KR100361830B1 - 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염의 제조 방법 - Google Patents

퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100361830B1
KR100361830B1 KR10-1998-0023252A KR19980023252A KR100361830B1 KR 100361830 B1 KR100361830 B1 KR 100361830B1 KR 19980023252 A KR19980023252 A KR 19980023252A KR 100361830 B1 KR100361830 B1 KR 100361830B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carboxylic acid
alkali metal
metal salt
quinoline
cyclopropyl
Prior art date
Application number
KR10-1998-0023252A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000002475A (ko
Inventor
박봉준
김성겸
Original Assignee
주식회사 엘지생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지생명과학 filed Critical 주식회사 엘지생명과학
Priority to KR10-1998-0023252A priority Critical patent/KR100361830B1/ko
Publication of KR20000002475A publication Critical patent/KR20000002475A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100361830B1 publication Critical patent/KR100361830B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 일반식(II)인 7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-플르오로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산을 출발 물질로 하여 에틸렌글리콜 촉매 존재하에서, 폴리에틸렌글리콜을 용매로 사용하여 일반식(III)의 피페라진 유도체와 반응시킨 후, 알칼리 금속염을 가하여 일반식(I)로 표시되는 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염들을 반응액 상에서 간편하게 고순도, 고수율로 제조할 수 있는 제조 방법을 제공한다.
여기에서,
R은 수소 또는 에틸기이며,
M은 알칼리 금속이다.

