FI93962B - 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-välituotteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents
6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-välituotteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93962B FI93962B FI933245A FI933245A FI93962B FI 93962 B FI93962 B FI 93962B FI 933245 A FI933245 A FI 933245A FI 933245 A FI933245 A FI 933245A FI 93962 B FI93962 B FI 93962B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyrazolo
- triazolium
- dihydro
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
93962 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[1,2-a][1,2,4]triat-solium-välituotteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi
Jakamalla erotettu hakemuksesta 906 464.
5
Esillä oleva keksintö koskee välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia kaavan (I) mukaisen (1R,5S,6S)-2-[ ( 6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a]-[1,2,4]triatsolium-6-yyli)]tio-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-1-metyylikarbapeneemi-10 3-karboksylaatin “•TtPC ^ 15 o ^cooe tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistuksessa.
Sen jälkeen, kun antibioottiaine "tienamysiini" 20 löydettiin luonnosta [US-patentti 3 959 357; J. Am. Chem. Soc., 100 313 (1987)], karbapeneemi-antibioottien kehittämiseksi on suoritettu monia tutkimuksia. Laajojen tutkimusten tuloksena on kehitetty imipeneemi (INN), joka on melkein käytettävissä oleva antibakteerinen aine kliini-25 seen käyttöön.
Jonkin aikaa sitten Kumagai et ai. ehdotti edellä olevan kaavan (I) mukaista (lR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]triatsolium-6-[(R)-l-hydroksietyy-li]-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaattia karbapeneemi-30 antibiootiksi. Katso US-patentit 4 866 171, 4 925 836 ja 4 925 935 sekä FI-patentti 86 729. Tämä yhdiste on karba-2-penem-3-karboksyylihappoyhdiste, jossa β-metyyliryhmä on « · liittynyt 1-asemaan ja 6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a]- [l,2,4]triatsolium-6-yylitioryhmä, joka kuvataan seuraa-35 valla kaavalla
-CO
© 2 93962 on liittynyt 2-asemaan karbapeneemirungossa. Näiden tiettyjen substituutioiden vuoksi kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on parempi antibakteerinen vaikutus ja se on kemiallisesti ja fysiokemiallisesti erittäin pysyvä elävässä 5 kehossa, ja se on erittäin pysyvä munuaisentsyyminä tunnettua dehydropeptidaasia (DHP) vastaan.
Tähän mennessä ainoa tunnettu synteesi kaavan (I) mukaisen (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a]- [1,2,4]-triatsolium-6-yyli)]tio-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-10 l-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaatin valmistamiseksi
Kumagai et al.:n julkaisussa, tapahtuu imino-välituotteestä. Eli Kumagai et ai.:n mukaan kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste: 15 T°» H f npa CH)''1Sjr^Y (II>
“/—N
20 jossa Ri on karboksyylisuojaryhmä ja R“ on asyyliryhmä, reagoimaan kaavan (VII) mukaisen merkaptoreagenssin kans- j—N-Rb -- 25 HS—( I (VII) \_N-Rb jossa Rb on aminosuojaryhmä, ja näin saadaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste: 30
Hr H H £Hs /-N*Rb Ξ I —( (VIII) CHa H 1 T N-Rb (f—N-^ U COOR1 35 3 93962 jossa R^llä ja Rb:llä on samat merkitykset kuin edellä, ja suorittamalla kaavan (VIII) mukaiselle yhdisteelle suo-jaryhmien, R1 ja Rb, poisto, saadaan kaavan (IX) mukainen karbapeneemiyhdi s te
H* H H SHa A-NH
COOH
10 ja sitten, saattamalla syntynyt kaavan (IX) mukainen yhdiste reagoimaan formimidihappoesterin kanssa, saadaan kaavan (I) mukainen karbapeneemiyhdiste.
Eräs mahdollinen reaktiotie kaavan (I) mukaisen 15 yhdisteen muodostamisessa reaktiolla, jossa kaavan (IX) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan formimidihappoeste-rijohdannaisen kanssa, on reaktio, jossa kaavan (IX) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan formimidihappoesteri-johdannaisen kanssa, jolloin saadaan välituotteena seuraa-20 van kaavan mukainen (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroksietyyli]- l-metyyli-2- [ (1,2-di-iminometyyli) -4-pyratsolidinyyli]tio-karbapeneemi-3-karboksyylihappo: HO „ „ CH_
- H H f 3 /—N-CH=NH
25 CH j
^3 H I || Y-N-CH=NH
J-N-k.
0 COOH
ja tämä iminovälituote on hetkellinen yhdiste ja sille 30 suoritetaan syklisointireaktio, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste.
Esillä olevan keksinnön mukainen välituote liittyy tutkimukseen, jonka kohteena on ollut löytää menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen, (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihyd-35 ro-5H-pyratsolo[1,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yyli)]tio-6- [ (R)-l-hydroksietyyli] -l-metyylikarbapeneemi-3-karboksy- * « 4 93962 laatin valmistamiseksi menetelmällä, joka ei ole sama kuin menetelmä, jossa valmistus tapahtuu iminovälituotteesta, (1R,5S,6S) — C(6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]triat-solium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-1-metyylikarba-5 peneemi-3-karboksylaattiyhdisteen käyttökelpoisten tera peuttisten indikaatioiden löytymisestä lähtien. Huolimatta tutkimusyrityksistä löytää tapa (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihyd-ro-5H-pyratsolo[l, 2-a] [1,2,4] triatsolium-6-yl)]tio-6-[(R)- 1-hydroksietyyli ] -1 -metyylikarbapeneemi - 3 -karboksylaat in 10 valmistamiseksi kulkematta lyhytaikaisen välituotteen kautta, yritykset ovat tähän mennessä olleet epäonnistuneita. Eräs ilmeinen menetelmä (1R,5S,6S)-2-(67-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaatin 15 valmistamiseksi tuodaan esille Merck'in EP-patenttihake- muksessa 168 707 (1986), jota selostetaan yksityiskohtaisesti Kumagai et ai.:n patentissa 4 866 171, palstalla 1, sivut 22-49. EP-hakemuksessa on piirrosesitys 6,7-dihyd-ro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l, 2-a] [1,2,4] triatsoliumhalo-20 genidiyhdisteestä, joka on avainyhdiste synteesille eurooppalaisessa hakemuksessa. Eurooppalaisessa hakemuksessa ei ole mainintaa 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyra'tso-lo[1,2-a][1,2,4]triatsoliumhalogenidin synteesistä, eikä siinä ole mainintaa asiantuntijoiden käytettäväksi mene-, 25 telmästä 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l,2-a]- [1,2,4]triatsoliumhalogenidin syntetisoimiseksi.
