KR20240029029A - 타스퀴니모드를 함유한 약학적 제품 및 이러한 제품의 순도 평가 방법 - Google Patents

타스퀴니모드를 함유한 약학적 제품 및 이러한 제품의 순도 평가 방법 Download PDF

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Abstract

타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적 염을 함유한 약학적 조성물, 이의 평가 방법 및 이의 제조 방법. 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 조성물의 요법에서의 용도. 화합물 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온) 및 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 조성물을 평가하는 방법에서의 이의 용도.

Description

타스퀴니모드를 함유한 약학적 제품 및 이러한 제품의 순도 평가 방법
본 발명은 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 제품에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 제품의 제조 방법, 및 이러한 제품의 평가 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 특히 이러한 방법에 이용가능한 새로운 화합물에 관한 것이다.
타스퀴니모드 또는 4-하이드록시-5-메톡시-N,1-다이메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복사미드는 하기 구조식을 가진 화합물이다:
타스퀴니모드 및 그 제조 방법은 WO 99/55678로서 공개된 국제 출원 번호 PCT/SE99/00676 및 WO 00/03991로서 공개된 국제 출원 번호 PCT/SE99/01270에서 언급되었으며, 이들 출원은 다발성 경화증, 인슐린-의존적인 진성 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 및 건선과 같이 자가면역으로부터 기인한 질환, 아울러 천식, 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis), 뇌졸중 및 알츠하이머 질환과 같이 병리학적 염증이 주요한 역할을 하는 질환을 치료하기 위한 타스퀴니모드 및 일부 다른 퀴놀린 카르복사미드의 유용성 역시 개시하고 있다.
타스퀴니모드의 제조 방법은 WO 03/106424로서 공개된 국제 출원 번호 PCT/SE2003/000780 및 WO 2012/004338로서 공개된 국제 출원 번호 PCT/EP2011/061490에서도 언급된 바 있다. 이들 출원은 타스퀴니모드와 같은 퀴놀린 카르복사미드를 고 수율 및 고 순도로 제조하기 위한 공정을 개시하고 있지만, 이러한 퀴놀린 카르복사미드를 활성 성분으로서 함유한 약학적 조성물의 후속적인 제조 및 평가에 대해서는 다루지 않으며, 약학적 조성물로 일단 통합되었을 때, 예를 들어 타스퀴니모드의 어떠한 분해 가능성도 언급되어 있지 않다.
중수소화된 (deuterated) 형태의 타스퀴니모드는 WO 2012/175541로서 공개된 국제 출원 번호 PCT/EP2012/061798에 언급된 바 있다.
타스퀴니모드 입자를 함유한 분해율이 높은 약학적 조성물이 국제 출원 번호 PCT/EP2022/063887 (아직 미공개)에서 언급되었으며, 이러한 입자를 함유한 경구 투여용 캡슐제 또는 정제와 같은 약학적 고체 투여 단위 (solid pharmaceutical dosage unit) 역시 개시되었다.
암, 구체적으로 전립선암 및 유방암과 같은 고형암을 치료하는데 다양한 퀴놀린 카르복사미드의 용도는 WO 01/30758로 공제된 국제 출원 번호 PCT/SE00/02055에서 개시되었다. 이들 화합물은 면역조절성 단백질 (S100A9)에 결합해 이의 상호작용을 저해하는 것으로 밝혀진 바 있는데, 이 단백질은 종양 발생을 촉진하고, 종양 미세환경에서 억제성 및 혈관신생-촉진성 세포에 영향을 미치며, 전이 발생 전 틈새 (pre-metastatic niche) 확립에 참여한다.
WO 2016/078921로서 공개된 국제 출원 번호 PCT/EP2015/075769는 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병을 포함한 백혈병을 치료하는데 이용하기 위한 타스퀴니모드를 개시하고 있다. WO 2016/042112로서 공개된 국제 출원 번호 PCT/EP2015/071391은 다발성 골수종의 치료에 이용하기 위한 타스퀴니모드를 개시하고 있다. WO 2016/146329로서 공개된 국제 출원 번호 PCT/EP2016/053288은 암, 특히 방광암의 치료에 PD-1 및/또는 PD-L1 저해제와 조합 사용하기 위한 타스퀴니모드를 개시하고 있다. 골수섬유증과 같은 골수증식성 신생물을 치료하기 위한 타스퀴니모드의 용도는 WO 2022/018240로 공개된 국제 출원 번호 PCT/EP2021/070629에서 개시된 바 있다. 골수이형성 증후군을 치료하기 위한 타스퀴니모드의 용도는 아직 미공개된 국제 공개 번호 PCT/EP2022/050891에 언급되어 있다.
상기한 파악된 선행 기술 간행물들은 모두 원용에 의해 본 명세서에 통합된다.
요법에서 실무적으로 이용 가능하기 위해, 치료학적 활성 물질은 보통 사용자에 투여하기 적합한 약학적 제품으로 제공되어야 하며, 제품은 다양한 품질 및 안전성 요건을 충족하여야 한다. 따라서, 임의의 주어진 약학적 제품의 경우, 제품의 사용 및 유통 허가 전 제품의 적합성을 예를 들어 순도 및 안정성 측면에서 평가할 수 있는 것이 중요하다. 이러한 평가는 약학적 제품에서 활성 성분의 분해 산물 및 반응 산물을 식별 및 정량하는 것을 포함할 수 있다.
제1 측면은 치료학적 유효량의 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 이러한 약학적 조성물은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함한다:
N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린,
4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산,
4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온, 및
3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온),
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
다른 측면은 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 약학적 투여 단위 (pharmaceutical dose unit)이다.
다른 측면은 암 치료에 이용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 약학적 투여 단위이다.
다른 측면은, 제품의 샘플을 수득하고 샘플에서 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 확인함에 의한, 치료학적 유효량의 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 제품의 평가 방법으로서, 이러한 타스퀴니모드 분해 산물은 N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온), 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 제품의 샘플에 대해 안정성 검사를 실시한 다음 샘플에서 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 확인하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학적 제품을 평가하는데, 예를 들어 약학적 제품이 유통하기 적합한지를 결정하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 약학적 제품은, 제품의 샘플이 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 분해 산물이 약 5% w/w 이하인 경우에만, 유통하기 적합한 것으로 결정된다.
다른 측면은 약제학적으로 유효량의 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제품의 제조 방법으로서, 이러한 약학적 제품은 N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온)으로부터 선택되는 화합물을 하나 이상 추가로 포함하고, 상기한 방법은 약제학적 유효량의 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하고, 선택적으로, 이러한 조성물을 가공하여 약학적 투여 단위를 수득하는 단계, 및 본원에 정의된 바와 같은 방법에 의해 약학적 제품을 평가하는 단계를 포함한다.
다른 측면은 본원에 정의된 바와 같은 방법 또는 공정에서 N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온)으로부터 선택되는 화합물의 용도이다.
다른 측면은 하기 구조식을 가진 화합물 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온) 또는 이의 염이다:
다른 측면은 암 치료용 의약제의 제조에서 본 발명의 약학적 조성물의 용도이다.
다른 측면은 본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명의 약학적 투여 단위를 치료가 필요한 포유류에 투여함에 의한 암 치료 방법이다.
추가적인 측면과 이의 구현예들은 후술한 설명으로부터 명확해질 것이다.
도 1은 본원에 정의된 화합물 I 내지 IV의 용출 순서를 보여주는 HPLC 크로마토그램으로서, ABR-221019는 화합물 I이고, ABR-221020은 화합물 II이고, ABR-221023는 화합물 III이고, ABR-225865는 화합물 IV이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 화합물 IV의 ESI 질량 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 화합물 IV의 m/z 423의 생산 MS 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 1에서 제조된 화합물 IV의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 5는 실시예 1에서 제조된 화합물 IV의 13C NMR 스펙트럼이다.
달리 지시하지 않거나 또는 문맥상 명확하게 표시되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어 및 약어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 그러나, 본원에 사용된 용어들 중 일부에 대해 아래에 정의를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않은 한 또는 문맥상 명확하지 않은 한, 용어 "분해 산물" 또는 "타스퀴니모드 분해 산물" 또는 "본원에 정의된 바와 같은 분해 산물" 등은 하나 이상의 부형제를 함유한 약학적 조성물에서 타스퀴니모드의 분해로부터 파생되는 하나 이상의 화합물을 지칭하며, 이러한 화합물은 N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효한"은 목표하거나 또는 요망하는 과제를 달성하기에 유효한 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "치료학적 유효량"은, 본 발명의 방식으로 사용하였을 경우 합리적인 유익성/위해성 비율에 상응하는, 과도한 유해 부작용 (예, 독성, 자극 또는 알레르기 반응) 없이, 지정된 치료학적 반응을 달성하기에 충분한 성분의 양을 의미한다. 의학적 물질의 유효량은 치료 중인 인간 또는 동물의 질환 상태, 나이, 성별 및 체중 등의 인자들에 따라 달라질 수 있다.
용어 "부형제"는 의학적 물질의 투여를 돕기 위해 약학 분야의 당업자에게 공지된 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 화학제를 지칭한다. 이는 약학적 조성물을 제조하는데 유용하고, 일반적으로 안전하며, 무독성이고, 생물학적으로도 다르게도 부적절하지 않은 화합물이며, 이는 인간에 대한 약학적 용도뿐 아니라 수의학적 용도로도 이용가능한 부형제를 포함한다. 예시적인 부형제로는 캡슐화제, 감미제, 맛-차폐제, 담체, 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 부착방지제 및 윤활제 등이 있다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 그 다음에 열거된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생하지 않을 수 있으며, 이의 기술은 사건 또는 상황이 발생한 경우와 발생하지 않은 경우를 망라하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 투여 단위" (또는 때때로 단순히 "투여 단위")는 환자에게 약물 제품의 소정의 용량을 투여하는데 유용한 임의의 장치, 예를 들어, 캡슐제, 정제, 사쉐제 (sachet), 마이크로캡슐제 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한"은 생물학적으로도 또는 달리 부적절하지 않은 물질을 의미하며, 즉 이 물질은 이것이 함유된 제형의 다른 임의의 구성성분과 유해한 방식으로 상호 작용하지 않거나 또는 임상적으로 허용 불가한 생물학적 효과를 유발하지 않으면서 관련 활성 화합물과 함께 개체에 투여될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 예로는 (반대 이온으로서) 알칼리 금속 이온, 예를 들어 Li+, Na+ 또는 K+와 형성된 염, 또는 알칼리 토금속 이온, 예를 들어 Mg2 + 또는 Ca2 +와 형성된 염, 또는 임의의 기타 약제학적으로 허용가능한 금속 이온, 예를 들어 Zn2 + 또는 Al3 +와 형성된 염; 또는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민 또는 트로메타민과 같은 유기 염기와 형성된 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 염은 할로겐화수소산 (예, HCl) 또는 카르복시산, 예를 들어 아세트산, 숙신산, 주석산, 벤조산 등과 같은 무기 산 또는 유기 산과의 염을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 타스퀴니모드는 중수소화를 임의 수준으로 가질 수 있음에 유념하여야 한다. 일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 중수소를 중수소 동위원소의 자연 존재비 (natural abundance)에 해당하는 수준으로 가진다. 일부 다른 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같이 타스퀴니모드는 상기 참조된 WO 2012/175541에 기술된 바와 같다.
타정 공정 또는 캡슐화 공정에 이용하기 위한 타스퀴니모드를 함유한 제품, 예를 들어 조성물일 수 있는 제품의 타입 또는 최종 정제 또는 캡슐제에 따라, 본원에 사용된 바와 같이 "유통하기 적합한"이라는 표현은 제품이 경구 투여 가능한 캡슐제 또는 정제와 같이 유용한 약물 제품을 수득하는데 필수적인 추가의 공정에 적합하거나 또는 제품이 환자에 사용하기 적합한 것을 의미할 수 있다. 다시 말해, 약학적 제품의 평가 방법은 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학적 조성물뿐 아니라 이러한 조성물을 이용해 제조된 정제 또는 캡슐제와 같은 약학적 투여 단위에 대해 수행될 수 있다.
