PL210259B1 - Sposób wytwarzania pochodnych chinoliny - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych chinolinyInfo
- Publication number
- PL210259B1 PL210259B1 PL373817A PL37381703A PL210259B1 PL 210259 B1 PL210259 B1 PL 210259B1 PL 373817 A PL373817 A PL 373817A PL 37381703 A PL37381703 A PL 37381703A PL 210259 B1 PL210259 B1 PL 210259B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- quinoline
- solvent
- ethyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- -1 methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, methylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N n,5-diethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(CC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical compound C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAIDZDPOJWEZLX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1Cl PAIDZDPOJWEZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBWKSJUFWRKGL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 FTBWKSJUFWRKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQFJMYJVJRSGP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 MYQFJMYJVJRSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNOZVCCVUBBCL-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(methylamino)phenyl]-2-oxoacetyl] 2-[2-(methylamino)phenyl]-2-oxoacetate Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(=O)C(=O)OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1NC FKNOZVCCVUBBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- HFQBTBOMXAXHCA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(n-methylanilino)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 HFQBTBOMXAXHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych chinoliny. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy ulepszonego i uproszczonego sposobu wytwarzania pochodnych chinolino-3-karboksyamidu.
Stan techniki
W opisie patentowym USA nr 4738971 zastrzeż ono pewne pochodne N-arylo-1,2-dihydro-4-podstawione-1-alkilo-2-okso-chinolino-3-karboksyamidu jako środki wzmagające odpowiedź immunologiczną typu komórkowego. We wspomnianym opisie ujawniono cztery sposoby wytwarzania związków. Zgodnie ze sposobem najbliższym sposobowi według wynalazku, związki wytwarza się przez reakcję kwasu karboksylowego lub jego reaktywnej pochodnej z aminą lub pochodną aminy w obecności pirydyny lub chinoliny jako obojętnego rozpuszczalnika. W opisie patentowym USA nr 5912349 ujawniono ulepszony sposób wytwarzania jednego z tych związków, rokwinimeksu (Merck Index 12th Ed., No. 8418; Linomide®, LS2615, N-fenylo-N-metylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid). We wspomnianym opisie reakcja między bezwodnikiem kwasu N-metyloizatowego i N-metylo-N-fenylo-a-karbometoksyacetamidem daje żądany związek. W opisach patentowych USA nr 5077851, 6133285 i 6121287 ujawniono wytwarzanie pochodnych chinolino-3-karboksyamidu. Pochodne te można wytworzyć różnymi znanymi sposobami, na przykład przez reakcję pochodnej estrowej kwasu chinolino-3-karboksylowego z aniliną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, ksylen i podobne. W ujawnionych przykładach, w których jako rozpuszczalnik stosowany jest toluen, wydajności wynoszą <80%.
Obecnie stwierdzono, że ujawniona poniżej reakcja ze stanu techniki:
polegająca na reakcji N-acylowania prowadzonej z pochodną estrową kwasu chinolino-3-karboksylowego jest reakcją równowagową, w której nieoczekiwanie równowaga przesunięta jest zdecydowanie na lewo. Dla ilustracji przeprowadzono ogrzewanie pochodnej chinolino-3-karboksyamidu (związek C), w której na przykład R5 = chlor a R6 = H, R = etyl i R' = R = wodór, w zamkniętym naczyniu w temperaturze 100°C z jednym równoważnikiem metanolu w toluenie jako rozpuszczalniku. Prawie całkowite przekształcenie w odpowiadający ester metylowy (związek A) trwa mniej niż 30 minut.
Stabilność chemiczna żądanego produktu jest taka, że w warunkach reakcji zachodzi degradacja.
Degradacja pochodnej chinolino-3-karboksyamidu.
Przykład ilustrujący przedstawiono powyżej. Produktem degradacji (związek F) jest dekarboksylowany kwas chinolino-3-karboksylowy (związek E). Związek E jest utworzony w reakcji między pochodną chinolino-3-karboksyamidu i wodą. Jest nieuniknione, że mieszaninie reakcyjnej pozostają małe ilości wody. Małe ilości wody są zawsze obecne w substratach i rozpuszczalniku, i woda może także przedostać się do mieszaniny reakcyjnej podczas reakcji. Kiedy stosuje się na przykład toluen, żądany produkt jest rozpuszczony i podatny na reakcję z wodą. Kwas chinolino-3-karboksylowy utworzony w reakcji między pochodną chinolino-3-karboksyamidu a wodą ulega dekarboksylacji, dając
PL 210 259 B1 produkt dekarboksylowany (związek F). Kwas chinolino-3-karboksylowy nie jest obecny w surowym produkcie w wykrywalnej ilości. Ester kwasu chinolino-3-karboksylowego (związek A) również ulega podobnej reakcji z wodą, ale ze znacznie mniejszą szybkością.
