EA031643B1

EA031643B1 - Применение тасквинимода для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза

Info

Publication number: EA031643B1
Application number: EA201791099A
Authority: EA
Inventors: Хелена Эрикссон; Лейф Свенсон; Мари Торнгрен
Original assignee: Эктив Байотек Аб
Priority date: 2014-11-19
Filing date: 2015-11-05
Publication date: 2019-01-31
Also published as: CA2967112A1; AU2015348778A1; EP3180005B1; BR112017009854A2; IL252174A0; US10300053B2; EA201791099A1; CA2967112C; CN107072989B; KR20170083121A; JP2017534652A; ES2663836T3; AU2015348778B2; CN107072989A; KR102525805B1; US20170319568A1; IL252174B; EP3180005A1; JP6715833B2; NZ732704A

Abstract

Настоящее изобретение касается применения 4-гидрокси-5-метокси-N,1-диметил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамида (тасквинимода) или его фармацевтически приемлемой соли в лечении лейкоза.

Description

Настоящее изобретение касается применения 4-гидрокси-5-метокси-Ы,1-диметил-2-оксоЫ-[4-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамида (тасквинимода) или его фармацевтически приемлемой соли в лечении лейкоза.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается применения соединения 4-гидрокси-5-метокси-Ы,1-диметил-2оксо-Ы-[4-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид (тасквинимод) или его фармацевтически приемлемой соли в лечении лейкоза.

Предшествующий уровень техники

Различные терапевтически активные хинолин карбоксамиды и способ их получения были описаны в международной заявке на патент № PCT/SE 99/00676, опубликованной под номером WO 99/55678, и № PCT/SE 99/01270, опубликованной под номером WO 00/03991, в которых описана применимость указанных соединений для лечения заболеваний, являющихся результатом аутоиммунной реакции, таких как рассеянный склероз, инсулинозависимый сахарный диабет, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и псориаз, и, кроме того, заболеваний, в которых большую роль играет патологическое воспаление, таких как астма, атеросклероз, инсульт и болезнь Альцгеймера.

Способы получения терапевтически активных хинолин карбоксамидов также были описаны в международной заявке на патент № PCT/SE 2003/000780, опубликованной под номером WO 03/106424, и в международной заявке на патент № РСТ/ЕР 2011/061490, опубликованной под номером WO 2012/004338. Дейтерированная форма хинолин карбоксамида описана в международной заявке на патент № РСТ/ЕР2012/061798, опубликованной под номером WO 2012/175541.

Фармацевтические композиции, содержащие соль хинолин карбоксамида, имеющую улучшенную стабильность при длительном хранении при комнатной температуре, способы получения таких соединений, кристаллические соли хинолинкарбоксамидов и способы получения кристаллических солей хинолинкарбоксамидов описаны в международной заявке на патент № РСТ/ЕР 2005/050485, опубликованной под номером WO 2005/074899.

Применение различных хинолин карбоксамидов для лечения рака, более конкретно солидного рака, такого как рак предстательной железы и рак груди, было описано в международной заявке на патент № PCT/SE 00/02055, опубликованной под номером WO 01/30758. Было обнаружено, что данные соединения связываются и подавляют взаимодействия иммуномодулирующего белка (S100A9), который способствует развитию опухолей, влияет на подавляющие и проангиогенные клетки в микроокружении опухоли и участвует в образовании преметастазных ниш.

Общий термин рак охватывает большое число злокачественных заболеваний, которые можно классифицировать двумя путями: по типу ткани, из которой изначально происходит рак (гистологический тип), и по типу локализации в теле, по месту, где рак впервые проявляется. Международным стандартом для классификации и номенклатуры гистологии является международная классификация онкологических заболеваний, Третье издание (ICD-O-3). С гистологической точки зрения все виды рака можно сгруппировать в шесть больших категорий, а именно карцинома, саркома, миелома, лейкоз, лимфома и так называемые смешанные типы.