본 맥락에서, 본원에서 사용되는 바와 같을 수 있는 "제품이 유통하기에 적합한지 확인하는"과 같은 표현 또는 이와 비슷한 표현은, 제품의 샘플에서 본원에 정의된 분해 산물의 결정된 양을 토대로, 선택적으로 안정성 검사 후, 제품이 선택 요건을 충족하는 것으로 간주되는 것을 의미한다. 제품은 또한 본원에 기술된 방법에서 평가되지 않는 본원에서 고려하지 않는 기타 요건들도 충족해야 할 수 있음에 유념하여야 한다. 따라서, 본 맥락에서, "제품이 유통하기 적합한지를 확인하는"은 제품이 선택 요건, 예를 들어 타스퀴니모드 분해 산물의 수준이 매우 낮다는 측면을 충족하는 것으로 확인되었지만, 제품이 약학 분야에서 관련 있을 수 있는 모든 다른 요건들을 충족하거나 또는 충족하는 것으로 확인되었음을 반드시 의미하는 것은 아닐 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 제품" (또는 때로는 간단히 "약학적 제품" 또는 "제품"이라고 함)은, 예를 들어, 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 부형제와의 혼합물로서 함유하는 약학적 조성물, 또는 이러한 조성물을 함유한 경구 투여용 캡슐제 또는 정제일 수 있다. 활성 성분으로서 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 제품은 이러한 활성 성분을 치료학적 유효량으로 함유하는 것으로 이해된다. 본 발명에서, 활성 성분으로서 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 함유한 약학적 제품이 또한 본원에 정의된 분해 산물을 미량 함유하는 것으로, 확인된다.
용어 "샘플"은 제품의 일부, 보통 제품을 검사할 목적으로, 예를 들어 제품을 안정성 검사하기 위해 채취한 소량을 의미한다. 보다 구체적으로, 본 맥락에서, "샘플"은 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 부형제를 함유한 약학적 제품으로부터 채취한 샘플을 지칭할 것이다. 샘플은 약학적 조성물을 함유한, 예를 들어 분말 조성물의 일부이거나 또는 캡슐제 또는 정제와 같은 투여 단위 여러개일 수 있다.
특히, 약학적 조성물내 부형제의 존재 하에, 타스퀴니모드는 N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린 및 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산으로 분해되는 것으로 밝혀진 바 있다. 후자는 이후에 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온으로 탈카르복시화될 수 있다. 아울러, 이량체 순도, 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온도 타스퀴니모드를 함유한 약학적 조성물에서 동정되었다. 이하, 화합물 N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온은 각각 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV로 언급될 수 있다.
화합물 I-IV의 화학명 및 구조식을 표 1에 나타낸다.
화합물 화학명 구조식
I N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린
II 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산
III 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온
IV 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온
이들 화합물의 합성으로 이어지는 가능성 있는 분해 경로를 아래에 예시한다.
약물 제품에서, 화합물 I은 타스퀴니모드의 가수분해를 통해 화합물 II와 함께 생성된다. 약물 제품에 대한 안정성 실험에서, 화합물 I의 양이 임의의 보관 조건에서 증가하는 것으로 관찰되었다. 화합물 II는 추가로 탈카르복시화되어 화합물 III가 생성된다. 그러나, 약물 제품에 대한 안정성 실험에서, 화합물 II의 일부 증가가 임의의 보관 조건에서 관찰되었으며, 이는 화합물 II가 화합물 III로 탈카르복시화되는 것보다 더 빨리 생성되는 것을 의미한다.
화합물 III는 화합물 II가 분해되어 생성되는 탈탄산화된 종이다. 약물 제품에 대한 안정성 실험에서, 화합물 III의 양은 임의 조건에서 증가하는 것으로 관찰되었다.
약물 제품에서, 화합물 IV는 퀴놀린 모이어티 2개로 형성된 이량체로서, 이의 양은 가속 조건에서 증가하는 것으로 관찰되었다. 약물 제품에서 화합물 IV 형성 기전은 알려져 있지 않다.
타스퀴니모드 약물 제품에서 화합물 I 내지 IV의 양을 조사하였으며, 화합물 I 내지 IV의 용출 순서를 보여주는 크로마토그램을 도 1에 도시한다.
표 2는 화합물 I 내지 IV 각각에 대해 검출된 면적 %를 중량 %로 변환하기 위해 적용한 상대 반응 인수를 열거한다.
화합물 상대적인 반응 인수
I 1.0
II 0.7
III 0.6
IV 0.6
평가 방법
본 발명은 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학적 제품의 샘플을 수득하는 단계; 및 샘플에서 타스퀴니모드의 분해 산물의 양을 결정하는 단계를 포함하고, 분해 산물이 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물 하나 이상을 포함하는, 방법을 개시한다. 이러한 방법은, 예를 들어, 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 제품이 함유된 타스퀴니모드 분해 산물이 과도한 수준으로 존재하지 않는다는 측면에서 평가하는데 유용하다.
이에, 일부 구현예에서, 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학적 제품의 샘플을 수득하는 단계; 및 샘플내 타스퀴니모드의 분해 산물의 양을 결정하는 단계를 포함하고, 상기 분해 산물이 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV로부터 선택되는 화합물 하나 이상을 포함하는, 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 제품에 대한 평가 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 또는 문맥상 명확하지 않은 한, 화합물 I, II, III, IV 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물에 대한 언급은 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염을 망라할 수도 있다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학적 제품의 샘플을 수득하는 단계; 샘플을 소정의 기간 동안 두는 (보관하는) 단계; 및 샘플내 타스퀴니모드의 분해 산물의 양을 결정하는 단계를 포함하고, 상기 분해 산물이 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV로부터 선택되는 화합물 하나 이상을 포함하는 방법을 제공한다.
이러한 방법은, 예를 들어, 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 제품을 이에 함유된 타스퀴니모드의 화학적 안정성 측면을 평가하는데 유용하다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학적 제품의 샘플을 수득하는 단계; 선택적으로, 샘플을 소정의 기간 동안 주변 대기 온도 및 상대 습도 (RH) 하에 두는 단계; 및 샘플내 타스퀴니모드의 분해 산물의 양을 결정하는 단계를 포함하고, 상기 분해 산물이 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV로부터 선택되는 화합물 하나 이상을 포함하는, 방법을 제공한다. 이러한 방법은 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 제품의 유통 적합성을, 예를 들어, 함유된 타스퀴니모드의 화학적 안정성 및/또는 타스퀴니모드 분해 산물이 과도한 수준으로 함유되지 않았다는 측면에서, 평가하는데 이용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학적 제품이 유통하기 적합한지를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 제품은, 제품의 샘플에서 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 타스퀴니모드의 분해 산물이 약 5% w/w 이하인 경우에만, 유통하기 적합한 것으로, 결정된다.
일부 구현예에서, 따라서, 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학적 제품의 샘플을 수득하는 단계; 선택적으로, 샘플을 소정의 기간 동안 주변 대기 온도 및 상대 습도 하에 두는 단계; 및 샘플내 타스퀴니모드 분해 산물의 양이 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 약 5% w/w 이하인지를 확인하는 단계를 포함하고, 상기 분해 산물이 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV로부터 선택되는 화합물 하나 이상을 포함하는, 방법을 제공한다.
"샘플을 소정의 기간 동안 주변 대기 온도 및 상대 습도 하에 두는 단계"는, 샘플을 소정의 기간 동안, 예를 들어, 밀폐된 용기, 개방형 용기 또는 적절한 패키징 (예, 블리스터 패키지) 안에서, 특정 온도 또는 온도 범위, 예를 들어 실온 (약 18-25℃) 또는 실온보다 높은 온도 (약 25-45℃)일 수 있는 소정의 온도 및 상대 습도, 예를 들어 30 내지 50% 또는 그 이상, 예를 들어 60 내지 75% RH 하에 두는 것을 의미한다. 소정의 기간은, 예를 들어, 수주, 수개월 또는 수년, 예를 들어 2주 내지 5년일 수 있다. 샘플을 소정의 기간 동안 온도 및 상대 습도 하에 두거나 또는 보관하는 것은 본원에서 또한 "안정성 검사"로 지칭할 수 있다.
전술한 바에 비추어, 일부 구현예에서, 제품의 샘플을 수득하는 단계, 샘플에 대해 안정성 검사를 수행하는 단계 및 안정성 검사 종료 시점에 샘플내 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 결정하는 단계를 포함하고, 타스퀴니모드 분해 산물이 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이들 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유한 약학적 제품을 평가하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 제품의 샘플을 2 이상 수득하는 단계, 제품의 샘플 하나 이상에서 임의의 안정성 검사를 수행하기 전 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 결정하는 단계, 제품의 다른 샘플 또는 샘플들에 대해 안정성 검사를 수행하는 단계, 및 이후 다른 샘플 또는 샘플들에서 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 결정하는 단계를 포함하고, 타스퀴니모드 분해 산물이 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들 화합물 중 어느 하나에 대한 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유한 약학적 제품을 평가하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 여러가지 샘플에서 타스퀴니모드 분해 산물의 결정된 양을 비교함으로써 함유된 타스퀴니모드의 화학적 안정성 측면에서 약학적 제품을 평가하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 제품에서 샘플 수개를 수득하는 단계, 수개의 샘플에 대해 다양한 시간 길이 동안, 예를 들어 2주, 1개월, 3개월, 6개월 등의 기간 동안 안정성 검사를 수행하는 단계, 및 다양한 시간 길이로 안정성 검사를 수행한 샘플에서 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 언급된 "약학적 제품"은 제품의 한 배치 (batch)이고, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 이용해 배치의 품질을, 예를 들어 타스퀴니모드의 표적 양 (예, 투여 단위의 의도한 용량 강도)과 비교해 배치내 타스퀴니모드의 양, 배치에서 타스퀴니모드의 화학적 안정성 및/또는 배치내 타스퀴니모드 분해 산물의 양에 대해, 평가할 수 있다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 제품을 평가하는 방법은 제품이 유통하기 적합한지를 결정하기 위한 방법이다. 일부 구현예에서, 약학적 제품을 평가하는 방법은 제품이 유통하기 적합한지를 결정하기 위한 방법의 일부로서, 이는 또한 다른 기준, 예를 들어 투여 단위의 시각적인 결함 (예, 크랙 또는 변색)의 부재, 미생물 오염의 부재를 충족하는지를 확인하는 것을 포함할 수 있으며, 분말 조성물일 경우에는, 조성물이 유동성, 부피밀도, 탭밀도 (tapped density), Carr 지수, 수분 함량 등과 같은 적합한 약학기술적 (pharmacotechnical) 특성을 가지는 지를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 즉, 일부 경우에, 약학적 제품이 본원에 기술된 바와 같은 평가 기준에 따라 유통하기 적합한 것으로 간주 되더라도, 제품이 본 발명의 방법에서는 고려되지 않은 다른 이유로 유통하기 적합한 것으로 간주되지 못할 경우도 여전히 발생할 수 있다. 따라서, 본 맥락에서 "유통하기 적합한"은, 제품이 일부 다른 이유로 유통하기 적합하지 않은 것으로 간주되는 상황을 비롯하여, 제품이 본원에 기술된 방법의 결과에 준하여 유통하기 적합한 것으로 간주되는 상황을 지칭할 수 있다.
