JPS6031836B2 - カルボキシ基の１時的保護法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は 式 または 式 （式中、破線は、単結合またはいずれか一方の２重結合
を示す）または式 で示される部分構造を有するカルボキシ基含有化合物の
カルボキシ基を１ーシクロプロピルアルキルェステルと
し、次にこうして得られた１ーシクロプロピルアルコキ
シカルボニル基を温和な条件下で脱離反応によってカル
ポキシ基に変えることを特徴とするカルボキシ基の１時
的保護法に関するものである。

従来カルボキシ含有化合物のカルボキシ基を一時的にェ
ステルに導いて保護し、所望の反応に付した後ェステル
を脱離反応に付してカルボキシ基に変える方法が、種々
のェステルについて知られている。

しかしながら公知の方法によると、保護基の導入が困難
であったり、保護基としての役目を十分に果たぬま）脱
離したり、脱離が困難であって、脱離の際に、例えば分
子内にアミド結合、他の保護基がある場合にそれらが脱
離したり、又転位反応時の副反応が生起する等の欠点が
あり好ましくなかった。本発明者等はこれらの欠点を改
良すべく、種々の研究を重ねた結果、カルボキシ基の保
護基として、１−シクロプロピルアルキルェステルを使
用することにより‘ィ｝ カルボキシ基の保護を容易に
行なうことができ、【ロー カルボキシ基の保護基とし
て種々の反応に使用でき、しかもし一 前記の様な副反
応を生じることなく温和な条件で容易に脱離することが
できる方法を見し、出し、この発明を完成した。この発
明はまず 式 または 式 （式中、破線は、単純結合またはいずれか一方の２重結
合を示す）または式 で示される部分構造を有するカルボキシ基含有化合物の
カルボキシ基を１ーシクロブロピルアルキルェステルと
する。

この反応で使用される上記カルポキシ基含有化合物とし
ては、分子内にアミド結合（一ＣＯＮく）を有する化合
物に効果的である。

この反応は上記カルボキシ含有化合物もしくはその塩類
に１ーシクロブロピルアルコールを作用させるか、もし
くはこれらを活性状態において作用させることにより行
なわれる。

上記カルボキシ含有化合物の塩類としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等の金属塩もしくは有機塩基等と
の塩が挙げられ、また上記カルボキシ含有化合物の活性
状態としては、そのカルボン酸の酸無水物、活性アミド
、活性ェステル等があげられるが、具体的にはたとえば
酸アジド、ジアルキル燐酸混合無水物、フェニル燐酸混
合無水物、ジフェニル燐酸混合無水物、ジベンジル燐酸
混合無水物、ハロゲン化燐酸混合無水物、ジアルキル亜
燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水
物、ハロゲン化水素酸混合無水物（例えば酸クロライド
）、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混合無水物、脂肪族
カルボン酸（たとえばピパリン酸、ベンタン酸、ィソベ
ンタン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合
無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合無
水物、対称形酸無水物等の酸無水物、ピラゾール、イミ
ダゾール−４一置換ィミダゾール、ジメチルピラゾール
、トリアゾール、テトラゾール等との酸アミド、活性ェ
ステル類等があげられ、これらは使用する酸の種類に応
じて適宜選択される。また１ーシクロプロピルアルコー
ルとしては、例えばシクロプロピル環がメチル、エチル
等のアルキル基で置換されもしくは置換されないシクロ
プロピルメタノール、１ーシクロプロピルエタノール、
１−シクロフ。ロピルプロ／ゞノール、１−シクロフ。
ロピルブタノール等が挙げられ、１−シクロプロピルア
ルコールの活性状態としては、例えば１−シクロプロピ
ルアルキルプロマイド、１ーシクロプ。ピルアルキルク
ロライド、１ーシクロプロピルアルキルョーダイド等の
１−シクロプロビルアルキルハライド、スルホン酸の１
−シクロプロピルアルキルェステル等の反応性ェステル
、２一（１−シクロプロピルアルコキシ）カルボニルオ
キシイミノー２−シアノ酢酸ェステル、２一（１−シク
ロプロピルアルコキシ）カルボニルオキシイミノマロン
酸ェステル、ハロ義酸１ーシクロプロピルアルキルェス
テル等が挙げられる。この反応で上記カルボキシ含有化
合物として遊離のものを使用する場合には、たとえばＮ
，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎーシクロヘ
キシル−Ｎ′ーモルホリノエチルカルボジイミド、Ｎー
シクロヘキシルーーＮ′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ′ージエチルカルボ
ジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、
ＮーエチルーＮ′一（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド、Ｎ，Ｎ′ーカルボニルジ（２−メチルイ
ミダゾール）、ベンタメチレンケテン一Ｎ一シクロヘキ
シルイミン、ジフエニルケテンーＮ−シクロヘキシルイ
ミン、力ルコキシアセチレン、１−アルコキシー１ーク
ロロェチレン、亜燐酸トリアルキルェステル、ポリ燐酸
エチルェステル、ポリ燐酸イソプロピルェステル、オキ
シ塩化燐、３塩化燐、塩化チオニル、オキサリルクロラ
イド、トリフエニルホスフイン、２ーエチルー７ーヒド
ロキシベンズイソキサゾＩＪゥム酸、２ーェチルー５−
（ｍ−スルホフェニル）インキサゾリウムヒドロキサィ
ド分子内塩、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウム
クロライド、２，２，４，４，６，６−へキサクロロ−
２，２，４，４，６，６ーヘキサヒドロ−１，３，５，
２，４，６−トリアザトリホスホリンまたはトリフェニ
ルホスフィンと４塩化炭素、４臭化炭素等の４ハロゲン
化炭素、塩素、臭素等のハロゲンとの組合せ等の縮合剤
を添加して反応を行なうのが好ましい。この発明の１−
シクロブロピルアルコキシカルボニル基のカルボキシ基
への脱離反応は例えば義酸、トリクロロ酢酸、トリフル
オロ酢酸等のトリハロ酢酸、トルェンスルホン酸、塩酸
、臭化水素酸、酢酸、塩酸混合酸等の酸の存在下に緩和
な条件で容易に進行するが、これらに限定されるもので
はなく、その他の加水分解方法を含むカルボキシ保護基
の脱離方法を適用してをよい。

この反応は特に溶媒を必要としないが、アセトン、クロ
ロホルム、アセトニトリル、酢酸、テトラヒドロフラン
、ベンゼン等のこの反応に悪影響を与えないものはいず
れも用いることができる。この反応の温度は特に限定さ
れないが、室温で十分進行する。この反応において、分
子内にカルボキシ基の誘導体、保護されたアミノ基、保
護されたヒドロキシ基、保護されたメルカプト基、保護
されたスルホ基等が存在する場合にはこれらを適当に選
ぶことにより、この反応中もしくは反応の後処理中に加
水分解された化合物を得ることができ、もちろんこれら
の場合もこの発明の範囲に包含される。例えば保護され
たアミノ基が、２，２，２ートリクロロエトキシカルポ
ニルアミノ、１ーシクロプロピルアルコキシカルボニル
アミ／等である場合には−この反応により同時に脱欧さ
れてアミノ′基に転じる。次にこの発明を実施例により
説明する。

実施例 １ ｛イー ２，２−ジメチルー６一（２一フエニルアセト
アミド）べナム−３−カルボン酸のカリウム塩１．８６
夕およびピリジンの塩酸塩０．斑夕を無水ジクロルメタ
ン４０の‘に溶解し、氷冷下、この溶液に１−シクロプ
ロピルエタノール０．４３夕およびジシクロヘキシルカ
ルポジイミド１．０３夕を加え、２０分間蝿拝する。

ついで室温で一夜放置後、析出物を炉去し、炉液を濃縮
したのち、残留物に酢酸エチルを加え不落物を炉去する
。炉液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１規定塩
酸、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。乾燥後、溶媒を蟹去すると油状の２，２ージメチ
ル−６一（２−フエニルアセトアミド）べナムー３ーカ
ルボン酸の１−シクロプロピルェチルェステル１．７８
夕を得る。赤外線吸収スペクトル（液膜） ３２７０，１７８０，１７３５１６４０伽‐１核磁気共
鳴吸収スペクトル（ＣＤＣそ３ 、ｒ）８．８〜９．９
（班，ｍ）８．６６（犯，ｄ，Ｊ＝＝６．５ＨＺ） ８．５０（細，ｂｒｏａｄ ｓ） ７．７８（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝９ＨＺ） ６．３４（２日，ｓ） ５．６２（ＩＨ，ｓ） ５．４〜５．８（ＩＨ，ｍ） ４．２〜４，６（が，ｍ） ２．６７（祖，ｓ） ‘口）‐１ ２，２ージメチル−６一（２一フヱニルア
セトアミド）べナムー３ーカルボン酸の１−シクロプロ
ピルアルキルェステル１．５５夕を酢酸８泌に溶解し、
この溶液にタングステン酸ナトリウム１０脚を加え、つ
いで１０〜１５℃で３０％過酸化水素水０．５３夕を滴
下する。

室温で１．５時間濃伴後、反応液を氷水１００の上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を留去し、残溝をエーテ
ルで結晶化するとｍｐ１５８〜１５９ｑｏの２，２−ジ
メチルー３−フエニルアセトアミド）べナム−３ーカル
ポン酸の１−シクロプロピルェチルェステルの１−オキ
サィド１．５３夕を得る。（ロ）‐２ ２，２ージメチ
ル−６−（２一フエニルアセトアミド）べナム−３−カ
ルポン酸の１−オキサイド１．７５夕および１−シクロ
プロピルエタノ−ル０．５６夕を無水アセトン２５の【
に溶解し、この溶液に無水ピリジン１．４８夕を加える
。

−５〜一１０℃に冷却燈梓下、この溶液にホスゲン０．
８０夕をアセトン１０の‘に溶解した液を１０分間で滴
下する。同温度で４時間渡洋後、１５分間加熱還流し、
ついで溶媒を蟹去して得られる残澄を酢酸エチルに溶解
する。酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去する。残澄をエーテルで結晶化するとｍｐ１５８
〜１５９ｑＣの２，２ージメチルー６−（２−フエニル
アセトアミド）べナムー３−力ルボン酸の１ーシク。プ
ロピルェチルェステルの１−オキサイド０．９６夕を得
る。赤外線吸収スペクトル（ヌジョール） ３４２０，１７９０，１７４５，１６０９伽‐１核磁気
共鳴吸収スペクトル（ＣＤＣ夕３、ｒ）８．８９〜９．
８９（田，ｍ）８．７７（細，ｓ） ８．６５（幻，ｄ，Ｊ＝６．５ＨＺ） ８．３０（班，ｓ） ７．４２（２日，ｓ） ５．３６〜５．８４（ＩＨ，ｍ） ５．紙（ＩＨ，ｓ） ５．０２（が，ｄ，Ｊ＝４ＨＺ） ４．０１（９日，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ） ２，７１（班，ｓ） し一 ２，２ージメチルー６一（２−フエニルアセトア
ミド）べナム−３ーカルボン酸の１−シクロプロピルエ
チルエステルの１−オキサイド０．７０夕および２ーメ
ルカプトベンゾチアゾール０．２８夕をトルェン１４の
‘に加え、４時間加熱還流する。

反応後、トルェンを留去し、残澄をエーテルで結晶化す
るとｍｐｌ１４〜１１７０の２ーオキソー３一（２−フ
エニルアセトアミド）一４一（ベンゾチアゾールー２ー
イル）ジチオーＱ−イソプロベニル−１−アゼチジン酢
酸の１−シクロプロピルェチルヱステル０．５９夕を得
る。赤外線吸収スペクトル（ヌジョール） ３２５０，１７８０，１７３５ １６５２仇‐１核磁気
共鳴吸収スペクトル（ＣＤＣ〆３ 、ｒ）８．９２〜９
．８７（９日，ｍ）８．７３（が，ｄ，Ｊ＝６ＨＺ） ８．０５（９日，ｓ） ６．３５（が，ｓ） ５．４０〜５．８７（ＩＨ，ｍ） ５．１３（ＩＨ，ｓ） ５．雌〜５．２０（２日，ｍ） ４．２４〜４．６２（２日，ｍ） ３．５０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ２．１０〜２，８４（畑，ｍ） Ｂ ２−オキソー３一（２ーフヱニルアセトアミド）一
４一（ベンゾチアゾールー２ーイル）ジチオ−Ｑ−ィソ
プロベニルー１ーアゼチジン酢酸の１ーシクロプロピル
エチルエステル０．７６夕をクロロホルム１５の‘に溶
解し、この溶液にアセトアミド０．２２夕を加え、氷冷
燈梓下さらに臭素の１０％四塩化炭素溶液２．４夕を滴
下する。

１筋ご間燈梓後、析出物を炉去し、炉液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。

乾燥後、溶媒を留去し、残澄を酢酸エチルに溶解したの
ち不溶物を炉去し、ついで炉液を濃縮すると油状の２−
プロモメチル−２−メチル−６一（２−フエニルアセト
アミド）べナムー３−カルポン酸の１ーシクロプロピル
ェチルェステル０．７６夕を得る。赤外線吸収スペクト
ル（液膜） ３５００，１７８０，１７３０，１６６０弧‐１的 ２
ーフロモメチルー２ーメチルー６一（２一フェニルアセ
トアミド）べナム−３ーカルボン酸の１ーシクロプロピ
ルエチルエステル０．５０夕をベンゼン１２机上に溶解
し、ついでピリジン０．２０夕を加えて３時間加熱還流
する。

冷放後、反応液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を蟹去し、得られた残澄をクロロホルムを展開溶媒
としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製
するとｍｐｌ０８〜１１２０の３−メチル−７−（２一
フエニルアセトアミド）−３ーセフエムー４ーカルボン
酸の１−シクロプロピルェチルェステル０．２６夕を得
る。赤外線吸収スペクトル（ヌジョール） ３３９０，１７７０，１７１７，１６６熱ネ‐１核磁気
共鳴吸収スペクトル（ＣＤＣそ３ 、ｒ）８．８５〜９
．８２（田，ｍ）８．８０（が，ｄ，Ｊ＝６．５ＨＺ） ７．９１（班，ｓ） ６．８９，６．斑（が，ＡＢｑ，Ｊ＝１８日２）６．３
７（２日，ｓ）５．３４〜５．６８（ＩＨ，ｍ） ５．０４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５ＨＺ） ４，２３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝９．５ＨＺ）３．６０（Ｉ
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０日２） ２，６９（班，ｓ） 日 ３ーメチルー７一（２−フエニルアセトアミド）−
３−セフェム−４−カルボン酸の１−シクロブロピルヱ
チルェステル０．５０夕を氷冷したトリフルオロ酢酸１
０地に溶解し、３０分間燈梓する。

反応後、減圧下にトルフルオロ酢酸を留去し、浅漬を酢
酸エチルに溶解したのち、酢酸エチル層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を蟹去し、残澄
にエーテルを加えて、得られる結晶を炉取するとｍｐｌ
９０〜１９４午○（分解）の３−メチル一７一（２一フ
エニルアセトアミド）一３ーセフヱム−４ーカルボン酸
０．３０夕を得る。実施例 ２３ーアニリノ−３−メチ
ル一７一（２−フエ／キシアセトアミド）セフアムー４
ーカルボン酸の１−シクロプロピルェチルェステル１４
２雌を氷冷したトリフルオロ酢酸１．５私に溶解し、氷
冷下に１時間鷹拝する。