Сейчас является хорошо известным фактом, что ангиогенез играет важную роль в росте, развитии и образовании метастазов солидных опухолей (Joyce J.A. et al., Nature Reviews Cancer 9, 239-252 (April 2009)). Например, тасквинимод, который показал себя как активное анти-ангиогенное средство (Isaacs J. et al., Prostate 66: 1768-1778, 2006), в настоящее время проходит Фазу III клинических испытаний на предмет перорального лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC), дающего метастазы в кости.

Гематологические злокачественные опухоли представляют собой тип рака, поражающего кровь, костный мозг и лимфатические узлы. В отличие от солидных опухолей гематологические злокачественные опухоли в целом не считаются зависимыми от ангиогенеза в своем развитии.

Гематологические злокачественные опухоли могут происходить из любой из двух основных линий клеток крови: миелоидных и лимфоидных клеточных линий. Миелоидная клеточная линия в норме продуцирует гранулоциты, эритроциты, тромбоциты, макрофаги и тучные клетки, в то время как лимфоидная клеточная линия продуцирует В, Т, NK клетки и плазмациты. Лимфомы (например, лимфома Ходжкина), лимфоцитарные лейкозы и миелома берут свое начало в лимфоидной линии, в то время как острый и хронический миелогенный лейкоз (AML, CML), миелодиспластический синдром и миелопролиферативные заболевания являются по своей природе миелоидными. Поскольку кровь, костный мозг и лимфатические узлы тесно связаны через иммунную систему, заболевание, поражающее одну гематологическую систему, может также влиять на две остальные.

Лейкоз представляет собой часть более широкой группы новообразований, которая поражает кровь, костный мозг и лимфатическую систему, известной как опухоли гематопоэтической и лимфоидной ткани. При лейкозе костного мозга костным мозгом вырабатывается большое число атипичных белых кровяных телец, называемых бластными клетками или лейкозными клетками. В 2012 г. во всем мире лейкоз был обнаружен у 352000 людей и стал причиной смерти 265000 людей.

Четырьмя основными типами лейкоза являются острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) и хронический миелоидный лейкоз (CML). Также существуют менее распространенные формы лейкоза, не принадлежащие ни к одному из

- 1 031643 указанных выше основных типов.

ALL является наиболее распространенным типом лейкоза у маленьких детей, но также он поражает взрослых, в особенности пожилых людей. Стандартные методы лечения используют химиотерапию и лучевую терапию. Его подтипы включают острый В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников, острый Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников, лимфому Беркитта и острый бифенотипичный лейкоз.

CLL чаще всего поражает взрослых людей в возрасте старше 55 лет, главным образом мужчин. Агрессивный подтип CLL представляет собой В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз. Волосатоклеточный лейкоз (HCL) также иногда рассматривают как подтип CLL.

AML тоже чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин. За исключением подтипа острого промиелоцитарного лейкоза (APL), который имеет пятилетнюю выживаемость свыше 90%, пятилетняя выживаемость при AML низкая и составляет порядка 40%. Подтипами AML, отличными от острого промиелоцитарного лейкоза, являются острый миелобластный лейкоз и острый мегакариобластный лейкоз.

Способы лечения гематологических злокачественных опухолей часто включают применение распространенных средств химиотерапии, таких как хлорамбуцил, циклофосфамид, винкристин и т.д., обычно в режиме мультилекарственного лечения совместно с другими типами лекарств, такими как антиметаболиты или кортикостероиды, или в комбинации с облучением и/или пересадкой костного мозга. Кроме того, применяют ингибиторы тирозинкиназ, такие как иматиниб, для лечения лейкоза, главным образом CLL. Однако сохраняется потребность в других методах лечения.

Роквинимекс (Линомид), 4-гидрокси-Ы, 1 -диметил-2-оксо-Л-фенил-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамид, исследовали на предмет применения в лечении различных раковых заболеваний, включая гематологические злокачественные опухоли.