Description

퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염의 제조 방법
본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염류의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 하기 일반식(II)로 나타내어지는 7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산을 출발 물질로 하여 에틸렌 글리콜 촉매 존재하에서 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 용매로 하여 일반식(III)의 피페라진 유도체와 반응시킨 후, 알칼리 금속염을 가하여 하기 일반식(I)로 나타내어지는 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염들을 반응액 상에서 용이하게 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 방법에 관한것이다.
일반식(I)
일반식(II)
일반식(III)
여기에서
R은 수소 또는 에틸기이며,
M은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속이다.
일반식(I)에서 특히 중요한 화합물은 일반적으로 엔로플록사신(Enrofloxacin)으로 불리우는 1-사이클로프로필-7-(4-에틸-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 사이프로플록사신(Ciprofloxacin)으로 불리우는 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카르복실산이다.
일반적으로, 퀴놀론 카르복실산 유도체의 제조 방법들은 선행 기술 문헌에 보고되어 있는데, 이러한 선행 방법들은 공통적으로 독일 특허 제3033157호 및 이에 대응하는 한국 특허 공보 87-441에 기재되어 있는 방법과 유사하지만 퀴놀론 카르복실산의 알칼리염을 반응액에서 직접 용이하게 고순도, 고수율로 제조할 수 있는 방법은 아직 그 예가 없다. 공지의 화합물인 상기 일반식(I)의 제조 방법들을 소개하면 다음과 같다.
방법 1. 독일 연방 공화국 특허 제3033157호
(상기식에서 R 및 M은 전술한 바와 동일함)
방법 2. 한국 특허 출원 제80-1490호
방법 3. 한국 특허 출원 제93-9163호
(상기식에서 R은 수소이다.)
방법 4. 한국 특허 출원 제88-701561호
(상기식 중 R1과 R2는 할로겐, 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 아실옥시기 또는 7 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 아실옥시기를 나타낸다.)
방법 5. 한국 특허 출원 제93-8779호
(상기식 중 R3는 할로겐 원자 또는 수산기이며, X는 할로겐 원자이다.)
상기 방법들을 살펴보면, 방법 1은 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염을 제조하기 위해서는 통상 상기 일반식(VII)인 퀴놀론 카르복실산을 제조, 분리한 다음, 다량의 물과 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 수용액 상태의 퀴놀론 카르복실산의 금속염으로 제조되기 때문에, 공정수가 많으며 복잡하다는 단점이 있다. 또한 상기 반응식에서 퀴놀론 카르복실산(VII)을 제조하기 위하여 값이 비싸고, 인체에 유해한 디메틸설폭사이드를 반응 용매로 사용함으로써 공업적으로 처리가 어렵고, 비경제적이다.
또한, 방법 2는 두 종류의 값비싼 촉매(테트라 페닐포스포늄 브로마이드, 요오드)를 사용하였고, 방법 3은 반응 후 촉매를 제거해야 하는 공정상 단점이 있으며, 방법 4는 값이 비싸고, 인체에 유해한 디메틸설폭사이드를 사용하는 점에서 방법 1과 유사하고, 방법 5는 공정의 횟수가 길다는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 전술한 공지의 제조 방법들이 가지고 있는 단점들을 해결하기 위하여, 평균 분자량이 200∼400인 에틸렌 글리콜 촉매 존재하에서 반응 용매로 인체에 무해하고 값이 저렴한 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 평균 분자량을 사용하여 하기 일반식(II)의 화합물 및 하기 일반식(III)의 화합물을 반응시키고 난 후, 반응액에 알칼리 금속염을 가하여 반응액에서 직접 용이하게 고수율, 고순도의 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염들을 제조할 수 있는 방법을 완성하게 되었다.
반응도식
상기식에서 R, M+는 전술한 바와 동일하다.
이하, 본 발명의 제조 방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 방법은 반응 후, 반응액에 알칼리금속염을 가하여 반응액의 pH를 염기성으로 조절함으로써 퀴놀론 카르복실산의 알칼리염을 용이하게 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 방법이다.
본 발명에 따른 반응에서 일반식(II)를 출발 물질로하고, 일반식(III)의 사용량은 2.0 내지 4.0 당량이며, 본 발명에서 사용되는 용매는 평균 분자량이 200 내지 600인 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 적합하다. 그리고 본 발명의 반응에 사용될 수 있는 알칼리금속염은 무기염기 및 유기염기가 모두 바람직하게 사용될 수 있다. 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속염의 무기염기이며, 유기염기로는 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 2-에틸핵사노익산 나트륨염이 사용될 수 있고, 그의 사용량은 1 내지 3 당량이다. 본 발명에서 사용되는 촉매는 에틸렌 글리콜이며, 그의 사용량은 0.01∼0.1 당량이다.
본 발명에서 출발 물질로 사용되는 상기 구조식(I)은 공지의 화합물로써 독일 연방 공화국 특허 제3142854호 및 J. Heterocyclic Chem. 24,181 (1987)에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물을 열거하면 다음과 같다.
ⅰ) 1-사이클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로 -4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 나트륨;
ⅱ) 1-사이클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로 -4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 칼륨;
ⅲ) 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소 -3-퀴놀린 카르복실산 나트륨;
ⅳ) 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소 -3-퀴놀린 카르복실산 칼륨.
이하, 본 발명의 제조 방법을 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같으며, 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 11-사이클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 나트륨 제조
7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 2.82 g, 에틸렌글리콜 0.06 g, 1-에틸피페라진 3.42 g을 폴리에틸렌 글리콜(평균분자량 : 200) 5 g에 넣고 130∼140 ℃ 온도로 2시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료되면 반응액에 5 % 수산화나트륨 수용액 24 g을 가하여 용해시키고 난 후 상온까지 냉각한 다음 생성된 고체를 여과, 에탄올로 세척, 건조하여 휜색의 고체 표제 화합물 3.81 g(수율 90 %)을 얻었다.
실시예 21-사이클로프로필-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 나트륨 제조
7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 2.82 g, 에틸렌글리콜 0.06 g, 피페라진 2.04 g을 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량 : 200) 5 g에 넣고 반응시킨 후 실시예 1과 동일하게 실시하여 흰색의 고체 표제 화합물 3.2 g(수율 91 %)을 얻었다.
본 발명은 반응 용매로 인체에 무해하고 값이 저렴한 폴리에틸렌 글리콜을 용매로 사용하여, 카르복실산 제조 후 분리 공정 없이 반응액에 알칼리 금속염을 가하여 반응액에서 직접 결정성 고체 상태로 퀴놀린 카르복실산의 알칼리 금속염들을 고수율, 고순도로 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식 (II)로 나타내어지는 7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산과 하기 일반식 (III)으로 나타내어지는 피페라진 유도체를 반응시켜 하기 일반식 (I)로 나타내어지는 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염을 제조함에 있어서,
    a) 에틸렌 글리콜 촉매 존재하에서 폴리에틸렌 글리콜을 용매로 사용하여 상 기 일반식 (II)의 화합물과 하기 일반식 (III)의 화합물을 반응시키는 단 계; 및
    b) 상기 a)단계 후 알칼리 금속염을 첨가하는 단계
    를 포함하는 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염 제조방법:
    여기에서,
    R은 수소 또는 에틸기이며
    M 은 알칼리 금속이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 얻어진 혼합물을 냉각, 여과, 세척 및 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 2-에틸헥사노익산 나트륨염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 알칼리금속염의 사용량이 7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산을 기준으로 1.0 - 3.0 당량임을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 피페라진 유도체의 사용량이 상기 7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산을 기준으로 2.0 - 4.0 당량임을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 퀴놀린 카르복실산의 알칼리금속염이
    1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소- 3-퀴놀린 카르복실산 나트륨;
    1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소- 3-퀴놀린 카르복실산 칼륨;
    1-사이클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로- 4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 나트륨; 또는
    1-사이클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로 -4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 칼륨
    인 퀴놀린 카르복실산의 알칼리금속염의 제조 방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    반응 촉매인 에틸렌 글리콜의 사용량이 0.01∼0.1 당량인 것을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염 제조방법.
KR10-1998-0023252A 1998-06-20 1998-06-20 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염의 제조 방법 KR100361830B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-1998-0023252A KR100361830B1 (ko) 1998-06-20 1998-06-20 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-1998-0023252A KR100361830B1 (ko) 1998-06-20 1998-06-20 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000002475A KR20000002475A (ko) 2000-01-15
KR100361830B1 true KR100361830B1 (ko) 2003-01-24