Opis wynalazku
Podstawowym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonego sposobu wytwarzania pochodnych chinolino-3-karboksyamidu, które ze względu na ich profil farmakologiczny, o wysokiej aktywności i niskich działaniach ubocznych, są uważane za cenne w leczeniu chorób będących skutkiem patologicznego stanu zapalnego i autoimmunologicznych, oraz w leczeniu wielu złośliwych guzów. Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek dotyczy bardzo uproszczonego sposobu wytwarzania pochodnej chinolino-3-karboksyamidu z aniliny przez reakcję N-acylowania prowadzoną z pochodną estrową kwasu chinolino-3-karboksylowego w celu ulepszenia wydajności i czystości chemicznej żądanego produktu.
Obecnie stwierdzono, że związki o wzorze ogólnym (I)
CH.
w którym:
R jest wybrany z metylu, etylu, n -propylu, izo-propylu, n -butylu, izo-butylu, sec-butylu i allilu;
R5 jest wybrany z metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, metoksylu, etoksylu, grupy metylotio, etylotio, n-propylotio, metylosulfinlu, etylosulfinylu, fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu i OCHxFy; gdzie x = 0 - 2, y = 1 - 3, z warunkiem że x + y = 3;
R6 oznacza wodór; lub
R5 i R6 wzięte razem tworzą grupę metylenodioksy;
R' jest wybrany z wodoru, metylu, metoksylu, fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu i OCHxFy; gdzie x = 0 - 2, y = 1 - 3, z warunkiem że x + y = 3;
R jest wybrany z wodoru, fluoru i chloru, z warunkiem że R jest wybrany z fluoru i chloru tylko kiedy R' jest wybrany z fluoru i chloru; wytwarza się w znacznie ulepszony i uproszczony sposób przez reakcję pochodnej estrowej kwasu chinolino-3-karboksylowego o wzorze A z pochodną aniliny o wzorze B
w rozpuszczalniku wybranym z alkanów o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym i cykloalkanów lub ich mieszanin, o temperaturze wrzenia między 80 a 200°C.
Zgodnie z korzystnym wykonaniem rozpuszczalnikiem jest n-heptan, n-oktan lub ich mieszaniny.
W nastę pnym korzystnym wykonaniu rozpuszczalnikiem jest cis, trans-dekahydronaftalen (Decalin®).
Sposób według wynalazku szczególnie korzystnie nadaje się do wytwarzania N-etylo-N-fenylo-5-chloro-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamidu stosując n-heptan jako rozpuszczalnik; do wytwarzania N-metylo-N-(4-trifluorometylofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid stosując mieszaninę n-heptanu i n-oktanu jako roz4
PL 210 259 B1 puszczalnik; do wytwarzania N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-5-etylo-4-hydroksy-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamidu stosując cis,trans-dekahydronaftalen jako rozpuszczalnik.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że w stosunku do stosowania toluenu, ksylenu i podobnych rozpuszczalników, wydajność i czystość produktu są znacznie polepszone. Stosując rozpuszczalnik, w którym żądany produkt jest faktycznie nierozpuszczalny nawet w temperaturze wrzenia, w połączeniu z usuwaniem utworzonego alkoholu, uzyskuje się wydajno ść prawie 100% przy bardzo niskim poziomie zanieczyszczeń w żądanym produkcie. Wytrącanie żądanego produktu zwiększa szybkość reakcji jeszcze bardziej, i zapobiega degradacji, przez uniknięcie reakcji żądanego produktu z wodą. Rozpuszczalnikami ułatwiającymi proces są alkany o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i cykloalkany lub ich mieszaniny o temperaturze wrzenia między 80 a 200°C. Do usunięcia utworzonego alkoholu można stosować zmniejszone ciśnienie.
