CN102731534B - 一种比阿培南的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式1所示的比阿培南的制备方法，所述方法包括以比阿培南中间体I为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应。本发明方法采用单一溶剂水作为反应溶媒，解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，简化了后处理操作步骤，降低了产品降解，提高了产品纯度，且经济、安全、环保，更适合于工业规模化操作。
Description
技术领域
本发明属于碳青霉烯抗生素领域，具体涉及一种改进的比阿培南的制备方法。
背景技术
碳青霉烯抗生素是20世纪70年代发展起来的一类广谱抗生素，其抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌均有良好抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染，且对静止状态细菌亦有杀灭作用。此外由于此类药物不良反应较少，应用时间较短，抗药性还没明显加强，因此有时被用做是对抗细菌的最后一道防线，在医院重症感染治疗中有着重要作用。
比阿培南，英文名为“Biapenem”，化学名称为“6-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-((1R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-双氢-5H-哌唑酮[1，2-a][1，2，4]三氮杂-4-内盐”，结构式如下：
比阿培南的结构特点是在2-位S上具有双环三唑正离子结构，构效关系研究表明，该结构使它具有良好的外膜渗透性，这使得比阿培南抑制绿脓杆菌和厌氧菌的活性比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌活性比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌等比头孢他定有效。比阿培南是继美罗培南以后第二个可以单独给药的碳青霉烯类抗生素，2002年6月由美国惠氏首先研发上市。与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性，是更安全、有效的碳青霉烯类抗生素。
中国医药工业杂志，2006，37(12)：793-795及CN101121716A中公开的比阿培南的制备方法，是将比阿培南中间体2溶于磷酸盐缓冲液和四氢呋喃(THF)的混合液中，在锌粉作用下室温反应，反应液过滤、浓缩，再经大孔树脂SP-207纯化，得比阿培南1。反应路线如流程1所示：
该方法的缺点在于，首先催化剂锌粉难以回收，环境污染严重；其次采用磷酸盐缓冲液反应体系，需进行脱盐精制，效率低下，不利于大规模生产；再次，产品纯化采用树脂法，操作繁琐，收率低且纯度低。
CN1995040A中公开了一种通式结构为式(I)的培南酯的脱保护方法，是将式(I)化合物在水和水不相溶的有机溶剂组成的两相溶剂中催化氢化脱去保护基后得到产物。
式中：R1＝-OH，-OSi(CH3)2C(CH3)3或-OSi(CH3)3；
其中R3、R4为保护基，包括：
当R2为时，该通式结构代表比阿培南酯，当同时R1为-OH，R3为时，该通式结构为比阿培南中间体2。
该方法反应溶媒中含有有机溶剂，其可与催化剂中的钯络合，不易除去，导致产品重金属超标；且在后处理过程中产品极易降解，所得产品收率低、纯度差。
CN1927867A中公开了以通式I化合物为原料，在缓冲液和有机溶剂的混合液中以含钯或含铂化合物为催化剂，与H2进行氢化反应，脱除保护基，得到比阿培南。反应路线如流程2所示：
其中：R为苄基、苯环上有取代的苄基、烯丙基或有取代的烯丙基。
该方法同样存在CN1995040A所述缺陷。
综上，需要提供一种改进的比阿培南制备方法。
发明内容
为克服现有技术中的上述缺陷，本发明的主要目的在于提供一种简单、经济、安全且易于工业化的改进的比阿培南的制备方法。
因此，本发明的一方面提供了一种比阿培南的制备方法，所述方法包括以比阿培南中间体I为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应。反应路线如流程3所示：
其中：
R1代表H或羟基保护基，优选地，羟基保护基为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R2代表羧基保护基，优选地，R2为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，更优选地，R2为对硝基苄基。
X-为酸根离子，优选为Cl-、Br-、CF3COO-，CH3SO3 -，NO3 -。
所述碱选自无机碱、有机碱，或其任意组合，它们以任何合适的浓度存在。所述无机碱优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠，更优选为碳酸氢钠；所述有机碱优选为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺、氨水，更优选2，6-二甲基吡啶。碱的用量为比阿培南中间体I的0.5～5摩尔当量，优选为2～4摩尔当量。