Так, в работе Bone Marrow Transplant. 2000 Jun; 25(11): 1121-7 сообщалось об исследовании, в котором 278 пациентов с AML получали либо Роквинимекс в дозировке 0,2 мг/кг веса тела, либо плацебо два раза в неделю в течение 2 лет, после пересадки аллогенного костного мозга (АВМТ). За выживаемостью пациентов следили в течение 6,9 лет. Однако данное исследование не показало преимуществ роквинимекса над плацебо в плане рецидивов или выживаемости после АВМТ для AML в ремиссии.

В работе Cancer Immunol Immunother. 2002 Dec; 51 (11-12): 596-602 исследовали действие роквинимекса на мышей BALB/c, которым инокулировали клетки В-клеточного лейкоза (BCL1), и было обнаружено, что данное соединение не оказывает влияния на выживаемость трансплантанта или эффект трансплатант против лейкоза (GVL).

Таким образом, хинолин карбоксамид роквинимекс тестировался на предмет применения в лечении лейкоза, но показал неэффективность. Действительно, в книге Biotic Type Antioxidants: The Prospective Search Area for Novel Chemical Drugs (VSP BV, 2000; ISBN 90-6764-308-4), анти-ангиогенная природа действия роквинимекса указана как возможно объяснение отсутствия активности у данного соединения в отношении лейкоза.

В международной заявке на патент WO 2012/175541 (см. выше) указано, что дейтерированный тасквинимод может применяться для лечения различных злокачественных гиперпролиферативных заболеваний или аутоиммунных заболеваний. Хотя лейкоз указан в качестве одного из таких заболеваний, не приведено никаких данных в отношении этого заболевания. С другой стороны, отмечено, что данное соединение способно подавлять рост опухоли предстательной железы по анти-ангиогенному механизму.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение 4-гидрокси-5-метокси-К1-диметил2-оксо-№[4-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид (тасквинимод) или его фармацевтически приемлемая соль обладает неожиданно сильным действием против лейкоза, в частности острого лейкоза. Таким образом, в настоящем тексте описано применение тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли в лечении лейкоза, выбранного из острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза.

В некоторых вариантах осуществления лечение осуществляют путем введения млекопитающему, такому как человек, количества от 0,001 до 0,2 мг тасквиномода на килограмм веса тела в день, или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно введение осуществляют перорально, но также оно может быть ректальным или парентеральным, например, посредством инъекции, такой как подкожная, внутримышечная или внутривенная инъекция.

В некоторых вариантах осуществления лечение дополнительно включает лучевую терапию. В некоторых вариантах осуществления лечение дополнительно включает трансплантацию стволовых клеток.

Во втором аспекте описано применение тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения лейкоза, выбранного из острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза.

Другой аспект представляет собой способ лечения лейкоза, выбранного из острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза, включающий введение млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества тасквинимода или его фар

- 2 031643 мацевтически приемлемой соли.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую количество опухолевых клеток в костном мозге у мышей в контрольной группе (n=11), которым вводили только носитель, и у мышей в группе, которым вводили тасквинимод (n=14).

Фиг. 2 представляет собой диаграмму, показывающую процент выживаемости как функцию от числа дней после инокуляции, для мышей, которым инокулировали человеческие ALL клетки и которым вводили либо только носитель, либо тасквинимод в дозировке 30 мг/кг.

Фиг. 3 представляет собой диаграмму, показывающую рост опухолевой массы как функцию от числа дней после инокуляции, для мышей, которым инокулировали человеческие ALL клетки и которым вводили либо только носитель, либо тасквинимод в дозировке 30 мг/кг.

Осуществление изобретения

Определения

Термин необязательно или необязательный означает, что описанное после него событие или обстоятельство может происходить, но не обязательно происходит, и что данное описание включает случаи, в которых данное событие или обстоятельство наблюдается, и случаи, в которых оно не наблюдается.

