HU209481B

HU209481B - Process for the production of substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene and 3-aminochromane derivatives

Info

Publication number: HU209481B
Application number: HU901048A
Authority: HU
Inventors: Robert Daniel Titus; Michael Edward Flaugh; John Mehnert Schaus
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1989-02-27
Filing date: 1990-02-26
Publication date: 1994-06-28
Also published as: JPH02268151A; JP2954255B2; DE69015384D1; CN1120532A; CA2362972A1; IL93464A; HUT53354A; JPH11315063A; IL93464A0; PT93218A; HU221625B1; PT93218B; ATE116289T1; IL114715A; DE69015384T2; IL114715A0; IE65769B1; MX19637A; GR3015136T3; IL109647A0

Description

A találmány tárgya, eljárás az (I) általános képletű vegyületek, sóik és optikai izomeqeik előállítására.

Az elmúlt néhány év alatt nyilvánvalóvá vált, hogy a neurotranszmitter szerotonin (5-hidroxi-triptamin; 5-HT) közvetlen vagy közvetett kapcsolatban áll számos fiziológiai jelenséggel, beleértve az étvágyat, az emlékezés folyamatát, a hőszabályozást, az alvást, a szexuális viselkedést, szorongást, a depressziót és a halucinogén jelenségeket [Glennon, R. A.; J. Med. Chem., 30:1 (1987)].

Az 5-HT receptoroknak sokféle típusát ismertük meg. Ezeket a receptorokat 5-HTj, 5-HT₂ és 5-HT₃típusokba sorolják, melyek tovább csoportosíthatók 5HTi_A, 5-HT_1b, 5-HT_lc és 5-HT_ID alosztályokra.

Most a vegyületek egy új csoportját alakítottuk ki, melyek erős kötődési affinitást mutatnak az 5-HT_1Areceptorokhoz. Ezek a vegyületek az 5-HT_1A agonista aktivitásuk következtében alkalmasak például a nemi viselkedés zavarainak, az étvágy, a depresszió, az evéssel kapcsolatos betegségek, például étvágytalanság befolyásolására, kezelésére.

A találmány tárgya eljárás az 5-HT_1A receptor szelektív agonistáiként működő gyűrűszubsztituált, új 2amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalének és 3-amino-krománok előállítására.

Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű - ahol

R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

Rj jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

X jelentése -CH₂- képletű csoport vagy oxigénatom, R₃ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoport, n jelentése 0,1 vagy 2; vegyületek, optikai izomeqeik, vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sójának előállítására.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből gyógyszerkészítmények állíthatók elő, melyek a vegyületeket gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyag, hígító- vagy adalékanyag kíséretében tartalmazzák.

E készítmények olyan kezelési eljárásokkal alkalmazhatók, mely során az 5-HTj_A receptorokat befolyásoljuk.

Közelebbről, ezek olyan kezelési eljárások, melyek eredményeként csökken az emlősök 5-HT_1A helyének aktivitása. Ezek közé a betegségek közé tartozik a szorongás, depresszió, nemi működési zavarok, az evéssel kapcsolatos betegségek. Mindezeknél az eljárásoknál a fentiekben részletesen leírt (I) általános képletű vegyületeket használjuk fel.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazható, ugyancsak új intermedierek a (ΓΠ) általános képlettel leírható lítium-származékok, ahol a képletben

R, Rj, R₂ és X jelentése a fenti.

A lítium-származékot mint intermediert felhasználó eljárás (IV) általános képletű vegyületeket eredményez, ahol

R, Rj, R₂, X és R₃ jelentése a fenti.

Az eljárás abból áll, hogy az (V) általános képletű ahol

R, Rj, R₂ és X jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyületet egy alkil-lítium-származékkal reagáltatunk, a 8-as helyen lítiummal szubsztituált származékot nyerve, amit R₃-S-S-R₃ általános képletű - ahol R₃ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyülettel reagáltatunk.

A fenti képletekben az „1^1 szénatomszámú alkilcsoport” egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent. Ilyen a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, szekbutil-csoport és a terc-butil-csoport.

Noha a találmány szerinti valamennyi vegyület alkalmas olyan betegségek kezelésére, amelyik az emlős szervezet 5-HT_1A receptor aktivitásának csökkenésével kapcsolatos, bizonyos vegyületek előnyösebben alkalmazhatók. így R₂ jelentése előnyösen hidrogénatom; R és Rj jelentése előnyösen egyaránt 1^4 szénatomszámú alkilcsoport, még előnyösebb, ha mindkettő jelentése n-propilcsoport. Ugyancsak előnyös, ha n jelentése nulla.

R₃ jelentése előnyösen metilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek egy aszimmetriás szénatommal rendelkeznek, melyet a (VI) általános képletben egy csillag jelöl. A vegyületek létezhetnek a d- vagy Z-sztereoizomerként vagy ezen izomerek racém keverékeként. A találmány oltalmi köre kiteljed nemcsak a di-racemátra, hanem az optikailag aktív dl- és 1-izomerekre is.

Amennyiben R₂ jelentése metilcsoport, az R₂szubsztituens kapcsolódási helyén egy újabb aszimmetriás szénatom jelenik meg, tovább növelve a sztereoizomerek lehetséges számát.

Mint fentebb már említettük, a találmány magába foglalja a fenti képlet által meghatározott vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóit is. Minthogy a találmány szerinti vegyületek aminok, ezért bázikus jellegűek, és számos szerves vagy szervetlen savval gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sót képeznek. Minthogy e vegyületek szabad amin formájában szobahőmérsékleten általában olajok, előnyös a szabad aminokat a megfelelő savaddíciós sóvá alakítani, minthogy ezek a sók szobahőmérsékleten szilárdak, így könnyen kezelhetők és beadhatók. A sók előállításához a szervetlen savak közül általában sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat, foszforsavat stb. használunk, a szerves savak közül p-toluolszulfonsavat, metánszulfonsavat, oxálsavat, p-bróm-fenilszulfonsavat, szénsavat, borostyánkősavat, citromsavat, benzoesavat, ecetsavat stb. Ezek szerint a gyógyászati szempontból alkalmazható só lehet szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfit, szulfit, hidrogén-szulfit, foszfát, mono-hidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, fumarát, maleát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, ben2

HU 209 481 B zoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, gamma-hidroxi-butirát, glikolát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát stb. A gyógyászati szempontból elfogadható sók közül előnyösek a sósavval és hidrogén-bromiddal, illetve a szerves savak közül a maleinsavval képzett sók.

E sók közül néhány szolvátumot képez a vízzel vagy szerves oldószerekkel, például etanollal.

Az alábbiakban felsorolunk példakánt néhány konkrét vegyületet, melyek a találmány oltalmi körébe tartoznak:

l-metil-2-(di-n-propil-amino)-8-metil-tio-1,2,3,4tetrahidro-naftalin;

l-metil-2-dietil-amino-8-etil-szulfinil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin;

l-metil-2-(di-n-propil-amino)-3-etil-szulfonil-l, 2,3,4tetrahidro-naftalin;

1- metil-2-(di-n-propil-amino)-8-n-propil-tio-l, 2,3,4tetrahidro-naftalin;

2- dimetil-amino-8-fenil-szulfonil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin;

2- (di-n-propil-amino)-8-metil-tio-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;

3- (di-n-propil-amino)-5-metil-tio-kromán stb.

A találmány szerinti vegyületek a szakemberek előtt jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. Azok a vegyületek, ahol X jelentése -CH₂- képletű csoport, előnyösen előállíthatok a 8-bróm-2-tetralonon keresztül. A 8-bróm-2-tetralont reduktíve amináljuk a kívánt aminnal, majd ezt követően a bróm-szubsztituenst a kívánt tioszubsztituenssel helyettesítjük.

A reakciófolyamat vázlatát az 1. ábrán mutatjuk be. Amint a folyamatábrán látható, a 8-bróm-2-tetralon jelenti azt a köztes anyagot, melyből, miután reduktíve amináltuk és a megfelelő diszulfiddal reagáltattuk, a találmány szerinti vegyületet és/vagy a találmány szerinti vegyület előanyagát nyerjük.

A tetralonok többféle ismert módon előállíthatok, így például Friedel-Crafts reakcióval a megfelelő gyűrűn szubsztituált fenil-acetil-kloridnak etilénnel való reakciójával alumínium-klorid jelenlétében.

Ahol a találmány szerinti vegyületben R₂ jelentése metilcsoport, a metilcsoporttal szubsztituált 8-bróm-2tetralont a megfelelő szubsztituálatlan 8-bróm-2-tetralonból állíthatjuk elő. A 8-bróm-2-tetralont először pirrolidinnel reagáltatjuk a megfelelő l,2-dihidro-3-pirrolidinil-naftalént előállítva. Ez utóbbit metil-jodiddal reagáltatva, majd savasan hidrolizálva megkapjuk a kívánt 8-bróm- l-metil-2-tetralont.

A megfelelő amint használva, a tetralon egyszerű reduktív aminálással átalakítható 2-amin-8-bróm1,2,3,4-tetrahidro-naftalénné, ami alkalmas köztes anyag a találmány szerinti vegyületek előállításánál. A tetralont először az aminnal reagáltatva, a megfelelő enamint állítjuk elő, majd ezt nátrium-bórhidriddel redukálva jutunk a tetrahidronaftalénhez.

A 2-amino-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidronaftalint alkillítiummal, előnyösen n-butil-lítiummal reagáltatjuk, az így kapott rekatív lítiumszármazékot a megfelelő diszulfiddal reagáltatjuk, a 8-tio-vegyülethez jutva.