일부 구현예에서, 제품은 이의 샘플이 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 본원에 정의된 타스퀴니모드 분해 산물을 약 5% w/w 이하로 함유하는 경우에만 유통하기 적합한 것으로 간주된다. 이러한 구현예들 중 일부에서, 샘플은 타스퀴니모드에 대해 화합물 I, II, III 및 IV 중 어느 하나를 약 2% w/w 초과로 함유하지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 따라서, 본 방법은 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 제품의 샘플이, 선택적으로, 안정성 검사 종료 시점에, 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 타스퀴니모드 분해 산물을 타스퀴니모드에 대해 약 5% w/w 초과로 함유하지 않는지를 확인하는 단계, 및 샘플이 이들 화합물들 중 어느 하나를 약 2% w/w 초과로 함유하지 않는지를 (즉, 어느 화합물도 약 2% w/w를 초과하는 양으로 존재하지 않음) 확인하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은, 샘플이, 선택적으로, 안정성 검사 종료 시점에, 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 타스퀴니모드 분해 산물을 타스퀴니모드에 대해 약 2% w/w 이하로 함유하는지를 확인하는 단계, 및 샘플이 이들 화합물들 중 어느 하나를 약 0.5% w/w 이하로 함유하는지를 확인하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 제품은 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 부형제와의 혼합물로서 함유하는 약학적 조성물이고, 이러한 조성물의 샘플은 조성물의 예를 들어 100 ㎎ 내지 100 g일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 제품은 타스퀴니모드를 하나 이상의 부형제와의 혼합물로 함유하는, 약학적 투여 단위 (pharmaceutical dose unit), 예를 들어 경구 투여용 캡슐제 또는 정제이며, 이러한 제품의 샘플은 이러한 투여 단위 하나이거나 또는 이러한 투여 단위 여러개, 예를 들어, 캡슐제 또는 정제 1-100개, 또는 캡슐제 또는 정제 1-50개, 또는 캡슐제 또는 정제 1-20개, 또는 캡슐제 또는 정제 1-10개, 또는 캡슐제 또는 정제 1-5개, 예를 들어 캡슐제 또는 정제 2개 이상, 3개 이상, 5개 이상, 10개 이상 또는 20개 이상일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 약학적 제품의 샘플을 소정의 기간 동안, 바람직하게는 선택한 온도 및 습도 조건 하에 보관하는 (두는) 것을 포함한다. 샘플내 타스퀴니모드 및 화합물 I, II, III 및 IV 중 하나 이상의 양 (또는 농도)은 바람직하게는 보관 기간 개시 시점에 또는 보관 기간 이전에, 그리고 보관 기간 종료 시점에 결정할 수 있다. 선택 보관 조건은, 예를 들어, 20℃ 내지 40℃ 범위의 온도, 및 예를 들어 30% 내지 75% 범위의 주변 분위기 하의 상대 습도를 포함할 수 있으며; 예를 들어 25℃ 및 60% RH, 또는 30℃ 및 65% RH, 또는 35℃ 및 70% RH, 또는 40℃ 및 75% RH를 포함할 수 있다. 보관 기간은, 예를 들어, 수주 내지 수년 범위의 기간에 걸쳐 연장될 수 있다. 예를 들어, 안정성 검사 기간 ("보관 기간")은 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 9개월, 1년, 18개월, 2년, 3년, 4년 또는 심지어 5년 또는 그 이상일 수 있다. 더 높은 보관 온도 및/또는 더 높은 상대 습도 (RH)를 적용함으로써 더 짧은 보관 기간이 선택될 수도 있다. 보관 기간 종료 시점에 샘플내 타스퀴니모드 분해 산물의 총량은, 예를 들어, HPLC에 의해 결정할 수 있다.
안정성 검사에서, 샘플은 밀폐된 용기 또는 개방형 용기 안에 보관하거나 또는 둘 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 약학적 제품이 캡슐제 또는 정제와 같은 투여 단위일 경우, 샘플은 블리스터 패키지 또는 의료용 유리 또는 플라스틱 통 또는 바이얼과 같은 패키징 안에 보관될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 제품의 샘플에서 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 양을 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 화합물 I의 양, 그리고 선택적으로, 화합물 II, III 및 IV 중 하나 이상의 양을 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 화합물 I 및 II의 양, 그리고 선택적으로, 화합물 III 및 IV 중 하나 또는 둘다의 양을 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 화합물 I, II 및 III의 양, 그리고 선택적으로, 화합물 IV의 양을 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 화합물 I, II, III 및 IV의 양을 결정하는 것을 포함한다.
일부 추가적인 구현예에서, 방법은 샘플에서 화합물 II의 양, 그리고 선택적으로, 화합물 I, 화합물 III 및 화합물 IV 중 하나 이상의 양을 결정하는 것을 포함한다.
일부 추가적인 구현예에서, 방법은 샘플에서 화합물 II 및 화합물 III의 양, 그리고 선택적으로, 화합물 I 및 화합물 IV 중 하나 또는 둘다의 양을 결정하는 것을 포함한다.
일부 추가적인 구현예에서, 방법은 샘플에서 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV의 양, 그리고 선택적으로, 화합물 I의 양을 결정하는 것을 포함한다.
일부 추가적인 구현예에서, 방법은 샘플에서 화합물 III의 양, 그리고 선택적으로, 화합물 I, 화합물 II 및 화합물 IV 중 하나 이상의 양을 결정하는 것을 포함한다.
일부 추가적인 구현예에서, 방법은 샘플에서 화합물 III 및 화합물 IV의 양, 그리고 선택적으로, 화합물 I 및 화합물 II 중 하나 또는 둘다의 양을 결정하는 것을 포함한다.
일부 추가적인 구현예에서, 방법은 샘플에서 화합물 IV의 양, 그리고 선택적으로, 화합물 I, 화합물 II 및 화합물 IV 중 하나 이상의 양을 결정하는 것을 포함한다.
일부 추가적인 구현예에서, 방법은 샘플에서 화합물 I의 양을 결정하는 것을 포함한다. 일부 추가적인 구현예에서, 방법은 샘플에서 화합물 II의 양을 결정하는 것을 포함한다. 일부 추가적인 구현예에서, 방법은 샘플에서 화합물 III의 양을 결정하는 것을 포함한다. 일부 추가적인 구현예에서, 방법은 샘플에서 화합물 IV의 양을 결정하는 것을 포함한다.
타스퀴니모드를 함유한 약학적 제품이 유통하기 적합한지를 결정하는 방법에 대한 일부 구현예에서, 제품은 제품의 샘플이 선택적으로는 안정성 검사 후 (즉, 선택한 안정성 검사 기간을 종료한 시점에) 상기 본원에 정의된 타스퀴니모드 분해 산물을 약 5% w/w 미만으로 함유하는 경우에만, 유통하기 적합한 것으로 결정된다. 제품이 유통하기 적합한 것으로 결정되는 것은, 또한 본원에서 "제품의 유통 허가"로 언급될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은, 제품의 샘플이 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물을 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 약 4.5% w/w 이하로, 또는 약 4.0% w/w 이하, 약 3.5% w/w 이하, 약 3.0 w/w 이하, 약 2.5% w/w 이하, 약 2.0% w/w 이하, 약 1.5% w/w 이하, 약 1.0% w/w 이하, 0.8% w/w 이하, 약 0.7% w/w 이하, 약 0.6% w/w 이하 또는 약 0.5% w/w 이하로 함유하는 경우에만, 제품에 대해 유통 허가하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 제품의 샘플이 선택적으로 안정성 검사 후 화합물 I을 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 약 2.0% w/w 이하, 약 1.5% w/w 이하, 약 1.0% w/w 이하, 0.50% w/w 이하 또는 약 0.25% w/w 이하로 함유하는 경우에만, 제품에 대해 유통 허가하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 제품의 샘플이 선택적으로 안정성 검사 후 화합물 II를 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 약 2.0% w/w 이하, 약 1.5% w/w 이하, 약 1.0% w/w 이하, 0.50% w/w 이하 또는 약 0.25% w/w 이하로 함유하는 경우에만, 제품에 대해 유통 허가하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 제품의 샘플이 선택적으로 안정성 검사 후 화합물 III를 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 약 2.0% w/w 이하, 약 1.5% w/w 이하, 약 1.0% w/w 이하, 0.50% w/w 이하 또는 약 0.25% w/w 이하로 함유하는 경우에만, 제품에 대해 유통 허가하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 제품의 샘플이 선택적으로 안정성 검사 후 화합물 IV를 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 약 2.0% w/w 이하, 약 1.5% w/w 이하, 약 1.0% w/w 이하, 0.50% w/w 이하 또는 약 0.25% w/w 이하로 함유하는 경우에만, 제품에 대해 유통 허가하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 제품의 샘플이 선택적으로 안정성 검사 후 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 (a) 상기 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물을 약 5% w/w 이하로; 및 (b) 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 2.0% w/w 이하로, 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 1.5% w/w 이하로, 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 1.0% w/w 이하로, 화합물 I-IV 중 어느 하나를 0.50% w/w 이하로 또는 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 0.25% w/w 이하로 함유하는 경우에만, 제품에 대해 유통 허가하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 제품의 샘플이 선택적으로 안정성 검사 후 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 (a) 상기 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물을 약 4% w/w 이하로; 및 (b) 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 2.0% w/w 이하로, 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 1.5% w/w 이하로, 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 1.0% w/w 이하로, 화합물 I-IV 중 어느 하나를 0.50% w/w 이하로 또는 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 0.25% w/w 이하로 함유하는 경우에만, 제품에 대해 유통 허가하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 제품의 샘플이 선택적으로 안정성 검사 후 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 (a) 상기 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물을 약 3% w/w 이하로; 및 (b) 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 1.5% w/w 이하로, 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 1.0% w/w 이하로, 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 0.50% w/w 이하로, 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 0.25% w/w 이하로 함유하는 경우에만, 제품에 대해 유통 허가하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 제품의 샘플이 선택적으로 안정성 검사 후 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 (a) 상기 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물을 약 2% w/w 이하로; 및 (b) 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 1.0% w/w 이하로, 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 0.50% w/w 이하로, 화합물 I-IV 중 어느 하나를 약 0.25% w/w 이하로 함유하는 경우에만, 제품에 대해 유통 허가하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 제품의 샘플이 선택적으로 안정성 검사 후 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해, (a) 상기 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물을 약 5% w/w 이하로; 및 (b) 화합물 I을 약 2.0% w/w 이하로, 화합물 I을 약 1.5% w/w 이하로, 화합물 I을 약 1.0% w/w 이하로, 화합물 I을 0.50% w/w 이하로 또는 화합물 I을 약 0.25% w/w 이하로; 및/또는 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해, 화합물 II를 약 2.0% w/w 이하로, 화합물 II를 약 1.5% w/w 이하로, 화합물 II를 약 1.0% w/w 이하로, 화합물 II를 0.50% w/w 이하로 또는 화합물 II를 약 0.25% w/w 이하로; 및/또는 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해, 화합물 III를 약 2.0% w/w 이하로, 화합물 III를 약 1.5% w/w 이하로, 화합물 III를 약 1.0% w/w 이하로, 화합물 III를 0.50% w/w 이하로 또는 화합물 III를 약 0.25% w/w 이하로; 및/또는 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해, 화합물 IV를 약 2.0% w/w 이하로, 화합물 IV를 약 1.5% w/w 이하로, 화합물 IV를 약 1.0% w/w 이하로, 화합물 IV를 0.50% w/w 이하로 또는 화합물 IV를 약 0.25% w/w 이하로 함유하는 경우에만, 제품에 대해 유통 허가하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은, 투여 단위 당 타스퀴니모드 1 ㎎ 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염의 경우에는 이에 상응하는 양과 같이, 약학적 투여 단위에서 필요한 타스퀴니모드의 용량 강도일 수 있는, 제품내 타스퀴니모드의 표적 양에 대해 약학적 제품의 샘플내 타스퀴니모드의 양을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 방법은 약학적 제품의 샘플을 소정의 기간 동안 보관하는 단계, 샘플내 타스퀴니모드의 양을 주기적으로 확인하는 단계 및 샘플내 확인된 타스퀴니모드의 양을 타스퀴니모드의 표적 양과 비교하는 단계를 포함하며, 표적 양은 예를 들어 보관 기간 개시 시점에 투여 단위에 존재하는 타스퀴니모드의 양 또는 의도한 용량 강도일 수 있다.