Family

ID=19540158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0023252A KR100361830B1 (ko) 1998-06-20 1998-06-20 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100361830B1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR860000671A (ko) * 1984-06-29 1986-01-30 다께미 준이찌 방사성 폐기물의 용융고화 방법 및 장치
US4670444A (en) * 1980-09-03 1987-06-02 Bayer Aktiengesellschaft 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
KR900002041A (ko) * 1988-07-01 1990-02-28 모리게이 광조사 스탠드
US5294712A (en) * 1985-12-09 1994-03-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
KR960011386A (ko) * 1994-09-13 1996-04-20 김광호 자동차의 차간거리 측정회로 및 방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670444A (en) * 1980-09-03 1987-06-02 Bayer Aktiengesellschaft 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
KR860000671A (ko) * 1984-06-29 1986-01-30 다께미 준이찌 방사성 폐기물의 용융고화 방법 및 장치
US5294712A (en) * 1985-12-09 1994-03-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
KR900002041A (ko) * 1988-07-01 1990-02-28 모리게이 광조사 스탠드
KR960011386A (ko) * 1994-09-13 1996-04-20 김광호 자동차의 차간거리 측정회로 및 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000002475A (ko) 2000-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3963490B2 (ja) ３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポツト製造方法
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
EP0351889B1 (en) Process for the preparation of a quinoline carboxylic acid
JP2693988B2 (ja) キノリンカルボン酸誘導体の製造方法
FI100531B (fi) Menetelmä 8-kloorikinolonijohdannaisten valmistamiseksi
KR100361830B1 (ko) 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염의 제조 방법
AU773698B2 (en) Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives
EP0101829B1 (en) Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds
JPH04230265A (ja) キノリンカルボン酸の製造方法
CA2199645C (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
EP0449172B1 (en) A method of reducing a carbonyl containing acridine
KR940009028B1 (ko) 노르플록사신 중간체
CN114539244B (zh) 一种盐酸莫西沙星制备方法
JP2950948B2 (ja) ３―メチルキノリン―８―カルボン酸の製造法
DD252602A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-methylamino-chinolincarbonsaeuren
KR960011385B1 (ko) 퀴놀론 유도체의 제조방법
KR0140158B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법
KR930000664B1 (ko) 퀴놀론유도체의 제조방법
KR960001919B1 (ko) 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그의 제조방법
KR900004878B1 (ko) 퀴놀론 유도체의 제조방법
KR960011386B1 (ko) 퀴놀론 유도체의 제조방법
EP0195135B1 (en) A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
JPH04270272A (ja) アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法
KR950001013B1 (ko) 퀴놀론 유도체의 제조방법
HUT67395A (en) Method for the n-cyclopropylation of primary and secondary aromatic amines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
N231 Notification of change of applicant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080910

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee