KR830002721B1 - 퀴놀린 카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00

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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린 카복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식 ( I )의 퀴놀린 카복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소 또는 메칠, 에칠, 프로필등의 저급알킬기 : R2는 수소, 탄소수 1-4의 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 알킬에스테르 : X 및 Y는 각각 수소 또는 불소, 염소, 요오드등의 할로겐원자를 다타낸다.
상기 구조식 ( I )화합물은 공지의 화합물로서, 유효한 항균작용을 니타낸다.
본 발명은 의약적으로 유용한 상기 구조식 (I)화합물을 경제적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
상기 구조식(I) 화합물은 여러문헌에 기술되어 일으며, 예를들면 일본 공개 특허 제 55-34144,56-30964,54-66686 등에 기술되어 있다. 이들 문헌에 기술된 방법들은 고가의 시약을 사용하며, 공업적으로 제조하기 위한 공정이 까다롭고 수율이 낮은 결점이 있었다.
본 발명은 저렴한 포름알데히드와 말로닉에스테르를 사용하여, 고수율로 목적화합물을 제조하는 경제적인 방법을 제공한다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
다음 구조식(Ⅱ)의 화합물에 포름알데히드와 구조식(V)의 말로닉 에스테르를 반응시켜 구조식(Ⅲ) 화합물을 만든후 할로겐화 시키고 다시 탈수소 할로겐화(dehydrohalogenation)시켜 구조식(Ⅳ) 화합물을 만든다. 이 구조식(Ⅳ) 화합물을 필요에 따라 알킬화 반응을 시키고, 가수분해하여 구조식(I) 화합물을 제조한다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1,R2,X,Y는 전술한 바와 같으며, R3는 알킬기 n은 1,3 또는 그 이상의 정수를 나타낸다.
출발물질로 사용되는 구조식(Ⅱ) 화합물은 아닐린 유도체에 피페라진을 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
구조식(Ⅲ) 화합물을 제조하는 반응은, 먼저 구조식(Ⅱ) 화합물에 포름알데히드와 말로닉에스테르를 반응시켜 축합물을 형성한다.
이 반응은 벤젠, 톨루엔 또는 알콜과 같은 용매내에서 행하며, 이때에는 약 유기산 예를들면 초산, 폴리포스포닉애시드 등의 존재하에서 행하는 것이 좋다.
또는 물이나 완충용액(pH 7-9)에서 반응을 시킨다. 온도는 20-120℃가 적당하다.
포름알데히드는 포름알데히드수용액, 포름알데히드 삼중체, 폴리포름 알데히드 등을 말한다.
생성된 축합물을 가열하여 환화 반응시켜 구조식(Ⅲ) 화합물을 만든다.
구조식(Ⅲ) 화합물을 할로겐화 시킬 때는 보통 보롬, 설포닐클로라이드를 등을 사용하며, 클로로포름이나 사염화탄소 등의 불활성 용매내에서 행한다.
이어서 탈수소 할로겐화 반응을 시켜 구조식(Ⅳ) 화합물을 만든다. 이 반응에는 염기를 사용하는데 예를들면 트리에칠아민, 디에칠아민, 디메칠아민, 아닐린, 루티딘, 디메칠아닐린, 피리딘이나2, 3 또는 4-메칠피리딘 등이며, 특히 트리에칠아민이 적합하다.
할로겐화 반응시와 동일 용매내에서 행하며. 실온에서 잘 진행된다. 알킬화 반응과 가수분해 반응은 통상의 방법으로 행한다.
이하 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
[실시예 1]
4-플루오로-3-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-아닐린의 제조 4-플루오로-3-클로로아닐린 14.5그람 및 4-에록시카보닐 피페라진 15.8그람을 피리딘 120미리리터에 현탁시킨후, 오일욕조에서 서서히 가온하여 8시간 환류시킨다.
반응이 끝나면 상온까지 냉각후 소량의 물을 가해 용매를 공비증류 하여 반응액을 농축 건고시키고 알콜을 가해 생성되는 결정을 여과하여 건조시키면 목적하는 화합물 24.6그람(수율=92%)을 얻는다. 이 물질을 더이상 재결정하지 않고 다음 반응에 사용한다.