제품의 제조 공정
다른 측면은 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 포함하고 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제품의 제조 공정으로서, 이러한 공정은 약학적 제품을 평가하기 위한 본원에 기술된 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 제품의 제조 공정을 제공하며, 이는 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 부형제와 혼합해 약학적 조성물을 수득하는 단계, 선택적으로, 약학적 조성물에 대해 추가적인 공정을 수행해, 예를 들어 정제 또는 캡슐제와 같은 투여 단위 (dosage unit)를 수득하는 단계, 제품의 샘플을 수득하는 단계, 선택적으로, 샘플에 대해 안정성 검사를 수행하는 단계, 및 샘플내 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 결정하는 단계를 포함하며, 타스퀴니모드 분해 산물은 N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온)으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기한 공정은 제품의 샘플이 본원에 정의된 바와 같은 분해 산물이 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 약 5% w/w 이하인지를 결정하는 단계, 및 샘플이 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 분해 산물을 약 5% w/w 이하로 함유하는 경우 약학적 제품에 대해 유통 허가하는 단계를 포함한다.
일부 바람직한 구현예에서, 상기한 공정은 타스퀴니모드를 함유한 약학적 제품의 샘플에서 본원에 정의된 바와 같은 분해 산물의 양을 결정하는 단계, 및 샘플이 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 분해 산물을 약 2% w/w 이하로 함유하는 경우에만 제품에 대해 유통을 허가하는 단계를 포함한다.
타스퀴니모드를 포함하는 약학적 제품의 제조 공정은 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 예를 들어, 상기 언급된 임의의 간행물, 예를 들어 WO 03/106424 및 WO 2012/004338에 기술된 바와 같이, 합성 및 단리하는 공정을 포함할 수 있으며, 이후에 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 조성물을 수득하는 단계를 포함하고, 선택적으로 그 이후에 상기한 조성물을 함유한 적절한 약제학적인 투여 단위, 예를 들어 경구 캡슐제 또는 경구 정제를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
이에, 본원에 기술된 평가 방법은 본원에 정의된 약학적 제품의 제조 공정의 일부일 수 있다. 예를 들어, 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 경구 투여용 약학적 투여 단위, 예를 들어 캡슐제 또는 정제를 제조하는 공정은, 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 조성물을 통상적으로 캡슐화하거나 또는 타정함으로써 투여 단위를 제조하는 단계, 및 수득한 캡슐제 또는 정제에 대해 본원에 기술된 바와 같은 평가 방법을 수행하여, 정제 또는 캡슐제가 본원에 정의된 바와 같이 부적절한 타스퀴니모드 반응 또는 분해 산물의 최대 수준 측면에서 요건을 충족함을 검증하는 단계를 포함할 수 있다.
타스퀴니모드를 치료학적 유효량으로 함유한 캡슐제 또는 정제와 같은 투여 단위의 제조 공정은 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 충전제와 블렌딩하고, 수득한 블렌드를 윤활제와 혼합하고, 수득한 조성물은 투여 단위로, 예를 들어 조성물의 타정 또는 캡슐화에 의해 가공하고, 투여 단위의 샘플내 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 결정하고, 선택적으로, 투여 단위의 샘플을 소정의 기간 동안, 예를 들어, 2주 내지 5년, 또는 1개월 내지 5년, 또는 1개월 내지 4년, 또는 1개월 내지 3년, 또는 1개월 내지 2년, 또는 1개월 내지 1년, 또는 1개월 내지 3개월, 예를 들어 3개월 내지 5년, 또는 3개월 내지 4년, 또는 3개월 내지 3년, 또는 3개월 내지 2년, 또는 3개월 내지 1년, 또는 6개월 내지 5년, 또는 6개월 내지 4년, 또는 6개월 내지 3년, 또는 6개월 내지 3년, 또는 6개월 내지 2년, 또는 6개월 내지 1년 동안, 25℃ 내지 40℃의 온도 및 60% 내지 75% RH에서 보관하고, 보관 기간 종료 시점에 샘플에서 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 결정하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 하나의 동일한 약학적 제품으로부터 샘플을 여러개 수득하고, 각 샘플에 대해 독립적으로 예를 들어 다양한 시간 기간 동안 및/또는 여러가지 온도 조건 및 상대 습도 하에 안정성 검사를 수행하며, 이로써 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 각각의 샘플에서 각각 결정한다.
약학적 제품
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 부가적으로 화합물 I, 화합물 II, 화합물 III 및 화합물 IV로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 화합물 I, II, III 및 IV의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 타스퀴니모드 분해 산물을 포함하는, 약학적 고체 제품을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 제품에서 타스퀴니모드 분해 산물은 타스퀴니모드 양에 대해 약 5% w/w 이하의 함량으로 존재한다.
이러한 제품에서, 타스퀴니모드는 유리 염기 형태로 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 예로는 (반대 이온으로서) 알칼리 금속 이온, 예를 들어 Li+, Na+ 또는 K+과의 염 또는 알칼리 토금속 이온, 예를 들어 Mg2 + 또는 Ca2 +와의 염, 또는 임의의 기타 약제학적으로 허용가능한 금속 이온, 예를 들어 Zn2 + 또는 Al3 +와의 염; 또는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민 또는 트로메타민과 같은 유기 염기와 형성된 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
이러한 염뿐 아니라 예를 들어 할로겐화수소산과 같은 강산과의 산 부가 염 역시 타스퀴니모드의 분해 산물에 의해 형성될 수도 있다.
이에, 따라서, "타스퀴니모드" 및 "타스퀴니모드 분해 산물"은 달리 나타내지 않거나 또는 문맥상 명확하지 않은 한 상기한 화합물의 유리 염기 형태뿐 아니라 염 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 이와 관련하여, 타스퀴니모드 분해 산물 또는 타스퀴니모드의 본원에 언급된 임의의 중량 및 % w/w는 타스퀴니모드 분해 산물 및 타스퀴니모드의 비-염 (유리 염기) 형태를 지칭하는 것으로 이해되어야 함을 지적한다.
일부 구현예에서, 약학적 제품은 타스퀴니모드에 대해 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물을 약 4.5% w/w 초과로 함유하지 않으며, 예를 들어 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물을 약 4.0% w/w 이하, 3.5% w/w 이하, 3.0% w/w 이하, 2.5% w/w 이하, 2.0% w/w 이하, 1.5% w/w 이하, 1.0% w/w 이하, 0.8% w/w 이하, 0.7% w/w 이하, 0.6% w/w 이하 또는 0.5% w/w 이하로 함유한다.
본 발명의 제품에 타스퀴니모드 분해 산물이 가능한 적은 양으로 존재하는 것이 바람직함은 말할 필요도 없다. 그러나, 일부 구현예에서, 약학적 제품은 타스퀴니모드에 대해 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물을 적어도 0.01% w/w로 함유하고, 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 분해 산물을 예를 들어 적어도 0.02% w/w, 0.03% w/w, 0.04% w/w, 0.05% w/w, 0.06% w/w, 0.07% w/w, 0.08% w/w, 0.09% w/w 또는 0.10% w/w로 함유한다.
일부 구현예에서, 약학적 제품은 타스퀴니모드를 치료학적 유효량으로, 그리고 충전제 및/또는 윤활제 등의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물이다. 일부 구현예에서, 조성물은, 예를 들어, 국제 출원 번호 PCT/EP2022/063887 (상기 참조)에 기술된 바와 같은 입자 조성물이거나 또는 분말을 포함한다.
예를 들어, 약학적 제품은 타스퀴니모드를 약 0.1 내지 2 중량%로 그리고 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 약 98 내지 99.9 중량%로 함유하는, 예를 들어 타스퀴니모드를 약 0.2 내지 1 중량%로 그리고 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 약 99 내지 99.8 중량%로 함유하는 조성물일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 제품은 치료학적 유효량의 타스퀴니모드 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 타스퀴니모드, 충전제 및 윤활제를 함유한 조성물이다.
일부 구현예에서, 약학적 제품은 타스퀴니모드 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유한, 예를 들어 타스퀴니모드, 충전제로서 호화 전분 및 윤활제로서 수소화된 식물성 오일을 함유한 조성물이다.
일부 구현예에서, 약학적 제품은 약학적 투여 단위, 예를 들어 캡슐제 또는 정제와 같은 경구 투여용 약학적 투여 단위이다. 예를 들어, 약학적 제품은 타스퀴니모드를 0.25 ㎎ 내지 2 ㎎으로, 예를 들어 타스퀴니모드를 0.5 내지 1.5 ㎎으로, 특히 타스퀴니모드를 1 ㎎으로 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상응하는 양으로) 함유하고, 충전제 및 윤활제와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 투여 단위일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 투여 단위는 경구 투여용 정제이다. 일부 다른 구현예에서, 약학적 투여 단위는 경구 투여용 캡슐제이다.
예를 들어, 약학적 제품은, 타스퀴니모드 0.25 ㎎ 내지 2 ㎎, 예를 들어 타스퀴니모드 0.5 내지 1.5 ㎎, 특히 타스퀴니모드 1 ㎎으로 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상응하는 양으로), 그리고 충전제 및 윤활제와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유한, 하드-쉘 캡슐제와 같은 경구 투여용 캡슐제일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 제품은 타스퀴니모드 0.1 ㎎ 내지 2 ㎎을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 충전제로서 호화 전분 및 윤활제로서 수소화된 식물성 오일과 조합하여 포함하는 분말, 약 100 내지 약 200 ㎎, 예를 들어 약 150 ㎎을 함유한 즉시 방출형 고체 캡슐제이다.
전술한 바와 같이, 본원에 제공된 바와 같이 유통하기 적합한 것으로 결정된 약학적 제품에서, 화합물 I-IV는 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 약 5% w/w 이하의 총량으로 존재한다. 일부 경우에, 타스퀴니모드를 함유한 약학적 제품에서 화합물 I-IV의 양은 매우 낮을 수 있으며, 예를 들어 검출 한계에 가깝거나 또는 심지어 그 미만이다.
일부 구현예에서, 약학적 제품에 화합물 I-IV 중 하나 이상이 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 적어도 약 0.01% w/w, 적어도 약 0.02% w/w, 적어도 약 0.05% w/w, 적어도 약 0.08% w/w 또는 적어도 약 0.10% w/w의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 화합물 I을 포함하는 약학적 제품이 제공되며, 여기서 화합물 I은 약학적 조성물에 타스퀴니모드의 양에 대해 약 2.0% w/w 이하, 또는 타스퀴니모드의 양에 대해 약 1.5% w/w 이하, 약 1.0% w/w 이하, 약 0.50% w/w 이하 또는 약 0.25% w/w 이하의 양으로 존재한다. 이들 구현예들 중 일부 구현예에서, 화합물 I은 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 적어도 약 0.01% w/w의 양으로, 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 적어도 약 0.02% w/w, 적어도 약 0.05% w/w, 적어도 약 0.08% w/w 또는 적어도 약 0.10% w/w의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 화합물 II를 포함하는 약학적 제품이 제공되며, 여기서 화합물 II는 약학적 조성물에 타스퀴니모드의 양에 대해 약 2.0% w/w 이하, 또는 타스퀴니모드의 양에 대해 약 1.5% w/w 이하, 약 1.0% w/w 이하, 약 0.50% w/w 이하 또는 약 0.25% w/w 이하의 양으로 존재한다. 이들 구현예들 중 일부 구현예에서, 화합물 II는 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 적어도 약 0.01% w/w의 양으로, 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 적어도 약 0.02% w/w, 적어도 약 0.05% w/w, 적어도 약 0.08% w/w 또는 적어도 약 0.10% w/w의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 화합물 III를 포함하는 약학적 제품이 제공되며, 여기서 화합물 III는 약학적 조성물에 타스퀴니모드의 양에 대해 약 2.0% w/w 이하, 또는 타스퀴니모드의 양에 대해 약 1.5% w/w 이하, 약 1.0% w/w 이하, 약 0.50% w/w 이하 또는 약 0.25% w/w 이하의 양으로 존재한다. 이들 구현예들 중 일부 구현예에서, 화합물 III는 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 적어도 약 0.01% w/w의 양으로, 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 적어도 약 0.02% w/w, 적어도 약 0.05% w/w, 적어도 약 0.08% w/w 또는 적어도 약 0.10% w/w의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 화합물 IV를 포함하는 약학적 제품이 제공되며, 여기서 화합물 IV는 약학적 조성물에 타스퀴니모드의 양에 대해 약 2.0% w/w 이하, 또는 타스퀴니모드의 양에 대해 약 1.5% w/w 이하, 약 1.0% w/w 이하, 약 0.50% w/w 이하 또는 약 0.25% w/w 이하의 양으로 존재한다. 이들 구현예들 중 일부 구현예에서, 화합물 IV는 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 적어도 약 0.01% w/w의 양으로, 제품내 타스퀴니모드의 양에 대해 적어도 약 0.02% w/w, 적어도 약 0.05% w/w, 적어도 약 0.08% w/w 또는 적어도 약 0.10% w/w의 양으로 존재한다.
본원에 제공된 약학적 제품 (예, 약학적 조성물 또는 이러한 약학적 조성물을 포함하는 약학적 투여 단위)은 바람직하게는 고체 형태이다. 일부 구현예에서, 약학적 제품은 약학적 조성물이다. 일부 구현예에서, 약학적 제품은 약학적 투여 단위이고, 예를 들어 경구용 캡슐제 또는 정제이다.
타스퀴니모드뿐 아니라 화합물 I 내지 IV는 비-염 형태이거나 또는 염 형태로 존재할 수 있는 것으로 지적된다. 달리 나타내지 않은 한 또는 문맥상 명확하지 않은 한, 타스퀴니모드 또는 화합물 I 내지 IV 중 어느 하나에 대한 임의의 언급은 비-염 형태뿐 아니라 이의 염 형태를 망라하는 것으로 이해되어야 하지만, 본원에 언급된 임의의 양은 타스퀴니모드 및 화합물 I 내지 IV의 비-염 형태를 지칭하는 것이다.
약학적 제품의 용도
전술한 바와 같이, 다양한 질환 치료에서 타스퀴니모드의 치료학적 활성이 이전에 입증된 바 있다. 본원에 제공된 약학적 제품은 요법에, 특히 타스퀴니모드가 이전에 치료학적 활성이 있는 것으로 입증된 임의의 질환을 치료하는데 유용할 것으로 간주된다. 이에, 다른 측면은 암 치료에 이용하기 위한 본원에 제공된 약학적 제품이다.
다른 측면은 암 치료용 의약제의 제조에 있어 본원에 제공된 바와 같은 약학적 조성물의 용도이다. 일부 구현예에서, 제조는 본원에 제공된 바와 같은 약학적 조성물을 당해 기술 분야에서 잘 알려진 캡슐화 기법을 이용해 캡슐화함으로써 캡슐제를 제조하는 것을 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 제조는 또한 당해 기술 분야에서 잘 알려진 타정 기법을 이용해 정제를 제조하는 것을 포함한다. 적합한 부형제 및 제조 조건의 선정은, 본 설명에 따라, "Aulton's Pharmaceutics, The Design and Manufacture of Medicines", 6th Edition 2021, Editors: Kevin Taylor, Michael Aulton (Paperback ISBN: 9780702081545, eBook ISBN: 9780702081569), Copyright: ⓒ Elsevier; 또는 "Remington, The Science and Practice of Pharmacy", 23rd Edition 2020, Editor: Adeboye Adejare, (Hardcover ISBN: 9780128200070, eBook ISBN: 9780128223895), Copyright: ⓒ Academic Press 등의 잘 알려진 문헌을 참조하여, 당해 기술 분야의 당업자의 지식 내에서 잘 고려됨에 유념한다.
또 다른 측면은 본원에 제공된 약학적 제품을 유효량으로 치료가 필요한 포유류에 투여함에 의한 암 치료 방법이다. 바람직하게는, 본 방법은 경구 정제 또는 캡슐제와 같이 본원에 제공된 바와 같은 약학적 투여 단위의 경구 투여를 포함한다. 구현예들에서, 본 방법은 본원에 제공된 바와 같은 정제의 경구 투여를 포함한다. 구현예들에서, 본 방법은 본원에 제공된 바와 같은 캡슐제의 경구 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 방광암, 흑색종, NSCLC (비-소 세포성 폐암)와 같은 폐암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 신장 세포 암종, 혈액 악성, 특히 진행성 혈액 악성, 난소암, 특히, 플라티늄-내성 난소암, 신경내분비 종양 (NET) 및 위장췌장 신경내분비 종양 (gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor, GEP-NET)으로부터 선택된다. 본 발명의 조성물을 이용해 치료되는 암은 임의 단계, 예를 들어 초기 단계 또는 후기 단계일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 치료 중단 후 개체에서 지속적인 반응을 발휘한다. 일부 구현예에서, 치료는 개체에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환을 달성한다.
일부 구현예에서, 암은 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 신생물 또는 다발성 골수종과 같은 혈액암이다. 일부 구현예에서, 혈액 암은 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈액암은 백혈병, 골수이형성 증후군 및 골수증식성 신생물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 혈액암은 백혈병이다. 일부 구현예에서, 혈액암은 림프종이다. 일부 구현예에서, 혈액암은 골수이형성 증후군이다. 일부 구현예에서, 혈액암은 골수증식성 신생물이다. 일부 구현예에서, 혈액암은 다발성 골수종이다.
백혈병은 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 모발상세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병 및 이의 전구 질환, 골수이형성 증후군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 백혈병은 급성 림프성 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병 및 이의 전구 질환, 골수이형성 증후군이다. 일부 구현예에서, 백혈병은 급성 림프성 백혈병이다. 일부 구현예에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병이다.
일부 구현예에서, 골수증식성 신생물은 골수섬유증, 본태성 혈소판 증가증 (ET), 진성 다혈구증 (PV), 만성 호중구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호산성 백혈병 및 비만세포증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 골수증식성 신생물은 골수섬유증, 본태성 혈소판 증가증, 진성 다혈구증, 만성 호중구 백혈병, 만성 호산성 백혈병 및 비만세포증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 골수증식성 신생물은 골수섬유증, 본태성 혈소판 증가증 및 진성 다혈구증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 골수증식성 신생물은 골수섬유증이다. 일부 구현예에서, 골수증식성 신생물은 본태성 혈소판 증가증 또는 진성 다혈구증이다. 본태성 혈소판 증가증 및 진성 다혈구증은 둘다 골수섬유증으로 발전할 수 있다. 이에, 일부 구현예에서, 본원에 제공된 약학적 제품은 본태성 혈소판 증가증 또는 진성 다혈구증과 같은 골수증식성 신생물의 섬유증 단계로의 진행을 방지 또는 낮추기 위해 이용하기 위한 것이다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "골수섬유증"은 원발성 골수섬유증뿐 아니라 post-ET 골수섬유증 및 post-PV 골수섬유증 등의 이차 골수섬유증을 지칭한다. 일부 구현예에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증이다. 일부 구현예에서, 골수섬유증은 이차 골수섬유증이다.
일부 추가적인 구현예에서, 암은 고형암, 예를 들어 방광암, 전립선암 또는 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 방광암 (예, 특히 비-근육 침습성 방광암, 근육 침습성 방광암 및 전이성 및 요로상피 방광암), 전립선암 및 신장 세포 암종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 방광암이다.
본원에 제공된 약학적 제품의 사용에 의한 임의의 소정의 개체에 대한 의학적 치료에서, 투여량 수준 및 투여 빈도는 일반적으로 치료받는 개체의 성별, 나이, 체중 및 상대적인 건강, 선택한 투여 경로 및 투여 형태, 다른 약물의 부가적인 사용, 예를 들어 병용 요법에서의 다른 약물의 사용 등의 인자를 고려해, 주치의에 의해 결정될 것이다.
일반적으로, 일일 투여량 (daily dosage)은 최소 0.001 ㎎/체중 ㎏, 또는 0.002 ㎎/체중 ㎏ 또는 0.005 ㎎/체중 ㎏ 또는 0.01 ㎎/체중 ㎏에서 최대 0.2 ㎎/체중 ㎏, 또는 0.1 ㎎/체중 ㎏, 또는 0.05 ㎎/체중 ㎏, 또는 0.02 ㎎/체중 ㎏ 범위로서 고려된다. 일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 0.1 내지 4 ㎎/day, 또는 0.2 내지 2 ㎎/day, 0.4 내지 1.8 ㎎/day, 0.5 내지 1.5 ㎎/day, 또는 0.6 내지 1.2 ㎎/day, 예를 들어 1 ㎎/day의 함량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 투여량은 최적 결과에 도달하도록 점차적으로 조정할 수 있으며, 이를 소위 투여량 적정이라 한다. 예를 들어, 투여량 적정은 예를 들어 0.25 ㎎의 소량의 일일 투여량에서 시작하여, 이 수준을 1주 또는 2주간 유지하는 것을 포함할 수 있다. 용량 증가를 금할 수 있는 유의한 부작용이 발생하지 않을 경우, 그 수준을 예를 들어 0.5 ㎎/day로 1주 또는 2주간 증가시킬 수 있으며, 그 기간 후 일일 투여량 1 ㎎에 도달할 때까지 다시 증가를 고려할 수 있으며, 그 이후에도 그러할 수 있다. 이러한 방법에서, 만일 투여량을 증량한 후 임의의 유의한 부작용이 발생한다면, 투여량은 다시 이전 수준으로 낮출 수 있다. 발생할 수 있는 부작용으로는 이러한 치료 유형에서 일반적으로 직면할 수 있는 부작용, 예를 들어, 투여량과 관련있는 것으로 간주되는, 위장 문제, 피로 및 독감 유사 증후군을 포함한다.
타스퀴니모드는 바람직하게는 일일 기준으로 투여되며, 예를 들어 1일 1-3회 또는 1일 1-2회, 예를 들어 매일 1회로 투여된다. 그러나, 일부 구현예에서, 약물은 덜 빈번하게, 예를 들어 2일마다, 매주 1회 등으로 투여된다. 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 경우, 등가의 투여량은 비-염 형태 (즉, 유리 염기로서)로서 타스퀴니모드의 언급된 투여량을 달성하는 양이라는 점에 유념하여야 한다.
화합물 3,3'- 메틸렌비스 (4- 하이드록시 -5- 메톡시 -1- 메틸퀴놀린 -2(1H)-온)
다른 측면은 하기 구조식의 화합물 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온)(화합물 IV) 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
화합물 IV는 예를 들어 본원에 기술된 평가 방법에 유용하다.
3,3'- 메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸 퀴놀린-2(1H)-온)의 제조 공정
다른 측면은 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 III)을 파라포름알데하이드와 드라이 (99%) 에탄올과 같은 용매 중에 에탄-1,2-다이아민 및 아세트산의 존재 하에 (예를 들어, 슬러리화함으로써) 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 IV 또는 이의 염의 제조 공정이다.
일부 구현예에서, 공정은 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산 (화합물 II)에 대해 탈탄산화 반응을 수행함으로써 화합물 III를 수득하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 공정은 상응하는 C1-C6 알킬 에스테르 또는 C1-C3 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 가수분해를 통해 화합물 II를 수득하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 공정은 수득한 화합물 IV를 이의 염, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘 등으로부터 선택되는 금속과의 염과 같은 알칼리 금속 염으로 변환하는 것을 포함한다.
화합물 I, II, III 및 IV로부터 선택되는 화합물의 용도
화합물 I, II, III 및 IV는 본원에 기술된 방법에, 예를 들어 분석 참조 샘플로서 이용 가능하거나 또는 타스퀴니모드 또는 타스퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적 제품이 유통하기 적합한지를 결정하는 방법에서 검량선 (calibration curve)을 작성하는데 이용 가능하다. 따라서, 일부 측면은 본원에 기술된 바와 같은 방법에서, 그리고 이러한 방법이 적용된 타스퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물의 제조 공정에서 화합물 I, II, III 및 IV 중 어느 하나 이상의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 방법에서 화합물 I의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 방법에서 화합물 II의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 방법에서 화합물 III의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 방법에서 화합물 IV의 용도가 제공된다.
실시예
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예를 들어 추가로 예시된다.
실시예 1
3,3'- 메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸 퀴놀린-2(1H)-온)의 합성
단계 1: 4 - 하이드록시 -5- 메톡시 -1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-카르복시산
메틸 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (40 g)를 아세트산 중의 NaCl/H2SO4로 가수분해하여, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산 (화합물 II)(23.7 g)을 수득하였다.
단계 2: 4 - 하이드록시 -5- 메톡시 -1- 메틸퀴놀린 -2(1H)-온
화합물 II (12 g)를 120℃에서 DMSO 중에 2시간 동안 가열하여, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 III)(9.31 g, Mw 205.22)을 수득하였다.
단계 3: 3 ,3'- 메틸렌비스 (4- 하이드록시 -5- 메톡시 -1- 메틸퀴놀린 -2(1H)-온)