Eljárhatunk úgy is, hogy a 8-bróm-2-tetralont először védőcsoporttal látjuk el, majd a megfelelő diszulfiddal reagáltatjuk. A védőcsoport eltávolítása után a 8-tio-2-tetralon reduktíve aminálható a találmány szerinti vegyületté.

Azok a vegyületek, melyeknél X jelentése oxigénatom, a fentiek szerint állíthatók elő 5-bróm-3-kromanon reduktív aminálásával és a bróm helyettesítésével. A reakciófolyamat m-bróm-fenolból indul ki, a részletes reakciót a példákban írjuk le. A folyamat röviden a következő: kálium-karbonát jelenlétében az m-brómfenolt allil-bromiddal reagáltatjuk allil-(3-bróm-fenilétert) nyerve. Az étert Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében melegítve 2-allil-3-bróm-fenollá alakítjuk. A fenolt etil-(klór-acetát)-tal reagáltatjuk és így alakítjuk át 2allil-3-(karboxi-metoxi)-bróm-benzoIlá. Ózonnal történő oxidáció, majd reduktív feldolgozás után az all Besöpört formil-metil-szubsztituenssé alakul, amit Jonesreagenssel tovább oxidálunk karboxi-metil szubsztituenssé. A nyert termék a (2-karboxi-metil-3-bróm)-fenoxi-ecetsav-etil-észter. A részleges észtert dietil-észterré alakítjuk etanolt és hidrogén-klorid gázt használva. A dietil-észtert kálium-terc-butoxid jelenlétében gyűrűvé zárjuk, a reakciótermék a 4-etoxi-karbonil-5bróm-3-kromanon és a 2-etoxi-karbonil-5-bróm-3-kromanon keveréke. Ez utóbbi, ha sav jelenlétében melegítjük, 5-bróm-3-kromanonná alakul.

A 8-tio-vegyületeket nátrium-metaperjodáttal kezelve, a megfelelő 8-szulfinil-vegyületekhez jutunk, melyek ugyancsak a találmány szerinti vegyületek. A találmány további vegyületei, a 8-szulfonil-vegyületek a 8-szulfinil-vegyületekből állíthatók elő m-klór-perbenzoesavval.

A racemátok optikailag aktív izomerjei ugyancsak részét képezik a találmánynak. Az optikailag aktív izomerek a fent leírt eljárásokkal állíthatók elő, az optikailag aktív előanyagokból kiindulva vagy a racém keverék rezolválásával. A rezolválás történhet kromatografálással vagy ismételt átkristályosítással rezolváló ágens jelenlétében. Különösen alkalmas rezolváló ágens a d- és 1-borkősav, a d- és 1-ditoluoil-borkősav stb.

A találmány egy további tárgyát képezi az a speciális eljárás, mellyel a találmány szerinti vegyületek optikailag aktív izomerjeit állítjuk elő. Mint már fentebb leírtuk, a találmány szerinti vegyületek előállításának általános és alkalmas előanyagai a 8-as helyen szubsztituált 2-tetralonok vagy az 5-ös helyen szubsztituált

3-kromanonok. Mindezek a köztes anyagok reduktíven alkilezhetők optikailag aktív a-fenetil-aminnal, majd a diasztereomerek keveréke ismert módon, például kromatográfiával szétválasztható. Az α-fenetil-csoport lehasítása után a megfelelően szubsztituált, optikailag aktív 2-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalinhez vagy 3amino-krománhoz jutunk.

A fenetilcsoport eltávolításához viszonylag erélyes körülményeket kell alkalmaznunk, és ez a tetralin vagy

HU 209 481 B kromán molekula alapvázának megsértéséhez vezethet. Felismertük, hogy az említett csoport sokkal gyorsabban és hatékonyabban eltávolítható enyhe körülmények között is, ha α-fenetil-amin-csoportként p-nitroα-fenetil-amin-csoportot használunk.

A p-nitro-a-fenetil-csoport lehasítása a p-nitrocsoport redukciójával kezdődik, amit egy sav katalizálta szolvolízis követ, aminek eredményeként p-amino-afenetil-csoporthoz jutunk. A nitrocsoport redukálására számos redukálószert alkalmazhatunk, például titántrikloridot, lítium-alumínium-hidridet, cink/ecetsav rendszert vagy katalitikus hidrogénezést. A szolvolitikus hasítást úgy végezzük, hogy a redukált termék monohidrogén-kloridját vagy más monobázikus sóját szobahőmérsékleten vagy - egyes esetekben - magasabb hőmérsékleten vízzel vagy alkohollal kezeljük. Különösen alkalmas módja a p-nitro-a-fenetil-csoport eltávolításának az amin-monohidroklorid metanolban, platinakatalizátor feletti hidrogénezése.

A 8-bróm-tetralinok igen alkalmas előanyagok a találmány szerinti vegyületek előállításánál. Felismertük, hogy az optikailag aktív formában lévő 8-brómvegyületek nem alkalmasak a rutineljárásokra, de az említett módszerekkel p-nitro-a-fenetil-aminná alakíthatók. A 8-bróm-tetralinok a (VII) vagy (VHI) általános képlettel jellemezhető szerkezetűek lehetnek, ahol R és Rí jelentése a fenti.

A szintéziseinkhez használt kiindulási anyagok jól ismertek és a szokásos eljárásokkal egy szakember könnyen előállíthatja azokat.

A gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sók rendszerint úgy állíthatók elő, hogy az

1,2,3,4-tetrahidro-naftalént vagy krománt ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott savval reagáltatjuk. A reaktánsokat olyan közegben reagáltatjuk, mely mindkettő számára oldószerül szolgál, ilyen például a dietil-éter vagy a benzol. A só 1 óra-10 nap alatt rendszerint kicsapódik az oldatból, és szűréssel eltávolítható.

Amint már említettük, a találmány szerinti vegyületek agonista kötő affinitással rendelkeznek az 5-HT_1Areceptorokkal szemben. A kezelési eljárás abból áll, hogy az emlős szerveztbe a találmány szerinti vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét visszük be.

A „gyógyászati szempontból hatásos mennyiség” kifejezésen a találmány szerinti vegyületnek azt a mennyiségét értjük, mely képes kötődni a szerotonin la receptorokhoz. A beviendő adott dózis természetesen a sajátságos körülményektől függ, például a bevitelre szánt vegyülettől, a bevitel módjától, a kezelendő szervezet állapotától. A tipikus napi dózis: 0,0120 mg hatóanyag testtömeg-kilogrammonként. Az előnyös napi dózis 0,05-10 mg/kg, a legelőnyösebb a 0,15 mg/kg.

A vegyületek különböző módon juttathatók a szervezetbe - szájon át, végbélen keresztül, bőrön át, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan és orron keresztül.

A találmány szerinti vegyületek speciális tulajdonsága, hogy ezek a vegyületek extrém szelektívek a szerotonin la receptorok agonista akciójának befolyásolásánál a többi szerotonin receptorokhoz viszonyítva.

Számos fiziológiai működésről kimutatták, hogy az agy szerotonerg idegrendszere befolyásolja. Ezek alapján várható volt, hogy a találmány szerinti vegyületekkel kezelhetők azok az állapotok és betegségek, melyek az 5-HT-val kapcsolatosak, ilyenek a nemi viselkedés, evéssel kapcsolatos zavarok, depresszió, alkoholizmus, fájdalom, aggkori elmebaj, szorongás, dohányzás.

Az alábbiakban ismertetjük azokat a kísérleteket, melyek azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti vegyületek agonista hatásúak a szerotonin la receptoroknál. Az általános eljárást Wong és munkatársai ismertették [J. Neural Transm., 71:207-218 (1988)].

110-150 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányokat (Harlan Industries, Cumberland, IN, USA) Purina Chow táppal etetjük a vizsgálatok elkezdése előtti 3 napon át. Az állatok a tápból tetszés szerinti mennyiséget fogyaszthatnak. Az állatokat dekapitáljuk, az agyat gyorsan eltávolítjuk és az agykérget 4 °C hőmérsékleten kipreparáljuk.

Az agy sző vetet 0,32 M szacharózban homogenizáljuk 10 percen át 1000 g-n, 20 percen át 17000 g-n centrifugáljuk a homogenizátumot, a nyers synaptosomalis frakciót elválasztva. Az üledéket 100 térfogatnyi 50 mM Tris-HCl pufferben, pH=7,4, szuszpendáljuk és 10 percen át inkubáljuk 37 °C hőmérsékleten, majd 10 percen keresztül centrifugálunk 50000 g-n. Az eljárást megismételjük, a végső üledéket jéghideg 50 mM Tris-HCl pufferben, pH=7,4, szuszpendáljuk. Az 5HT_[A receptorokat radioligand-kötő módszerrel azonosítjuk, triciált 8-hidroxi-2-dipropil-amino-l,2,3,4tetrahidro-naftalinnal (³H-8-OH-DPAT) specifikusan jelölve a helyeket.

A ³H-8-OH-DPAT kötését Wong és munkatársai módszerével [J. Neural Transm., 64:251-269 (1985)] végezzük. Ez röviden úgy történik, hogy cerebral cortexből izolált synaptosomaüs membránokat 37 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül inkubáljuk 2 ml alábbi összetételű közegben: 50 mM Tris-HCl, pH=7,4; 10 μΜ pargilin; 0,6 mM aszkorbinsav; 0,4 nM ³H-8OH-DPAT. A mintát csökkentett nyomáson üvegszálas szűrőn (GFB) átszűrve leállítjuk a kötődési folyamatot. A szűrőket kétszer mossuk 5 ml jéghideg pufferral és 10 ml PCS szcintillációs folyadékban (Amersham/Searle) szcintillációs csövekbe helyezzük. A radioaktivitást folyadék szcintillációs spektrométerrel mérjük. A nem specifikus kötődés meghatározásához külön mintákhoz nem jelölt 8-OH-DPAT-t is adunk 10 μΜ koncentrációban. A specifikus ³H-8-OH-DPAT kötődést 10 μΜ nem-jelzett 8-OH-DPAT távollétében, illetve jelenlétében mért megkötött radioaktivitás különbsége adja.

Az egyes vegyületekkel kapott eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. A táblázat első oszlopában a példa száma szerepel, melynek vegyületét a kísérlethez alkalmaztuk, a következő hat oszlop az (I) általános képletű vegyület szerkezetét írja le; a következő oszlopban megadjuk, hogy a vegyületet milyen sójaként

HU 209 481 Β alkalmaztuk és az utolsó oszlopban megadjuk a vizsgálati vegyületnek azt a nanomól koncentrációját, mely az ³H-8-OH-DPAT kötődésének 50%-os gátlását okozza (IQo)·

/. táblázat

In vitro kötődés 5HT_1A receptoron

Vegyület (példa száma)	(I) általános képlet szubsztituensei	só	IC₅₀(nM) 5HT_1A
R	R.	r₂	Rj	n	X
1.	Pr	Pr	H	ch₃	0	ch₂	hidroklorid	0,3
2.	Pr	Pr	H	ch₂ch₃	0	ch₂	fumarát	30,7
3.	Pr	Pr	H	fenil	0	ch₂	fumarát	22,2
4.	Pr	Pr	H	benzil	0	ch₂	maleát	2,8
5.	Pr	Pr	H	ch₃	1	ch₂	fumarát	71,1
6.	Pr	Pr	H	ch₃	2	ch₂	maleát	10
7.	ch₃	ch₃	H	CH·,	0	ch₂	hidroklorid	21
8.	Pr	Pr	ch₃	ch₃	0	ch₂	hidrobromid	297
9.	Pr	Pr	H	p-tolil	0	ch₂	oxalát	59
10.	Pr	Pr	H	2-piridil	0	ch₂	oxalát	9
11	Pr	Pr	H	ch₂	0	0	hidroklorid	2,5

Meghatározzuk az orálisan adott vegyületek aktivitását és a találmány szerinti vegyületeket összehasonlítjuk az irodalom rokonszerkezetű vegyületeivel. A vizsgálati vegyületeket szájon át adjuk be hím Sprague-Dawley patkányoknak, egy kísérleti csoportba öt 30 állatot téve. Az adagolás után két órával a patkányokat leöljük és mérjük az agy 5-hidroxi-indolecetsav (5HIAA), az 5-HT metabolit koncentrációját. Az agy 5-HIAA koncentrációjának csökkenését mutatják a II. táblázatban feltüntetett adatok. 35

II. táblázat

(IX) általános képlet	5-HIAA	százalékos csökkenés a kontrolihoz vi- szonyítva
dózis mg/kg	koncentráció a teljes agyban, nmól/g
-	0	1,67 ±0,08	-
OH	0,1	1,62 ±0,07	0
OH	1	1,75 ±0,05	0
OH	10	1,40 ±0,06	16
sch₃	0,1	1,56 ±0,04	0
sch₃	1	1,45 ±0,03	13
sch₃	10	1,25 ±0,06	25

A táblázatból kitűnik, hogy a szájon át adott hidroxi-vegyület (8-OH-DPAT) hatékony dózisa kb.

mg/kg, míg a találmány szerinti vegyület [(IX) álta- 55 lános képletben Y jelentése SCH₃ csoport] hatásos dózisa annak egy tizede, vagyis 1 mg/kg.

Szubkután adagolásnál a hatékony minimális dózis 8-OH-DPAT esetében 0,03 mg/kg, míg a találmány szerinti vegyület [(IX) általános képletben Y jelentése 60

SCH₃ képletű csoport] egy tized olyan hatásos, vagyis a hatékony minimális dózis 0,3 mg/kg.

A találmány szerinti vegyületeket előnyösen készítményként alkalmazzuk. A találmány további tárgya eljárás készítmények előállítására, amely készítmények a találmány szerinti vegyületből és gyógyászati szempontból alkalmazható vivő-, hígító- vagy adalékanyagból állnak.

A készítményeket jól ismert módon és könnyen hozzáférhető alkotórészekből állítjuk elő. A készítmény elkészítésénél a hatóanyagot a vivőanyaggal keverjük vagy hígítjuk vagy megfelelő hordozóba - kapszula, tasak, papír - zárjuk. A hígítóként szolgáló vivőanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony. A készítmény ezek szerint lehet tabletta, pirula, por, pasztilla, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aerosol (szilárd vagy folyékony közegben), kenőcs, például 10% hatóanyagtartalommal, kúp, steril befecskendezhető oldat, sterilen csomagolt por, lehet a készítmény lágyvagy kemény zselatinkapszulába, ostyatokba zárva stb.

Alkalmas vivő-, adalék- vagy hígítóanyag lehet például a laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, mannitol, keményítő, akáciamézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, vizes szirup, metil-cellulóz, metil-hidroxi-benzoátok, propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványi olaj. A készítmények tartalmazhatnak még síkosítóanyagot, nedvesítőszert, emulgeálót, szuszpendálószert, tartósítóanyagokat, édesítő- és aromásító anyagokat stb. A készítményt jól ismert módon összeállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyag gyorsan, lassítva vagy elhúzva jusson a szervezetbe az adagolás után.

A készítményt előnyösen egységnyi dózisokban kiszerelve készítjük el, a dózisok általában 0,1-500 mg,

HU 209 481 Β előnyösen 1,250 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az „egységnyi dózisokban kiszerelt” kifejezés azt jelenti, hogy fizikailag elkülönített adagokban elosztva van a készítmény. Az ember vagy emlősök kezelésére használt egységnyi adagok előre meghatározott, a kívánt terápiás hatást kiváltó hatóanyag-mennyiséget tartalmaznak gyógyászatilag alkalmas vivőanyag kíséretében.

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, így a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

Hacsak nem jelezzük, az alábbiakban megadott NMR-adatok a szabad bázisokra vonatkoznak.

1. példa

A 2-di-n-propil-amino-8-tio-metil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin előállítása

A) A 2-di-n-propil-amino-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin előállításához 25 ml toluolban oldunk 3,0 g 8-bróm-2-tetralont, és az oldathoz hozzáadunk 3,5 ml (26 mmól) di-n-propil-amint és 100 mg (0,52 mmól) p-toluol-szulfonsavat. A reakciókeveréket visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, a vizet egy Dean-Stark csapdával kivonva a rendszerből. Négyórás reakció után az elegyet vákuumban bepároljuk 8-bróm-2-di-n-propilamino-3,4-dihidro-naftalint nyerve sötét folyadék alakjában. Ezt azonnal 50 ml metanol és 5 ml ecetsav elegyével keverjük össze, és ehhez az oldathoz hozzáteszünk 2,0 g (52,9 mmól) nátrium-bór-hidridet, majd 18 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten.

A reakciókeveréket 6 n sósavval hígítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot vízben oldjuk és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan kiextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk a nyersterméket sötét olaj alakjában megkapva. A terméket bázikus alumínium-oxidon kromatografáljuk diklór-metánnal, a terméket színtelen olajként kinyerve. Előállítjuk a hidrokloridsót, etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk, 1,30 g színtelen kristályos anyaghoz jutva (28%). Op.-155 ’C.

Eljárhatunk úgy is, hogy 100 ml tetrahidrofuránban lévő 44,4 mmól 8-bróm-2-dipropil-amino-3,4-dihidronaftalinhoz hozzáadunk 2,86 g (45,5 mmól) nátriumciano-bórhidridet, és a szuszpenziót hidrogén-kloriddal telítjük. Négy órás kevertetés után a reakciókeveréket 500 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldathoz öntjük, és további két órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket halvány narancssárga olajként kapjuk meg. Ezt bázikus alumínium-oxidon kromatografáljuk diklór-metánnal. 7,8 g 2di-n-propil-amino-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk halványsárga olaj alakjában (57%). Elemanalízis a C₁₆H₂₄NBixHCl képlet alapján:

számított: C: 55,42, H: 7,27, N: 4,04%;

mért: C: 55,53, H: 7,22, N: 3,84%.

Tömegspektrum: 311 (17), 309 (16), 282 (100), 280 (100), 211 (30), 209 (32), 130 (92), 129 (40), 115 (32), 72 (43).

NMR (CDC1₃): 7,6-7,25 (m, IH), 7,2-6,9 (m, 2H),

3,35-2,80 (m, 5H), 2,80-2,40 (m, 4H), 2,40-1,20 (m, 6H), 1,90-0,80 (t, J = 7 Hz, 6H).

B) 600 mg (1,93 mmól) 8-bróm-2-di-n-propilamino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban és -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,9 ml 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatot (3,04 mmól). Az oldatot -78 ’C hőmérsékleten kevertetjük egy órán át. Halvány narancssárga oldatot kapunk, melyhez 0,24 ml dimetil-diszulfidot adunk (3,00 mmól), és a reakciókeveréket hagyjuk fokozatosan felmelegedni szobahőmérsékletre. A színtelen oldatot vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyerstermék halvány sárgás olaj. Ezt „flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 3% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó diklórmetánt használva. A nyert termék 430 mg színtelen, sűrűn folyós olaj (80%). Ebből hidrokloridsót készítünk, amit etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva, színtelen kristályos termékhez jutunk. Op.: 185 ’C.

Elemanalízis a C|₇H₂₇NSxHCl képlet alapján:

számított: C: 65,04, H: 8,99, N: 4,46%;

mért: C: 65,25, H: 9,13, N: 4,47%.

Tömegspektrum: 277 (31), 251 (10), 250 (29), 248 (100), 177 (90), 132 (15), 130 (69), 128 (50), 127 (48).

NMR (CDClj): 7,13-6,68 (m, 3H), 3,20-2,68 (m, 4H), 2,62-2,33 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,12-1,81 (m, IH), 1,72-1,20 (m, 6H), 1,00-0,86 (t, J=7 Hz, 6H).

2. példa

A 2-di-n-propil-amino-8-tio-etil-l,2,3,4-tetrahidronaftalint az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 930 mg (3,0 mmól) 8-bróm-2-di-n-propil-amino1,2,3,4-tetrahidro-naftalint reagáltatva 0,40 ml (3,3 mmól) dietil-diszulfiddal. Halványsárga olaj alakjában nyersterméket kapunk, amit „flash” kromatográfiával tisztítunk tovább, eluensként 33% dietil-étert és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó hexánt használva. így 650 mg kívánt termékhez (74%) jutunk színtelen olaj alakjában. Ebből fumarát sót készítünk, amit etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítunk. A termék színtelen, kristályos anyag. Op.: 105— 107 ’C.

Elemanalízis a C₁₈H₂₉NSxC₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C: 62,09, H: 8,28, N: 2,83%;

mért: C: 61,87, H: 8,42, N: 3,11%.

Tömegspektrum: 292 (3), 290 (16), 281 (2), 280 (8), 278 (29), 250 (18), 249 (11), 207 (5), 134 (26), 119 (10), 74 (56), 59 (88), 44 (78).

NMR (CDCI3): 7,08-6,72 (m, 3H), 3,24-2,70 (m, 6H), 2,70-2,36 (m, 4H), 2,16-1,86 (m, IH), 1,76-1,20 (m, 9H), 1,08-0,76 (t, J = 7 Hz, 6H).

HU 209 481 B

3. példa

A 2-di-n-propil-amino-8-tio-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin előállítását az 1. példában leírtak szerint végezzük 930 mg (3,0 mmól) 8-bróm-2-di-n-propilamino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint 720 mg (3,3 mmól) difenil-diszulfiddal reagáltatva. A kívánt terméket színtelen olaj alakjában kapjuk meg, melyből fumarátsót készítünk. Ezt aceton/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk, 270 mg színtelen kristályos anyagot nyerve (20%). Op.: 133-135 ’C.

Elemanalízis a C₂₂H₂₉NSxC₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C: 68,54, H: 7,30, N: 3,07%;

mért: C: 68,37, H: 7,24, N: 3,09%.

Tömegspektrum: 339 (16), 311 (7), 310 (25), 309 (100), 239 (24), 237 (22), 161 (28), 130 (35), 129 (40), 128 (35).

NMR (CDClj): 7,18 (s, 5H), 7,04-6,80 (m, 3H), 3,082,72 (m, 4H), 2,32-2,27 (m, 4H), 2,11-1,63 (m, 1H), 1,63-1,18 (m, 6H), 1,04-0,68 (t, J=7 Hz, 3H).

4. példa

A 2-di-n-propil-amino-8-tio-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 930 mg (3,0 mmól) 8-bróm-2-di-n-propil-amino1,2,3,4-tetrahidro-naftalint 840 mg (3,3 mmól) dibenzil-diszulfiddal reagáltatva. A nyerstermék halványsárga olaj. Ezt „flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 3% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metánt használva. A termék színtelen olaj (630 mg, 60%). Ebből maleátsót készítünk, amit etanol/dietil-éter elegyben átkristályosítva színtelen, kristályos termékhez jutunk. Op.: 137—

138,5 ’C.

Elemanalízis a C₂₃H₃₎NSxC₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C: 69,05, H: 7,51, N: 2,98%;

mért: C: 69,28, H: 7,47, N: 2,86%.

Tömegspektrum: 353 (10), 325 (17), 324 (63), 262 (21), 253 (8), 203 (10), 161 (10), 129 (25), 127 (19),91 (100).

NMR (CDC1₃): 7,32-6,68 (m, 8H), 4,06 (s, 2H), 3,162,62 (m, 4H), 2,62-2,24 (m, 4H), 2,16-1,80 (m, 1H), 1,71-1,18 (m, 6H), 1,08-0,72 (t,J=7Hz, 6H).

5. példa

A 2-di-n-propil-amino-8-metil-szulfinil-1,2,3,4tetrahidro-naftalin előállításánál 0,16 ml (2,33 mmól) metánszulfonsavat tartalmazó 60 ml vízhez hozzáadunk 630 mg (2,33 mmól) 2-di-propil-amino-8-metiltio-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint. Az oldathoz hozzáadjuk 550 mg (2,57 mmól) nátrium-metaperjodát 10 ml vízben készült oldatát, és a reakciókeveréket két napon keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, ammónium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermék halványsárga olaj, amit „flash” kromatográfiával tisztítunk, eluensként 3% metanolt és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metánt használva. így 580 mg (85%) színtelen olaj alakjában kapjuk meg a kívánt terméket, amit fumarátsóvá alakítunk tovább. Ezt etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva színtelen, kristályos anyaghoz jutunk, ami igen vízszívó. 18 órán át 60 ’C hőmérsékleten szárítva vákuumban 260 mg színtelen, üveges anyagot kapunk. Op.: 63 ’C.

Elemanalízis a C₁₇H₂₇NOSxC₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C: 61,59, H: 7,63, N: 3,42%;

mért: C: 61,38, H: 7,48, N: 3,57%.

Tömegspektrum: 294 (3), 293 (4), 291 (1), 278 (11), 277 (14), 276 (60), 266 (12), 265 (33), 264 (100), 250 (7), 249 (28), 248 (8), 193 (46).

NMR (CDCI₃): 7,80-7,76 (m, 1H), 7,36-7,00 (m, 2H), 3,28-2,20 (m, 8H), 2,76-2,62 (d, J = 3 Hz, 3H), 2,20-1,85 (m, 1H), 1,80-1,20 (m, 6H), 1,04-0,72 (t, J=7Hz, 6H).

6. példa

A 2-di-n-propil-amino-8-metil-szulfonil-l, 2,3,4tetrahidro-naftalin előállításához 350 mg (1,19 mmól)

2-dipropil-amino-8-metil-szulfinil-l,2,3,4-tetrahidronaftalint feloldunk 20 ml trifluor-ecetsavban és az oldathoz hozzáadunk 518 mg (2,38 mmól) metaklór-perbenzoesavat 5 ml 18%-os trifluor-ecetsavas oldat alakjában. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán keresztül, majd jégre öntjük. A keveréket ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan kiextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket barna olajként kapjuk meg. Ezt „flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 3% metanolt és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metánt használva. 110 mg halvány narancssárga olajat kapunk (30%), amiből maleátsót állítunk elő. A sót etanol/dietil-éter elegyben átkristályosítjuk, 70 mg színtelen szilárd anyaghoz jutva. Op.: 113-114 ’C. Elemanalízis a C|₇H₂₇NO₂SxC₄H₄O₄ képlet alapján:

számított: C: 59,27, H: 7,34, N: 3,29%;

mért: C: 59,19, H: 7,35, N: 3,18%.

Tömegspektrum: 309 (3), 283 (1), 282 (8), 281 (18),

280(100),209(11),130(45).

NMR (CDC1₃): 7,88-7,76 (dd, J=3 Hz, 7 Hz, 1H),

7,36-7,12 (m, 2H), 3,20-2,78 (m, 4H), 3,08 (s, 3H),

2,64-2,38 (m, 4H), 2,20-1,84 (m, 1H), 1,80-1,14 (m, 6H), 1,08-0,86 (t,J=7Hz, 6H).

7. példa

A 2-dimetil-amino-8-tio-metil-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítása két lépésben történik:

A) A 2-dimetil-amino-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidronaftalin előállításához 4,5 g (20 mmól) 8-bróm-2-tetralont oldunk 100 ml acetonitrilben, majd az oldathoz hozzáadunk 9,9 g (120 mmól) nátrium-acetátot, 880 mg (120 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet, 9,8 g (120 mmól) dimetil-amin-hidrokloridot és 2,0 g 4 A molekulaszitát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 3 napon keresztül, majd celite rétegen átszűrjük, és a szűrletet jégdarára és vízre öntjük. Az oldatot sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel alaposan kiextraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk ammónium-hidroxiddal és diklór-metánnal alaposan kiextra7

HU 209 481 Β háljuk. Ezeket a szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk egy sötét olajat nyerve. „Flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 5% metanolt és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metánt használva. A kívánt terméket 1,5 g sárga olaj alakjában nyerjük ki (30%). Tömegspektrum: 257 (2), 256 (10), 255 (42), 254 (18),

253 (42), 252 (8), 240 (7), 238 (8), 174 (13), 130 (18), 129 (40), 128 (24), 115 (20), 103 (21), 84 (43),71 (100), 70 (68).

NMR (CDClj): 7,55-7,18 (m, 1H), 7,16-6,85 (m, 2H),

3,2-2,32 (m, 6H), 2,4 (s, 6H), 2,0-1,8 (m, 1H).

B) A 2-dimetil-amino-8-tio-metil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin előállításához 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk 720 mg (3 mmól) 2-dimetil-amino-8-bróm1.2.3.4- tetrahidro-naftalint és -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,0 ml 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatát (4,8 mmól). Az oldatot -78 °C hőmérsékleten kevertetjük egy órán át. Az oldathoz hozzáadunk 0,33 ml (4,1 mmól) dimetil-szulfidot, és a nyert reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni. A halványsárga oldatot vízzel hígítjuk, sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel alaposan kiextraháljuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és diklórmetánnal alaposan kiextraháljuk. Ezeket a szerves frakciókat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk, halványsárga olajat nyerve. „Flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 3% metanolt és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metánt használva. A kívánt terméket 420 mg halványsárga olaj alakjában kapjuk meg (63%), ebből hidroklorid sót képzünk. A sót aceton/dietil-éter elegyből átkristályosítva színtelen, kristályos anyagot kapunk. Op.: 170 °C.

Elemanalízis a C^HjqNSxHCI képlet alapján:

számított: C: 60,56, H: 7,82, N: 5,43%;

mért: C: 60,87, H: 7,94, N: 5,43%.

Tömegspektrum: 223 (4), 222 (10), 221 (100), 220 (6), 219(1),206(9),177 (33),71 (52).

NMR (CDC1₃): 7,2-6,8 (m, 3H), 3,05-2,48 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,71,5 (m, 1H).

8. példa

A cisz-1 -metil-2-di-n-propil-amino-8-tio-metil1.2.3.4- tetrahidro-naftalin előállítása négy lépésben történik:

A) Az l-metil-8-bróm-2-tetralon előállításához g (44,4 mmól) 8-bróm-2-tetralont feloldunk 175 ml toluolban, hozzáadunk 6,6 ml pirrolidint, és az oldatot kevertetés mellett visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át. Az illékony komponenseket vákuumban elpároljuk, barna olaj alakjában 8-bróm-3-pirrolidino1,2-dinitro-naftalint kapunk. 60 ml p-dioxánban oldva az olajat, hozzáadunk 20 ml (322 mmól) metil-jodidot, és az oldatot 18 órán át kevertetjük visszafolyatós hűtő alatt forralva. A reakciókeveréket 60 ml vízzel és

3,2 ml ecetsavval hígítjuk és további három órán át melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A bepárlási maradékot vízben szuszpendáljuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk, narancssárga olajat nyerve. „Flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 33% dietil-étert tartalmazó hexánt használva. A kívánt terméket 6,88 g halvány narancssárga olaj alakjában kapjuk meg (65%). NMR (CDClj): 7,48-7,28 (m, 1H), 7,20-6,80 (m, 2H),

4,0-3,67 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,40-2,16 (m, 4H),

1,48-1,28 (d, J=7,2 Hz, 3H).

B) A cisz-l-metil-2-n-propil-amino-8-bróm1,2,3,4-tetrahidro-naftalin előállításához 60 ml diklórmetánban feloldunk 4,05 g (16,9 mmól) 8-bróm-l-metiI-2-tetralont és hozzáadunk 3,0 g (25 mmól) magnézium-szulfátot és 2,0 ml (24,4 mmól) n-propil-amint. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán át. A reakciókeveréket celite-rétegen szűrjük át, a szűrletet vákuumban bepároljuk sötét bepárlási maradékként jutunk az l-metil-2-n-propil-imino-8bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naftalinhoz.

NMR (CDC1₃): 7,56-7,24 (m, 1H), 7,20-6,80 (m, 2H),

4,20-3,88 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,56-2,0 (m, 6H),

1,88-1,42 (szextett, J = 5,4 Hz, 2H), 1,44-1,32 (d,

J=7,2 Hz, 3H), 1,16-0,84 (t, J=5,4 Hz, 3H).

A sötét bepárlási maradékot 60 ml tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadunk 1,8 g (29 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet, és az oldatot hidrogén-kloriddal telítjük. A reakciókeveréket 18 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 200 ml hideg vízhez öntjük, nátrium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk és két órán át kevertetjük. A reakciókeveréket sósavval megsavanyítjuk, dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepárolva halványsárga olajat kapunk. „Flash” kromatográfiával tisztítjuk a terméket, eluensként 20% hexánt és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó dietil-étert használva. 1,47 g színtelen olaj alakjában kapjuk meg a kívánt terméket (31%).

NMR (CDC1₃): 7,4-7,19 (m, 1H), 7,04-6,78 (m, 2H),

3,60-3,08 (m, 1H), 3,00-2,41 (m, 4H), 1,90-1,35 (m, 4H), 1,35-0,70 (m, 8H).

(A kívánt termék transz-izomerjét ugyancsak izoláltunk 680 mg színtelen olaj alakjában (14%).

C) A cisz-l-metil-2-di-n-propil-amino-8-bróm1.2.3.4- tetrahidro-naftalin előállításához 1,47 g (5,2 mmól) cisz-l-metil-2-n-propil-amino-8-bróm1.2.3.4- tetrahidro-naftalint feloldunk 30 ml acetonitrilben, hozzáadunk 0,59 ml (5,8 mmól) 1-jód-propánt és

2,2 g (10,4 mmól) protonszivacsot. A reakciókeveréket 50 °C hőmérsékleten kevertetjük 18 órán át. A színtelen szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A halványsárga olajat „flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 20% dietil-étert és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó hexánt használva. 330 mg kívánt terméket kapunk színtelen üveges anyag formájában (20%).

NMR (CDC1₃): 7,40-7,15 (dd, J = 3,2 Hz, 7,2 Hz, 1H),

HU 209 481 B

7,0-6,68 (m, 2H), 3,50-3,12 (m, 1H), 3,0, 2,40 (m, 6H), 2,0-1,68 (m, 2H), 1,68-1,20 (m, 5H), 1,201,04 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,00-0,72 (t, J=5,4Hz, 6H).

D) A cisz-l-metil-2-di-n-propil-amino-8-tio-metil1,2,3,4-tetrahidro-naftalin előállításához 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk 330 mg (1,02 mmól) cisz- l-metil-2-n-di-propil-amino-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint. -78 °C hőmérsékleten az oldathoz hozzáadunk 1,1 ml 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatot (1,8 mmól) és az oldatot -78 °C hőmérsékleten kevertetjük egy órán át. A sárga oldathoz hozzáadunk 0,11 ml (1,22 mmól) dimetil-szulfidot és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A színtelen oldatot vízhez öntjük, sósavval megsavanyítjuk, dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk. Ezeket a szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen olajat „flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 20% dietil-étert, nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó hexánt használva. A kívánt terméket 240 mg színtelen, sűrűn folyó olaj alakjában kapjuk meg (81%), melynek hidrobromid sóját képezzük. A sót aceton/hexán elegyben átkristályosítva színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 149-150 ’C.

Elemanalízis a C₁₈H₂₉NSxHBr képlet alapján:

számított: C: 58,05, H: 8,12, N: 3,76%;

mért: C: 57,84, H: 8,12, N: 3,92%.

Tömegspektrum: 293 (1), 292 (3), 291 (10), 290 (2), 266 (1), 265 (6), 264 (20), 262 (100), 192 (10), 191 (65), 151 (25), 144 (66), 115 (28), 72 (42).

NMR (CDC1₃): 7,16-6,66 (m, 3H), 3,56-3,12 (m, 1H), 3,00-2,44 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,00-1,68 (m, 2H), 1,68-1,19 (m, 5H), 1,19-1,10 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,00-0,70 (t, J=7,2 Hz, 6H).

9. példa

Az (R)-2-di-n-propil-amino-8-tio-metil-tetralin és az (S)-2-di-n-propil-amino-8-tio-metil-tetralin előállítása.

A) Az N-[l-(4’-nitro-fenil)-etil]-N-(8-bróm-2-tetralin)-amin előállításánál 66 g (0,30 mól) (S)-(-)-a-metil-4’-nitro-benzil-amino-hidrokloridot 300 ml vízben oldott 50 g nátrium-karbonáttal szabad bázissá alakítunk, és diklór-metánnal kiextraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a bepárlási maradékot 700 ml acetonitrilben oldjuk, az oldathoz egymás után hozzáadunk 4,5 ml (0,08 mól) ecetsavat, 4,9 g (0,08 mól) nátrium-ciano-bórhidridet, 65 g (0,29 mól) 8-bróm-22-tetralont és 20 g 3 Á molekulaszitát. A reakciókeveréket nitrogéngáz alatt kevertetjük 16 órán át. További

31.4 g (0,50 mól) nátrium-ciano-bórhidridet, majd

13.5 ml (0,24 mól) ecetsavat adunk hozzá. 4 óra elteltével újabb 2 ml ecetsavat adunk a reakciókeverékhez és ezt 2 órás időközönként még kétszer megismételjük. További 16 órás kevertetés után a keveréket leszűrjük és az acetonitril nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt reakciókeveréket hideg nátrium-karbonát oldathoz öntjük és diklór-metánnal extrahálunk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk. A diklór-metánt elpárolva a nyersterméket sűrűn folyó, barna olajként kapjuk meg. A nyersterméket 300 ml éterben felvesszük és 50 g borkősavat tartalmazó 1,5 liter 30%-os vizes metanolba átrázzuk. A vizes réteget friss éterrel kétszer mossuk, telített nátrium-karbonáttal lúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. Vákuumban eltávolítva az oldószert, 84,9 g kívánt terméket kapunk (78%) borostyán színű olaj alakjában. A termék NMR vizsgálat szerint tiszta.

B) Az N-[l-(4’-nitro-fenil)-etil]-N-(8-bróm-2-tetralin)-propion-amidok előállításához 84,9 g (0,23 mól) A) lépés szerint előállított terméket feloldunk 1 liter diklór-metánban. Az oldathoz hozzáadunk 71 ml (0,51 mól) trietil-amint, majd lassan 42 ml (0,48 mól) propionil-kloridot. A reakciókeveréket 16 órán át kevertetjük, majd hozzáadunk hideg nátrium-karbonát oldatot. Három órán át erőteljesen kevertetjük, majd a diklór-metános fázist elválasztjuk, vizes bórkősavas oldattal, majd nátrium-karbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfátos szárítás után a diklór-metánt elpároljuk, 101 g nyers diasztereomer keveréket kapva. Az amid diasztereomereket kromatográfiásan elválasztjuk 2030 g anyagot vive a HPLC rendszer kb. 400 g szilikagélt tartalmazó oszlopára („Prep 500”). A grádiens elúciót toluollal kezeljük és 20% etil-acetátot tartalmazó toluollal fejezzük be. Az oszlopról lejövő első diasztereomer (S,R) tömege 49,6 g, a másodiké (S,S)

40,6 g. Mindkét diasztereomer sűrűnfolyó olaj alakjában van, mindkettő kb. 2% toluolt tartalmaz. Egy kis minta alapos szárítása után az S,S-diasztereomer kielégítő analíziseredményeket ad. Az S,R-diasztereomer kissé magas szén és alacsony bróm százalékos mennyisége arra utal, hogy a minta a szárítás után is tartalmaz oldószernyomokat. A két diasztereomer hozama kb. 48%, illetve 40%.

(S,R)-diasztereomer adatai:

[α]β = +9,4° (c=10, MeOH).

Elemanalízis a C21H23NO3 képlet alapján:

számított:C: 58,48, H: 5,38, N: 6,49, Br: 18,53%; mért: C: 60,07, H: 5,61, N: 6,28, Br: 17,76%.

Tömegspektrum: 433 (1), 431 (1), 361 (3), 359 (3), 210 (100), 208 (100), 129 (67), 57 (54).

UV (EtOH): =271 nm (ε 9600),

IR (CHC1₃): = 1642 cm-¹.

(S,S)-diasztereomer adatai:

[a]g=-114· (c=10, MeOH).

Elemanalízis a C₂₁H₂₃BrM₂PO₃ képlet alapján: számított: C: 58,48, H: 5,38, N: 6,49, Br: 18,53%; mért: C: 58,66, H: 5,43, N: 6,37, Br: 18,33%.

Tömegspektrum: 433 (1), 431 (1), 361 (5), 359 (5), 210 (100), 208 (100), 129 (99), 57 (92).

UV (EtOH): = 723 nm (ε 9000),

IR (CHC1₃): X_max = 1642 cm’¹.

C) Az (S,R)-N-[l-(4’-nitro-fenil)-etil]-N-(8-bróm2-tetralin)-l-propil-amin előállításához a B) pont szerint előállított 49 g (0,114 mól) S,R-diasztereomert feloldjuk 200 ml tetrahidrofuránban és folyamatosan hozzáadjuk 230 ml 1 M borán tetrahidrofurános oldathoz,

HU 209 481 B amit jégben hűtünk. Az oldatot ezt követően visszafolyatós hűtő alatt forraljuk nitrogéngáz alatt 2 órán át. Miután az oldatot hagytuk lehűlni, óvatosan hozzáadunk 100 ml metanolt, az oldatot 1 órán át kevertetjük. Az oldószert vákuumban elpároljuk, a maradékot 250 ml dimetil-szulfoxid és 30 ml víz elegyében felvesszük. Ezt az oldatot gőzfürdőben melegítjük 1 órán keresztül, majd lehűtjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. A diklór-metánt elpároljuk, a nyers szabad bázist hidrokloridsóvá alakítjuk oly módon, hogy feloldjuk 1 liter éterben és hozzáadunk 50 ml 2,5 M sósav éteres oldatot. A sót összegyűjtjük és friss éterrel mossuk. Az 50,4 g (97% hozadék) szárított sót analizáljuk.

[a]§ = +28° (c = 10, metanol).

Elemanalízis a C₂₁H₂₅BrN₂O₂xHCl képlet alapján: számított: C: 55,58, H: 5,78, N: 6,17, Cl: 7,81,

Br: 17,61%;

mért: C: 55,32, H: 5,94, N: 5,97, Cl: 7,61,

Br: 17,33%.

Tömegspektrum: 418 (14), 416 (15), 389 (73), 387 (71), 240 (61), 238 (68), 130 (100), 104 (59).

UV (EtOH): ^.=267 nm (ε 10 000),

D) Az (S,S)-N-[l-(4’-nitro-fenil)-etil]-N-(8-bróm2-tetralin)-propil-amin előállításánál a C) pontban leírt redukciós eljárást alkalmazzuk az analóg amid S,S-diasztereomerjének 40 g-ját (0,093 mól) redukálva. A 98%-os hozadékkal előállított nyers hidrokloridsó az elemanalízis szerint kissé szennyezett.

[α]ρ=-94° (c= 10, MeOH).

Elemanalízis a C₂₁H₂₅BrN₂O₂xHCl képlet alapján: számított: C: 55,58, H: 5,78, N: 6,17%;

mért: C: 55,13, H: 5,94, N: 5,69%.

Tömegspektrum: 418 (21), 416 (20), 389 (79), 387 (78), 240 (54), 238 (57), 130 (100), 104 (74).

UV (EtOH): λ,_ηί1χ =269 nm (ε 10000).

E) Az (R)-8-bróm-2-(N-propil-amino)-tetralin előállításához feloldunk 12,5 g (27,6 mmól) a C) pont szerint előállított S,R-diasztereomert 200 ml metanolban, és 8 órán át hidrogénezzük 40 psi nyomáson 0,5 g platina-szulfidos szén felett, mely 5% platinát hordoz. A katalizátor kiszűrése után vákuumban, melegítés nélkül eltávolítjuk a metanol nagy részét. A metanolos iszapot éterrel alaposan kimossuk, 6,55 g (78%) kívánt terméket kapunk hidrokloridsó alakjában. További tisztítás nélkül kielégítő analízis végezhető el.

[a]_b = +54° (c = 8, MeOH),

Elemanalízis a C₁₃H₁₈BrNxHCl képlet alapján: számított: C: 51,25, H: 6,29, N: 4,60, Br: 26,23,

Cl: 11,64%;

mért: C: 51,48, H: 6,41, N: 4,47, Br: 26,25,

Cl: 11,63%.

Tömegspektrum: 269 (24), 267 (23), 240 (63), 238 (66), 211 (30), 209 (34), 130 (85), 56 (100).

NMR (DMSO-d₆), delta: 0,97 (t, 3H), 1,71 (szextett,

2H), 1,79 (szextett, 1H), 2,27 (széles d, 1H), 2,75 (qt, 1H), 2,88 (széles t, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,25 (qt,

1H), 3,48 (széles m, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,18 (d, 1H),

7,49 (d, 1H), 9,19 (széles s, 2H).

F) Az (S)-8-bróm-2-(N-propil-amino)-tetralint a D) pontban leírtak szerint előállított S,S-diasztereomer amin hidrokloridsójának hidrogénezésével állítjuk elő a fentiek szerint. 94%-os hozadékkal kapjuk a kívánt termék hidrokloridsóját. Ebben az esetben a nyerstermék csak csekély szennyeződést mutat. Kevés mintát izopropanolban kristályosítunk át analitikai célokra. [a]g=-54° (c= 10, MeOH).

Elemanalízis a Ci₃Hi₈BrNxHCl képlet alapján: számított: C: 51,25, H: 6,29, N: 4,60, Br. 26,23,

Cl: 11,64%;

mért: C: 51,31, H: 6,30, N: 4,41, Br 26,44,

Cl: 11,81%.

NMR (DMSO-d₆), delta: 0,97 (t, 3H), 1,71 (szextett,

1H), 3,48 (széles m, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,18 (d, 1H),

7.49 (d, 1H), 9,19 (széles s, 2H).

G) Az (S)-8-bróm-N,N-dipropil-2-amino-tetralin előállításához az F) pontban leírtak szerint előállított (S)-8-bróm-N-propil-2-amino-tetralinból 5 g-ot (18,6 mól) feloldunk 75 ml acetonitrilben és hozzáadunk 3,0 ml (31 mmól) n-propil-jodidot, majd 4,0 g (29 mmól) porrátört kálium-karbonátot és a reakcióelegyet néhány napig kevertetjük 50 °C hőmérsékleten. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítve sárga' olajat kapunk, amit „flash” kromatográfiával tisztítunk, eluensként nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó hexán/dietil-éter, 2:1 arányú elegyét alkalmazva. így

3.6 g (62%) kívánt terméket nyerünk színtelen olaj alakjában.

NMR (CDC1₃), delta: 7,39 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,53 (m, 5H), 2,02 (m, 1H),

1.50 (m,5H), 0,91 (t, J=7,30 Hz, 6H).

H) Az (R)-8-bróm-N,N-dipropil-2-amino-tetralin előállításához az E) pontban leírtak szerint előállított (R)-8-bróm-N-propil-2-amino-tetralinból 10,5 g-ot (39,2 mmól), a C) pontban leírtak szerint reagáltatunk,

9.6 g (80%) kívánt terméket nyerve színtelen olaj alakjában. A vegyület NMR spektruma azonos a G) eljárás termékének spektrumával.

I) Az (S)-8-tio-metiI-N,N-dipropil-2-amino-tetralin-hidroklorid előállításához a G) pontban leírtak szerint előállított (S)-8-bróm-N,N-dipropil-2-amino-tetralinból 16,4 g-ot (52,9 mmólt) feloldunk 400 ml tetrahidrofuránban és -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 39,7 ml 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatot (63,5 mmól). Az oldatot ezen a hőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át. Az oldathoz hozzáadunk 9 ml (100 mmól) dimetil-diszulfidot és a reakciókeveréket hagyjuk fokozatosan szobahőmérséketűre melegedni. Vízzel hígítjuk, 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A vizes reakciókeveréket dietil-éterrel egyszer extraháljuk, az éteres extraktumot eldobjuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk, és diklórmetánnal alaposan kiextraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal

HU 209 481 Β mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk sárga olajat nyerve. Ezt „flash” kromatográfíával tisztítjuk, eluensként nyomnyi ammóniumhidroxidot tartalmazó hexán/dietil-éter, 2:1 arányú elegyet használva. A termékként nyert halványsárga olajat dietil-éterben hidroklorid sóvá alakítjuk. Etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva a kívánt terméket 11,7 g (70%) színtelen, kristályos anyag alakjában kapjuk meg.

Op.: 178,5-180 °C.

[a]§=-65,14° (víz).

Elemanalízis a C₁₇H₂7NSxHC1 képlet alapján:

számított: C: 65,04, H: 8,99, N: 4,46%;

mért: C: 65,32, H: 9,13, N:4,48%.

Tómegspektrum: 278 (6), 277 (19), 250 (7), 249 (20), 248 (100), 179 (18), 178 (23), 177 (67), 130 (47), 129 (39), 128 (32).

NMR (CDC1₃), delta: 7,13 (t, J=9 Hz, 1H), 7,00 (d, J=9 Hz, 1H), 6,90 (d, J=9 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H),

2,50 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,54 (m, 5H), 0,92 (t, J=6 Hz, 6H).

J) Az (R)-8-tio-metil-N,N-dipropil-2-amino-tetralin-hidrokloridot 17 g (54,8 mmól) (R)-8-bróm-N,Ndipropil-2-amino-tetralinból állítjuk elő, melyet a H) pontban leírtak szerint nyertünk. Az I) pont eljárását követve az említett kiindulási anyagból 10,5 g (61%) színtelen, kristályos kívánt terméket kapunk.

Op.: 177,5-178,5 ’C.

[a] d =+64,85° (víz).

Elemanalízis a C₁₇H₂₇NSxHC1 képlet alapján:

számított: C: 65,04, H: 8,99, N: 4,46%;

mért: C: 65,32, H: 9,02, N: 4,50%.

10. példa

A 3-(di-n-propil-amino)-5-metil-tio-kromán-hidroklorid előállítása az alábbi reakciólépéseken át történik.

A) Az allil-3-bróm-fenil-étert 91%-os hozammal állítjuk elő 3-bróm-fenolból a Journal of Organic Chemistryben [26:3631 (1961)] leírt eljárás alapján.

B) A 2-allil-3-bróm-fenolt az allil-3-bróm-feniléterből állítjuk elő dimetil-aminban orto Claisen-átrendeződéssel a Helvetia Chemica Acta [56(1): 14 (1973)] eljárása alapján.

C) A 2-allil-3-(karboxi-metoxi)-bróm-benzol előállításánál 15,2 g (71,4 mmól) 2-allil-3-bróm-fenolt feloldunk 350 ml acetonitrilben és hozzáadunk 9,6 g (78,5 mmól) etil-klór-formiátot és 19,7 g (143 mmól) kálium-karbonátot. A reakciókeveréket 60 °C hőmérsékleten kevertetjük 66 órán át. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk a nyersterméket halványsárga olajként megkapva, amit „flash” kromatográfiával tisztítunk, eluensként hexán/dietil-éter 1:1 elegyét használva. 16,6 g (78%) kívánt termékhez jutunk színtelen olaj alakjában.

NMR (CDCI3), delta: 7,22 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,03 (t,

J=8,12 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,26 Hz, 1H), 6,00 (m,

1H), 5,02 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (q,

J=7,22 Hz, 2H), 3,67 (d, J=6,25 Hz, 2H), 1,30 (t,

J=7,08Hz, 3H).

D) A 2-formil-metil-3-(karboxi-metoxi)-brómbenzol előállításához 16,6 g (55,5 mmól) C) pont szerint előállított terméket feloldunk 500 ml vízmentes etanolban, az oldatot lehűtjük -78 °C hőmérsékletre és ózont buborékoltatunk át a reakcióelegyen. 20 perc elteltével az oldat halványkékké válik és valamennyi kiindulási termék átalakul (vékonyrétegkromatográfia, eluens: hexán/dietil-éter 1:1). A reakciókeveréket hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletűre emelkedni. Ennél a pontnál színtelen szilárd anyag válik ki, és a szuszpenziót ismét lehűtjük -78 ’C hőmérsékletre. 7,3 ml (100 mmól) dimetil-szulfidot adunk cseppenként hozzá és a reakciókeveréket engedjük folyamatosan szobahőmérsékletűre melegedni. Az illékony alkotórészek vákuumban történő elpárlása után a kívánt terméket 18,3 g (100%) halványsárga olaj alakjában nyerjük ki.

IR (vékony film): 1022,5, 1073,1, 1189,7, 1203,7,

1725,4,1754,7 cm¹.

Tómegspektrum (FD): 302 (100), 300 (90).

NMR (CDCI3), delta: 9,70 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,06 Hz,

1H), 7,11 (t, J=8,16 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,13 Hz,

1H), 4,62 (s, 2H), 4,22 (q, J=7,14 Hz, 2H), 4,00 (s,

2H), 1,26 (t,J=6,81 Hz, 3H).

E) A 2-karboxi-metil-3-(etoxi-karbonil-metoxi)bróm-benzol előállításához a D) pont szerint előállított nyers termékből kb. 55 mmól mennyiséget feloldunk 300 ml acetonban és annyi Jones-reagenst adunk hozzá, amíg az oldat tartósan naracssárga színű nem lesz. Amint az oldat hőmérsékletét visszafolyatós hűtő alatt forráspontig emeljük, sötétzöld szilárd anyag válik ki. Izopropanolt adunk hozzá, hogy a króm-trioxid felesleget elbontsuk, majd a reakciókeveréket vízzel hígítjuk és dietil-éterrel alaposan extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és vízzel mossuk. Az éteres fázist 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal mossuk háromszor. Az extraktumokat 10%-os sósavval erősen megsavanyítjuk és kloroform/izopropanol 3:1 eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid vizes oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk 12,3 g kívánt terméket nyerve (71%) sárga, sűrűnfolyó olaj alakjában.

IR (vékony film): 1191,1, 1205,8, 1278,8, 1449,3,

1465,3,1574,6, 1171,1, 1739,3,1754,8 cm-¹. Tómegspektrum (FD): 318 (100), 316 (90).

NMR (CDC1₃), delta: 7,26 (d, J=8,14 Hz, 1H), 7,12 (t,

J=28,17 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,12 Hz, 1H), 4,66 (s,

2H), 4,25 (q, J=6,84 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H) 1,29 (t,

J=7,22 Hz, 3H).

F) A 2-karboxi-metil-3-(karboxi-metoxi)-brómbenzol-dietil-észter előállításához az E) pontban leírtak szerint nyert termékből 12,3 g-ot (38,8 mmól) feloldunk 400 ml vízmentes etanolban, és az oldatot hidrogén-kloriddal telítjük. Az oldatot 18 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az illő alkatrészeket vákuumban elpároljuk halványsárga olajat nyerve, amit „flash” kromatografálással tisztítunk, eluensként hexán/dietil-éter 1:1 elegyet használva. 12,4 g (93%) kívánt terméket kapunk színtelen olaj alakjában.

HU 209 481 B

NMR (CDClj), delta: 7,24 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,10 (t,

J = 8,53 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 4,63 (s,

2H), 4,21 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 1,27 (m, 6H).

G) A 4-etoxi-karbonil-5-bróm-3-kromanon és a 2etoxi-karbonil-5-bróm-3-kromanon előállításához az F) pontban leírtak szerint előállított termékből 6 g-ot (17,4 mmól) feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban és 3,90 g (34,8 mmól) kálium-terc-butoxid 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá. A reakciókeveréket azonnal jégre öntjük, és az oldatot 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A reakciókeveréket dietil-éterrel alaposan kiextraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid vizes oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepárolva sárga szilárd anyaghoz jutunk. Tisztításához „flash” kromatográfiát alkalmazunk, eluensként hexán/dietil-éter 1:1 elegyet használva. Két terméket nyerünk:

1,3 g 2-etoxi-karbonil-5-bróm-3-kromanont színtelen kristály alakjában.

NMR (CDC1₃), delta: 7,25 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,42 (q, J=6,84 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H),

1,58 (széles s, 1H), 1,42 (t, J = 7,10 Hz, 3H).

1,7 g 4~etoxi-karbonil-5-bróm-3-kromanont halványsárga olaj alakjában.

NMR (CDClj), delta: 7,26 (d, J=8,14 Hz, 1H), 7,18 (t,

J-8,18 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,12 Hz, 1H), 4,90 (s,

1H), 4,75 (d, J-16 Hz, 1H), 4,22 (m, 3H), 1,27 (t,

J=7,05 Hz, 3H).

Aciklizált termék összmennyisége: 3,0 g (58%).

H) Az 5-bróm-3-kromanon előállításához 300 mg (1 mmól) 2-etoxi-karbonil-5-bróm-3-kromanont szuszpendálunk 5 ml metanol és 3 ml 10%-os sósav elegyében, és visszafolyatós hűtő alatt forraljuk órán át. Valamennyi szilárd anyag nem oldódik fel, ezért 1 ml trifluor-ecetsavat adunk a keverékhez és a melegítést 18 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyert sárga üveges anyagot „flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán/éter 1:1 elegyet alkalmazva. 120 mg (53%) kívánt terméket kapunk halványsárga üveges anyag alakjában.

NMR (CDC1₃), delta: 7,32 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,12 (t,

J=8,19 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,05 Hz, 1H), 4,41 (s,

2H), 3,69 (s, 1H).

I) Az 5-bróm-3-di-n-propil-3-amino-kromán előállításához a H) pont szerint előállított termékből 620 mg-ot (2,73 mmól) feloldunk 20 ml toluolban és hozzáadunk 0,7 ml (6 mmól) dipropil-amint és 100 mg (0,52 mmól) p-toluol-szulfonsavat. A reakciókeveréket visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, miközben a vizet folyamatosan eltávolítjuk egy Dean-Stark csapdával.

óra elteltével a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és az illő alkotórészeket vákuumban elpároljuk, sötét vöröses narancssárga maradékhoz jutva. Ezt az anyagot 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadunk 400 mg (6,4 mmól) ciano-bór-hidridet és az oldatot hidrogén-kloriddal telítjük. A reakciókeveréket 18 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml 15%os nátrium-hidroxid oldathoz öntjük, és erőteljesen kevertetjük 2 órán át. A reakciókeveréket dietil-éterrel alaposan kiextraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 10%-os sósavban szuszpendáljuk és dietil-éterrel egyszer extraháljuk. Az éteres extraktumot eldobjuk, a vizes fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan kiextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid vizes oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk, halványsárga olajat nyerve. Ezt „flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként nyomnyi ammóniumhidroxidot tartalmazó hexán/dietil-éter elegyet használva. 420 mg (50%) kívánt terméket kapunk színtelen olaj alakjában.

NMR (CDC1₃), delta: 7,16 (d, J = 7,77 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,85 Hz, 1H),6,8O (d,J=8,16Hz, 1H),4,28 (m, 1H), 3,78 (t, J = 8,30 Hz, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,53 (t, J=7,42 Hz, 4H),

I, 49 (szextett, J = 7,32 Hz, 4H), 0,91 (t, J=7,28 Hz, 6H).

J) A 3-di-n-propil-amino-5-tio-metil-kromán-hidroklorid előállításához az I) pontban leírtak szerint előállított termékből 420 mg-ot (1,35 mmólt) feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban és -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2 ml 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatot (3,2 mmól). Az oldatot -78 ’C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán keresztül. A reakciókeverékhez hozzáadunk 0,25 ml (2,5 mmól) dimetil-diszulfidot és hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletűre melegedni. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel alaposan kiextraháljuk. Az éteres extraktumokat eldobjuk. A vizes fázist tömény ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal alaposan kiextraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, színtelen olajat nyerve. A terméket „flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó hexán/dietil-éter elegyet használva. 290 g (77%) színtelen, sűrű olajat kapunk, melyet hidrokloridsóvá alakítunk. A sót etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva, a kívánt terméket színtelen kristályos anyagként nyerjük ki.

Op.: 181-183 ’C.

Elemanalízis a C^H^NOSxHCl képlet alapján: számított: C: 60,83, H: 8,30, N: 4,43%;

mért: C: 61,09, H: 8,32, N: 4,44%.

Tömegspektrum: 280 (6), 279 (28), 252 (8), 251 (23), 250(100), 179 (74),98 (50).

NMR (CDC1₃), delta: 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,89 Hz, 1H), 6,63 (d,J = 7,97 Hz, lH),4,30(m, 1H), 3,78 (t, J = 8,30 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,56 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 1,48 (szextett, J=7,32 Hz, 4H), 0,91 (t, J=7,31 Hz, 6H).

II. példa

A keményzselatin kapszulákat az alábbi összetételű keverékkel töltjük:

HU 209 481 B mg/kapszula

2-di-n-propil-amino-8-metil-tio- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-hidro-
klorid-dihidrát	250
keményítő, szárított	200
magnézium-sztearát	10

460 mg

A fenti alkotórészeket összekeverjük és 460 mg-ot keményzselatin kapszulákba töltünk.

12. példa

Az alábbi összetételű keverékből tablettát készítünk:

mg/tabletta

2-di-n-propil-amino-8-metil-tio-

1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-hidroklorid	250
cellulóz, mikrokristályos	400
szilícium-dioxid, kolloidális	10
sztearinsav	5 665 mg
Az alkotórészeket megőröljük és 665 mg-os tablet-

tákká sajtoljuk.

13. példa

Az aeroszolos oldat összetétele: 25 tömeg%

2-dipropil-amino-8-metil-szulfinil1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid 0,25 etanol 29,75

Propellant 22 (klór-difluor-metán) 70,00

A hatóanyagot összekeverjük az etanollal és hozzáadjuk a Propellant 22 egy részéhez. Lehűtjük -30 ’C hőmérsékletre és a töltőkészülék segítségével rozsdamentes acélpalackokba töltjük és hozzáadjuk a maradék Propellant 22-t, majd felhelyezzük a palack szele14. példa

A 60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetételű keverékből készítjük:

2-metil-etil-amino-fenil-tio-1,2,3,4-
tetrahidro-nafialin-maleát	60 mg
keményítő	45 mg
mikrokristályos cellulóz	35 mg
polivinil-pirrolidon (10%-os vizes ol-
dat)	4 mg
nátrium-karboxi-metil-keményítő	4,5 mg
magnézium-sztearát	0,5 mg
talkum	lmg

150 mg

A hatóanyagot, keményítőt és a cellulózt 45 mesh U. S. szitaszámú szitán visszük át és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon vizes oldatát összekeverjük a porral és a keveréket átnyomjuk egy 14 mesh U. S. szitaszámú szitán. Az így kapott granulátumot 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk és 18 mesh U. S. szitaszámú szitán átvisszük. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot 60 mesh U. S. szitaszámú szitán átvisszük, majd hozzáadjuk a granullumhoz, összekeverjük és 150 mg-os tablettákat sajtolunk.

75. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszula töltetének összetétele:

2-propil-amino-8-fenil-szulfonil1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-hidroklorid 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg

A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összeőröljük, 45 mesh U. S. szitaszámú szitán átengedjük és 200 mg adagokban keményzsela15 tin kapszulákba töltjük.

16. példa

225 mg hatóanyagot tartalmazó kúp készítése:

A hatóanyagot 60 mesh U. S. szitaszámú szitán 20 átengedjük, 225 mg hatóanyagot 200 mg megolvasztott telített zsírsav-gliceridben szuszpendáljuk. A megolvasztáshoz a minimálisan szükséges melegítést alkalmazzuk. A keveréket 2 g névleges kapacitású formába öntjük és hagyjuk kihűlni.

77. példa

Az 5 ml-es dózisonként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió összetétele:

2-diallil-amino-8-p-toluoil-tio-1,2,3,430 tetrahidro-naftalin-hidroklorid 50 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesavoldat 0,10 ml ízesítőanyag tetszés szerint színanyag tetszés szerint tisztított vízzel feltöltve 5 ml-re.

A hatóanyagokat egy 45 mesh U. S. szitaszámú szitán engedjük át, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal Összekeverve sűrű pasztát készítünk. A benzoesav-ol40 datot, az ízesítő- és színezőanyagot a víz egy részével meghígítjuk és keverés mellett a pasztához adjuk, majd vízzel a megfelelő térfogatra feltöltjük.

18. példa

Az intravénás készítmény összetétele:

2-dietil-amino-8-metil-szulfinil1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-hidroklorid 100 mg izotóniás sóoldat 1000 ml

A fenti oldatot intravénásán adjuk be általában

1 ml/perc sebességgel a depresszióban szenvedő betegnek.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 55

1. Eljárás (I) általános képletű - ahol R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

Rj jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

X jelentése -CH₂- képletű csoport vagy oxigénatom,

HU 209 481 Β

R₃ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomszámú)-alkil-csoport, és n jelentése 0, 1 vagy 2 vegyületek és optikailag aktív izomerjeik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol

R, R,, R₂ és X jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal egy alkil-lítium reagenssel reagáltatunk, a kapott megfelelő 8-lítium-származékot R₃-S-S-R₃ általános képletű - ahol

R₃ jelentése azonos a fentebb tett meghatározással vegyülettel reagáltatjuk, és a nyert (I) általános képletű vegyületet - ahol n jelentése 0 kívánt esetben oxidáljuk olyan vegyületté, ahol n jelentése 1 vagy 2, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
2, Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol n jelentése 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reagenseket reagáltatjuk egymással.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol X jelentése -CH₂- képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R₃ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R₃ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R és R| jelentése egyaránt n-propil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R₃ jelentése meti lesöpört, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.