PT1511732E - Processo para o fabrico de derivados quinolina - Google Patents

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PT1511732E PT03725956T PT03725956T PT1511732E PT 1511732 E PT1511732 E PT 1511732E PT 03725956 T PT03725956 T PT 03725956T PT 03725956 T PT03725956 T PT 03725956T PT 1511732 E PT1511732 E PT 1511732E
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Description

1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA O FABRICO DE DERIVADOS QUINOLINA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com um processo para a fabricar derivados de quinolina. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se com um processo melhorado e simplificado para o fabrico de derivados de quinolino-3-carboxamida.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
Na patente dos Estados Unidos da América No. 4 738 971 alguns derivados de N-aril-1,2-dihidro-4-substituido-l-alquil-2-oxo-quinolino-3-carboxamida são reivindicados como intensificadores de imunidade mediada por células. A referida patente revela quatro métodos para a preparação dos compostos. De acordo com o método mais próximo ao da presente invenção, os compostos são preparados por reacção de um ácido carboxilico ou de um seu derivado reactivo com uma amina ou seu derivado reactivo na presença de piridina ou quinolina como um solvente inerte. A Patente dos Estados Unidos da América No. 5 912 349 revela um processo melhorado para produzir um destes compostos, roquinimex (Merck Index 12th Ed., No. 8418; Linomide®, LS2616, N-fenil-N-metil-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolino-3-carboxamida). Na referida patente, una reacção entre o anidrido N-metilisatóico e N-metil-N-fenil-a-carbometoxiacetamida origina o composto desejado. As Patentes dos Estados Unidos da América Nos. 6 077 851, 6 133 285 e 6 121 287 revelam a preparação de derivados de quinolino-3-carboxamida. Os derivados poderão ser preparados por vários métodos conhecidos, por exemplo, por 2 reacção de um derivado de éster do ácido quinolino-3-carboxílico com uma anilina num solvente apropriado tal como tolueno, xileno e semelhantes. Nos exemplos revelados, em que o tolueno é usado como um solvente, os rendimentos são < 80 %.
Foi agora descoberto que a reacção da técnica antecedente revelada adiante
mostrando a reacção de acilação N conduzida com um derivado de éster do ácido quinolino-3-carboxílico é uma reacção de equilíbrio onde o ponto de equilíbrio reside inesperadamente longe da esquerda. Um exemplo ilustrativo é providenciado por aquecimento de um derivado de quinolino-3-carboxamida (composto C), por exemplo, em que R5 = cloro e R6 = H, R = etilo e R' = R" = hidrogénio, num vaso selado a 100°C com um equivalente de metanol em tolueno como um solvente. Uma transformação quase completa no correspondente éster metilico (composto A) resulta após menos de 30 minutos. A estabilidade quimica do produto desejado é tal que ocorre degradação sob as condições reaccionais. 3
Degradação de um derivado de quinolino-3-carboxamida.
Um exemplo ilustrativo é providenciado atrás. 0 produto de degradação (composto F) é o ácido quinolino-3-carboxilico descarboxilado (composto E) . 0 Composto E é formado a partir da reacção entre o derivado quinolino-3-carboxamida e água. É inevitável que existam pequenas quantidades de água na mistura reaccional. Pequenas quantidades de água estão sempre presentes nos materiais de partida e no solvente, e a água pode também entrar na mistura reaccional durante a reacção. Quando se utiliza, por exemplo, tolueno, o produto desejado é dissolvido e propenso a reacção com água. 0 ácido quinolino-3-carboxílico que é formado na reacção entre o derivado de quinolino-3-carboxamida e água sofre uma reacção de descarboxilação para originar o produto descarboxilado (composto F). 0 ácido quinolino-3-carboxílico não está presente no produto bruto em quantidade detectável. O éster do ácido quinolino-3-carboxílico (composto A) também sofre uma reacção semelhante com água mas a uma taxa muito menor.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um objectivo principal da presente invenção é providenciar um processo melhorado para fabricar derivados de quinolino-3-carboxamida que em virtude do seu perfil farmacológico, com elevada actividade e baixos efeitos secundários, são considerados ser de valor no tratamento de doença resultante de inflamação patológica e auto-imunidade 4 e no tratamento de uma pluralidade de tumores malignos. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se a um processo grandemente simplificado para o fabrico de um derivado de quinolino-3-carboxamida a partir de uma anilina por uma reacção de acilação de N conduzida com um derivado de éster do ácido quinolino-3-carboxílico de modo a melhorar o rendimento e a pureza química do produto desejado.
