 반응온도가 높고 공업적으로 처리가 어려우며, 출발물질인 구조식(Ⅱ)화합물의 몰당 구조식(Ⅲ)의 피페라진을 5 내지 10몰비로 과량 사용하여 경제성이 떨어지고 수율도 구조식(Ⅰ)화합물의 염산염이 71.9%로 저조한 단점을 갖고 있다.

방법B는 두 종류의 값비싼 촉매(테트라페닐포스포늄 브로마이드, 요오드)를 사용하였고 반응시간이 6시간으로 비교적 같다.

방법C는 고비점 용매인 디메틸설폭시드를 사용하는 점에서 방법A와 같은 단점을 갖고 있고, 구조식(Ⅰ)의 퀴놀론 카르복실산의 수율이 90%정도이다.

본 발명은 상기 방법 A, B, C의 단점을 해결하고자 새롭고 합성이 용이한 구조식(Ⅳ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 피페라진과 비점이 낮고 회수가 용이한 불활성 유기용매 중에서 2시간동안 반응시킴으로써 목적하는 구조식(Ⅰ)의 퀴놀론 카르복실산 94~96%, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 염산염을 86~89%의 고수율로 얻을 수 있는 진보되고 새로운 제조방법이다.

본 발명에 의한 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 다음과 같다.

(상기 식 중 R⁴는 할로겐원자 또는 수산기이다.)

본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

상기 구조식(Ⅳ)의 화합물과 구조식(Ⅲ)의 피페라진을 1당량대 3 내지 5당량 비율, 바람직하게는 5당량을 불활성 유기용매 중에서 2시간 동안 반응시키고 산성 또는 염기성 조건하에서 가수분해시킴으로써 구조식(Ⅰ) 화합물을 고수율로 제조하고 필요시 그의 염으로 전환시킨다.

여기서 사용되는 불활성 유기용매는(예를들면, 아세토나이트릴, N,N-디메틸 포름아미드, 디옥산, 디메틸설폭시드, 피리딘 등) 비점이 80~120℃ 범위를 갖는 것이 좋고, 그 중에서도 피리딘이 가장 바람직하다.

가수분해는 수성무기산(예를들면 염산, 브롬화수소, 황산 등)이나 알카리금속의 수산화물(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)을 사용하여 바람직하게 실시할 수 있다.

또한 구조식(Ⅰ)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피레라지닐-퀴놀린-3-카르복실산과 이의 염은 적동한 방법으로 상호전환시킬 수 있고, 이 방법은 이 분야에서 공지된 방법이다.

본 발명에서 사용된 구조식(Ⅳ)의 출발물질은 C-7위치의 친핵성 치환반응성을 선택적으로 높여주기 때문에 짧은시간내에 높은 수율로 목적하는 구조식(Ⅰ)의 화합물은 얻을 수 있는 진보되고 신규한 화합물이다.

그 제조방법은 다음과 같다.

(상기 식 중 X는 할로겐 원자이고 R은 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며 R⁴는 할로겐 원자 또는 수신기이다.)

상기 반응에 사용된 반응물은 모두 공지의 화합물로서 구조식(Ⅱ)의 화합물은 독일연방공화국 특허 제3142854 A1호에 그 제조방법이 기술되어 있으며 구조식(Ⅴ)의 화합물과 구조식(Ⅵ)의 화합물은 각각 Aldrich사로부터 저렴하게 구입하여 사용할 수 있다.

보다 상세한 제조방법은 참고예 1,2 및 실시예 1~4에 설명되어 있다. 다음에 설명되는 모든 실시예는 본 발명을 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 실시할 수 있도록 설명한 것이며 이로써 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

참고예 1

비스(7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트-O³-)-클로로-알루미늄(Ⅳ)·4수화물의 제조.

2.0g(7.1mmol)의 클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅱ)을 18㎖의 피리딘에 녹이고 0.48g(3.6mmol)의 염화알루미늄(Ⅴ)를 가한다. 상온에서 30분동안 반응시킨 뒤 반응액을 감압농축한다.

물 60㎖를 가하여 교반한 후 여과하고 여과물을 아세톤으로 세척하고 80℃, 감압하에서 건조하여 흰색고체의 목적화합물(Ⅳ)을 얻었다.

수율 : 2.3g(93%)

mp : 270℃ 분해

원소분석(C₂₆H₂₄O₁₀N₂F₂Cl₃Al)

이론치(%) : C 44.86 H 3.45 N 4.03

실측치(%) : C 44.50 H 3.52 N 3.83

염화이온분석(Cl^-)

이론치(%) : 5.10

실측치(%) : 5.23

알루미늄 정량 분석(Al)

이론치(%) : 3.88

실측치(%) : 3.94

참고예 2

비스(7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트-O³-)-하이드록시-알루미늄(Ⅳ)의 제조.

2.0g(7.1mmol)의 18㎖의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅱ)을 피리딘에 녹이고 0.73g(3.6mmol)의 알루미늄이소프로폭시드(Ⅵ)를 가한뒤 상기 참고예 1과 동일한 방법으로 처리하여 흰색 고체의 목적화합물(Ⅳ)을 얻었다.

수율 : 2.1g(97%)

mp : 280℃ 분해

원소분석(C₂₆H₁₇O₇N₂F₂Cl₂Al)

이론치(%) : C 51.57 H 2.81 N 4.62

실측치(%) : C 51.90 H 3.02 N 4.32

알루미늄 정량 분석(Al)

이론치(%) : 4.46

실측치(%) : 4.28

실시예 1

제조

1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)·염삼염의 제조.

2.0g(2.9mmol)의 비스(7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트-O³-)-클로로-알루미늄(Ⅳ)·4수화물을 피리딘 18㎖에 녹이고 2.5g(29.0mmol)의 피페라진(Ⅲ)을 가한다.

2시간 동안 110℃에서 가열, 환류한뒤 반응액을 감압, 농축하고 2N-염산 10㎖를 넣고 35%염산으로 pH 0.5를 맞춘다. 5분동안 가열후 냉각시켜서 생성된 고체를 여과하고 0℃ 2N-염산으로 세척후 다시 에탄올로 세척하고 80℃, 감압하에서 건조시켜 목적화합물(Ⅰ)·염산염을 얻었다.

수율 : 1.9g(89%)

mp : 310~312℃

NMR(DMSO-d₆, δ(ppm)) : 1.0~1.5(m, 4H), 2.9~3.5(m, 8H), 3.7~4.0(m, 1H), 7.5~7.6(d, 1H), 7.8~8.0(d, 1H), 8.7(S, 1H).

실시예 2

1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(Ⅰ)·염산염의 제조

2.0g(3.3mmol)의 비스(7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트-O³-)-하이드록시-알루미늄(Ⅳ)을 피리딘 18㎖에 녹이고 2.84g(33mmol)의 피페라진(Ⅲ)을 가한 뒤 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물(Ⅰ)·염산염을 얻었다.

수율 : 2.1g(86%)

mp : 310~312℃

NMR(DMSO-d₆, δ(ppm)) 상기 실시예 1과 동일함.

실시예 3

1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(Ⅰ)의 제조

2시간 동안 110℃에서 가열, 환류한뒤 반응액을 감압, 농축하고 20%-수산화나트륨수용액 63㎖를 가하여 생성된 고체를 여과한다. 여과물을 물 5㎖에 녹이고 2N-염산으로 pH 7을 맞추어 생성된 고체를 여과한 뒤 빙수로 세척, 건조하여 목적화합물(Ⅰ)을 얻었다.

수율 : 1.83g(96%)

mp : 255~257℃

NMR(DMSO-d₆, δ(ppm)) : 1.0~1.5(m, 4H), 2.8~3.4(m, 8H), 3.4~3.7(m, 1H), 7.4~7.5(d, 1H), 7.8~8.0(d, 1H), 8.7(S, 1H).

실시예 4

2.0g(3.3mmol)의 비스(7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트-O³-)-하이드록시-알루미늄(Ⅳ)을 피리딘 18㎖에 녹이고 2.84g(33mmol)의 피페라진(Ⅲ)을 가한 뒤 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물(Ⅰ)을 얻었다.

수율 : 2.06g(94%)

mp : 255~257℃

NMR(DMSO-d₆, δ(ppm)) 상기 실시예 3과 동일함.

Claims

다음 구조식(Ⅳ)의 화합물과 구조식(Ⅲ)의 피페라진을 불활성 유기용매 중에서 반응시켜, 다음 구조식(Ⅰ)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 염산염을 제조하는 방법

(상기 식 중 R⁴는 할로겐원자 또는 수산기이다.)
제1항에 있어서, 불활성유기용매가 피리딘인 것을 특징으로 하는 방법.