화합물 III (3.0 g, 14.6 mmol) 및 파라포름알데하이드 (205 ㎎, 6.1 mmol, 90%)를 드라이 (99%) 에탄올 30 ml 중에 슬러리화하였다. 슬러리에 에탄-1,2-다이아민 (21 ㎕) 및 아세트산 (80 ㎕)을 첨가하여 반응 혼합물을 환류하였다. 2시간 후, EtOH를 첨가해 반응 혼합물을 희석하고, 여과한 다음 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온)(화합물 IV)(2.6 g, Mw 422.43)을 수득하였다. 화합물 IV의 구조를 MS, 1H NMR 및 13C NMR에 의해 검증하였다. 스펙트럼을 도 2, 도 3, 도 4 및 도 5에 도시한다.
실시예 2
타스퀴니모드 1 ㎎을 함유한 경구 캡슐제의 제조 및 평가
목표한 용량 강도가 타스퀴니모드 1 ㎎/캡슐인 경구 캡슐제 배치를 제조하였다. 캡슐제는 통상적인, 고체, 즉시 방출형 캡슐제 (경질 젤라틴, 사이즈 3 Coni-snap® 캡슐제)이며, 각 캡슐은 타스퀴니모드 (목표 중량 1 ㎎), 옥수수 호화 전분 (Starch 1500®)(150 ㎎) 및 식물성 경화유 (Sterotex®)(3 ㎎)로 구성된 분말 154 ㎎을 함유한다. 제조 공정은 한 단계 블렌딩 과정 후 블렌드를 캡슐제 쉘 안에 필요한 양으로 충전하는 것을 포함한다.
수득한 캡슐제 배치는 캡슐제의 샘플에서 타스퀴니모드의 양 및 화합물 III의 양을 결정함으로써 평가하였다. 선정한 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플내 화합물 III가 타스퀴니모드의 양에 대해 1.0% w/w 이하인 것이었다. 캡슐제 샘플은 타스퀴니모드의 양에 대해 화합물 III를 0.01% w/w로 함유하는 것으로 밝혀졌다 (1.05 ㎎/캡슐로 결정됨). 따라서, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 결정되었다.
실시예 3
타스퀴니모드 1 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 2에서 제조한 캡슐제 배치를 타스퀴니모드의 양과 화합물 III의 양을 캡슐제 샘플에서 결정함으로써 평가하였으며, 여기서 배치 허가 기준은 1개월 안정성 검사 종료 시점에 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 안정성 검사는 캡슐제를 열린 갈색 유리병에 넣어 40℃/75% RH에서 두는 것으로 구성하였다. 1개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 함량 (1.04 ㎎/캡슐제)에 대해 0.13% w/w로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 4
타스퀴니모드 1 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 2에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 3에 기술된 방법에 따라 평가하였으며, 단 캡슐제를 40℃/75% RH 하에 열린 갈색 유리병에서 2개월간 두었다. 선정한 배치 허가 기준은 안정성 검사 종료 시점에 캡슐제 샘플이 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 2개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 함량 (1.04 ㎎/캡슐제)에 대해 0.12% w/w으로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 5
타스퀴니모드 1 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 2에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 3에 기술된 방법에 따라 평가하였으며, 단 캡슐제를 40℃/75% RH 하에 열린 갈색 유리병에서 3개월간 두었다. 선정한 배치 허가 기준은 안정성 검사 종료 시점에 캡슐제 샘플이 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 3개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (1.00 ㎎/캡슐제)에 대해 0.14% w/w로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 6
타스퀴니모드 1 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 2에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 3에 기술된 방법에 따라 평가하였으며, 단 캡슐제를 40℃/75% RH 하에 열린 갈색 유리병에서 6개월간 두었다. 선정한 배치 허가 기준은 안정성 검사 종료 시점에 캡슐제 샘플이 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 6개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (1.01 ㎎/캡슐제)에 대해 0.16% w/w로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 7
타스퀴니모드 0.5 ㎎을 함유한 경구 캡슐제의 제조 및 평가
목표한 용량 강도가 타스퀴니모드 0.5 ㎎/캡슐인 경구 캡슐제 배치 (캡슐제 약 8000개)를 제조하였다. 캡슐제는 통상적인, 고체, 즉시 방출형 캡슐제 (경질 젤라틴, 사이즈 3 (3 ml) Coni-snap® 캡슐제)이며, 각 캡슐은 타스퀴니모드 (목표 중량 0.5 ㎎), 옥수수 호화 전분 (Starch 1500®)(205.3 ㎎) 및 식물성 경화유 (Lubritab®)(4.2 ㎎)로 구성된 분말 210 ㎎을 함유하였다. 제조 공정은 3-단계 블렌딩 과정, 즉 단계 1) 타스퀴니모드를 소량의 충전제와 소형 블렌더에서 혼합하는 1차 예비-혼합 단계; 단계 2) 윤활제 및 2차 충전제 분획을 첨가한 후 2차 예비-혼합 단계; 및 단계 3) 덤블 블렌더에서 나머지 충전제와 최종 혼합한 다음 블렌드를 필요한 양으로 캡슐제 쉘 안에 충진하는 단계로 구성하였다.
수득한 캡슐제 배치는 타스퀴니모드의 양과 화합물 III의 양을 캡슐제 샘플에서 결정함으로써 평가하였으며. 선정한 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플이 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 캡슐제 샘플이 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (0.498 ㎎/캡슐제로 결정됨)에 대해 0.03% w/w로 함유하는 것으로 밝혀졌다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 8
타스퀴니모드 0.5 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 7에서 제조한 캡슐제 배치를 타스퀴니모드의 양과 화합물 III의 양을 캡슐제 샘플에서 결정함으로써 평가하였으며, 여기서 배치 허가 기준은 3개월 안정성 검사 종료 시점에 캡슐제가 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 안정성 검사는 캡슐제를 40℃/75% RH 하에 밀폐된 갈색 유리병 안에 두는 것으로 구성하였다. 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (0.493 ㎎/캡슐제)에 대해 0.08% w/w로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 9
타스퀴니모드 0.5 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 7에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 8에 기술된 방법에 따라 평가하였으며, 단 캡슐제를 40℃/75% RH 하에 밀폐된 갈색 유리병 안에 6개월간 두었다. 6개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (0.487 ㎎/캡슐제)에 대해 0.14% w/w로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 10
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제의 제조 및 평가
목표한 용량 강도가 타스퀴니모드 0.25 ㎎/캡슐인 경구 캡슐제 배치 (캡슐제 6000개)를 제조하였다. 캡슐제는 통상적인, 고체, 즉시 방출형 캡슐제 (경질 젤라틴, 사이즈 4 Coni-snap® 캡슐제)이며, 각 캡슐은 타스퀴니모드 (목표 중량 0.25 ㎎), 옥수수 호화 전분 (Starch 1500®)(146.75 ㎎) 및 식물성 경화유 (Lubritab®)(3.00 ㎎)로 구성된 분말 150 ㎎을 함유하였다. 제조 공정은 실시예 7에 기술된 바와 같은 3-단계 블렌딩 공정을 포함하며, 이후 블렌드를 필요한 양으로 캡슐 쉘 안에 충전하였다.
수득한 캡슐제 배치는 타스퀴니모드의 양과 화합물 III의 양을 캡슐제 샘플에서 결정함으로써 평가하였다. 선정한 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플이 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 캡슐제 샘플이 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (0.252 ㎎/캡슐제로 결정됨)에 대해 0.07% w/w로 함유하는 것으로 밝혀졌다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 11
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 10에서 제조한 캡슐제 배치를 타스퀴니모드의 양과 화합물 III의 양을 캡슐제 샘플에서 결정함으로써 평가하였으며, 여기서 배치 허가 기준은 3개월 안정성 검사 종료 시점에 캡슐제내 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 안정성 검사는 캡슐제를 40℃/75% RH 하에 밀폐된 갈색 유리병 안에 두는 것으로 구성하였다. 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (0.253 ㎎/캡슐제로 결정됨)에 대해 0.10% w/w로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 12
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 10에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 11에 기술된 바와 같은 방법에 의해 평가하였으며, 단 캡슐제를 40℃/75% RH 하에 밀폐된 갈색 유리병 안에 6개월간 두었으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플이, 6개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제내 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 6개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (0.247 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 0.10% w/w로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 13
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제의 제조 및 평가
목표한 용량 강도가 타스퀴니모드 0.25 ㎎/캡슐인 경구 캡슐제 배치 (캡슐제 8000개)를 제조하였다. 캡슐제는 통상적인, 고체, 즉시 방출형 캡슐제 (백색, 경질 젤라틴, 사이즈 4 Coni-snap® 캡슐제)이며, 각 캡슐은 타스퀴니모드 (목표 중량 0.25 ㎎), 옥수수 호화 전분 (Starch 1500®)(146.75 ㎎) 및 식물성 경화유 (Lubritab®)(3.00 ㎎)로 구성된 분말 150 ㎎을 함유한다. 제조 공정은 실시예 7에 기술된 방법과 동일한 유형의 3-단계 블렌딩 과정을 포함하며, 이후 블렌드를 필요한 양으로 캡슐 쉘 안에 충전하였다.
수득한 캡슐제 배치는 타스퀴니모드의 양과 화합물 III의 양을 캡슐제 샘플에서 결정함으로써 평가하였으며. 선정한 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플이 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 캡슐제 샘플은 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (0.256 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 0.06% w/w로 함유하는 것으로 밝혀졌다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 14
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 13에서 제조한 캡슐제 배치를 타스퀴니모드의 양과 화합물 III의 양을 캡슐제 샘플에서 결정함으로써 평가하였으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플이, 3개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제내 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 안정성 검사는 캡슐제를 투명한 통상적인 블리스터 팩 안에 넣어 40℃/75% RH 하에 두는 것으로 구성하였다. 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (0.253 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 0.12% w/w로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 15
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 13에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 14에 기술된 바와 같은 방법에 의해 평가하였으며, 단 캡슐제가 든 블리스터 팩을 40℃/75% RH에서 6개월간 두었으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플이 6개월 안정성 검사 종료 시점에 캡슐제내 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 6개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (0.247 ㎎/캡슐제)에 대해 0.24% w/w로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 16
타스퀴니모드 1 ㎎을 함유한 경구 캡슐제의 제조 및 평가
실시예 13의 일반적인 절차를 반복하여 타스퀴니모드 1.00 ㎎을 전분 1500® 146.00 ㎎ 및 Lubritab® 3.00 ㎎과 조합하여 함유한 캡슐제를 제조하였다 (즉, 충진량 150 ㎎/캡슐).
수득한 캡슐제 배치는 타스퀴니모드의 양과 화합물 III의 양을 캡슐제 샘플에서 결정함으로써 평가하였으며. 선정한 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플이 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 캡슐제 샘플은 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (0.994 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 0.02% w/w로 함유하는 것으로 밝혀졌다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 17
타스퀴니모드 1 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 16에서 제조한 캡슐제 배치를 타스퀴니모드의 양과 화합물 III의 양을 캡슐제 샘플에서 결정함으로써 평가하였으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플이 3개월 안정성 검사 종료 시점에 캡슐제내 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 안정성 검사는 캡슐제를 투명한 통상적인 블리스터 팩 안에 넣어 40℃/75% RH 하에 두는 것으로 구성하였다. 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (0.993 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 0.13% w/w로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 18
타스퀴니모드 1 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 16에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 14에 기술된 바와 같은 방법에 의해 평가하였으며, 단 캡슐제가 든 블리스터 팩을 40℃/75% RH에서 6개월간 두었으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플이 6개월 안정성 검사 종료 시점에 캡슐제내 타스퀴니모드 함량에 대해 화합물 III를 1.0% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 6개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 화합물 III를 타스퀴니모드의 양 (determined to be 0.985 ㎎/캡슐제)에 대해 0.21% w/w로 함유하였다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 19
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제의 제조 및 평가
목표한 용량 강도가 타스퀴니모드 0.25 ㎎/캡슐인 경구 캡슐제 배치 (캡슐제 200000개)를 제조하였다. 캡슐제는 통상적인, 고체, 즉시 방출형 캡슐제 (백색, 사이즈 4 경질 젤라틴 쉘 캡슐제)이며, 각 캡슐은 타스퀴니모드 (목표 중량 0.25 ㎎), 옥수수 호화 전분 (Starch 1500®)(146.75 ㎎) 및 식물성 경화유 (Lubritab®)(3.00 ㎎)로 구성된 분말 150 ㎎을 함유하였다. 제조 공정은 실시예 7에 기술된 바와 같은 3-단계 블렌딩 공정을 포함하며, 이후 블렌드를 필요한 양으로 캡슐 쉘 안에 충전하였다.
수득한 캡슐제 배치는 캡슐제의 샘플에서 타스퀴니모드의 양 및 화합물 I, II, III 및 IV의 양을 결정함으로써 평가하였다. 선정한 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플이 타스퀴니모드의 함량에 대해 화합물 I-IV를 총 5% w/w 이하로 함유하는 것이었다. 캡슐제 샘플은 타스퀴니모드의 양 (0.244 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 화합물 I, II, III 및 IV의 총량이 0.2% w/w 미만인 것으로 밝혀졌다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 20
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 19에서 제조한 캡슐제 배치를, 3개월 안정성 검사 종료 시점에 캡슐제 샘플에서 타스퀴니모드의 양 및 화합물 I, II, III 및 IV 각각의 양을 결정함으로써, 평가하였으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플에서 3개월 안정성 검사 종료 시점에 화합물 I-IV의 총량이 캡슐제내 타스퀴니모드의 양에 대해 5.0% w/w를 초과하지 않는 것이었다. 안정성 검사는 캡슐제를 수 비투과성 블리스터 팩 안에 넣어 25℃/60% RH에서 두는 것으로 구성하였다. 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 타스퀴니모드의 양 (0.246 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 화합물 I을 0.06 % w/w로, 화합물 II를 0.05% w/w 미만으로, 화합물 III를 0.10%로, 화합물 IV를 0.05% w/w 미만으로 함유하였으며, 화합물 I-IV의 총량은 타스퀴니모드의 양에 대해 0.26% w/w 미만이었다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 21
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 19에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 20에 기술된 바와 같은 방법에 의해 평가하였으며, 단 캡슐제가 든 블리스터 팩을 25℃/60% RH 하에 6개월간 두었으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플에서 6개월 안정성 검사 종료 시점에 화합물 I-IV의 총량이 캡슐제내 타스퀴니모드의 양에 대해 5.0% w/w를 초과하지 않는 것이었다. 6개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 타스퀴니모드의 양 (0.243 ㎎/캡슐제)에 대해 화합물 I 0.08% w/w, 화합물 II 0.05% w/w 미만, 화합물 III 0.16% w/w 및 화합물 IV 0.05% w/w였으며, 화합물 I-IV의 총량은 타스퀴니모드의 양에 대해 0.34% w/w 미만이었다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 22
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 19에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 20에 기술된 바와 같은 방법에 의해 평가하였으며, 단 캡슐제가 든 블리스터 팩을 25℃/60% RH 하에 9개월간 두었으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플에서 9개월 안정성 검사 종료 시점에 화합물 I-IV의 총량이 캡슐제내 타스퀴니모드의 양에 대해 5.0% w/w를 초과하지 않는 것이었다. 9개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 타스퀴니모드의 양 (0.243 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 화합물 I 0.12% w/w, 화합물 II 0.05% w/w 미만, 화합물 III 0.21% w/w 및 화합물 IV 0.05% w/w 미만이었으며, 화합물 I-IV의 총량은 타스퀴니모드의 양에 대해 0.43% w/w 미만이었다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 23
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 19에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 20에 기술된 바와 같은 방법에 의해 평가하였으며, 단 캡슐제가 든 블리스터 팩을 25℃/60% RH 하에 12개월간 두었으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플에서 12개월 안정성 검사 종료 시점에 화합물 I-IV의 총량이 캡슐제내 타스퀴니모드의 양에 대해 5.0% w/w를 초과하지 않는 것이었다. 12개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 타스퀴니모드의 양 (0.245 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 화합물 I 0.11% w/w, 화합물 II 0.05% w/w 미만, 화합물 III 0.26% w/w 및 화합물 IV 0.05% w/w 미만이었으며, 화합물 I-IV의 총량은 타스퀴니모드의 양에 대해 0.47% w/w 미만이었다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 24
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 19에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 20에 기술된 바와 같은 방법에 의해 평가하였으며, 단 캡슐제가 든 블리스터 팩을 25℃/60% RH 하에 18개월간 두었으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플에서 18개월 안정성 검사 종료 시점에 화합물 I-IV의 총량이 캡슐제내 타스퀴니모드의 양에 대해 5.0% w/w를 초과하지 않는 것이었다. 18개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 타스퀴니모드의 양 (0.245 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 화합물 I 0.10% w/w, 화합물 II 0.05% w/w, 화합물 III 0.35% w/w 및 화합물 IV 0.07% w/w이었으며, 화합물 I-IV의 총량은 타스퀴니모드의 양에 대해 0.57% w/w 미만이었다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 25
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 19에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 20에 기술된 바와 같은 방법에 의해 평가하였으며, 단 캡슐제가 든 블리스터 팩을 25℃/60% RH 하에 24개월간 두었으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플에서 24개월 안정성 검사 종료 시점에 화합물 I-IV의 총량이 캡슐제내 타스퀴니모드의 양에 대해 5.0% w/w를 초과하지 않는 것이었다. 24개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 타스퀴니모드의 양 (0.237 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 화합물 I 0.13% w/w, 화합물 II 0.05% w/w, 화합물 III 0.41% w/w 및 화합물 IV 0.10% w/w이었으며, 화합물 I-IV의 총량은 타스퀴니모드의 양에 대해 0.69% w/w 미만이었다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 26
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 19에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 20에 기술된 바와 같은 방법에 의해 평가하였으며, 단 캡슐제가 든 블리스터 팩을 25℃/60% RH 하에 36개월간 두었으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플에서 36개월 안정성 검사 종료 시점에 화합물 I-IV의 총량이 캡슐제내 타스퀴니모드의 양에 대해 5.0% w/w를 초과하지 않는 것이었다. 36개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 타스퀴니모드의 양 (0.237 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 화합물 I 0.16% w/w, 화합물 II 0.06% w/w, 화합물 III 0.57% w/w 및 화합물 IV 0.15% w/w였으며, 화합물 I-IV의 총량은 타스퀴니모드의 양에 대해 0.94% w/w이었다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 27
타스퀴니모드 0.25 ㎎을 함유한 경구 캡슐제에 대한 평가
실시예 19에서 제조한 캡슐제 배치를 실시예 20에 기술된 바와 같은 방법에 의해 평가하였으며, 단 캡슐제가 든 블리스터 팩을 25℃/60% RH 하에 48개월간 두었으며, 여기서 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플에서 48개월 안정성 검사 종료 시점에 화합물 I-IV의 총량이 캡슐제내 타스퀴니모드의 양에 대해 5.0% w/w를 초과하지 않는 것이었다. 48개월 안정성 검사 종료 시점에, 캡슐제는 타스퀴니모드의 양 (0.238 ㎎/캡슐제인 것으로 결정됨)에 대해 화합물 I 0.16% w/w, 화합물 II 0.06% w/w, 화합물 III 0.79% w/w 및 화합물 IV 0.19% w/w이었으며, 화합물 I-IV의 총량은 타스퀴니모드의 양에 대해 1.2% w/w이었다. 즉, 선정한 허가 기준에 따라, 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 확인되었다.
실시예 28
타스퀴니모드 0.5 ㎎을 함유한 경구 캡슐제의 제조 및 수회 평가
목표한 용량 강도가 타스퀴니모드 0.5 ㎎/캡슐인 경구 캡슐제 배치 (캡슐제 200000 개)를 실시예 19에 기술된 공정에 따라 제조하였다. 캡슐제는 통상적인, 고체, 즉시 방출형 캡슐제 (백색, 사이즈 4 경질 젤라틴 쉘 캡슐제)이며, 각 캡슐은 타스퀴니모드 (목표 중량 0.5 ㎎), 옥수수 호화 전분 (Starch 1500®)(146.5 ㎎) 및 식물성 경화유 (Lubritab®)(3.00 ㎎)로 구성된 분말 150 ㎎을 함유하였다.
수득한 캡슐제 배치에 대해 평가를 여러번 수행하였으며, 즉 제조한 직후 캡슐제 샘플에서 타스퀴니모드의 양 및 화합물 I, II, III 및 IV의 양을 결정하는 것을 포함하는 1차 평가를, 여기서 배치에 대한 유통 허가 선정 기준은 수 비투과성 블리스터 팩 안에 든 캡슐제 샘플이 타스퀴니모드의 함량에 대해 화합물 I-IV를 총 5% w/w 이하로 함유하는 것이었으며, 이후에는 (캡슐제를 수 비-투과성 블리스터 팩 안에 넣어 25℃/60% RH 하에 둠으로써) 안정성 검사 기간 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 24개월, 36개월 및 48개월 각각의 종료 시점에 캡슐제 샘플내 타스퀴니모드의 양 및 화합물 I, II, III 및 IV 각각의 양을 결정함으로써, 8회 독립적으로 평가하였으며, 이때 각각의 배치 허가 기준은 캡슐제 샘플에서 각 안정성 검사 기간 종료 시점에 화합물 I-IV의 총량이 캡슐제내 타스퀴니모드의 양에 대해 5.0% w/w를 초과하지 않는 것이었다. 표 3은 제조 후 (0개월) 및 각 안정성 검사 기간 종료 시점에 캡슐제에서 결정된 화합물 I-IV 및 타스퀴니모드의 양을 표시한다.
검사 안정성 검사 (개월)
0 3 6 9 12 18 24 36 48
타스퀴니모드 ( ㎎/캡슐) 0.500 0.501 0.497 0.504 0.500 0.501 0.486 0.490 0.494
분해 산물
(% w/w)*
화합물 I
화합물 II
화합물 III
화합물 IV

