BR112017009854B1 - Uso do composto 4-hidroxi-5-metoxi-n,1-dimetil-2-oxo-n-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida (tasquinimod) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de leucemia - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE LEUCEMIA. Um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de leucemia.

Description

CAMPO DE INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a certas quinolina carboxamidas para uso no tratamento de leucemia. Mais particularmente, a invenção refere- se ao composto 4-hidroxi-5-metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-[4- (trifluorometil)fenil]-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida (tasquinimod), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de leucemia.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Várias quinolina carboxamidas terapeuticamente ativas e um método para a sua preparação nos pedidos internacionais N° PCT/SE99/00676, publicado como WO 99/55678 e N° PCT/SE99/01270, publicado como WO 00/03991, cujas aplicações descreveram a utilidade destes compostos para o tratamento de doenças resultantes de autoimunidade, tais como esclerose múltipla, diabetes mellitus dependente de insulina, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino e psoríase e, além disso, doenças onde a inflamação patológica desempenha um papel importante, tal como, asma, aterosclerose, acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer.

[003] Processos para a preparação de quinolina carboxamidas terapeuticamente ativas também foram descritos no Pedido Internacional No. PCT/SE2003/000780, publicado como WO 03/106424 e no Pedido Internacional No. PCT/EP2011/061490, publicado como WO 2012/004338. Uma forma deuterada de uma quinolina carboxamida está descrita no Pedido Internacional No. PCT/EP2012/061798, publicado como WO 2012/175541.

[004] As composições farmacêuticas que contêm um sal de uma quinolina carboxamida tendo estabilidade intensificada durante o armazenamento a longo prazo em temperatura ambiente, métodos para a fabricação de tais composições, sais cristalinos de quinolina carboxamidas e métodos para preparar sais cristalinos de quinolina carboxamidas são descritos no pedido internacional n° PCT/EP2005/050485, publicado como WO 2005/074899.

[005] O uso de várias quinolina carboxamidas para o tratamento de câncer, mais particularmente, cânceres sólidos, tais como câncer da próstata e câncer da mama, foi descrito no pedido internacional N° PCT/SE00/02055, publicado como WO 01/30758. Verificou-se que estes compostos se ligam e inibem as interações de uma proteína imunomoduladora (S100A9), cuja proteína promove o desenvolvimento do tumor, influencia as células supressoras e pró-angiogênicas no microambiente do tumor e participa no estabelecimento de nichos pré-metastáticos.

[006] O termo geral “câncer” abrange um grande número de doenças malignas, que podem ser classificadas de duas formas: pelo tipo de tecido em que o câncer se origina (tipo histológico) e pelo local primário, ou a localização no corpo onde o câncer desenvolveu primeiro. O padrão internacional para a classificação e a nomenclatura das histologias é a Classificação Internacional de Doenças para Oncologia, Terceira Edição (CID-O-3). Do ponto de vista histológico, os cânceres podem ser agrupados em seis categorias principais, viz. carcinoma, sarcoma, mieloma, leucemia, linfoma e os chamados tipos mistos.

[007] É agora um fato bem estabelecido que a angiogênese desempenha um papel importante no crescimento, progressão e metástase de tumores sólidos (Joyce J. A. et al., Nature Reviews Cancer 9, 239-252 (abril de 2009)). Por exemplo, tasquinimod, que se mostrou ser um potente agente anti-angiogênico (Isaacs J. et al., Prostate 66: 1768-1778, 2006), está atualmente em desenvolvimento clínico na fase III de para o tratamento oral de câncer de próstata resistente à castração (CRPC) metastático para o osso.

[008] As neoplasias malignas hematológicas são tipos de câncer que afetam o sangue, a medula óssea e os linfonodos. Em contraste com tumores sólidos, neoplasias malignas hematológicas geralmente não são consideradas dependentes da angiogênese para a progressão da doença.

[009] As neoplasias malignas hematológicas podem derivar de uma das duas principais linhagens de células sanguíneas: linhagens de células mieloides e linfoides. A linhagens de células mieloides normalmente produz granulócitos, eritrócitos, trombócitos, macrófagos e mastócitos, enquanto que a linhagem de células linfoides produz células B, T, NK e plasmáticas. Linfomas (por exemplo, Linfoma de Hodgkin), leucemias linfocíticas e mieloma são derivados da linhagem linfoide, enquanto que a leucemia mieloide aguda e crônica (AML, CML), síndromes mielodisplásicas e doenças mieloproliferativas são de origem mieloide. Como o sangue, a medula óssea e os linfonodos estão intimamente conectados através do sistema imunológico, uma doença que afeta um sistema hematológico pode afetar os outros dois também.