DE-0S-julkaisuissa 2 526 358 ja 3 017 875 ja US-patentissa 4 249 934 kuvataan uratsolijohdannaisia, jotka eroavat rakenteeltaan esillä olevan keksinnön mukaisista 30 pyratsolo[l,2-a]triatsolijohdannaisista.
Esillä olevan keksinnön mukaisen välituotteen avul-la saadaan uusi ja parannettu yksinkertainen menetelmä (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]tri-atsolium-6-yyli)] tio-6 [ (R)-l-hydroksietyyli] -1-metyylikar-35 bapeneemi-3-karboksylaatin valmistamiseksi käyttäen avain- merkaptoainetta, 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo-*· [1,2-a] [1,2,4]triatsoliumjohdannaista.
5 93962 Tässä menetelmässä valmistetaan (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l, 2-a] [ 1,2,4] triatsolium-6-yl) ] tio-6 -1 (R) -1 -hydroks ie tyyli ] -1 -metyylikarbapeneemi-3-karboksy-laatti, jonka kaava on seuraava 5
Hy H H yHs CH> 5 l \ li a) 10 C0° tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola, saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste HO CHa
» M
ce>Ttpf ς/ N:oor* jossa R1 on karboksyylisuojaryhmä ja R“ on asyyliryhmä, 20 reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen 6,7-dihydro-6-merkap-to-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]triatsoliumjohdannaisen kanssa X© ” 25 N(III) 0 jossa X on anionivaraus, ja näin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste 30
Jl !λ>-<ΤΛ "* CH3 = -Γ il Φ u C00R1
« I
35 6 93962
Q
jossa Rx:llä ja X :11a on samat merkitykset kuin edellä, ja sitten suoritetaan syntyneelle kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle karboksyylisuojaryhmän poisto, jolloin saadaan 5 kaavan (I) mukainen karbapeneemiyhdiste.
Keksinnön kohteena on 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]triatsoliumjohdannainen, jonka kaava on seuraava HS"CnO X® (III) θ 0 ja jossa X on anionivaraus.
15 Tämä kaavan (III) mukainen yhdiste on avainmerkaptorea-genssi, joka toimii lähtöaineena edellä kuvatussa synteesissä.
Keksintö koskee myös menetelmää kaavan (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi siten, että saatetaan seu-20 raavan kaavan mukainen pyratsolidiini-4-yylidisulfidi -KE), • 25 • ( reagoimaan formimidihappoesterin kanssa, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen 6,7-dihydro-5H-pyratsolo-[1,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yylidisulfidi -Kx>) !-e e ^ o jossa X :11a on sama merkitys kuin edellä, 35 ja sitten pelkistetään syntynyt kaavan (V) mukainen yhdiste, jolloin muodostuu kaavan (III) mukainen yhdiste.
li 7 93962
Karbapeneemiyhdisteen (I) merkittävät ominaisuudet ovat siinä, että karbapeneemirungon 2-aseman substituentti on 6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yylitioryhmä ja että yhdisteellä on parempi antibakteeri-5 nen vaikutus ja resistenssi DHPrtä vastaan.
Kaavan (I) mukainen karbapeneemiyhdiste voidaan valmistaa alla kuvatun menetelmän mukaisesti.
Kaavan (I) mukainen karbapeneemi voidaan valmistaa siten, että 10 (a) saatetaan seuraavan kaavan mukainen pyratsolidiini-4- yylidisulfidi 15 -(s-CS )2 ,vi> reagoimaan formimidihappoesterin kanssa, jolloin muodostuu 20 seuraavan kaavan mukainen 6,7-dihydro-5H-pyratsolo-[1,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yylidisulfidi
-(“-cdO
v 0 ^2 0 jossa X on anionivaraus, (b) pelkistetään syntynyt kaavan (V) mukainen yhdiste, 30 jolloin muodostuu seuraavan kaavan mukainen 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l, 2-a] [1,2,4] triatsoliumjohdannai-nen HS-C^f>1 X© (111) Θ 35 8 93962
Q
jossa X :11a on sama merkitys kuin edellä, (c) saatetaan syntynyt kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa 5 HO γη, T 2 B? Von» CH,^|—(II) K».
jossa R1 on karboksyylisuojaryhmä ja Ra on asyyliryhmä, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste 15 HO „ „ CH3 * H H . X© uv)
h0J-l—K
u COOR1 20 jossa R1:llä ja X®:lla on samat merkitykset kuin edellä, (d) suoritetaan sitten syntyneelle kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle karboksyylisuojaryhmän poisto, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen karbapeneemiyhdiste ·. 25 • · H2 H H γΗί
Il f /S-< I > (I) CH3 = 1-1 if H J_J,_li 0 30 0^~N Sooe 9 93962
Esillä olevassa patenttihakemuksessa termi "alempi", joka määrittelee yhdisteen ryhmän, tarkoittaa ryhmää tai yhdistettä, jossa näin määriteltäessä on 1-7, edullisesti 1-4 hiiliatomia.
5 Tässä käytettävällä termillä "alempi alkyyli" tar koitetaan suoraketjuista tai haaraketjuista hiilivetyryh-mää, jossa on edullisesti 1-6 hiiliatomia, ja tällaisia voivat olla esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyy-10 li, n-pentyyli, isopentyyli, n-heksyyli, isoheksyyli tai vastaavat ryhmät.
Tässä käytettävällä termillä "karboksyylisuojaryh-mä" tarkoitetaan mitä tahansa ryhmää, joka voi suojata kyseessä olevan yhdisteen karboksyyliryhmää ilman, että se 15 vaikuttaa vastakkaisesti mihinkään muuhun substituenttiin tai myöhempiin reaktioihin, ja tällaisia ryhmiä voivat olla esimerkiksi esteritähde, kuten alempi alkyyliesteri-tähde, mukaan lukien esimerkiksi metyyliesteri, etyylies-teri, n-propyyliesteri, isopropyyliesteri, n-, iso-, sek-20 tai tert-butyyliesteri, n-heksyyliesteri tai vastaavat ryhmät; aralkyyliesteritähde, kuten esimerkiksi bentsyyli-esteri, n-nitrobentsyyliesteri, o-nitrobentsyyliesteri, p-metoksibentsyyliesteri tai vastaavat ryhmät; ja alempi alifaattinen asyylioksimetyyliesteritähde, kuten esimer- • 25 kiksi asetoksimetyyliesteri, propionyylioksimetyyliesteri, • · n- tai iso-butyryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksime-tyyliesteri tai vastaavat ryhmät.