Foi agora surpreendentemente descoberto que compostos de fórmula geral (I)
em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e alilo; R5 é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, íso-propilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, n-propiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, e OCHxFy; em que x = 0 - 2, y = 1 - 3 com a condição de que x + y = 3; R6 é hidrogénio; ou
Rs e Rê tomadas juntamente são metilenodioxi; R' é seleccionado de hidrogénio, metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, e OCHxFy, em que x= 0 - 2, y = 1 - 3 com a condição de que 5 χ + y = 3;
R" é seleccionado de hidrogénio, fluoro e cloro, com a condição de que R" é seleccionado de fluoro e cloro só quando R' é seleccionado de fluoro e cloro; pelo processo reivindicado compreendendo a reacção de um derivado de éster do ácido quinolino-3-carboxílico de fórmula A com um derivado de anilina de fórmula B
ch3oh a b c d em que R7 é seleccionado de metilo e etilo; num solvente seleccionado de alcanos e cicloalcanos lineares ou ramificados ou suas misturas com um ponto de ebulição entre 80 e 200°C são fabricados de um modo grandemente melhorado e simplificado.
De acordo com uma concretização preferida o solvente é n-heptano, n-octano ou suas misturas.
Numa concretização adicionalmente preferida o solvente é eis, trans-decahidronaftaleno (Decalin®). O processo de acordo com a invenção é preferido especialmente para a preparação de N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolino-3-carboxamida utilizando n-heptano como um solvente; para a preparação de N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-l-raetil-Z-oxo-quinolino-3-carboxamida utilizando uma mistura de n-heptano e n-octano como um solvente; para a preparação de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-5-etil-4- 6 hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolino-3-carboxamida utilizando eis, trans-decahidronaftaleno como um solvente.
Em relação à utilização de tolueno, xileno e semelhantes como solventes, foi agora surpreendentemente e inexplicavelmente descoberto que o rendimento e o perfil de impurezas dos produtos desejados podem ser muito melhorados. Utilizando um solvente em que o produto desejado é com efeito insolúvel mesmo à temperatura de refluxo, combinado com a remoção do álcool formado, o rendimento do produto desejado é quase 100 % com um nivel de impurezas muito baixo no produto desejado. A precipitação do produto desejado aumenta a velocidade da reacção ainda mais, e previne a degradação, i.e., evitando a reacção do produto desejado com água. Os solventes que melhoram o processo são alcanos e cicloalcanos de cadeia linear ou ramificada ou suas misturas com um ponto de ebulição entre 80 e 200 °C. Poderá ser usada pressão reduzida para remover o álcool formado.
EXEMPLOS
Sem elaboração adicional, acredita-se que um perito na técnica, utilizando a descrição precedente, executa a presente invenção na sua extensão plena. Os exemplos detalhados seguintes descrevem como preparar os vários compostos e/ou a realizar os vários processos da invenção e são para ser considerados como meramente ilustrativos, e não limitações das revelações precedentes em qualquer maneira seja ela qual for.
Exemplo 1 [material de partida] Éster metílico do ácido 1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l- metil-2-oxo-quinolino-3-carboxílico 7 Ácido 2-amino-6-clorobenzóico (30 g) foi suspenso em 1,4-dioxano (225 ml) e foi adicionado cloroformato de etilo (75 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora, seguidamente arrefecida a 50 °C, e foi adicionado cloreto de acetilo (75 ml). A mistura foi aquecida durante 10 horas, após as quais o produto precipitado foi removido por filtração e lavado com tolueno. A secagem in vacuum originou o anidrido 5-cloroisatóico (33 g, rendimento de 97 %) . O anidrido 5-cloroisatóico (30 gramas) foi dissolvido em dimetilacetamida (300 ml), e arrefecido a 5 °C numa atmosfera de azoto. Foi adicionado hidreto de sódio (5,8 g, 70 %) em várias porções, seguido pela adição de iodeto de metilo (11,5 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e evacuada (40 mbar) durante 1 hora de modo a remover o excesso de iodeto de metilo. Foi adicionado hidreto de sódio (5,8 9, 70 %) seguido pela adição de malonato dimetílico (20 ml), e a mistura foi aquecida a 85 °C. Após 3 horas a 85 °C, a mistura foi arrefecida e diluída com água fria (2 ,4 litros). O produto foi precipitado por adição de HC1 (aq) 5 M até pH = 1,5 - 2. A filtração do produto precipitado e recristalização a partir de metanol originou o composto intitulado (29 g, rendimento de 70 %).
Numa maneira essencialmente semelhante é obtido o éster etílico a partir dos materiais de partida correspondentes.