[0010] A leucemia é parte de um grupo mais amplo de neoplasmas que afetam o sangue, a medula óssea e o sistema linfoide, conhecidos como tumores dos tecidos hematopoiéticos e linfoides. Na leucemia, a medula óssea, um número elevado de glóbulos brancos anormais é produzido na medula óssea, chamados blastos ou células de leucemia. Em 2012, a leucemia se desenvolveu em 352.000 pessoas globalmente e causou 265.000 mortes.

[0011] Os quatro principais tipos de leucemia são leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL) e leucemia mieloide crônica (CML). Existem também algumas formas menos comuns de leucemias, que não pertencem a nenhum dos tipos principais acima mencionados.

[0012] ALL é o tipo mais comum de leucemia em crianças pequenas, mas também afeta adultos, especialmente pessoas idosas. Tratamentos padrão envolvem quimioterapia e radioterapia. Os subtipos incluem leucemia linfoblástica aguda de células B precursora, leucemia linfoblástica aguda de células T precursora, leucemia de Burkitt e leucemia bifenotípica aguda.

[0013] CLL afeta mais frequentemente adultos com idade superior a 55, principalmente homens. Um subtipo agressivo de CLL é a leucemia prolinfocítica de células B. Leucemia de células pilosas (HCL) também é por vezes considerada um subtipo de CLL.

[0014] A AML também ocorre mais comumente nos homens do que nas mulheres. Com exceção do subtipo de leucemia promielocítica aguda (APL), que tem uma sobrevida de cinco anos acima de 90%, a taxa de sobrevida em cinco anos da AML é tão baixa quanto 40%. Os subtipos de AML, diferentes da leucemia promielocítica aguda, são leucemia mieloblástica aguda e leucemia megacarioblástica aguda.

[0015] Os modos de tratamento para neoplasias malignas hematológicas envolvem frequentemente o uso de agentes quimioterapêuticos convencionais, tais como Chlorambucil, Ciclofosfamida, Vincristina, etc., geralmente em regimes de tratamento com multidrogas com outros tipos de medicamentos, tais como drogas antimetabólitas ou corticosteróides, ou em combinação com irradiação e/ou transplante de medula óssea. Além disso, inibidores de tirosina quinase tais como imatinib estão senso usados para o tratamento de leucemia, principalmente CLL. No entanto, permanece a necessidade de novas opções de tratamento.

[0016] Roquinimex (Linomide), 4-hidroxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-fenil- 1,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida, foi investigado para uso no tratamento de várias doenças cancerosas, incluindo neoplasias malignas hematológicas.

[0017] Assim, no transplante de medula óssea. Junho de 2000; 25 (11): 1121-7, um estudo é relatado em que 278 pacientes com AML receberam 0,2 mg de Roquinimex/kg de peso corporal ou placebo duas vezes por semana por 2 anos após transplante autólogo de medula óssea (ABMT). Os pacientes sobreviventes foram acompanhados por até 6,9 anos. No entanto, o estudo não mostrou nenhum benefício para Roquinimex em relação ao placebo considerando recaída ou sobrevivência após ABMT para AML em remissão.

[0018] Em Cancer Immunol Immunother. Dez de 2002; 51 (11-12): 596-602, investigou-se o efeito de Roquinimex em camundongos BALB/c inoculados com células de leucemia de células B (BCL1) e verificou-se que o composto não teve impacto na sobrevivência do enxerto ou enxerto versus leucemia (GVL).

[0019] Assim, a quinolina carboxamida Roquinimex tinha sido testada para uso no tratamento de leucemia, mas tinha sido considerada ineficaz. De fato, em um livro intitulado Biotic Type Antioxidants: The Prospective Search Area for Novel Chemical Drugs (VSP BV, 2000; ISBN 90-6764-308-4), o efeito de Roquinimex com base anti-angiogênica é mencionado como uma possível explicação para a falta de atividade do composto contra a leucemia.