Термин фармацевтически приемлемый означает, что соединение может применяться для приготовления фармацевтической композиции, которая в целом является безопасной, нетоксичной и не является биологически или каким-либо иным образом нежелательной, и включает соединения, приемлемые для ветеринарии и фармацевтического применения для человека.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, содержащие (в качестве противоиона) ион щелочного металла, например Li⁺, Na⁺ или K⁺, или ион щелочно-земельного металла, например Mg²⁺ или Са²⁺, или ион любого другого фармацевтически приемлемого металла, например Zn²⁺ или Al³⁺; или фармацевтически приемлемые соли, образованные с органическими основаниями, такими как диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин или трометамин.

Термин терапевтически эффективное количество означает количество тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, которое при введении субъекту для лечения заболевания (в данном случае лейкоза, выбранного из острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза) достаточно для лечения при данном заболевании. Терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от, например, возраста и состояния здоровья субъекта, подвергающегося лечению, степени тяжести лейкоза, пути и формы введения, возможного дополнительного приема других лекарственных средств, например, при комбинированной терапии, и т.д.

При использовании в настоящем тексте термин лечение означает подход к достижению позитивных или целевых результатов, включая клинические результаты. Позитивные или целевые клинические результаты могут включать (но не ограничены только ими) смягчение или ослабление одного или больше симптомов лейкоза (заболевания), уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. неухудшение) состояния при заболевании, предотвращение распространения заболевания, отсрочивание или замедление развития заболевания, уменьшение интенсивности или временное облегчение заболевания и ремиссию (частичную или полную), детектируемые или недетектируемые. Данный термин может также означать увеличение выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без лечения.

Симптомы лейкоза включают усталость, недомогание, потерю аппетита, потерю веса, жар, анемию, кровотечение, частые инфекции, рвоту, головную боль, воспаление в горле, ночную потливость, боль в костях или суставах, увеличение лимфатических узлов в горле, подмышках, паху или над ключицами, неприятные ощущения в животе или ощущение переполнения желудка, расстройство зрения, воспаление глаз или разбухание яичек.

Термин млекопитающее относится к человеку или любому млекопитающему животному, например к примату, сельскохозяйственному животному, домашнему животному или лабораторному животному. Предпочтительно под млекопитающим подразумевается человек.

Млекопитающее (например, человек), к которому можно применять лечение по настоящему изобретению, может представлять собой млекопитающее, страдающее лейкозом, выбранным из острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза, или находящееся под (повышенным) риском развития такого лейкоза.

Как указано в настоящем тексте выше, тасквинимод, его фармацевтически приемлемые соли, их дейтерированные формы, их кристаллические соли и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения и их соли, а также способы получения таких соединений, их солей, дейтерированных форм и фармацевтических композиций, содержащих данные соединения и их соли, были описаны в WO 99/55678, WO 00/03991, WO 03/106424, WO 2005/074899, WO 2012/004338 и WO 2012/175541 (см. выше), и указанные документы включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления любая ссылка на тасквинимод также охватывает ее дейтерированную форму. Как указано в настоящем тексте выше, дейтерированная форма тасквинимода описана в WO 2012/175541. Квалифицированный специалист в данной области способен получить дейтерирован

- 3 031643 ный тасквинимод, следуя описанию из указанного документа.

В некоторых частных вариантах осуществления тасквинимод представляет собой тасквинимод, имеющий дейтериевое обогащение в амид-N метильной группе по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 90%.

В некоторых других вариантах осуществления тасквинимод не дейтерирован и имеет содержание дейтерия, соответствующее природному содержанию дейтерия.

Настоящее изобретение включает тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль, составленную в фармацевтическую композицию его фармацевтически приемлемую соль, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, например носителем, для применения в лечении лейкоза, выбранного из острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза.

В некоторых вариантах осуществления лейкоз представляет собой острый лимфобластный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз.