反応終了後反応液を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチ
ルを加えて溶解した後５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
抽出する。抽出液を５％塩酸でｐＨ２とし酢酸エチルで
逆抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗し、乾燥した後溶
媒を留去する。残留物（無定形）をメタ／−ルに溶解し
、これに徐々に水を加えると粉末状物が析出する。析出
物を炉取し、乾燥すると、３−ァニリノー３ーメチルー
７一（２ーフエノキシアセトアミド）セフアムー４−カ
ルボン酸６２奴を得る。元素分析：Ｃ２２日２３０５Ｎ
３Ｓ・３／が２０計算値 Ｃ５６４０，日４．９５Ｎ８
．９７実験値 Ｃ５６．５７，日５．０５Ｎ８．９７赤
外線吸収スペクトル（ヌジョール）３３００，１７７０
，１７３５，１６６８ネ‐１核磁気共鳴吸収スペクトル
（ＣＤ３ＣＯＣＤ３，ｒ）８．斑（ｓ，細）７．２３（
ｄ，ＩＨ，Ｊこ１姐Ｚ） ６．３９（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１州Ｚ） ５．４３（ｓ，ＩＨ） ５．斑（ｓ，２Ｈ） ４．５６（ｍ，２Ｈ） ３‐０６（ｍ，皿Ｈ） 実施例 ３ ｛イ１ ２，２−ジメチルー６−（２ーフエノキシアセ
トアミド）べナムー３−カルボン酸の１ーオキサイド７
．３２夕を乾燥したテトラヒドロフラン１２０Ｍに溶解
した溶液に、１−シクロプロピルヱタノール１．７２夕
を加える。

ついでこれに３〜５℃に冷却下に乾燥したピリジン１．
斑夕を加えた後、さらに同温度でジシクロヘキシルカル
ボジィミド４．１２夕を乾燥したテトラヒドロフラン６
０机に溶解した溶液を約２技テ間を要して滴下する。滴
下後、反応液を２時間同温度で燭拝した後、さらに室温
で一夜鍵拝する。反応終了後、反応液を炉適し、炉液を
減圧下に濃縮する。残留する抽状物を酢酸エチルに溶解
し、不落物を炉去する。ついでこれを５％燐酸、水、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水の順に洗浄し、乾
燥した後溶媒を蟹去する。残留する柚状物にエーテルを
加え、結晶化すると、ｍｐ１４２〜１４４℃の２，２ー
ジメチルー６一（２ーフエノキシアセトアミド）べナム
−３ーカルボン酸の１−シクロプロピルェチルェステル
の１−オキサィド３．１夕を得る。他 ２，２ージメチ
ルー６一（２ーフエノキシアセトアミド）べナムー３ー
カルボン酸の１ーシクロフ。

ｏピルエチルエステルの１ーオキサイド５０の夕を冷し
たトリフルオロ酢酸１の‘に溶解した後氷袷下に３０分
間蝿拝する。反応終了後反応液からトリフルオロ酢酸を
減圧下に蟹去する。残留物に５％炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、水層を分取する。ついでこれを酢酸エチル
で洗浄し、祖２．５に調節した後酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗し、乾燥した後溶媒を留去する。得られ
た結晶を含水メタノールから再結晶すると、ｍｐｌ６３
〜１６４℃、無色結晶の２，２ージメチルー６一（２ー
フェノキシアセトアミド）べナム−３ーカルボン酸の１
ーオキサイド２５の９を得る。赤外線吸収スペクトル（
ヌジョール） ３４００（ＮＨ），１７９５（８ーラクタム），１７３
４（エステル），１６７０（アミド）肌‐１同様にして
次の化合物を得る。

（式中Ｒ，はァミノ基または置換アミノ基等の反応に関
与しない基を意味する）（式中Ｒ，はァミノ基または置
換ァミノ基等の反応に関与しない基、Ｒ２はアルキル基
または求核性化合物残基置換アルキル基等の反応に関与
しない基をそれぞれ意味する）（式中Ｒ，およびＲ２は
前と同じ意味）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、破線は、単結合またはいずれかの一方の２重結
   合を示す）または 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される部分構造を有するカルボキシ基含有化合物の
   カルボキシ基を１−シクロプロピルアルキルエステルと
   し、次にこうして得られた１−シクロプロピルアルコキ
   シカルボニル基を温和は条件下で脱離反応によつてカル
   ボキシ基に変えることをを特徴とするカルボキシ基の１
   時的保護法。