所述单一溶剂水是任何含较少杂质的水，其中杂质含量为小于10wt％，例如小于5wt％，例如小于1wt％，优选地小于0.1wt％，更优选地小于0.01wt％，还更优选地小于0.001wt％。所述杂质包括悬浮物质、可溶物质、不溶性物质，例如金属盐，有机溶剂等。当单一溶剂水包含有机溶剂时，有机溶剂的含量应小于1wt％，优选地小于0.1wt％，更优选地小于0.01wt％，还更优选地小于0.001wt％，最优选地，不含有机溶剂。这里所述的有机溶剂为本领域技术人员众所周知的有机溶剂，包括醇类、醚类、酯类、取代烃类、芳香烃类、酮类、酰胺类和腈类等物质，例如，醇类包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等；醚类包括四氢呋喃、乙醚、二噁烷、苯甲醚等；酯类包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等；取代烃类包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷等；芳香烃类包括甲苯、乙苯等；酮类包括丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、2-己酮；酰胺类包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮；和腈类包括乙腈。本文中所述的水包括软水和硬水，淡水和成水，地表水和地下水，优选地，单一溶剂水是经过纯化的水，所述纯化包括沉淀物过滤、硬水软化、活性炭吸附、去离子、反渗透、电渗析、超过滤、蒸馏、紫外线消毒、生物化学处理、正向渗透等本领域技术人员熟知的方法。例如，单一溶剂水可以是自来水、或者是如饮用水、去离子水、反渗透水、电渗析水、超过滤水、蒸馏水、无菌水等本领域常用的纯化的水。水的用量为比阿培南中间体2的5～80倍(重量比)，优选为20～40倍，按重量比计。
催化剂选自钯碳或铂碳，优选为5～10％钯碳(质量百分比浓度)；催化剂的用量为比阿培南中间体I的5％～80％，优选为10％～50％，按重量比计。
所述方法在氢气气氛下进行，氢气压力优选为0.4～2.5Mpa，更优选为1.0～2.0Mpa。
反应温度选自-10～40℃，优选为5～20℃。
反应时间选自15min～10h，优选为0.5～3h。
氢化反应完毕，可经本领域技术人员公知的适合于本发明的过滤、浓缩、析晶、纯化或冻干等一系列后处理过程得到最终产品，优选为将氢化反应液过滤，然后在滤液中加入有机溶剂进行析晶，得比阿培南。所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种，优选为丙酮、乙醇；有机溶剂的用量为滤液体积的2～10倍，优选为3～5倍；析晶温度为-40～50℃，优选为-10～20℃；析晶时间选自0.5～24h，优选为2～5h。任选地，析晶所得比阿培南可根据纯度要求等再次进行重结晶。
所述比阿培南中间体I可参照现有技术方法如中国医药工业杂志，2006，37(12)：793-795及CN101121716A等文献所公开方法进行制备，上述文献的内容在此引入作为参考。
本发明方法采用单一溶剂水作为反应溶媒，通过比阿培南中间体I在动态缓冲体系中进行氢化反应，解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，降低了产品降解，提高了产品纯度，且经济、安全、环保，更适合于工业规模化操作。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1比阿培南的制备
在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、比阿培南中间体21.0kg(1.92mol)、2，6-二甲基吡啶0.45L(3.84mol)、10％钯碳0.5kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.5MPa，控温20℃，搅拌1.5h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得类白固体0.49kg，摩尔收率为73.0％，HPLC纯度99.1％，重金属含量＜10ppm。
实施例2比阿培南的制备
在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、比阿培南中间体21.0kg(1.92mol)、3，5-二甲基吡啶0.11L(0.96mol)、10％钯碳0.5kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力2.0MPa，控温40℃，搅拌3h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入乙醇160L，于0℃下搅拌析晶2h。过滤，真空干燥，得类白固体0.45kg，摩尔收率为67.2％，HPLC纯度98.2％，重金属含量＜10ppm。
实施例3比阿培南的制备
在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、比阿培南中间体21.0kg(1.92mol)、2，6-二甲基吡啶1.1L(9.6mol)、10％钯碳0.5kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.8MPa，控温-10℃，搅拌2h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得类白固体0.47kg，摩尔收率为69.8％，HPLC纯度98.8％，重金属含量＜10ppm。