Фармацевтическая композиция может подходить для энтерального введения, такого как ректальное или пероральное введение, или для парентерального введения млекопитающему (в особенности человеку) и содержит терапевтически эффективное количество тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли в качестве действующего вещества, необязательно в комплексе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, например, фармацевтически приемлемым носителем. Терапевтически эффективное количество действующего вещества соответствует указанному выше определению и зависит, например, от вида млекопитающего, веса тела, возраста, индивидуального состояния, индивидуальных параметров фармакокинетики и пути введения.

Для энтерального, например перорального, введения, тасквинимода можно вводить в состав широкого ряда дозированных форм. Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые препараты включают порошки, таблетки, пилюли, ромбовидные таблетки, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или больше веществ, которые могут также играть роль разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих средств, связующих агентов, консервантов, средств для улучшения распадаемости препарата или инкапсулирующего материала. В порошках носитель обычно представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонко измельченным действующим веществом. В таблетках действующее вещество обычно смешивают с носителем, имеющим необходимые связующие свойства в подходящих соотношениях, и формуют с достижением целевой формы и размера. Подходящие носители включают (но не ограничиваются только ими) карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, какао-масло и т.п.

Другие формы, подходящие для перорального введения, включают жидкие препаративные формы, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или твердые препаративные формы, которые предназначены для превращения в жидкие препаративные формы незадолго до применения. Эмульсии можно готовить в растворах, например, в водно-пропиленгликолевых растворах, или они могут содержать эмульгаторы, такие как, например, лецитин, сорбитан моноолеат или смолу акации. Водные растворы можно готовить растворением действующего вещества в воде и добавлением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии можно готовить путем диспергирования тонко измельченного действующего вещества в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие средства. Твердые препаративные формы включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать, в дополнение к действующему веществу, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные агенты, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизаторы и т.п.

Примеры композиций для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящее нераздражающее вспомогательное вещество, такое как какао-масло, синтетические эфиры глицеридов или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычной температуре, но расплавляются и/или растворяются в ректальной полости, высвобождая лекарственное средство.

Тасквинимод также можно вводить парентерально, например, посредством инъекции или инфузии, например, посредством внутривенной, внутриартериальной, внутрикостной, внутримышечной, внутрицеребральной, интрацеребровентрикулярной, внутрисуставной, внутригрудинной, внутриоболочечной, внутриочаговой, внутрикожной и подкожной инъекции или инфузии. Так для парентерального введения фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъецируемого или вводимого посредством инфузии препарата, например, в форме стерильной водной или масляной суспензии. Такую суспензию можно готовить согласно методикам, известным в данной области техники, применяя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты (например, Tween 80), и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый или вводимый посредством инфузии препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый или вводимый посредством инфузии раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Например, фармацевтическая композиция может представлять собой раствор в 1,3-бутандиоле. Другие примеры приемлемых носителей и раство

- 4 031643 рителей, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла часто применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любую смесь жирных масел, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, и ее глицеридные производные можно применять в приготовлении инъецируемых составов, так же как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в их полиоксиэтилированных версиях. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор.

Растворы для парентерального применения могут также содержать подходящие стабилизаторы и, при необходимости, буферные вещества. Подходящие стабилизаторы включают антиоксиданты, такие как бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновую кислоту, по отдельности или в комбинации, лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль ЭДТА. Растворы для парентерального применения могут также содержать консерванты, такие как бензалкония хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Стандартные методики выбора и приготовления подходящих фармацевтических препаратов описаны, например, в работе Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 2^nd ed. 2002 (ISBN 0443055173, 9780443055171). Подходящие фармацевтические вспомогательные вещества, например носители, и способы приготовления фармацевтических дозированных форм описаны также в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, стандартном справочнике в области приготовления лекарственных средств.