Tässä käytettävällä termillä "asyyliryhmä" tarkoitetaan, suppeammin katsottuna, osaa, joka on saatavissa 30 poistamalla hydroksyyliryhmä orgaanisen karboksyylihapon karboksyyliryhmästä, kuin myös, laajemmin katsottuna, mitä tahansa asyyliryhmää, joka on johdettu orgaanisesta sulfo- 10 93962 nihaposta tai orgaanisesta fosfori(5)haposta. Tällaisia asyyliryhmiä voivat olla esimerkiksi alempi alkanoyyliryh-mä, kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli tai vastaavat ryhmät, (halogeeni)alempi alkyylisulfonyyliryhmä, kuten 5 metaanisulfonyyli, trifluorimetaanisulfonyyli tai vastaavat ryhmät; substituoitu tai substituoimaton aryylisulfo-nyyliryhmä, kuten bentseenisulfonyyli, p-nitrobentseeni-sulfonyyli, p-bromi-bentseenisulfonyyli, tolueenisulfo-nyyli, 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyyli tai vas-10 taavat ryhmät; ja difenyylifosforyyli.
Tässä käytettävällä termillä "aminosuojaryhmä" tarkoitetaan ryhmiä, joita yleensä käytetään peptidikemiassa, esimerkiksi aromaattisia asyyliryhmiä, kuten ftaloyyli, bentsoyyli, bentsoyyli, joka on substituoitu halogeenilla, 15 nitrolla tai alemmalla alkyylillä, jossa on 1-4 hiiliatomia (esim. klooribentsoyyli, p-nitrobentsoyyli, p-tert-butyylibentsoyyli, toluoyyli), naftoyyli; fenyyliasetyyli; fenoksiasetyyli; bentseenisulfonyyli; bentseenisulfonyyli, joka on substituoitu alemmalla alkyylillä, jossa on 1-4 20 hiiliatomia (esim. p-tert-butyylibentseenisulfonyyli, to- lueenisulfonyyli); asyyli, joka on johdettu alifaattisesta tai halogenoidusta alifaattisesta karboksyylihaposta, kuten asetyyli, valeryyli, kapryyli, n-dekanoyyli, asylo-yyli, pivaloyyli, halogeeniasetyyli (esim. monoklooriase- ·, 25 tyyli, monobromiasetyyli, diklooriasetyyli, triklooriase- • · tyyli); kamforsulfonyyli; metaanisulfonyyli; esteröityjä karboksyyliryhmiä, kuten etoksikarbonyyli, tert-butyyliok-sikarbonyyli, isobornyylioksikarbonyyli, fenyylioksikarbo-nyyli, trikloorietoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, 30 jne.; karbamoyyliryhmiä, kuten metyylikarbamoyyli, fenyy-likarbamoyyli, naftyylikarbamoyyli jne. ja vastaavia tio-karbamoyyliryhmiä.
Tässä käytettävällä termillä "anionivaraus" tarkoitetaan vasta-anionivarausta kvaternääriselle ammoniumka-35 tionivaraukselle, ja tällaisia voivat olla esimerkiksi 11 93962 hydroksianioni; alkoksianioni, kuten metoksianioni, etok-sianioni; halogeenianioni, kuten kloridianioni, bromidi-anioni, jodidianioni, fluoridianioni; ja alla kuvattu "happoanionitähde".
5 Tässä käytettävä termi "happoanionitähde" voi kä sittää happaman anioniosan, joka on saatavissa poistamalla vetyatomi orgaanisesta haposta, esimerkiksi alemmasta rasvahaposta, kuten etikkahaposta, propionihaposta, voihapos-ta tai trifluorietikkahaposta; substituoidusta tai substi-10 tuoimattomasta aryylihaposta, kuten bentsoehaposta, p-nit-robentsoehaposta tai vastaavista hapoista; (halogeeni)-alemmasta alkyylisulfonihaposta, kuten metaanisulfoniha-posta tai trifluorimetaanisulfonihaposta; substituoidusta tai substituoimattomasta aryylisulfonihaposta, kuten bent-15 seenisulfonihaposta, p-nitrobentseenisulfonihaposta, p- bromibentseenisulfonihaposta, tolueenisulfonihaposta, 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonihaposta tai vastaavista hapoista; substituoidusta tai substituoimattomasta aryylifosfori(5)haposta, kuten difenyylifosfori(5)haposta; 20 ja epäorgaanisista hapoista, kuten typpihapokkeesta, typ pihaposta, rikkihaposta, kloorivetyhaposta, bromivetyha-posta, perkloorihaposta, fluoribromihaposta tai vastaavista hapoista.
Kaavan (III) mukainen merkaptoreagenssi, 6,7-dihyd-25 ro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l, 2-a] [1,2,4] tr iät solium johdan nainen, jota käytetään lähtöaineyhdisteenä menetelmässä, jolla valmistetaan kaavan (I) mukaista karbapeneemiyhdis-tettä, voidaan valmistaa seuraavan reaktionkulkukaavion A mukaisesti.
12 93962
Reaktiokaavio A
/^N-R2 s HS_V--n-r3 \<a) (x> “fs^O-S )2 " A-N-R2 (XII) V-N-r3 10 (XI) / N R^0CH=NH ^ 15 -fs-C'O (xiii) > -fs-τηΛ 2xe
v ^nh y2 (d) ^ A
W (v) 20 ;; —-> hs-/^TA x© ( e ) N-H*5®/ 25 ©
Cm) jossa R2 ja R3 ovat, kumpikin itsenäisesti, vetyatomi tai aminosuojaryhmä (R2 ja R3 eivät kummatkin ole vetyjä); R* on 30 alempi alkyyliryhmä; ja Y on happoanionitähde.
Vaihe (a) käsittää kaavan (X) mukaisen 4-merkapto-pyratsolidiinijohdannaisen hapetusreaktion, josta saadaan kaavan (XII) mukaista pyratsolidiini-4-yylidisulfidijohdannaista .