实施例4比阿培南的制备
在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、比阿培南中间体21.0kg(1.92mol)、碳酸氢钠0.65kg(7.74mol)、5％钯碳1.2kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.0MPa，控温10℃，搅拌2h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入THF160L，于0℃下搅拌析晶3h。过滤，真空干燥，得类白固体0.48kg，摩尔收率为71.4％，HPLC纯度98.5％，重金属含量＜10ppm。
实施例5比阿培南的制备
在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、比阿培南中间体21.0kg(1.92mol)、碳酸钠0.6kg(5.75mol)、5％钯碳1.5kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力2.0MPa，控温5℃，搅拌2h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入异丙醇160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得类白固体0.48kg，摩尔收率为71.4％，HPLC纯度98.3％，重金属含量＜10ppm。
对比例：比阿培南的制备
在100L氢化反应釜中依次加入去离子水20.0L、THF20.0L，比阿培南中间体21.0kg(1.92mol)、2，6-二甲基吡啶0.80L(6.87mol)、10％钯碳0.5kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.8MPa，控温10℃，搅拌0.5h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得比阿培南II-4类白固体0.53kg，摩尔收率为81.1％，HPLC纯度97.8％，重金属含量＞10ppm。
由对比例可知，反应溶媒中加入有机溶剂，反应速度加快，产品收率有所提高，但产品纯度下降，重金属超标。
Claims (18)
1.一种比阿培南的制备方法，所述方法包括以比阿培南中间体Ⅰ为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应，
其中：
R1代表H；R2为对硝基苄基；
X-为Cl-；
所述催化剂选自钯碳。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为任何含较少杂质的水。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为自来水、饮用水、去离子水、反渗透水、电渗析水、超过滤水、蒸馏水、无菌水或其组合。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述溶剂水的用量为比阿培南中间体Ⅰ的5～80倍，以重量计。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述溶剂水的用量为比阿培南中间体Ⅰ的20～40倍，以重量计。
6.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述碱选自无机碱、有机碱，或其任意组合，它们以任何合适的浓度存在。
7.如权利要求6所述方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠；所述有机碱选自三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺、氨水。
8.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述碱的用量为比阿培南中间体Ⅰ的0.5～5摩尔当量。
9.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述碱的用量为比阿培南中间体Ⅰ的2～4摩尔当量。
10.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述催化剂选自5～10％钯碳。
11.如权利要求1所述方法，其特征在于：催化剂的用量为比阿培南中间体Ⅰ的5～80％，以重量计。
12.如权利要求1所述方法，其特征在于：催化剂的用量为比阿培南中间体Ⅰ的10～50％，以重量计。
13.如权利要求1所述方法，其特征在于：氢气压力为0.4～2.5Mpa。
14.如权利要求1所述方法，其特征在于：氢气压力为1.0～2.0Mpa。
15.如权利要求1所述方法，其特征在于：反应温度为-10～40℃。
16.如权利要求1所述方法，其特征在于：反应温度为5～20℃。
17.如权利要求1所述方法，其特征在于：氢化反应完毕，对产物进行后处理。
18.如权利要求1所述方法，其特征在于：氢化反应完毕，将氢化反应液过滤，然后在滤液中加入有机溶剂进行析晶，得比阿培南。
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