[0020] O pedido internacional WO 2012/175541 (vide supra) menciona que o Tasquinimod deuterado é útil para o tratamento de várias doenças hiperproliferativas malignas ou doenças autoimunes. Embora a leucemia seja mencionada como uma dessas doenças, não são fornecidos dados para esta doença. Por outro lado, nota-se que o composto é capaz de inibir o crescimento do tumor da próstata através de um mecanismo que envolve uma resposta anti-angiogênica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0021] Verificou-se agora que um composto de fórmula (I) tal como aqui definido demonstra um efeito surpreendentemente benéfico contra a leucemia, em particular, leucemia aguda. Assim, é aqui proporcionado um composto de fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado a partir de H, metila, etila, n-propila, isopropila, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila e trifluorometoxi; R2 é alquila C1-C4; R3 é selecionado a partir de metila, metoxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila e trifluorometoxi; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e cloro, com a condição de que R4 é selecionado a partir de flúor e cloro apenas quando R3 é selecionado a partir de flúor e cloro; para uso no tratamento de leucemia.

[0022] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado por administração a um indivíduo mamífero, tal como um humano, de uma quantidade de 0,001 mg a 0,2 mg do composto de fórmula (I)/kg de peso corporal por dia, ou de uma quantidade de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0023] De preferência, a administração é oral, mas também pode ser, por exemplo, retal ou parenteral, por exemplo, por injeção, tal como injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa.

[0024] Em algumas modalidades, o tratamento compreende ainda terapia por radiação. Em algumas modalidades, o tratamento compreende ainda transplante de células estaminais.

[0025] Em um segundo aspecto, o uso do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de leucemia.

[0026] Em outro aspecto é um método para tratamento de leucemia compreendendo administrar a um indivíduo mamífero, em particular, a um indivíduo humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0027] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é 4- hidroxi-5-metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-di- hidroquinolina-3-carboxamida (tasquinimod) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0028] A figura 1 é um diagrama mostrando a frequência de células tumorais na medula óssea para camundongos em um grupo de controle (n = 11) tratado apenas com veículo e para camundongos em um grupo tratado com tasquinimod (n = 14).

[0029] A figura 2 é um gráfico que mostra a percentagem de sobrevivência como uma função dos dias após a inoculação, de camundongos inoculados com células de ALL humanas e tratados com apenas veículo ou com Tasquinimod, 30 mg/kg.

[0030] A figura 3 é um gráfico que mostra o crescimento da carga tumoral, em função dos dias após a inoculação, de camundongos inoculados com células de ALL humanas e tratados com apenas veículo ou com Tasquinimod 30 mg/kg.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

[0031] Para as finalidades da presente invenção o termo leucemia refere-se geralmente a qualquer um dos vários tipos e subtipos de leucemia, isto é, leucemia linfoblástica (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL) e leucemia mieloide crônica (CML), e qualquer subtipo dos mesmos, bem como qualquer um dos outros tipos menos comuns de leucemia.

[0032] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância descrita subsequentemente pode, mas não precisa, ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou a circunstância ocorre e casos em que não ocorre.

[0033] “Farmaceuticamente aceitável” significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui aquela que é aceitável para uso veterinário assim como em uso farmacêutico humano.

[0034] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem sais com (como contra-íon) um íon de metal alcalino, por exemplo, Li+, Na+ ou K+, ou com um íon alcalino-terroso, por exemplo, Mg+2 ou Ca+2, ou com qualquer outro íon de metal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, Zn+2 ou Al+3; ou sais farmaceuticamente aceitáveis formados com bases orgânicas, tais como dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina ou trometamina.

[0035] “Quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que, quando administrado a um indivíduo para o tratamento de um estado de doença (aqui: leucemia), é suficiente para efetuar tal tratamento para o estado de doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” irá variar dependendo, por exemplo, da idade e da saúde relativa do indivíduo tratado, o estado de progressão da leucemia, a via e a forma de administração, o possível uso adicional de outras drogas, por exemplo, em uma terapia combinada, etc.

[0036] Como aqui usado, os termos “tratamento” ou “tratar” são uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, mas não estão limitados a, alívio ou melhora de um ou mais sintomas de leucemia (“a doença”), diminuição da extensão da doença, estabilização (isto é, não piora) do estado da doença, prevenção da propagação da doença, atraso ou abrandamento da progressão da doença, melhora ou paliação do estado de doença e remissão (se parcial ou total), se detectável ou indetectável. O termo também pode significar prolongar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada sem o tratamento.