Il 13 93962
Kaavan (X) mukaisen 4-merkaptopyratsolidiinijohdan-naisen hapetusreaktio voidaan suorittaa tavalla, joka tunnetaan orgaanisessa kemiassa tioliyhdisteiden hapetusreak-tiona. Esimerkiksi reaktio voidaan suorittaa reaktio-5 inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa, dikloorime-taanissa tai vastaavassa liuottimessa, hapettimen, kuten vetyperoksidin, perhapon, kupari(II)kloridin, bromin, jodin tai halogeeni-sukkinimidin läsnä ollessa. Ilmahape-tusreaktiota (emäksen läsnä ollessa) voidaan myös käyttää 10 tähän tarkoitukseen. Edulliset reaktio-olosuhteet saadaan, käytettäessä hapettimena jodia tai ilmahapetusta rautajauheen läsnä ollessa.
Vaihe (b) käsittää reaktion, jossa kaavan (XI) mukainen 4-substituoitu pyratsolidiinijohdannainen saatetaan 15 reagoimaan rikkiyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XII) mukaista pyratsolidiini-4-yylidisulfidijohdannaista.
Symbolilla "Y" kuvattu hapan anionitähde kaavan (XI) mukaisessa yhdisteessä on hapan osa, joka on saatavissa poistamalla vetyatomi edellä mainitusta haposta, ja 20 edullisesti Y voi olla halogeeniatomi, kuten kloori tai bromi; tai sulfonihappotähde, kuten metaanisulfonyylioksi-tähde, tolueenisulfonyylioksitähde tai trifluorimetaani-sulfonyylioksitähde.
Tässä reaktiossa käytettävä rikkiyhdiste voi olla 25 rikkijauhetta, vetysulfidia, natriumsulfidia tai vastaavaa • « yhdistettä.
Vaihe (c) on vaihe, jossa aminosuojaryhmät, R2 ja R3 poistetaan kaavan (XII) mukaisesta yhdisteestä, joka on saatu edellä olevasta vaiheesta (a) tai (b), ja näin saa-30 daan kaavan (VI) mukaista pyratsolidiini-4-yylidisulfidia.
Suojaryhmien R2 ja R3 poistaminen voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla, suojaryhmän poistamiseen tarkoitetulla reaktiolla, kuten solvolyysillä tai hydraamalla. Tyypillisessä reaktiossa kaavan (XII) mukaista yhdistettä voi-35 daan käsitellä esimerkiksi liuotinseoksessa, kuten tetra- 14 93962 hydrofuraani-vedessä, tetrahydrofuraani-etanoli-vedessä, dioksaani-vedessä, dioksaani-etanoli-vedessä, n-butanoli-vedessä tai vastaavissa seoksissa, jotka sisältävät morfo-lino-propaanisulfonihappo-hydroksi -puskuriliuosta (pH 7), 5 fosfaattipuskuriliuosta (pH 7), dikaliumfosfaattia, nat riumbikarbonaattia tai vastaavaa ainetta, käyttäen vetyä 1-4 atmosfäärin paineissa, hydrauskatalyytin, kuten pla-tinaoksidin, palladiumilla aktivoidun hiilen tai palla-diumhydroksidilla aktivoidun hiilen läsnä ollessa, lämpö-10 tilarajoissa, jotka ovat noin 0 °C:sta noin 50 °C:eseen, reaktioajan ollessa noin 0,25-4 tuntia.
Lopputuloksena kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan saada di- tai tetra-happoadditiosuolana käsittelemällä yhdistettä hapolla, ja mahdollisia happoadditiosuoloja 15 ovat: pyratsolidiini-4-yylidisulfidi-di- tai -tetra-hydro- kloridisuola, di- tai tetra-hydrobromidisuola, di- tai tetra-hydrojodidisuola, di- tai tetra-trifluorietikkahap-posuola, di- tai tetra-trifluorimetaanisulfonihapposuola ja di- tai tetra-tolueenisulfonihapposuola.
20 Vaihe (d) käsittää kaavan (VI) mukaisen pyratsoli- diini-4-yylidisulfidin ja kaavan (XIII) mukaisen formimi-dihappoesterijohdannaisen välisen reaktion, josta saadaan kaavan (V) mukaista 6,7-dihydro[1,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yylidisulfidia.
25 Reaktio voidaan suorittaa siten, että saatetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoimaan formimidihappoes-terijohdannaisen, kuten etyyliformimidaattihydrokloridin, metyyliformimidaattihydrokloridin tai bentsyyliformimi-daattihydrokloridin kanssa inertissä liuottimessa, kuten 30 vedessä, alkoholissa, tetrahydrofuraanissa tai asetonissa. Reaktioväliaineen pH voidaan säätää arvoon noin 6-8, lisäämällä emästä, kuten natriumvetykarbonaattia, kaliumve-tykarbonaattia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, natriumasetaattia, 35 kaliumasetaattia tai vastaavaa emästä.
15 93962
Kaavan (XIII) mukaisen formimidihappoesterijohdan-naisen määrä ei ole kriittisen tarkka, ja se voi vaihdella sopivasti rajoissa, jotka tavallisesti ovat noin 1-20 moolia, edullisesti 4-12 moolia, yhtä moolia yhdistettä (V) 5 kohden. Reaktiolämpötila ei ole rajoitettu tiettyihin rajoihin, ja se voi vaihdella noin -78 °C:sta noin huoneenlämpötilaan, edullisesti se on noin -20 °C - noin 10 °C. Reaktio voidaan päättää tällaisissa edellä kuvatun kaltaisissa olosuhteissa tavallisesti noin 5 minuutista 10 noin yhteen tuntiin.
Kaavan (V) mukainen 6,7-dihydro-5H-pyratsolo-[l,2- a][1,2,4]triatsolium-6-yylidisulfidi voidaan saada reak-tioseoksesta kiteisessä muodossa tässä reaktiossa.
Vaihe (e) on vaihe, jolla voidaan valmistaa kaavan 15 (III) mukaista 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo-[l,2- a][1,2,4]triatsoliumjohdannaista pelkistämällä kaavan (V) mukainen yhdiste, joka on saatu edeltävässä vaihessa (d).
Pelkistysreaktio voidaan suorittaa tunnetuissa reaktio-olosuhteissa, joita käytetään lohkaistaessa disul-20 fidiyhdisteen rikki-rikki -sidos, esimerkiksi pelkistämällä trialkyylifosfiinilla, kuten trimetyylifosfiinilla, trietyylifosfiinilla, tributyylifosfiinilla; triaryylifos-fiinilla, kuten trifenyylifosfiinilla; pelkistämällä metallilla; tai pelkistämällä natriumboorihydridillä, li-25 tiumaluminiumhydridillä tai litiumtrietyyliboorihydridil- lä. Erityisesti voidaan edullisesti käyttää pelkistystä, joka tapahtuu tributyylifosfiinilla. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, kuten vedessä; alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa; 30 eetterissä, kuten etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa; tai näiden liuottimien seoksessa, pel-kistimen läsnä ollessa.
Reaktioaika ja -lämpötila eivät rajoitu joihinkin tiettyihin rajoihin, ja ne voivat vaihdella käytettävän 35 pelkistimen mukaan. Tavallisesti reaktiolämpötila on ra- 16 93962 joissa, jotka ovat noin -20 °C - noin 50 °C, ja reaktioaika voi olla noin 10 minuutista noin 10 tuntiin. Pelkistysreaktion jälkeen kaavan (III) mukainen 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l, 2-a] [1,2,4] triat solium johdannainen 5 voidaan saada kaavan (III) mukaisena kvaternäärisenä am-moniumsuolana käyttäen tunnettuja tapoja, kuten tislausta, uuttoa, lyofilisointia jne.
6,7-Dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[1,2-a][1,2,4]-triatsoliumkloridi, -bromidi, -jodidi, -trifluoriasetaat-10 ti, -metaanisulfonaatti tai -p-tolueenisulfonaatti voidaan saada edellä olevalla reaktiolla.
Kaavan (I) mukainen (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a] [1,2,4]triatsolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hyd-roksietyyli]-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaatti voi-15 daan valmistaa seuraavan reaktionkulkukaavion B mukaan.
II
17 93962
Reaktionkulkukaavio B
CH HS^^I^N X° 5 ϊ γΗ =^0°Ra ·" cm) οη,^ΤΤ V -> nj—b—if) 0 XOOR1 (Π) 10 Η» H H £Hä /~s^u X® »WV —-* ν^™, * (IV) H2 H H »Hj /"N"\ 20 ^Αΐτγ5<^ nrr—N \ Θ
V COO
jossa R1: llä, R*:lla ja X®:lla on samat merkitykset kuin 25 edellä.
Vaihe (f) käsittää reaktion, jossa kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan merkaptoreagenssin kanssa, se on 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l,2-a]- [1,2,4]triatsoliumjohdannainen, jonka kaava on (III), ja 30 näin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen merkaptoreagenssin kanssa voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (III) mukaisen merkaptoreagenssin 35 kanssa, jota on ylimäärin noin ekvimolaarisesta määrästä 93962 18 noin 1,5-kertaiseen moolimäärään, sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dikloorimetaanissa, dioksaa-nissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa; asetoni triilissä, heksametyleenifosforamidissa tai vastaavas-5 sa liuottimessa, edullisesti emäksen, kuten natriumvety-karbonaatin, kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin, di-iso-propyylietyyliamiinin tai vastaavan emäksen läsnä ollessa, lämpötilassa, joka on noin -40 °C - noin 25 °C, reaktio-ajan ollessa noin 30 minuutista noin 24 tuntiin.
10 Edellä kuvatun reaktion avulla saadaan kaavan (IV) mukainen karbapeneemiyhdiste, jossa sen 3-asemassa oleva karboksyyliryhmä on suojattu karboksyylisuojaryhmällä R1. Suojaryhmän, R1, poisto voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla suojaryhmän poistoon tarkoitetulla reaktiolla, kuten 15 solvolyysillä tai hydraamalla. Tyypillisessä reaktiossa kaavan (IV) mukaista yhdistettä voidaan käsitellä esimerkiksi liuotinseoksessa, kuten tetrahydrofuraani-vedessä, tetrahydrofuraani-etanoli-vedessä, dioksaani-vedessä, di-oksaani-etanoli-vedessä, n-butanoli-vedessä tai vastaavas-20 sa liuotinseoksessa, joka sisältää morfolino-propaanisul-fonihappo-natriumhydroksidi -puskuriliuosta (pH 7), fos-faattipuskuriliuosta (pH 7), dikaliumfosfaattia, natriumbikarbonaattia tai vastaavaa ainetta, käyttäen vetyä 1-4 atmosfäärin paineissa, hydrauskatalyytin, kuten platinaok-25 sidin, palladiumilla aktivoidun hiilen tai palladiumhyd-roksidilla aktivoidun hiilen läsnä ollessa, lämpötiloissa, jotka ovat noin 0 °C - noin 50 °C, reaktioajan ollessa noin 0,25 tunnista 4 tuntiin.
Lopputuloksena valmistuu kaavan (I) mukaista 30 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]tri- atsolium-6-yyli)] tio-6-[ (R)-1-hydroksietyyli] -1-metyyli-karbapeneemi-3-karboksylaattia.
Kaavan (I) mukainen karbapeneemiyhdiste on erittäin pysyvä dehydropeptidaasia (DHP) vastaan ja sillä on pa-35 rempi antibakteerinen vaikutus.
» » li 19 93962
Esillä olevan keksinnön mukaisten välituotteiden (III) valmistus ja niiden käyttö karbapeneemiyhdisteiden (I) valmistuksessa kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraa-vien esimerkkien avulla.
5 Seuraavassa kuvauksessa käytettävillä symboleilla on erityiset merkityksensä.
Ac : asetyyliryhmä Z : bentsyylioksikarbonyyliryhmä PNB: p-nitrobentsyyliryhmä 10 Esimerkki 1 nh2nh2-h2o-> NH2NHCH0
Cl) (2) 15 /CH3 -> 0HCNHN=\ C3) XcHä
Liuokseen, jossa oli 377 g hydratsiinimonohydraat-20 tia 760 ml:ssa etanolia, lisättiin tipoittain 726 ml etyy-liformaattia 0 °C:ssa, tunnin aikana, ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos lisättiin 30 minuutin aikana 1011 ml:aan asetonia, ja syntynyttä seosta ·; 25 sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja näin saatiin 721 g (96 %) yhdistettä (3) valkoisena kiinteänä aineena.
NMR (CDC13) 6: 1,92(s,3H), 2,00(s,3H), 8,65(d,1H,J=9,9 Hz) 30 Esimerkki 2 /CHs 0HCNHN = ( -> 0HCNN = ( XCH3 xch3 35 C3) (4) « 20 93962
Liuokseen, jossa oli 1 g yhdistettä (3) 10 ml:ssa metanolia, lisättiin 2,12 g 28-% natriummetoksidi-metano-liliuosta huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitettiin yksi tunti ja sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-5 tilassa 30 minuuttia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 1 ml allyylibromidia huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin tunti samassa lämpötilassa, sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion jälkeen seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja neutra-10 loitiin lisäämällä muurahaishappoa. Kun reaktioliuotin oli poistettu alennetussa paineessa, syntynyt jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla, ja näin saatiin 933 mg (67 %) yhdistettä (4) värittömänä öljynä.
NMR (CDC13) 6: l,86(s,3H), 2,13(s,3H), 4,08-4,24(m,2H), 15 5,17-5,37(m,2H), 5,66-5,91(m,1H), 7,93-8,07(m,1H)
Esimerkki 3
OHCNN - χ -3» 0HCNNH 2 · HC0 2 H
20 XCH’ (4) (5) 3,7 g yhdistettä (4) liuotettiin 37 ml:aan muurahaishappoa ja liuosta sekoitettiin kuusi tuntia huoneen- .· 25 lämpötilassa. Reaktion jälkeen liuotin poistettiin alen-» « netussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograf ioimalla, jolloin saatiin 3,1 g (80 %) yhdistettä (5) haalean kellertävänä öljynä.
NMR (CDC13) 6: 1,79(brs,1H), 4,1-4,3(m,2H), 5,2-5,5(m,2H), 30 5,6-6,0(m,1H), 7,9-8,4(m,3H)
Esimerkki 4
Br 35 ohcnnh2-hco2h —> ohcnnh2 (5) .(6) k < \
II
21 93962
Liuokseen, jossa oli 3,1 g yhdistettä (5) 15 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin liuos, jossa oli 2,2 g nat-riumbromidimonohydraattia 6 ml:ssa metanolia. Tähän seokseen lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana, jäillä jääh-5 dyttäen 2,16 ml bromia 5 mlrssa dikloorimetaania, ja syntynyttä seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen reaktioseokseen lisättiin 6 ml vesiliuosta, jossa oli 7,1 g NaHC03:a, ja 5 ml kylläistä natriumsulfiitin vesiliuosta, ja sitä sekoitettiin 10 mi-10 nuuttia jäissä jäähdyttäen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla. Kun liuotin oli poistettu alennetussa paineessa, syntynyt jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla, ja näin saatiin 5,24 g (95 %) yhdistettä (6) värittömänä öljynä. 15 NMR (CDC13) 6: l,96(brs,1H), 3,4-4,5(m,5H), 8,0-8,4(m,2H) Esimerkki 5 Br Λ^ΒΓ
' v n /^NH
20 OHCNNH, —> Br\^N-CH0 (6) (7) 5,5 g K2C03:a lisättiin jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5,2 g yhdistettä (6) 26 mlrssa asetonit-25 rilliä, ja seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa. Kun saostuma oli poistettu, liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla, jolloin saatiin 3,2 g (90 %) yhdistettä (7) haalean kellertävänä öljynä.
30 NMR (CDCI3) 6: 1,68(brs,1H), 3,8-4,6(m,5H), 8,50(s,lH) Esimerkki 6
Br“O-cH0 CH3cos~OiHCHo 35 „ .
™ (8) 22 93962
Liuokseen, jossa oli 3,0 g yhdistettä (7) 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 2,4 g kaliumtioasetaattia, ja seosta sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Kun saostuma oli poistettu suodattamalla, liuotin poistettiin 5 alennetussa paineessa. Syntynyt jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla, jolloin saatiin 2,65 g (91 %) yhdistettä (8) haalean kellertävänä öljynä.
NMR (CDC13) 6: 1,61(brs,1H), 2,37(m,3H), 3,4-4,2(m,5H), 8,24(s,1H) 10 Esimerkki 7 -> »scr® 15 (8) (9)
Liuokseen, jossa oli 2,5 g yhdistettä (8) seoksessa, jossa oli 10 ml dikloorimetaani:metanolia (4:1). lisättiin 2,9 g 28-% natriummetoksidi-metanoliliuosta jäissä 20 jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin viisi tuntia samassa lämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisättiin muurahaishappoa neutralointia varten, ja saostuma poistettiin suodattamalla. Liuotin poistettiin ja syntynyt jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla, jolloin saatiin 1,7 : 25 g (90 %) Yhdistettä (8) haalean kellertävänä öljynä.
NMR (CDCI3 ) 6: 1,83(d,1H,J=5,3 Hz), 2,8-3,0(m,2H), 3,2-3,4-(m,2H), 3,9-4,l(m,1H), 8,45(s,lH)
Esimerkki 8 : 30 hs-OTcho ) \ V-N-CHO /2 C9) (10) 35
II
23 93962 1,7 g yhdistettä (9) liuotettiin seosliuokseen, jossa oli 5,1 ml metanoli:vettä (2:1). Tähän liuokseen lisättiin 2,6 g KHC03:a ja 340 mg Fe( II )C12.6H20:a, ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun saostuma 5 oli poistettu, liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla, jolloin saatiin 1,5 g (90 %) yhdistettä (10) värittömänä öljynä.
NMR (CDClj) 6: 4,0-4,3(ni, 2H), 5,2-5,5(m, 2H), 5,6-5,9- 10 (m,1H), 8,0-8,3(m,2H)
Esimerkki 9 /^N-CHO . / / "N-CH0 \ \__N-CH0 \ \__N-CH0 /2 15 CIO (12)
Liuokseen, jossa oli 8,12 g yhdistettä (11) 75 ml:ssa metanoli:vesiseosta (2:1), lisättiin 10,2 g KHC03:a 20 ja 1,37 g Fe( II )C12· 6h20: a, ja seosta sekoitettiin 8 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen saostuma poistettiin suodattamalla ja liuotin väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja kuivattiin : natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa pai- 25 neessa, ja näin saatiin 7,25 g (90 %) yhdistettä (12) värittömän öljynä.
NMR (CDC13) 6: 3,10-4,00(m,8H), 4,55-4,75(m,2H), 8,42(s,4H) Esimerkki 10 i3° 4sY"TCH0) —» ) -2HC1 V V-N-CH0 /2 \ v—NH /2 (12) 03) 24 93962 7,25 g yhdistettä (12) liuotettiin seosliuokseen, jossa oli 11,4 ml väkevää HCl:a ja 103 ml metanolia, ja seosta sekoitettiin kuusi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen saostuma otettiin talteen suodattamalla 5 ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 5,08 g (85 %) yhdistettä (13) valkoisena kiinteänä aineena.
NMR (CDC13) 6: 3,39(dd,4H,J=3,8 Hz,13,0 Hz), 3,59(dd,4H, J=6,76 Hz,13,0 Hz), 3,94-4,02(m,2H)
Esimerkki 11 10 HS-^TZ -> -fS") V--N-Z \ V^N-Z /2 (14) (15) 15
Liuokseen, jossa oli 11,4 g yhdistettä (14) 20 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin 0,56 ml trietyyliamii-nia ja 508 mg jodia, ja reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen seos pes- 20 tiin natriumtiosulfiittiliuoksella ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Kun liuotin oli poistettu alennetussa paineessa, syntynyt jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografioimal- la, ja näin saatiin 939 mg (85,2 %) yhdistettä (15) haa- 25 lean kellertävänä kiinteänä aineena.
NMR (CDCI3) 6: 3,25(m,2H), 3,40(m,2H), 3,70(m,2H), 4,10-(m,4H), 5,16(s,8H), 7,30(2,20H)
Esimerkki 12 -f), - -K2 i » (15) (16) 35 • · 25 93962
Seosta, jossa oli 742 mg yhdistettä (15) 3,1 g:ssa bromivetyhappo-etikkahappoliuosta (25 %), sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen syn-tynyt saostuma otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 5 10 ml:11a etyyliasetaattia. Tätä saostumaa käsiteltiin metanolilla, jolloin saatiin 420 mg (79 %) yhdistettä (16) haalean ruskehtavana kiinteänä aineena.
NMR (D20) 6: 3,50(4H,m), 3,53-3,85( 6H,m)
Esimerkki 13 10 {)2 -4HBr i s-CD X ·2cie l © 06) 07) 15 —* { s“CCn )2 ·2οΡϊεοοθ Θ •*0 (18) 852,2 mg KHC03:a lisättiin jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 568 mg yhdistettä (16) 30 mlrssa vet- • tä, liuoksen pH:n säätämiseksi arvoon 7,10. Tähän liuok- 25 seen lisättiin sitten 2,112 g formimidaattihydrokloridia ja reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia samoissa olosuhteissa. Kun reaktioseoksen pH oli säädetty arvoon 5,5 1 N HCl:lla, seos pestiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Vesiliuos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa ja •30 jäännökseen lisättiin 30 ml metanolia. Kun saostuma oli poistettu suodattamalla, liuotin poistettiin ja syntynyt jäännös puhdistettiin SP-207 -pylväskromatografioimalla, ja eluentti lyofilisoitiin, jolloin saatiin yhdistettä (17) .
• · 26 93962
Edellä olevassa valheessa saatu yhdiste (17) liuotettiin 10 ml:aan metanolia ja sitä käsiteltiin 1 ml:11a trifluorietikkahappoa. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja näin saatin 317,2 mg (58,3 %) yhdistettä 5 (18) valkoisina kiteinä.
NMR (D20) 6: 4,80-5,00(4H,m), 5,00-5,16(6H,m), 9,05(4H,s)
Esimerkki 14 10 {s-CD) *2cf3co°0 —^ hs^j!3n (18) CF3C00© 15 (19)
Liuokseen, jossa oli yhdistettä (18) 6 ml:ssa vesi-tetrahydrofuraania (1:1), lisättiin 0,082 ml tri-n-butyy-lifosfiinia jäissä jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin 20 yksi tunti samassa lämpötilassa. Reaktion jälkeen reak-tioseokseen lisättiin 10 ml vettä ja seos pestiin dikloo-rimetaanilla ja etyyliasetaatilla. Vesikerros lyofilisoi-tiin, jolloin saatiin 102,2 g (90,9 %) yhdistettä (19) valkoisena kiinteänä aineena.
25 NMR(D20) 6: 4,50-4,70(2H,m), 5,00-5,20(3H,m), 9,00(2H,s) 27 93962
Esimerkki 15 5 HO H H CH, ° c[IiA| 0P(0Ph)2 HS—' CF=C0° θ cr n ^COOPNB φ (20) (19) 10 HO It u CH3 J—N-^ φ
O ^COOPNB
15 (21) Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 85,5 mg yhdistettä (19) ja 199,6 mg yhdistettä (20) 3 ml:ssa vede-20 töntä asetonitriiliä, lisättiin tipoittain 0,06 ml di-iso-propyylietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin tunti samassa lämpötilassa. Reaktion jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja syntynyt jäännös liuotettiin 20 ml:an etyyliasetaattia, ja sitten liuosta sentrifugoitiin 25 viisi minuuttia nopeudella 3000 rpm. Sentrifugoinnin jälkeen sakan yläpuolella oleva neste dekantoitiin pois. Sentrifugointi ja dekantointi toistettiin kolme kertaa ja kullakin kerralla sakan yläpuolella oleva neste otettiin talteen ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Syntynyt 30 jäännös liuotettiin 20 ml:aan kloroformia ja seos sentri-• fugoitiin, ja sakan yläpuolella oleva neste dekantoitiin pois. Kukin edellä olevassa sentrifugoinnissa saatu jäännös otettiin talteen ja liuotettiin sitten metanoliin. Kun metanoli oli poistettu alennetussa paineessa, saatiin • · 28 93962 134,8 mg (67 %) yhdistettä (21) haalean kellertävänä öljynä.
NMR (CDjOD) δ: 1,32(d,6H,J=6,0 Hz), 3,35(m,lH), 3,65(m,lH), 4,20(m,1H), 4,42(m,1H), 4,60-4,90(m,2H), 5,1-5,3(m,3H), 5 5,36(Abq,2H,J=13,7 Hz), 7,67(d,2H,J=8,5 Hz), 8,21(d,2H,J=8,5 Hz), 9,07(s,lH), 9,08(s,lH)
Esimerkki 16 jjjx^s-cry · 10 cH= yxx ® 0" N '"COOPNB (21) 15 "r h h tHi M* (22) 20 Liuokseen, jossa oli 84,9 mg yhdistettä (21) 2,5 mlrssa 0,1 M asetattipuskuria ja 2,5 ml:ssa n-butanolia, lisättiin 25 mg 10-% palladium-hiiltä, ja katalyyttinen hydraus suoritettiin huoneenlämpötilassa, hydrausajan ollessa yksi tunti, paineessa, joka oli 4,0 atm. Kun kata-25 lyytti oli poistettu, se pestiin 20 ml:11a vettä. Liuotin yhdistettiin ja liuoksen pH säädettiin arvoon 4,8-5,6 lisäämällä 1 N NaOH-liuosta, ja se pestiin 20 ml:11a n-butanolia. Liuotin väkevöitiin 5 ml:ksi alennetussa paineessa, ja syntynyt jäännös puhdistettiin SP-207 pylväskroma-30 tografioimalla ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jol-: loin saatiin 30 mg (60 %) yhdistettä (21) valkoisina ki teinä.