Фармацевтические композиции могут содержать от примерно 1 до примерно 95%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 90% тасквинимода, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В целом, тасквинимод вводят в терапевтически эффективном количестве любым из способов введения, принятых для средств, имеющих похожее предназначение.

Хотя при необходимости можно применять, например, инъекцию или ректальное введение тасквинимода, пероральное введение рассматривается как наиболее удобное.

Дозировку и частоту обычно определяет лечащий врач, с учетом таких факторов, как пол, возраст, вес тела и относительное состояние здоровье пациента, степень прогресса острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза, выбранный путь и форма введения, дополнительный прием других лекарственных средств, например, в виде комбинированной терапии.

В целом, охватывается ежедневная дозировка в диапазоне от минимально 0,001 мг/кг веса тела, или 0,002 мг/кг веса тела, или 0,005 мг/кг веса тела, или 0,01 мг/кг веса тела до максимально 0,2 мг/кг веса тела, или 0,1 мг/кг веса тела, или 0,05 мг/кг веса тела, или 0,02 мг/кг веса тела

В одном варианте осуществления тасквинимод вводят в количестве от 0,05 до 0,15 мг/сутки или от 0,08 до 0,1 мг/сутки, например 0,1 мг/сутки.

В одном варианте осуществления, тасквинимод вводят в количестве от 0,1 до 0,3 мг/сутки или от 0,15 до 0,25 мг/сутки, например 0,2 мг/сутки.

В одном варианте осуществления тасквинимод вводят в количестве от 0,1 до 1 мг/сутки или от 0,2 до 0,8 мг/сутки, например 0,5 мг/сутки.

В одном варианте осуществления тасквинимод вводят в количестве от 0,2 до 1,5 мг/сутки или от 0,4 до 1,2 мг/сутки, например 0,8 мг/сутки.

В одном варианте осуществления тасквинимод вводят в количестве от 0,5 до 2 мг/сутки или от 0,8 до 1,2 мг/сутки, например 1 мг/сутки.

В одном варианте осуществления тасквинимод вводят в количестве от 0,8 до 3 мг/сутки или от 1 до 2,5 мг/сутки, например 2 мг/сутки.

В одном варианте осуществления тасквинимод вводят в количестве от 1 до 6 мг/сутки или от 2 до 4 мг/сутки, например 3 мг/сутки.

В некоторых вариантах осуществления можно постепенно подбирать дозировку для достижения оптимальных результатов, применяя так называемое титрование дозировки. Например, титрование дозировки может включать старт с низкой ежедневной дозировки, например 0,25 мг, и сохранение данного уровня дозировки в течение 1 или 2 недель. В случае если не наблюдается заметных побочных эффектов, которые могут послужить противопоказанием для увеличения дозировки, можно затем повысить дозировку, например, до 0,5 мг/сутки, на 1 или 2 недели, после чего можно применить следующее повышение с достижением ежедневной дозировки 1 мг, и т.д. При таком методе, если появляются какие-либо заметные побочные эффекты после пошагового увеличения дозировки, дозировку можно снова понизить до предшествующего уровня.

Побочные эффекты, которые могут наблюдаться, включают такие, которые в целом могут проявляться при таком типе лечения, например проблемы с желудочно-кишечным трактом, усталость и гриппоподобный синдром, которые считают зависимыми от дозировки.

Тасквинимод предпочтительно вводят ежедневно, например, 1-3 раза в день или 1-2 раза в день, например, один раз в день. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство вводят с меньшей частотой, например каждые два дня, один раз в неделю и т.д.

- 5 031643

Также следует отметить, что если вводится фармацевтически приемлемая соль тасквинимода, эквивалентной дозировкой будет дозировка, рассчитанная на дозировку соединения в несолевой форме.

Приведенная выше информация и варианты осуществления в целом применимы также к фармацевтически приемлемым солям тасквинимода, если иное не указано специально или не следует со всей очевидностью из контекста.