[0037] Os sintomas de leucemia incluem fadiga, mal-estar, perda de apetite, perda de peso, febre, anemia, sangramento, infecções frequentes, vômitos, dores de cabeça, dor de garganta, sudorese noturna, dores nos ossos ou nas articulações, aumento dos linfonodos no pescoço, axilas, virilha ou acima da clavícula, desconforto abdominal ou sensação de plenitude, problemas de visão, feridas nos olhos e inchaço dos testículos.

[0038] O termo “mamífero” refere-se a um animal humano ou a qualquer animal mamífero, por exemplo, um primata, um animal de pecuária, um animal de estimação ou um animal de laboratório. De preferência, o mamífero é um humano.

[0039] O indivíduo mamífero (por exemplo, humano) que pode adequadamente ser tratado de acordo com a presente invenção pode ser um que sofra de leucemia, ou um risco (aumentado) de desenvolver leucemia.

[0040] O termo “alquila C1-C4” refere-se a um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, isto é, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.

[0041] O termo metoxi refere-se à porção MeO- ou CH3O-.

[0042] O termo etoxi refere-se à porção EtO-, ou CH3CH2O-.

[0043] Os termos flúor, cloro e bromo também podem ser representados por F, Cl e Br.

[0044] O termo trifluorometila refere-se à porção CF3-.

[0045] O termo trifluorometoxi refere-se à porção CF3O-.

[0046] Como mencionado aqui acima, o composto para uso de acordo com a invenção é um composto de fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido acima.

[0047] No composto de fórmula (I), R1 é selecionado a partir de H, metila, etila, n-propila, isopropila, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila e trifluorometoxi. Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila e trifluorometoxi. Em algumas outras modalidades, R1 é selecionado a partir de etila, n-propila, isopropila, metoxi, etoxi, cloro, bromo, trifluorometila e trifluorometoxi. Ainda em outras modalidades, R1 é selecionado a partir de etila, metoxi, cloro e trifluorometila. Em algumas modalidades particulares, R1 é metoxi.

[0048] A porção R2 é um radical alquila C1-C4, cujo radical pode ser ramificado ou linear. Em algumas modalidades, R2 é um radical alquila C1C3. Em algumas modalidades, R2 é metila ou etila. Em algumas modalidades particulares, R2 é metila.

[0049] A porção R3 é selecionada a partir de metila, metoxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila e trifluorometoxi. Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometoxi. Em algumas modalidades particulares, R3 é trifluorometila.

[0050] R4 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e cloro, com a condição de R4 ser selecionado a partir de flúor e cloro apenas quando R3 é selecionado a partir de flúor e cloro. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio ou flúor. Em algumas modalidades particulares, R4 é hidrogênio.

[0051] Em algumas modalidades particulares, em um composto de fórmula (I), R1 e R4 são como aqui definidos acima; R2 é metila ou etila, em particular metila; e R3 é selecionado a partir de metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometoxi.

[0052] Em algumas outras modalidades particulares, em um composto de fórmula (I), R1 é como aqui definido acima; R2 é metila ou etila, em particular metila; R3 é selecionado a partir de metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometoxi; e R4 é H.

[0053] Em algumas modalidades, R3 está na posição para, isto é, o composto para uso como aqui definido pode ser representado pela fórmula (Ia)

em que R1, R2, R3 e R4 são como aqui definidos acima.

[0054] Por exemplo, em algumas modalidades de um composto de fórmula (Ia), R1 e R4 são como aqui definidos acima; R2 é metila ou etila, em particular metila; e R3 é selecionado a partir de metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometoxi.

[0055] Em algumas outras modalidades particulares, em um composto de fórmula (Ia), R1 é como aqui definido acima; R2 é metila ou etila, em particular metila; R3 é selecionado a partir de entre metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometoxi; e R4 é H.

[0056] Como notado acima, em algumas modalidades, R4 é hidrogênio. Nestas modalidades, o composto de fórmula (I) pode ser representado pela fórmula (Ib)

em que R1, R2 e R3 são como aqui definidos acima.

[0057] Por exemplo, em algumas modalidades de um composto de fórmula (Ib), R2 é metila ou etila, em particular metila; R3 é selecionado a partir de metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometoxi; e R1 é como aqui definido acima.

[0058] Em algumas modalidades particulares de um composto de fórmula (I), R3 está na posição para e R4 é H, e o composto para uso como aqui definido pode então ser representado pela fórmula (Ic)

em que R1, R2 e R3 são como aqui definidos acima.