<0.05
<0.05
<0.05
<0.05

<0.05
<0.05
0.05
<0.05

0.05
<0.05
0.09
<0.05

0.06
<0.05
0.11
<0.05

0.07
<0.05
0.13
<0.05

0.06
<0.05
0.16
<0.05

0.07
<0.05
0.19
0.06

0.07
<0.05
0.27
0.09

0.08
<0.05
0.36
0.11
* 캡슐제내 타스퀴니모드의 양을 기준으로
화합물 I-IV의 총량은 각 캡슐제 샘플에서 타스퀴니모드의 양에 대해 5% w/w 미만이었으며, 따라서 각 평가에 따르면 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 결정되었다.
실시예 29
타스퀴니모드 1.0 ㎎을 함유한 경구 캡슐제의 제조 및 수회 평가
목표한 용량 강도가 타스퀴니모드 1.0 ㎎/캡슐인 경구 캡슐제 배치 (캡슐제 200000개)를 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 캡슐제는 통상적인, 고체, 즉시 방출형 캡슐제 (백색, 사이즈 4 경질 젤라틴 쉘 캡슐제)이며, 각 캡슐은 타스퀴니모드 (목표 중량 1.0 ㎎), 옥수수 호화 전분 (Starch 1500®)(146.0 ㎎) 및 식물성 경화유 (Lubritab®)(3.00 ㎎)로 구성된 분말 150 ㎎을 함유하였다.
수득한 캡슐제 배치에 대해 실시예 28에 기술된 바와 같이 수회 평가를 실시하였으며, 캡슐제에 대해 동일한 유통 허가 기준을 적용하였다. 표 4는 제조 후 (0개월) 및 각 안정성 검사 기간 종료 시점에 캡슐제에서 결정된 화합물 I-IV 및 타스퀴니모드의 양을 표시한다.
검사 안정성 검사 (개월)
0 3 6 9 12 18 24 36 48
타스퀴니모드 ( ㎎/캡슐) 0.992 0.989 0.988 1.007 0.992 0.982 0.997 1.000 0.987
분해 산물
(% w/w)*
화합물 I
화합물 II
화합물 III
화합물 IV

<0.05
<0.05
<0.05
<0.05

<0.05
<0.05
<0.05
<0.05

<0.05
<0.05
<0.05
<0.05

<0.05
0.06
<0.05
<0.05

<0.05
0.06
0.06
<0.05

<0.05
0.06
0.09
<0.05

<0.05
0.06
0.10
<0.05

<0.05
0.07
0.15
<0.05

<0.05
0.08
0.18
<0.05
* 캡슐제내 타스퀴니모드의 양을 기준으로
화합물 I-IV의 총량은 각 캡슐제 샘플에서 타스퀴니모드의 양에 대해 5% w/w 미만이었으며, 따라서 각 평가에 따르면 캡슐제 배치는 유통하기 적합한 것으로 결정되었다.
실시예 30-46
실시예 30-46은 각각 실시예 2-18과 동일하며, 단 허가 기준은 타스퀴니모드의 양에 대해 화합물 III 최대량 0.5% w/w 미만이었다. 기준에 따라 캡슐제는 유통하기 적합한 것으로 결정되었다.
실시예 47-57
실시예 47-57은 각각 실시예 19-29와 동일하며, 단 허가 기준은 타스퀴니모드의 양에 대해 분해 산물의 최대 총량 2.0% w/w 미만이었다. 기준에 따라 캡슐제는 유통하기 적합한 것으로 결정되었다.
실시예 58-68
실시예 58-68은 각각 실시예 47-57과 동일하며, 단 허가 기준은 부가적으로 타스퀴니모드의 양에 대해 화합물 I-IV 각각의 최대량 0.5% w/w 미만이었다. 기준에 따라 캡슐제는 유통하기 적합한 것으로 결정되었다.

Claims (21)

  1. 치료학적 유효량의 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물이 하기로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물:

    N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린,

    4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산,

    4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및

    3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온), 및
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물을 상기 조성물내 타스퀴니모드의 양에 대해 5% w/w 이하의 총량으로 포함하는, 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 총량이 조성물내 타스퀴니모드의 양에 대해 2% w/w 이하인, 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물들 중 어느 하나를 조성물내 타스퀴니모드의 양에 대해 2% w/w 이하의 양으로 포함하는, 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물들 중 어느 하나의 양이 조성물내 타스퀴니모드의 양에 대해 0.5% w/w 이하인, 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 약학적 투여 단위.
  7. 제6항에 있어서, 캡슐제 또는 정제인, 약학적 투여 단위.
  8. 제1항 내지 제5항 또는 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료에 이용하기 위한 것인, 약학적 조성물 또는 약학적 투여 단위.
  9. 제8항에 있어서, 상기 암이 혈액암 또는 고형암인, 약학적 조성물 또는 약학적 투여 단위.
  10. 제9항에 있어서, 상기 혈액암이 다발성 골수종, 림프종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 신생물 및 백혈병으로부터 선택되고/되거나 상기 고형암이 방광암, 흑색종, 폐암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 신장 세포 암종, 난소암, 신경내분비 종양 (NET) 및 위장췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET)으로부터 선택되는, 약학적 조성물 또는 약학적 투여 단위.
  11. 제품의 샘플을 수득하고 샘플내 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 결정함으로써, 치료학적 유효량의 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제품을 평가하는 방법으로서,
    상기 타스퀴니모드 분해 산물이 N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온)으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 샘플에서 타스퀴니모드 분해 산물의 양을 결정하기 전, 상기 샘플을 20℃ 내지 40℃의 온도 및 30% 내지 75%의 상대 습도 하에 2주 내지 5년의 기간 동안 두는 것을 포함하는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 약학적 제품이 유통하기 적합한지를 결정하기 위한 것이고, 상기 약학적 제품은, 샘플이 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 5% w/w 이하로 분해 산물을 포함하는 경우에만 유통하기 적합한 것으로 결정되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약학적 제품은, 샘플이 분해 산물을 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 2% w/w 이하로 포함하는 경우에만 유통하기 적합한 것으로 결정되는, 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제품이 유통하기 적합한지를 결정하기 위한 것이고, 상기 약학적 제품은, 샘플이 상기 화합물들 중 어느 하나를 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 2% w/w 이하로 포함하는 경우에만 유통하기 적합한 것으로 결정되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 약학적 제품은, 샘플이 상기 화합물들 중 어느 하나를 샘플내 타스퀴니모드의 양에 대해 0.5% w/w 이하로 포함하는 경우에만 유통하기 적합한 것으로 결정되는, 방법.
  17. 약제학적 유효량의 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제품의 제조 방법으로서,
    상기 약학적 제품은 N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온)으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하고,
    상기 방법은 약제학적으로 유효량의 타스퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 단계, 선택적으로 조성물을 가공하여 약학적 투여 단위를 수득하는 단계, 및 약학적 제품을 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 평가하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 방법 또는 제17항에 따른 방법에서 N-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복시산, 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온)으로부터 선택되는 화합물의 용도.
  19. 화합물 3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 암 치료용 의약제의 제조에 있어 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 또는 제6항 또는 제7항에 따른 약학적 투여 단위를 치료가 필요한 포유류에 투여함에 의한 암 치료 방법.
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