MP : 123-128℃
IR : ν
Figure kpo00003
cm-13000-3500, 1600, 1500, 1200
Figure kpo00004
[실시예 2]
4-플루오로-3-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-아닐리노 메칠 말로닉디에칠에스테르의 제조
4-플루오로-3-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐) 아닐린 20그람(0.0749몰)을 에 탄올 55미리리터에 가하고, 포름 알데히드 삼중체 2.5그람과 디에칠말로네이트 11.98그람(0.0749몰)을 교반하면서 첨가하고, 다시 초산 1미리리터를 가한후 오일욕조에서 120℃로 가온하고 심하게 교반하면서 6시간 환류시킨다.
반응이 끝나면 감압 건고시켜 생성되는 오일상의 물질에 헥산-에테르(1:1) 혼액을 가해 재결정시키면 얻고자하는 축합된 화합물 22그람을 얻는다. (수율=67%)
Figure kpo00005
[실시예 3]
6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-옥소-7-(4-에톡시카보닐-1-피페라지 닐) -3-퀴놀린 카복실릭 에칠 에스테르의 제조
4-플루오로-3-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)아닐리노-메칠말로닉 디에칠에스테르 20그람(0.0455몰)과 폴리포스포릭에시드 50그람을 넣고 오일욕조상에서 가온하여 250℃까지 상승시킨다.
동일온도에서 10분간 더 가온, 교반시킨 다음 미리 준비한 얼음물에 상기 반응액을 심하게 교반시키면서 적가한후, 10% NaOH로 pH를 4로 조정하고 이때 결정을 여과한다.
결정은 냉수로 잘 씻고 오븐에서 건조시키면 백색의 결정성 고체 16.1 그람을 얻는다.
(수율=89.9%) 필요하면 물로 재결정한다.
MP : 175-180℃
IR : ν
Figure kpo00006
cm-13400, 3000, 1712, 1635, 1480, 1420
Figure kpo00007
[실시예 4]
6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-7-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실릭 에칠에스테르의 제조
(실시예 3)에서 제조한 물질 10그람(0.0254몰)을 클로로포름 100미리리터 중에 용해시키고, 빙냉하 클로로포름 20미리리터와 브롬 4.06그람(0.254몰)을 1시간동안 적 가한다.
이때 온도가 5-10℃가 유지되도록 서서히 가한다.
5-10℃에서 2시간 교반시킨후 트리에칠아민 8미리리터와 클로로포름 10미리리터와의 혼액을 동 온도에서 적가하고 2시간 교반후 실온에서 일야 교반한다.
반응액을 빙수로 세척하고, 유기층은 무수망초로 탈수한 다음 감압 건고시키고 잔류물에 헥산을 가하면 목적물 9.5그람을 얻는다(수율 =95%)
IR: ν
Figure kpo00008
cm-13400, 3000, 1710, 1620, 1490, 1400, 1200
Figure kpo00009
[실시예 5]
1-에칠-7-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복시릭 에칠 에스테르의 제조
7-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복시릭 에칠 에스테르 10그람(0.0255몰)을 디메칠포름아마이드 80미리리터에 현탁하고 60℃ 까지 가온 유지한다.
상기 반응액에 무수 탄산칼륨 5.3그람을 가한후 30분간 동온도에서 교반한다.
C2H5I 4.2 그람을 가해 동온도에서 3시간 반응시킨후, 반응액을 감압 건고시킨다.
잔류물에 물을 가해 용해시키고 클로로포름으로 2회 추출한후 무수망초로 탈수시키고 감압 농축한다.
이 농축액을 n-헥산에 분산시키면 백색의 결정 9.0g을 얻는다. (수율 84%)
IR : μ
Figure kpo00010
cm-13400, 2950, 1725, 1620, 1455, 1250
Figure kpo00011
[실시예 6]
1-에칠-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산의 제조.
1-에칠-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-퀴놀린-카복시릭에칠에스테르 5.0g(0.0119몰)을 10% NaOH 5ml 및 에탄올 2ml 혼액에 가한후 오일욕조에서 4시간 동안 가열. 환류시킨다음 냉각후 반응액의 pH를 10% AcOH를 사용하여 7.5로 조정하면 서서히 백색결정이 석출된다.
이 결정을 여과하고 메탄올로 세척하면 목적하는 화합물인 백색의 결정 3.2g을 얻는다. (수율 84.2%)
필요시 디메칠포름 아마이드/에탄올로 재결정한다.
MP : 226-228℃
IR : ν
Figure kpo00012
cm-13400, 2950, 1625, 1570, 1500, 1455
Figure kpo00013
[실시예 7]
2,4-디플루오로-3-(4-에톡시 카보닐-1-피페라지닐)-아닐린의 제조2,4-디플루오로-3-클로로 아닐린 16.4그람과 4-에톡시카보닐-피페라진 15.8그람을 잘 혼합하고, 이 혼합물을 오일욕조상에서 서서히 가온하여 120-125℃까지 상승시키고 20시간 교반, 반응시킨다.