Примеры

Настоящее изобретение будет ниже дополнительно проиллюстрировано набором неограничивающих примеров, где тасквинимод тестируется в трех разных ксенотрансплантантных мышиных моделях острого лейкоза.

Пример 1

Острый миелоидный лейкоз (AML)

Модель U937 - десять млн клеток U937 (моноцитная линия клеток человека, АТСС® CRL1593.2TM) вводили внутривенно в хвостовую вену самки мыши С.В.-17 SCID. Затем мышей случайным образом разделяли на группы по 10-14 мышей и проводили обработку носителем или тасквинимодом по желанию в питьевой воде. Одной группе мышей давали тасквинимод 30 мг/кг/сутки, и одной группе мышей вводили носитель, начиная в день инъекции отсчет с инъекции U937 клеток. Группы завершали на 21-й день, до появления клинических проявлений опухолевой массы, и опухолевую массу анализировали в костном мозге методом поточной цитометрии с применением фотохромно-меченых антител человека к человеческому CD45. Частота встречаемости опухолевых клеток, обнаруженных в костном мозге, в группе, которой вводили тасквинимод (n = 14), и в контрольной группе (n = 11) соответственно, показана на фиг. 1.

Пример 2

Острый лимфоцитарный лейкоз (ALL)

Тасквинимод тестировали в полученной от пациентов ксенографической модели (PDX) AL-7015 от Crown Bioscience In. (www.crownbio.com). Применяли клетки, полученные от пациента с В-клеточной ALL. В день 0, NOD/SCID мышам вводили внутривенно 70x10 AL-7015-P2 лейкозных клеток на мышь. С дня 1 до окончания мышам давали тасквинимод по желанию в питьевой воде в концентрации 30 мг/кг. Мышей умерщвляли как только наблюдали какие-либо сигналы болезненности. Среднее время выживания для группы, которым давали только носитель, составляло 51 день, в то время как для группы, получавшей лечение, оно составляло 99 дней (р<0,0001) (фиг. 2). В группе, получавшей лечение, масса опухоли оставалась близкой к нулю в течение по меньшей мере 10 недель, что намного позже, чем достижение 100% массы опухоли у группы, получавшей носитель (фиг. 3).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение 4-гидрокси-5-метокси-^1-диметил-2-оксо-№[4-(трифторметил)фенил]-1,2- дигидрохинолин-3-карбоксамида (тасквинимода) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения лейкоза, выбранного из острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза.
2. Применение по п.1, где лечение осуществляется методом перорального введения.
3. Применение по п.1 или 2, где лечение осуществляется путем введения количества от 0,001 до 0,2 мг тасквинимода/кг веса тела в день или соответствующего количества фармацевтически приемлемой соли.
4. Применение по любому из пп.1-3, где лечение осуществляется путем введения тасквинимода или его соли 1-3 раза в день.
5. Применение по любому из пп.1-4, где тасквинимод или его соль вводят в твердой дозированной форме.
6. Применение по п.5, где твердая дозированная форма представляет собой капсулу, таблетку или пилюлю.
7. Применение по любому из пп.1-4, где тасквинимод или его соль вводят растворенными или суспендированными в фармацевтически приемлемом жидком носителе.
8. Применение по любому из пп.1-7, где лечение дополнительно включает лучевую терапию и/или аутологичную трансплантацию стволовых клеток.
9. Применение по любому из пп.1-8, где лейкоз представляет собой острый лимфобластный лейкоз.
10. Применение по любому из пп.1-8, где лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз.
11. Применение 4-гидрокси-5-метокси-^1-диметил-2-оксо-№[4-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамида (тасквинимода) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения лейкоза, выбранного из острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза.
12. Способ лечения лейкоза, выбранного из острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза, путем введения 4-гидрокси-5-метокси-^1-диметил-2-оксо-№[4-(трифторметил)фенил]-1,2дигидрохинолин-3-карбоксамида (тасквинимода) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в этом.

- 6 031643