[0059] Em algumas modalidades particulares de um composto de fórmula (Ic), R2 é metila ou etila, em particular metila; R3 é selecionado a partir de metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometoxi; e R1 é como aqui definido.

[0060] Para a finalidade da presente invenção, qualquer referência a um composto de fórmula (I) também deve ser entendida como uma referência a um composto de qualquer uma das fórmulas (Ia), (Ib) e (Ic), a menos que especificado em contrário ou aparente do contexto.

[0061] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é 4-hidroxi-5- metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-di-hidroquinolina-3- carboxamida (tasquinimod), da fórmula estrutural:

[0062] Como mencionado acima, os compostos de fórmula (I), os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as formas deuteradas dos mesmos, os sais cristalinos dos mesmos e as composições farmacêuticas que contêm os compostos e os seus sais, assim como métodos para preparar tais compostos, seus sais, formas deuteradas e composições farmacêuticas que contêm os compostos e os seus sais foram descritos nos documentos WO 99/55678, WO 00/03991, WO 03/106424, WO 2005/074899, WO 2012/004338 e WO 2012/175541 (vide supra), cujos documentos são por este meio incorporados por referência na sua totalidade no presente pedido.

[0063] Em algumas modalidades, qualquer referência a um composto de fórmula (I) também abrange a forma deuterada do mesmo. Como mencionado acima, uma forma deuterada de tasquinimod é descrita em WO 2012/175541. O habilitado na técnica será capaz de preparar compostos deuterados análogos de fórmula (I), seguindo a descrição do referido pedido WO. Em algumas modalidades, assim, o composto de fórmula (I) tem um enriquecimento de deutério na porção R2 de fórmula (I) de pelo menos 70%, mais preferencialmente pelo menos 90%. Por exemplo, em algumas modalidades, R2 é metila tendo um enriquecimento de deutério de pelo menos 70%, mais preferencialmente pelo menos 90%.

[0064] Em algumas modalidades particulares, o composto de fórmula (I) é tasquinimod tendo um enriquecimento de deutério no grupo N-metil amida de pelo menos 70%, mais preferencialmente pelo menos 90%.

[0065] Em algumas outras modalidades, o composto de fórmula (I) é não deuterado, tendo um teor de deutério correspondente à abundância natural de deutério.

[0066] A presente invenção inclui o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulado em uma composição farmacêutica um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, carreador, para uso no tratamento de leucemia.

[0067] A leucemia pode ser qualquer tipo de leucemia, por exemplo, uma leucemia pertencente a qualquer um dos quatro grupos principais ou não.

[0068] Em algumas modalidades, a leucemia é uma leucemia aguda. Em algumas outras modalidades, a leucemia é uma leucemia crônica.

[0069] Em algumas modalidades, a leucemia é uma leucemia mieloide. Em algumas outras modalidades, a leucemia é uma leucemia linfocítica ou linfoblástica.

[0070] Em algumas modalidades, a leucemia é leucemia linfoblástica aguda. Em algumas modalidades, a leucemia é leucemia mieloide aguda. Em algumas modalidades, a leucemia é leucemia linfocítica crônica. Em algumas modalidades, a leucemia é leucemia mieloide crônica.

[0071] A composição farmacêutica pode ser adequada para administração entérica, tal como administração retal ou oral, ou para administração parenteral a um mamífero (especialmente um humano), e compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo, opcionalmente em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um carreador farmaceuticamente aceitável. A quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo é como aqui definida acima e depende, por exemplo, da espécie de mamífero, do peso corporal, da idade, da condição individual, dos dados farmacocinéticos individuais e do modo de administração.

[0072] Para administração entérica, por exemplo, administração oral, os compostos de fórmula (I) podem ser formulados em uma grande variedade de formas de dosagem. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, pastilhas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersáveis. Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulação. Em pós, o carreador é geralmente um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo é geralmente misturado com o carreador tendo a capacidade de aglutinação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os carreadores adequados incluem, mas não estão limitados a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e semelhantes.

[0073] Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas ou preparações de forma sólida que se destinam a ser convertidas pouco antes do uso em preparações de forma líquida. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol ou podem conter agentes emulsionantes, por exemplo, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando colorantes, aromas, estabilizantes e agentes espessantes adequados. As suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos. As preparações em forma sólida incluem soluções, suspensões e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e semelhantes.

