MXPA04012276A - Proceso para la elaboracion de derivados de quinolina. - Google Patents

Proceso para la elaboracion de derivados de quinolina.

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Abstract

Un proceso par la preparacion de los compuestos de formula general (I); la hacer reaccionar un derivado de ester del acido quinolin-3-carboxilico de formula A con un derivado de anilina de formula B en un solvente seleccionado de alcanos y cicloalcanos de cadena recta o ramificada o las mezclas de los mismos con un punto de ebullicion entre 80 y 200 degree C.

Description

PROCESO PARA LA ELABORACION DE DERIVADOS DE QUINOLINA Campo de la Invención La presente invención se relaciona con un proceso para la elaboración de derivados de quinolina. Más en particular, la presente invención se relaciona con un proceso mejorado y simplificado para la elaboración de derivados de quinolin-3-carboxamida . Antecedentes de la Invención En el documento de la Pat. U.S. No. 4,738,971 se reivindican algunos derivados de N-aril-1, 2-dihidro-4-substitu do-l-alquil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida como fortificante de la inmunidad mediada en las células. La patente revela cuatro métodos para la preparación de los compuestos . De acuerdo con el método más cercano a esta de la presente invención, los compuestos se preparan al hacer reaccionar un ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo con una amina o el derivado reactivo de este en presencia de piridina o quinolina como un solvente inerte. La Patente U.S. No. 5,912,349 revela un proceso mejorado para producir uno de estos compuestos, roquinimex (Merk Index 12th Ed., No. 8418; Linomide®, LS2616, N-fenil-N-metil-1, 2-dihidro-l-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida. En la patente, una reacción entre el anhídrido N-metilisatoico y N-metil-N-fenil- -carbometoxiacetamida da el compuesto deseado. Las REF: 160065 Patentes U.S. Nos. 6,077,851, 6,133,285 y 6,121,287 revela la preparación de derivados de quinolin-3-carboxamida . Los derivados pueden prepararse por medio de diferentes métodos conocidos, por ejemplo, por la reacción de un derivado de éster del ácido quinolin-3-carboxílico con una anilina en un solvente adecuado tal como tolueno, xileno y los similares. En los ejemplos revelados, en donde se usa el tolueno como solvente, los rendimientos son < 80%. La reacción de la técnica previa se revela enseguida muestra la reacción de N-acilación realizada con un derivado de éster del ácido quinolin-3-carboxilico se ha encontrado hasta ahora que es una reacción en equilibrio donde el punto de equilibrio inesperadamente reside muy a la izquierda. Se provee un ejemplo ilustrativo al calentar un derivado de quinolin-3-carboxamida (compuesto C) , por ejemplo, en donde R5 = cloro y Rs = H, R = etilo y R' = R' ' = hidrógeno, en un recipiente sellado a 100 °C con un equivalente de metanol en tolueno como solvente. Una transformación al menos completa origina el metiléster correspondiente (compuesto A) después de menos de 30 minutos.
La estabilidad química del producto deseado es tal que ocurre degradación bajo las condiciones de reacción.
Degradación de un derivado de quinolin-3-carboxamida . Se proporcionó anteriormente un ejemplo ilustrativo. El producto de degradación (compuesto F) es el ácido quinolin-3-carboxílico descarboxilado (compuesto E) . El compuesto E se forma con la reacción entre el derivado de quinolin-3-carboxamida y agua. Es inevitable que pequeñas cantidades de agua existan en una mezcla de reacción. Pequeñas cantidades de agua siempre están presentes en las materias primas y en el solvente, y el agua también puede entrar en la mezcla de reacción durante la reacción. Cuando se usa, por ejemplo, tolueno, el producto deseado se disuelve y- es propenso a la reacción con agua. El ácido quinolin-3-carboxílico que se forma en la reacción entre el derivado de quinolin-3-carboxamida y el agua se someten a una reacción de descarboxilación para dar el producto descarboxilado (compuesto F) . El ácido quinolin-3-carboxílico no está presente en el producto crudo en una cantidad perceptible. También el éster del ácido quinolin-3-carboxílico (compuesto A) se somete a una reacción similar con agua pero con una velocidad mucho más lenta. Descripción Detallada de la Invención Un objetivo principal de la presente invención es el proporcionar un proceso mejorado para la elaboración de derivados de quinolin-3-carboxamida los cuales en virtud de sus perfiles farmacológicos, con gran actividad y bajos efectos secundarios, se considera que son valiosos en el tratamiento de enfermedades que originan inflamación y autoinmunidad patológica y el tratamiento de una pluralidad de tumores malignos. Más en particular, la presente invención se relaciona con