P r z y k ł a d y
Fachowiec, wykorzystując powyższy opis, może praktycznie zrealizować niniejszy wynalazek w najszerszym zakresie. Poniż sze szczegół owe przykł ady opisują jak wytworzyć róż ne zwią zki i/lub zrealizować różne sposoby według wynalazku i są wyłącznie ilustracyjne, nie stanowiąc żadnego ograniczenia poprzedzającego ujawnienia.
P r z y k ł a d 1
Ester metylowy kwasu 1,2-dihydro-4-hydroksv-5-chloro-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksylowego
Kwas 2-amino-6-chlorobenzoesowy (30 g) zawieszono w 1,4-dioksanie (225 ml) i dodano chloromrówczan etylu (75 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę, następnie ochłodzono do 50°C, i dodano chlorek acetylu (75 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 godzin, po czym wytrącony produkt odsączono i przemyto toluenem. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano bezwodnik 5-chloroizatowy (33 g, wydajność 97%). Bezwodnik 5-chloroizatowy (30 gramów) rozpuszczono w dimetyloacetamidzie (300 ml), i ochłodzono do 5°C w atmosferze azotu. Dodano porcjami wodorek sodu (5,8 g, 70%), po czym dodano jodek metylu (11,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, i trzymano pod próżnią (40 mbarów) w celu usunięcia nadmiaru jodku metylu. Dodano wodorek sodu (5,8 g, 70%), po czym malonian dimetylu (20 ml), i mieszaninę ogrzewano do 85°C. Po 3 godzinach w temperaturze 85°C, mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono zimną wodą (2,4 litra). Produkt wytrącono przez dodanie 5M HCl (aq) do pH= 1,5-2. Po przesączeniu wytrąconego produktu i rekrystalizacji z metanolu otrzymano tytułowy związek (29 g, wydajność 70%).
W zasadniczo taki sam sposób z odpowiadających substratów otrzymano ester etylowy.
P r z y k ł a d 2
N-Etylo-N-fenvlo-5-chloro-1.2-dihydro-4-hydroksv-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid
Ester metylowy kwasu 5-chloro-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksylowego (3,0 g), N-etyloaniliny (2 równ. 2,88 ml), i heptan (60 ml) ogrzewano, oddestylowując substancje lotne, głównie heptan i utworzony metanol (32 ml) w ciągu 6 godzin i 35 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej krystaliczną zawiesinę odsączono i kryształy przemyto heptanem i wysuszono pod próżnią, otrzymując surowy tytułowy związek (3,94 g, 98%) w postaci białych kryształów.
P r z y k ł a d 3
N-Etylo-N-fenvlo-5-chloro-1.2-dihydro-4-hydroksy-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid (reakcja w toluenie, nie według wynalazku)
Ogrzewano ester metylowy kwasu 5-chloro-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-metylo-2-okso-chinolino3-karboksylowego (3,0 g), N-etyloanilinę (2 równ. 2,88 ml) i toluen (60 ml), oddestylowując substancje lotne, głównie toluen i utworzony metanol (32 ml) w ciągu 6 godzin i 35 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i wytrąceniu produktu heptanem (40 ml), kryształy przesączono i przemyto heptanem oraz wysuszono pod próżnią, otrzymując surowy tytułowy związek (3,58 g, wydajność 90%) w postaci kryształów barwy złamanej bieli.
Surowe produkty analizowano stosując HPLC i związki referencyjne, jak pokazano w tabeli 1. W surowych produktach wykryto tylko dwa produkty uboczne. Pików o polu powierzchni poniżej 0,02% nie brano pod uwagę.
PL 210 259 B1
T a b e l a 1. Zawartość żądanego produktu i produktów ubocznych w surowych produktach
| m Π CHJ ch3 | CH, | 1 CH, | |
| % wagowy w surowym produkcie | % wagowy w surowym produkcie | % wagowy w surowym produkcie | |
| Heptan jako r ozpu szczalnik | 99,4 | 0,02 | 0,03 |
| Toluen jako rozpuszczalnik | 94,0 | 4,55 | 0,54 |
Widoczna jest zwiększona szybkość reakcji w heptanie. Przy stosowaniu toluenu jako rozpuszczalnika w surowym produkcie pozostaje więcej nieprzekształconego estru w porównaniu ze stosowaniem toluenu. Różnica szybkości reakcji może być nawet większa niż wskazano w Tabeli 1, ponieważ reakcja w toluenie zachodzi w wyższej temperaturze niż odpowiadająca reakcja w heptanie (toluen ma t.w. 110-112°C a heptan ma t.w. 98°C). Ester jest bardziej rozpuszczalny w alkanach niż produkt, co wpływa pozytywnie na równowagę i sprzyja tworzeniu produktu.