NMR (D20) 6: l,29(d,3H,J=7,3 HZ), 1,33(d,3H,J=6,3 Hz), 3,44(dq,1H,J=7,3, 9,5 Hz), 3,56(dd, 1H,J=2,9, 6,2 Hz), 35 4,30(kvintetti, 1H,J=6,2 Hz), 4,34(dd,1H,J=2,9, 9,5 Hz), 4,75-4,84(m,2H), 5,08-5,17(m,2H), 4,98-5,04(m,1H), 9,06 (s, 1H), 9,07(s, 1H)
Claims (3)
- 29 93962 1. 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[1,2-a]- [l,2,4]triatsoliumjohdannainen, jolla on kaava (III): 5 HS-^O ^ (III> Φ 10 jossa X- on anlonivaraus.2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen, 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]triatsolium-johdannaisen (III) valmistamiseksi, tunnettu sii- 15 tä, että pelkistetään kaavan (V) mukainen 6,7-dihydro-5H-pyratsolofl,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yylidisulfidi ^ 2X Θ V ν-'Ν-Ξ-/ J (V) 20. y2 jossa X" on anlonivaraus, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste.3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukainen 6,7- ! 25 dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]triatsolium- johdannaisen (III) valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (VI) mukainen pyratsolidiini-4-yyli-disulfidi \ /2 30 93962 tai sen suola reagoimaan formimidihappoesterin kanssa, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen 6,7-dihydro-5H-pyrat-solo[l,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yylidisulfidi x 0 ί jossa X1 on anionivaraus, 10 ja sitten pelkistetään syntynyt kaavan (V) mukainen yhdiste, jolloin muodostuu kaavan (lii) mukainen yhdiste. % » II · 31 93962 1. 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyrazolo[l,2-a]- [1.2.4] triazoliumderivat med formeln (III): 5 hs-ΟΓΛ X® (1II> ® 10 där X' är en anjonladdning.
- 2. Förfarande för framställning av ett 6,7-dihydro- 6-merkapto-5H-pyrazolo[l,2-a][1,2,4]triazoliumderivat (III) enligt patentkrav 1, kännetecknat där- 15 av, att man reducerar en 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[l,2-a]- [1.2.4] triazolium-6-yldisulfid med formeln (V) 20 -(S“CpN)2 2X@ där X’ är en anjonladdning, varvid erhälls en förening med formeln (III). 25
- 3. Förfarande för framställning av ett 6,7-dihydro- 6-merkapto-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazoliumderivat (III) enligt patentkrav 1, kännetecknat där-av, att man omsätter pyrazolidin-4-yl-disulfid med formeln (VI) 30 ' 35 32 93962 eller ett salt därav med en formimidsyraester, varvid er-hälls en 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[l,2-a][1,2,4]triazolium- 6-yldisulfid med formeln (V) ^-03") 2,e 10 där X' är en anjonladdning, och sedan reducerar den bildade föreningen med formeln (V), varvid bildas en förening med formeln (III). li
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI943324A FI95382C (fi) | 1990-10-12 | 1994-07-12 | 6,7-dihydro-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-6-yylidisulfidi, menetelmä sen valmistamiseksi käyttäen pyratsolidiini-4-yylidisulfidia ja pyratsoliini-4-yylidisulfidi |
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27242790 | 1990-10-12 | ||
JP27242890 | 1990-10-12 | ||
JP27242890 | 1990-10-12 | ||
JP27242690 | 1990-10-12 | ||
JP27242690 | 1990-10-12 | ||
JP27242790 | 1990-10-12 | ||
FI906464 | 1990-12-31 | ||
FI906464A FI906464A (fi) | 1990-10-12 | 1990-12-31 | Foerfarande foer framstaellning av (1r,5s,6s)-2-((6,7-dihydro-5h-pyrazolo(1,2-a)(1,2,4)triazolium-6-yl)) tio-6-((r)-1-hydroxietyl)-1-metyl-karbapenem-3-karboxylat och utgaongsaemnen daerav. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI933245A FI933245A (fi) | 1993-07-16 |
FI933245A0 FI933245A0 (fi) | 1993-07-16 |
FI93962B true FI93962B (fi) | 1995-03-15 |
FI93962C FI93962C (fi) | 1995-06-26 |
Family
ID=27444191
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI933245A FI93962C (fi) | 1990-10-12 | 1993-07-16 | 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-välituotteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI93962C (fi) |
-
1993
- 1993-07-16 FI FI933245A patent/FI93962C/fi active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI933245A (fi) | 1993-07-16 |
FI933245A0 (fi) | 1993-07-16 |
FI93962C (fi) | 1995-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR0133071B1 (ko) | 2-(헤테로시클릴티오)카르바페넴 유도체, 그의 제조방법 및 항생제로서의 그의 용도 | |
PL184773B1 (pl) | Sposób wytwarzania cefalosporyn | |
US4172892A (en) | Heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid | |
IE53047B1 (en) | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition comprising the same | |
US4563449A (en) | Cephem compounds | |
NZ238577A (en) | Substituted cephalosporin derivatives; pharmaceutical compositions and intermediates | |
FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
EP0480100B1 (en) | Process for preparing (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and starting materials thereof | |
FI69849B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror och deras neutrala salter | |
JPS61275279A (ja) | カルバペネム化合物 | |
FI120402B (fi) | Menetelmä tioliyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote | |
GB2173798A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
FI93962B (fi) | 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-välituotteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
KR930007415B1 (ko) | 페넴 화합물의 제조방법 | |
IE55947B1 (en) | Carbapenem antibiotics | |
US5241073A (en) | Process for preparing (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and starting materials thereof | |
FI95382C (fi) | 6,7-dihydro-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-6-yylidisulfidi, menetelmä sen valmistamiseksi käyttäen pyratsolidiini-4-yylidisulfidia ja pyratsoliini-4-yylidisulfidi | |
FI119811B (fi) | 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetyylikloridihydroksikloridin syn-isomeeri ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
JPH04230290A (ja) | カルバペネム化合物の製造法 | |
KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
FI60869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner | |
CA1203235A (en) | Process for the manufacture of cephalosporins | |
US4937332A (en) | Cephalosporin derivatives | |
CA2057777A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
JPH04230267A (ja) | ジスルフイド誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: WYETH K.K. Free format text: WYETH K.K. |