[0074] Composições exemplificativas para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, um excipiente não irritante adequado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeos sintéticos ou polietilenoglicóis, que são sólidos em temperaturas normais, mas se liquefazem e/ou se dissolvem na cavidade retal para liberar a droga.

[0075] O composto de fórmula (I) também pode ser administrado por via parenteral, por exemplo, por injeção ou infusão, por exemplo, por injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, intraóssea, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intracraniana, intratumoral, intracutânea e subcutânea. Assim, para administração parenteral, as composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação estéril injetável ou infundível, por exemplo, como uma suspensão estéril aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes adequados (por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação estéril injetável ou infusível também pode ser uma solução ou suspensão estéril injetável ou infusível em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser uma solução em 1,3-butanodiol. Outros exemplos de veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados nas composições da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo monoou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, tais como o ácido oleico e os seus derivados de glicerídeos, são úteis na preparação de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou o óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa.

[0076] As soluções para uso parenteral também podem conter agentes estabilizantes adequados e, se necessário, substâncias tampão. Agentes estabilizantes adequados incluem agentes antioxidantes, tais como bissulfato de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, sozinhos ou combinados, ácido cítrico e seus sais e EDTA de sódio. As soluções parenterais também podem conter conservantes, tais como cloreto de benzalcônio, metil- ou propil- parabeno e clorobutanol.

[0077] Os procedimentos convencionais para a seleção e a preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos, por exemplo, em “Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design”, M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 2a ed. 2002 (ISBN 0443055173, 9780443055171). Excipientes farmacêuticos adequados, por exemplo, carreadores e métodos de preparação de formas de dosagem farmacêuticas são também descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um texto de referência padrão na técnica da formulação de droga.

[0078] As composições farmacêuticas podem compreender de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, de preferência de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de um composto de fórmula (I), em conjunto com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em geral, os compostos de fórmula (I) serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem para utilidades semelhantes.

[0079] Enquanto, por exemplo, a injeção ou a administração retal de um composto de fórmula (I) pode ser contemplada, se necessário, a administração oral é geralmente considerada a mais conveniente.

[0080] O nível de dosagem e a frequência será, de um modo geral, como determinado pelo médico que acompanha o tratamento, tendo em conta fatores tais como o sexo, a idade, o peso corporal e a saúde relativa do indivíduo tratado, o estado de progressão da leucemia, e a forma de administração, o uso adicional de outras drogas, por exemplo, em uma terapia combinada.

[0081] Geralmente, uma dosagem diária que varia de um mínimo de 0,001 mg/kg de peso corporal, ou 0,002 mg/kg de peso corporal ou 0,005 mg/kg de peso corporal ou 0,01 mg/kg de peso corporal, até um máximo de 0,2 mg/kg de peso corporal, ou 0,1 mg/kg de peso corporal, ou 0,05 mg/kg de peso corporal, ou 0,02 mg/kg de peso corporal é contemplada.

[0082] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,05 a 0,15 mg/dia, ou 0,08 a 0,1 mg/dia, por exemplo, 0,1 mg/dia.

[0083] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,1 a 0,3 mg/dia, ou 0,15 a 0,25 mg/dia, por exemplo, 0,2 mg/dia.

[0084] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,1 a 1 mg/dia, ou de 0,2 a 0,8 mg/dia, por exemplo, 0,5 mg/dia.

[0085] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,2 a 1,5 mg/dia, ou 0,4 a 1,2 mg/dia, por exemplo, 0,8 mg/dia.

[0086] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,5 a 2 mg/dia, ou 0,8 a 1,2 mg/dia, por exemplo, 1 mg/dia.

[0087] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,8 a 3 mg/dia, ou 1 a 2,5 mg/dia, por exemplo, 2 mg/dia.

[0088] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 1 a 6 mg/dia, ou 2 a 4 mg/dia, por exemplo, 3 mg/dia.

[0089] Em algumas modalidades, a dosagem pode ser gradualmente ajustada para atingir resultados ótimos, a chamada titulação de dosagem. Por exemplo, a titulação de dosagem pode compreender começar com uma dosagem diária baixa de, por exemplo, 0,25 mg e mantendo este nível de dose por um período de 1 ou 2 semanas. No caso de não se encontrarem efeitos colaterais significativos que possam contraindicar o aumento da dose, o nível pode então ser aumentado, por exemplo, a 0,5 mg/dia por 1 ou 2 semanas, período após o qual pode ser contemplado outro aumento, para atingir uma dosagem diária de 1 mg, e assim por diante. Em um tal método, se ocorrerem quaisquer efeitos colaterais significativos após um aumento incremental da dosagem, a dosagem pode novamente ser reduzida para um nível anterior.