Wydajność surowego produktu przy stosowaniu toluenu była niższa (90 %) niż przy stosowaniu heptanu (98%). Można to przypisać wyższej rozpuszczalności produktu i estru w toluenie niż w heptanie. Rzeczywista wydajność przy stosowaniu heptanu jest bliska 100%. W wyniku reakcji między wodą a żądanym produktem powstaje dekarboksylowany kwas chinolinokarboksylowy (toluen 0,54%, i heptan 0,03%, zobacz tabela 1).
Claims (7)
1. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) w którym:
R jest wybrany z metylu, etylu, n -propylu, izo-propylu, n -butylu, izo-butylu, sec-butylu i allilu;
R5 jest wybrany z metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, metoksylu, etoksylu, grupy metylotio, etylotio, n-propylotio, metylosulfinylu, etylosulfinylu, fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu i OCHxFy; gdzie x = 0 - 2, y = 1 - 3, z warunkiem że x + y = 3;
R6 oznacza wodór; lub
R5 i R6 wzięte razem tworzą grupę metylenodioksy;
R' jest wybrany z wodoru, metylu, metoksylu, fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu i OCHxFy;
gdzie x = 0 - 2, y = 1 - 3, z warunkiem że x + y = 3;
R jest wybrany z wodoru, fluoru i chloru, z warunkiem że R jest wybrany z fluoru i chloru tylko kiedy R' jest wybrany z fluoru i chloru;
PL 210 259 B1 przez reakcję pochodnej estrowej kwasu chinolino-3-karboksylowego o wzorze A z pochodną aniliny o wzorze B w rozpuszczalniku wybranym z alkanów o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i cykloalkanów lub ich mieszanin, o temperaturze wrzenia między 80 a 200°C.
2. Sposób według zastrz. 1, w którym rozpuszczalnikiem jest n-heptan, n-oktan lub ich mieszaniny.
3. Sposób według zastrz. 1, w którym rozpuszczalnikiem jest cis,trans-dekahydronaftalen (Decalin®).
4. Sposób według zastrz. 1, do wytwarzania N-etylo-N-fenylo-5-chloro-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamidu przy zastosowaniu n-heptanu jako rozpuszczalnika.
5. Sposób według zastrz. 1, do wytwarzania N-metylo-N-(4-trifluorometylofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamidu przy zastosowaniu mieszaniny n-heptanu i n-oktanu jako rozpuszczalnika.
6. Sposób według zastrz. 1, do wytwarzania N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-5-etylo-4-hydroksy-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamidu przy zastosowaniu cis,trans-dekahydronaftalenu (Decalin®) jako rozpuszczalnika.
7. Sposób według zastrz. 1, do wytwarzania N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-5-etylo-4-hydroksy-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamidu przy zastosowaniu mieszaniny n-heptanu i n-oktanu jako rozpuszczalnika.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0201778A SE0201778D0 (sv) | 2002-06-12 | 2002-06-12 | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373817A1 PL373817A1 (pl) | 2005-09-19 |
| PL210259B1 true PL210259B1 (pl) | 2011-12-30 |
Family
ID=20288148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373817A PL210259B1 (pl) | 2002-06-12 | 2003-05-14 | Sposób wytwarzania pochodnych chinoliny |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1511732B9 (pl) |
| JP (1) | JP4584709B2 (pl) |
| KR (1) | KR100979216B1 (pl) |
| CN (1) | CN100418950C (pl) |
| AT (1) | ATE348814T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003228195B2 (pl) |
| BR (1) | BR0311674A (pl) |
| CA (1) | CA2487329C (pl) |
| CY (1) | CY1107555T1 (pl) |
| DE (1) | DE60310554T2 (pl) |
| DK (1) | DK1511732T5 (pl) |
| ES (1) | ES2278160T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20050028B1 (pl) |
| IL (1) | IL165155A (pl) |
| IS (1) | IS2975B (pl) |
| ME (1) | ME00435B (pl) |
| MX (1) | MXPA04012276A (pl) |
| NO (1) | NO329162B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ536768A (pl) |
| PL (1) | PL210259B1 (pl) |
| PT (1) | PT1511732E (pl) |
| RS (1) | RS51021B (pl) |
| RU (1) | RU2291861C2 (pl) |
| SE (1) | SE0201778D0 (pl) |
| SI (1) | SI1511732T1 (pl) |
| UA (1) | UA78310C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003106424A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200409430B (pl) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| NZ567088A (en) | 2005-10-19 | 2012-06-29 | Teva Pharma | Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof |
| KR20150065951A (ko) | 2006-06-12 | 2015-06-15 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 안정한 라퀴니모드 제제 |
| CN101578259A (zh) | 2006-11-28 | 2009-11-11 | 威朗国际制药公司 | 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物 |
| EP2234485B1 (en) | 2007-12-20 | 2013-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| KR20110048571A (ko) | 2008-09-03 | 2011-05-11 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 면역 기능을 지닌 ２―옥소―１,２―다이하이드로―퀴놀린 조절제 |
| WO2010070449A2 (en) * | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure laquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| DE102009008851A1 (de) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Amw Gmbh | Transdermales System mit Immunmodulator |
| DE102010048788A1 (de) | 2009-02-13 | 2011-05-19 | Amw Gmbh | Transdermales System mit Immunmodulator |
| PL2458992T3 (pl) | 2009-07-30 | 2016-07-29 | Teva Pharma | Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna z użyciem lakwinimodu |
| WO2011019375A1 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of bdnf-related disorders using laquinimod |
| DE102010026879A1 (de) | 2010-02-11 | 2011-08-11 | AMW GmbH, 83627 | Transdermales System mit Immunmodulator |
| DK2542079T3 (da) | 2010-03-03 | 2014-08-25 | Teva Pharma | Behandling af reumatoid artritis med en kombination af laquinimod og methotrexat |
| SG183512A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-09-27 | Teva Pharma | Treatment of lupus nephritis using laquinimod |
| WO2012006538A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof |
| EP2590653A4 (en) * | 2010-07-09 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 5-CHLORO-4-HYDROXY-1-METHYL-2-OXO-N-PHENYL-1,2-DIHYDROCHINOLINE-3-CARBOXAMIDE, SALT THEREOF AND APPLICATIONS THEREOF |
| SG186430A1 (en) * | 2010-07-09 | 2013-01-30 | Active Biotech Ab | Method for manufacturing of quinoline-3-carboxamides |
| EP2537517A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-26 | Active Biotech AB | Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide |
| CA2851525A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod |
| CN104093310A (zh) | 2012-02-03 | 2014-10-08 | 泰华制药工业有限公司 | 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途 |
| JP6215238B2 (ja) | 2012-02-16 | 2017-10-18 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｎ−エチル−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド、その製剤、および使用 |
| TW201350467A (zh) | 2012-05-08 | 2013-12-16 | Teva Pharma | Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 |
| TW201400117A (zh) | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
| TW201410244A (zh) | 2012-08-13 | 2014-03-16 | Teva Pharma | 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ） |
| CN103626701A (zh) * | 2012-08-28 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 一种制备喹啉衍生物的方法 |
| CN103626702A (zh) * | 2012-08-30 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 一种制备喹啉酮衍生物的方法 |
| EP2916915A4 (en) | 2012-11-07 | 2016-06-22 | Teva Pharma | LAQUINIMOD AMINE SALTS |
| US20160046582A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-02-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof |
| WO2015168103A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status |
| JP6647287B2 (ja) | 2014-09-23 | 2020-02-14 | アクティブ バイオテック エイビー | 多発性骨髄腫の治療に使用するためのキノリンカルボキサミド |
| MX379401B (es) | 2014-11-19 | 2025-03-11 | Active Biotech Ab | Carboxamidas de quinolina para usarse en el tratamiento de leucemia. |
| AU2021229611A1 (en) | 2020-03-03 | 2022-10-27 | Active Biotech Ab | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination therapy |
| CN111732540B (zh) * | 2020-07-20 | 2020-11-13 | 湖南速博生物技术有限公司 | 一种罗喹美克的制备方法 |
| BR112023000892A2 (pt) | 2020-07-23 | 2023-02-07 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Inibidor de uma proteína s100 para uso na prevenção ou tratamento de uma neoplasia mieloproliferativa, agente e método para identificar um indivíduo que sofre de uma neoplasia mieloproliferativa, e, métodos para identificar um indivíduo em risco de desenvolver mielofibrose e que se beneficie de um tratamento com um inibidor |