Exemplo 2 N—Etil-N-fenil-5-cloro-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolino-3-carboxamida 8 Éster metílico do ácido 5-cloro-l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolino-3-carboxílico (3,0 g), N-etilanilina (2 eq., 2,88 ml) e heptano (60 ml) foram aquecidos e os voláteis, maioritariamente heptano e metanol formado, (32 ml) removidos por destilação durante 6 horas e 35 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a suspensão cristalina foi filtrada e os cristais foram lavados com heptano e secos in vacuum para originar o composto intitulado bruto (3,94 g, 98 %) como cristais brancos a cremes.
Exemplo 3 N-Etil-N-fenil-5-cloro-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-cfuinolino-3-carboxamida (reacção em tolueno, não é parte da invenção) Éster metilico do ácido 5-cloro-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolino-3-carboxílico (3,0 g), N-etilanilina (2 eq., 2,88 ml) e tolueno (60 ml) foram aquecidos e os voláteis, maioritariamente heptano e metanol formado, (32 ml) removidos por destilação durante 6 horas e 35 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e precipitação do produto com heptano (40 ml), os cristais foram filtrados e lavados com heptano e secos in vacuum para originar o composto intitulado bruto (3,58 g, rendimento 90 %) como cristais creme.
Os produtos brutos foram analisados utilizando HPLC e compostos de referência, ver tabela 1. Só foram detectados dois produtos secundários nos produtos brutos. Os picos com % de área inferior a 0,02 % não estão incluídos. 9
Tabela 1. Teor do produto desejado e produtos secundários nos produtos brutos.
Cl OH O \ArAo ^CH, 1 ch3 % em peso no produto bruto Cl OH 0 ÓÓÚ* 1 ch3 % em peso no produto bruto Cl OH ta. 1 ch3 % em peso no produto bruto Heptano solvente como 99,4 0,02 0, 03 Tolueno solvente como 94,0 4,55 0,54 0 aumento da velocidade da reacção em heptano é aparente. Permaneceu mais éster não transformado no produto bruto quando se utiliza tolueno quando comparado com o heptano como solvente. A diferença de velocidade poderá ser mesmo muito maior que a indicada na Tabela 1 uma vez que a reacção em tolueno ocorre a uma temperatura superior à reacção correspondente em heptano (tolueno tem p.e. 110-112°C e heptano tem p.e. 98 °C). O éster é mais solúvel em alcanos que o produto, um facto que influencia positivamente o equilíbrio e favorece a formação do produto. O rendimento do produto bruto quando se utiliza tolueno foi inferior (90 %) que quando se utiliza heptano (98 %). Isto pode ser atribuído à superior solubilidade do produto e do éster em tolueno que em heptano. O rendimento real quando se utiliza heptano é próximo de 100 %. O ácido quinolinocarboxílico descarboxilado (tolueno 0,54 %, e heptano 0,03 %, ver tabela Tabela 1) é o resultado da reacção entre água e o produto desejado.
Lisboa, 7 de Março de 2007

Claims (5)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I)
ch3 (I) em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e alilo; R5 é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, n-propiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, e OCHxFy; em que x = 0 - 2, y = 1 - 3 com a condição de que x + y = 3 ; R6 é hidrogénio; ou R5 e R6 tomados juntamente são metilenodioxi; R' é seleccionado de hidrogénio, metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, e OCHxFy, em que x= 0 - 2, y = 1 - 3 com a condição de que x + y = 3; R" é seleccionado de hidrogénio, fluoro e cloro, com a condição de que R" é seleccionado de fluoro e cloro só quando R' é seleccionado de fluoro e cloro; 2 por reacção de um derivado de éster do ácido quinolino-3-carboxilico de fórmula A com um derivado de anilina de fórmula B
em que R7 é seleccionado de metilo e etilo; num solvente seleccionado a partir de alcanos e cicloalcanos lineares ou ramificados ou suas misturas com um ponto de ebulição entre 80 e 200 °C.
2. O processo de acordo com a reivindicação 1 em que o solvente é n-heptano, n-octano ou suas misturas.
3. O processo de acordo com a reivindicação 1 em que o solvente é cis, trans-decahidronaftaleno (Decalin®).
4. O processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de N-etil-N-fenil-5-cloro-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolino-3-carboxamida utilizando n-heptano como um solvente.
5. O processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de N-metil-N-(4-trifluorometilfenil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-l-metil-2-oxo-quinolino-3-carboxamida utilizando uma mistura de n-heptano e n-octano como um solvente. 3 3 1 para a 4-hidroxi-cis, trans- 6. 0 processo de acordo com a reivindicação preparação de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-5-etil l-metil-2-oxo-quinolino-3-carboxamida utilizando decahidronaftaleno (Decalin®) como um solvente. Lisboa, 7 de Março de 2007
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