반응이 끝나면 클로로포름에 현탁시키고 물을 가하고 분리한다. 유기층을 무수망초로 탈수한후 농축건고 시킨다.
생성된 농축물에 n-헥산을 가하여 석출하는 결정을 여과 건조하면 목적하는 화합물 25그람을 얻는다.
IR : ν
Figure kpo00014
cm-13500∼3000, 1645, 1610, 1500, 1420
Figure kpo00015
[실시예 8]
2,4-디플루오로-3-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-아닐리노 메칠 말로닉 디에칠 에스테르의 제조
(실시예 7)에서 제조한 2,4-디플루오로-3-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-아닐린 20그람(0.0702몰)을 사용하여(실시예 2)와 동일방법으로 반응, 처리하여 표제의 화합물 28.2그람을 얻었다.
(수율=88%)
Figure kpo00016
[실시예 9]
6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-옥소-7-(4-에톡시카보닐-1-피페 라지닐 )-3-퀴놀린-카복실릭 에칠 에스테르의 제조
(실시예 8)에서 제조한 2,4-디플루오로-3-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-아닐리노메칠-말로닉 디에칠 에스테르 20그람(0.0437몰)을 디옥산 100미리리터에 현탁시키고 초산 1.5미리리터를 가한후 서서히 가온하여 2시간동안 환류하고, 감압하에 용매를 제거시키면서 결정이 석출되기전 물을 가해 pH를 4로 조정하고 이때 생성되는 결정을 여과, 세척하여 건조시키면 목적하는 백색의 화합물 16.5그람을 얻는다.
(수율=92%)
IR : ν
Figure kpo00017
cm-13400, 2900, 1710, 1625, 1505, 1420
Figure kpo00018
[실시예 10]
6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-3-퀴놀린-카복실릭 에칠 에스테르의 제조
(실시예 9)에서 제조한 물질 10그람(0.0243몰)을 이용하여(실시예 4)와 동일방법으로 반응시키고 처리 조작하여 목적하는 화합물 9.3그람을 얻었다(수율=93%)
MP : 300℃
IR : ν
Figure kpo00019
cm-11715, 1625, 1505, 1410, 1240
Figure kpo00020
[실시예 11]
1-에칠-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐-퀴놀린-3-카복시릭에칠 에스테르의 제조
(실시예 10)에서 제조한 물질 7그람(0.0171몰)을 사용하여(실시예 5)와 동일하게 처리하여 표제의 화합물 6.4그람을 얻었다.
(수율=85.6% )
IR : ν
Figure kpo00021
cm-13400, 3000, 1720, 1625, 1445
Figure kpo00022
[실시예 12]
1-에칠-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 제조(실시예 11)에서 제조한 1-에칠-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복시릭에칠 에스테르 5그람(0.01142몰)을 6% NaOH 용액 80미리리터에 가해 현탁시키고, 가온하여 6시간동안 환류시키고 냉각시킨다.
0℃에서 묽은염산으로 pH 7로 조정하고 교반한다음 석출되는 결정을 여과하여 소량의 물로 세척한후 건조시킨다.
다시 물로 재결정하면 목적하는 화합물 3.4그람을 얻는다.
(수율=88%)
MP : 285-290℃
IR : ν
Figure kpo00023
cm-13400, 2950, 1625, 1455, 1350
Figure kpo00024

Claims (3)

  1. 구조식(Ⅱ)의 화합물에 포름알데히드와 구조식(Ⅴ)의 말로닉 에스테르를 반응시켜 구조식(Ⅲ)화합물을 만든후 할로겐화와 탈수소 할로겐화를 시켜 구조식(Ⅳ) 화합물을 만들고 필요에 따라 알킬화반응을 시키고 가수분해하여 다음 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서 R1은 수소 또는 메칠, 에칠, 프로필등의 저급알킬기 : R2는 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 알콕시카르보닐 또는 알킬에스테르 : R3는 알킬기 : X 및 Y는 각각 수소 또는 불소, 염소, 요오드등의 할로겐원자를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서 R1이 에칠 : R2가수소 또는 메칠 : X가 불소 : Y가 수소 또는 불소인 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서 R1이 에칠 : R2및 Y가 수소 : X가 불소인 구조식 (Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
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