un proceso más simplificado para la elaboración de un derivado de quinolin-3-carboxamida a partir de una anilina por medio de una reacción de N-acilación realizada con un derivado de éster del ácido quinolin-3-carboxilico para mejorar el rendimiento y la pureza química del producto deseado. Actualmente se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula general (I) en donde R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propil butilo, iso-butilo, sec-butilo y alilo; R5 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, n-propiltio, metilsulfinilo, etinilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, y OCHxFy; en donde x = 0-2, y = 1-3 con la condición que x + y = 3; RÉ es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi; R' se selecciona de metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, y OCHxFy; en donde x = 0-2, y = 1-3 con la condición que x + y = 3; R' ' se selecciona de hidrógeno, fluoro y cloro, con la condición de que R' ' se selecciona de fluoro y cloro solo cuando R' se selecciona de fluoro y cloro; por el proceso reivindicado que comprende hacer reaccionar un derivado de éster del ácido quinolin-3-carboxilico de fórmula A con un derivado de anilina de fórmula B CHjOH en un solvente seleccionado de alcanos ? cicloalcanos de cadena recta o ramificados o las mezclas de los mismos con un punto de ebullición entre 80 a 200°C se elaboran de manera simplificada y con una gran mejora. De acuerdo con la modalidad preferida el solvente es n-heptano, n-octano o las mezclas de los mismos. En otra modalidad preferida el solvente es cis,trans-decahidronaftaleno (Decalin ) . El proceso de acuerdo con la invención se prefiere especialmente para la preparación de N-etil-N-fenil -5 -cloro-1 , 2 -dihidro-4 -hidroxi-1-metil-2 -oxo-quinolin-3 -carboxamida usando n-heptano como solvente; para la preparación de N-metil-N- (4 -trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-l-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida usando una mezcla de n-heptano y n-octano como solvente; para la preparación de N-etil-N-fenil- 1, 2 -dihidro-5-etil-4 -hidroxi -l-metil-2 -oxo-quinolin-3 -carboxamida usando cis, trans-decahidronaftaleno como solvente . En relación al uso de tolueno, xileno y los solventes similares, actualmente se ha encontrado sorprendente e inesperadamente que el rendimiento y el perfil de impurezas de los productos deseados puede mejorarse en gran medida. Al usar un solvente en donde el producto deseado es en efecto insoluble a la temperatura de reflujo, combinándolo con la remoción del alcohol formado, el rendimiento del producto deseado es al menos 100% con un muy bajo nivel de impurezas en el producto deseado. La precipitación del producto deseado incrementa la velocidad de reacción aun más, y previene la degradación, es decir, al evitar la reacción del producto deseado con agua. Los solventes que involucran el proceso son alcanos o cicloalcanos de cadena recta o ramificada o mezclas de los mismos con un punto de ebullición entre 80 y 200°C. Puede usarse una presión reducida para remover el alcohol formado . EJEMPLOS Sin otra elaboración, se cree que una persona con experiencia en la técnica, utilizando la descripción precedente, practicará la presente invención a su grado más completo. Los siguientes ejemplos detallados describen como preparar los diferentes compuestos y/o desarrollos de los diferentes procesos de la invención y se considerarán simplemente como ilustrativos, y no como limitaciones de la relevación precedente no importando en que forma. Ejemplo 1 Metiléster del ácido 1 , 2 -dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxílico Se suspendió ácido 2-amino-6-clorobenzoico (30 g) en 1,4-dioxano (225 mi) y se adicionó cloroformato de etilo (75 mi) . Se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora, después se enfrió a 50°C y se adicionó cloruro de acetilo (75 mi) . La mezcla se agitó durante 10 horas, después que se precipitó el producto se filtró y lavó con tolueno. El secado a vacío produjo el anhídrido 5-cloroisatoico (33 g, rendimiento 97%) . El anhídrido 5-cloroisatoico (30 gramos) se disolvió en dimetilacetamida (300 mi) , y se enfrió a 5°C en una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó en una porción hidruro de sodio 5.8 g, 70%), seguido por la adición de yoduro de metilo (11.5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se formó vacío (40 mbar) durante 1 hora para remover el exceso de yoduro de metilo. Se adicionó hidruro de sodio (5.8 g, 70%) seguido por la adición de malonato de dimetilo (20 mi) , y se calentó la mezcla a 85°C. Después de 3 horas a 85°C, se enfrió la mezcla y diluyó con agua fría (2.4 litros). El producto se precipitó por la adición de HCl 5M (acuoso) hasta un pH = 1.5-2. La filtración del producto precipitado y la nueva cristalización del metanol dio el compuesto de título (29 g, rendimiento 70%) . Esencialmente de la misma manera se obtuvo el etiléster con las materias primas correspondientes. Ejemplo 2 N-etil -N-fenil -5-cloro-1 , 2 -dihidro-4-hidroxi-l-metil -2 -oxo-quinolin-3 -carboxamida Metiléster del ácido 5-cloro-l , 2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxílico (3.0 g) , N-etilanilina (2 eq. 2.88 mi), y heptano (60 mi) se calentaron y se destilaron los volátiles, principalmente heptano y el metanol formado (32 mi) durante 6 horas y 35 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente la suspensión cristalina se filtró y los cristales se lavaron con heptano y se secaron a vacío para dar el compuesto crudo de título (3.94 g, 98%) como cristales de blancos a blancuzcos. Ejemplo 3 N-etil-N-fenil-5-cloro-l, 2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolin-3 -carboxamida (reacción en tolueno, no parte de la invención) Metiléster del ácido 5-cloro-l, 2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxílico (3.0 g) , N-etilanilina (2 eq. 2.88 mi), y tolueno (60 mi) se calentaron y se destilaron los volátiles, principalmente tolueno y el metanol formado (32 mi) durante 6 horas y 35 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente y la precipitación del producto con heptano (40 mi) , los cristales se filtraron y se lavaron con heptano y se secaron a vacío para dar el compuesto crudo de título (3.58 g, 90%) como cristales blancuzcos. Los productos crudos se analizaron utilizando CLAR y los compuestos de referencia, véase la tabla 1. Solo se detectaron dos subproductos en los productos crudos. Los picos con % del área por debajo del 0.02% no se incluyeron.
Tabla 1. Contenido del producto deseado y subproductos en los productos crudos Es aparente el incremento en la velocidad de reacción. Más éster no transformado remanente en el producto crudo cuando se usa tolueno comparado con el heptano como solvente. La diferencia de velocidad puede aun ser mayor que la indicada en la Tabla 1 ya que la reacción en tolueno ocurre a una temperatura mayor que la reacción correspondiente en heptano (el tolueno tiene un p.eb. 110-112°C y el heptano tiene un p.eb. de 98°C) . El éster es más soluble en alcanos que el producto, un hecho que influencia el equilibrio positivamente y favorece la formación del producto. El rendimiento del producto crudo cuando se usa tolueno fue menor (90%) que cuando se usa heptano (98%) . Esto puede atribuirse a la mayor solubilidad del producto y el éster en tolueno que en heptano. El rendimiento actual cuando se usa heptano es cercano al 100%. El ácido quinolincarboxilico descarboxilado (tolueno 0.54%, y heptano 0.03%, véase la Tabla 1) es el resultado de la reacción entre el agua y el producto deseado. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) en donde R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y alilo; R5 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, n-propiltio, metilsulfinilo, etinilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, y OCHxFy; en donde x = 0-2, y = 1-3 con la condición que x + y = 3; R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi ; R' se selecciona de metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, y OCHxFy; en donde x = 0-2, y = 1-3 con la condición que x + y = 3; R' ' se selecciona de hidrógeno, fluoro y cloro, con la condición de que R' ' se selecciona de fluoro y cloro solo cuando R' se selecciona de fluoro y cloro; caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de éster del ácido quinolin-3-carboxílico de fórmula A con un derivado de anilina de fórmula B en un solvente seleccionado de alcanos y cicloalcanos de cadena recta o ramificada o las mezclas de los mismos con un punto de ebullición entre 80 a 200°C. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es n-heptano, n-octano o mezclas de los mismos.
  3. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es cis,trans-decahidronaftaleno (Decalin®) .
  4. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque para la preparación de N-etil-N-fenil-5-cloro-1 , 2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida se usa p-heptano como solvente.
  5. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque para la preparación de N-metil-N- (4-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-l-metil-2 -oxo-quinolin-3 -carboxamida se usa una mezcla de n-heptano y n-octano como solvente.
  6. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque para la preparación de N-etil-N-fenil-1 , 2 -dihidro-5-etil-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolin-3 -carboxamida se usa cis, trans-decahidronaftaleño (Decalin ) como solvente .
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