| ES3057099T3 (en) | 2021-01-18 | 2026-02-26 | Active Biotech Ab | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of myelodysplastic syndrome |
| PL4346773T3 (pl) | 2021-05-25 | 2025-11-03 | Active Biotech Ab | Duża liczba cząstek taskwinimodu i ich zastosowanie |
| AU2022303084A1 (en) | 2021-07-02 | 2024-01-25 | Active Biotech Ab | A pharmaceutical product containing tasquinimod and a method for assessing the purity of said product |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| US6077851A (en) * | 1998-04-27 | 2000-06-20 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9801474D0 (sv) * | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Active Biotech Ab | Quinoline Derivatives |
| US6121287A (en) * | 1998-07-15 | 2000-09-19 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9802550D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
-
2002
- 2002-06-12 SE SE0201778A patent/SE0201778D0/xx unknown
-
2003
- 2003-05-14 KR KR1020047020088A patent/KR100979216B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 RS YUP-1076/04A patent/RS51021B/sr unknown
- 2003-05-14 EP EP03725956A patent/EP1511732B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 PT PT03725956T patent/PT1511732E/pt unknown
- 2003-05-14 JP JP2004513257A patent/JP4584709B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 PL PL373817A patent/PL210259B1/pl unknown
- 2003-05-14 AT AT03725956T patent/ATE348814T1/de active
- 2003-05-14 MX MXPA04012276A patent/MXPA04012276A/es active IP Right Grant
- 2003-05-14 BR BRPI0311674-3A patent/BR0311674A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 CA CA2487329A patent/CA2487329C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 AU AU2003228195A patent/AU2003228195B2/en not_active Expired
- 2003-05-14 NZ NZ536768A patent/NZ536768A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 DK DK03725956T patent/DK1511732T5/da active
- 2003-05-14 WO PCT/SE2003/000780 patent/WO2003106424A1/en not_active Ceased
- 2003-05-14 UA UA20041109639A patent/UA78310C2/xx unknown
- 2003-05-14 HR HRP20050028AA patent/HRP20050028B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 CN CNB038135310A patent/CN100418950C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 ES ES03725956T patent/ES2278160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 ME MEP-2008-656A patent/ME00435B/me unknown
- 2003-05-14 DE DE60310554T patent/DE60310554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 SI SI200330688T patent/SI1511732T1/sl unknown
- 2003-05-14 RU RU2005100054/04A patent/RU2291861C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-11 IL IL165155A patent/IL165155A/en active IP Right Grant
- 2004-11-23 ZA ZA200409430A patent/ZA200409430B/xx unknown
- 2004-11-24 IS IS7550A patent/IS2975B/is unknown
- 2004-12-29 NO NO20045703A patent/NO329162B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-01 CY CY20071100295T patent/CY1107555T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL210259B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych chinoliny | |
| US6875869B2 (en) | Process for the manufacture of quinoline derivatives | |
| US7560557B2 (en) | Process for the manufacture of quinoline derivatives | |
| IE840443L (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| FI86420B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-metylaminokinolin-karboxylsyraderivat. | |
| KR0141482B1 (ko) | 0-카르복시피리딜-및 0-카르복시퀴놀릴이미다졸리논의 개선된 제조방법 | |
| US6933388B2 (en) | Process for the synthesis of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolones | |
| CA2113349C (en) | Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative | |
| WO2023006986A1 (en) | Method for preparing and purifying an agent suitable for treating anemia | |
| CN107709289B (zh) | 噁唑二羧酸化合物的制造方法 | |
| KR0159511B1 (ko) | 신규의 퀴놀린유도체 및 그 제조방법 | |
| JPS62132870A (ja) | Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの精製法 | |
| CA3098060A1 (en) | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters | |
| BR112020021635B1 (pt) | Método para a hidrólise de ésteres quinolonacarboxílicos | |
| JP2001278865A (ja) | ４−アミノキノリン類の製造方法 | |
| JP2001278864A (ja) | ４−メトキシキノリン類の製造方法 |