[0090] Os efeitos colaterais que podem ocorrer incluem aqueles que podem geralmente ser encontrados neste tipo de tratamento, por exemplo, problemas gastrointestinais, cansaço e síndrome tipo gripe, considerados a serem relacionados à dosagem.

[0091] O composto de fórmula (I) é, de preferência, administrado em uma base diária, por exemplo, 1-3 vezes ao dia, ou 1-2 vezes ao dia, como uma vez por dia. Em algumas modalidades, a droga é administrada em uma base menos frequente, por exemplo, a cada dois dias, uma vez por semana, etc.

[0092] Deve ser igualmente notado que se for administrado um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I), uma dosagem equivalente seria uma que resulta na dosagem indicada do composto na forma que não seja sal.

[0093] A informação e as modalidades acima referidas também se aplicam geralmente a sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (I), a menos que de outra forma especificamente indicado ou aparente do contexto.

EXEMPLOS

[0094] Aqui, abaixo, a invenção será ilustrada adicionalmente por vários exemplos não limitativos, em que o tasquinimod é testado em três modelos diferentes de leucemia aguda de xenoenxerto de murino.

EXEMPLO 1 Leucemia mieloide aguda (AML)

[0095] Modelo U937 - Dez milhões de células U937 (linhagem de célula humana monocítica, ATCC® CRL-1593.2TM) foram injetadas i.v. na veia da cauda de camundongos SCID C.B.-17 fêmeas. Os camundongos foram então distribuídos aleatoriamente em grupos de 10-14 camundongos e receberam tratamento com veículo ou tasquinimod ad lib na água potável. Um grupo de camundongos foi tratado com tasquinimod 30 mg/kg/dia e um grupo de camundongos foi tratado com veículo, começando no dia da injeção de células U937. Os grupos foram terminados no dia 21, antes dos sinais clínicos da carga tumoral, e a carga tumoral foi analisada na medula óssea por citometria de fluxo usando um anticorpo anti-CD45 humano rotulado com fluorocromo. A frequência de células tumorais encontradas na medula óssea, no grupo tratado com tasquinimod (n = 14) e no grupo de controle (n = 11), respectivamente, é mostrada na figura 1.

EXEMPLO 2 Leucemia linfocítica aguda (ALL)

[0096] Tasquinimod foi testado em um modelo de Xenoenxerto Derivado de Paciente (PDX) AL-7015 fornecido pela Crown Bioscience In. (www.crownbio.com). Foram utilizadas células derivadas de um paciente com ALL de células B. No Dia 0, os camundongos NOD/SCID foram inoculados i.v. com 70x106 células leucêmicas AL-7015-P2 por camundongo. A partir do dia 1 até à terminação, os camundongos foram tratados com tasquinimod ad lib na água potável a 30 mg/kg. Os camundongos foram terminados, assim que se observou qualquer sinal de morbidade. O tempo de sobrevivência médio para o grupo de veículo foi de 51 dias, enquanto que foi 99 dias para o grupo de tratamento (p <0,0001) (figura 2). No grupo de tratamento, a carga tumoral permaneceu perto de zero por pelo menos 10 semanas, muito tempo depois de o grupo de veículo ter atingido 100% da carga tumoral (figura 3).

Claims (10)

1. Uso do composto 4-hidroxi-5-metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N- [4-(trifluorometil)fenil]-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida (tasquinimod) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de leucemia, selecionada a partir de leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloide aguda.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento é adequado para administração oral.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administração de uma quantidade de 0,001 mg a 0,2 mg do composto/kg de peso corporal por dia, ou de uma quantidade correspondente do sal farmaceuticamente aceitável.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o medicamento é adequado para administração 1-3 vezes ao dia.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o medicamento está em uma forma de dosagem sólida ou semissólida.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem sólida ou semissólida é uma cápsula, um comprimido ou uma pílula.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende o composto ou sal dissolvido ou colocado em suspensão em um veículo líquido.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o medicamento é adequado para uso em combinação com terapia por radiação e/ou transplante de células estaminais autólogas.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a leucemia é leucemia linfoblástica aguda.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a leucemia é leucemia mieloide aguda.

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