JPH10218867A - ドーパミン再取り込み阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 医薬として有用なジフェニルピペラジン構造
を有する新規化合物を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）に表される化合物及び
／又は生理的に許容されるこれらの塩。 （式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子がハロゲ
ン原子で置換されていても良いフェニル基、Ｒ３は直鎖
無置換の炭素数１〜６のアルキル基を除く、炭素原子が
窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置換されていても良
い、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基乃至はア
ルケニル基、Ｒ４は水酸基又は炭素数１〜４のアシロキ
シ基若しくはアルコキシ基を有していても良い炭素数１
〜４のアルキル基、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、水素
原子、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基としてハロ
ゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルコキ
シ基又は水酸基を有していても良いフェニル基、ｎは２
又は３の整数を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
新規化合物に関し、更に詳しくは、ドーパミン再取り込
み阻害作用を有するジフェニルピペラジン構造を有する
新規化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】パーキンソン病は神経シナプス間のドー
パミンが極端に不足し、ドーパミン作動性反応が低下す
る疾病であって、日本に於いては、患者数が少ないもの
の、患者数が年々増加の傾向にあり、その症状も決して
軽いものではなく、難治疾患として医療機関で取り上げ
られている。欧米に於いては日本に比べはるかに多い患
者数が報告され深刻な問題として取りざたされている。
その治療方法については根治療法は存在せず、現在臨床
で用いられているのは、ドーパミン前駆体である、Ｌ−
ドーパの投与やドーパミン代謝阻害薬によるドーパミン
補充療法、或いはドーパミン受容体作動薬療法である。
しかしながら、確実にパーキンソン病を完治しうる医薬
は得られていない。又、ドーパミン再取り込み阻害作用
をメカニズムとするパーキンソン病治療薬は未だ市場に
登場していない。従って、パーキンソン病の有効な治療
・予防法の登場が待たれていた。

【０００３】一方、ジフェニルピペラジン構造を有する
化合物は、カルシウム拮抗作用、癌の耐性克服作用、ド
ーパミン再取り込み阻害作用等種々の薬効を有すること
が知られている。例えば、次に示すジフェニルピペラジ
ン誘導体である、ＰＲ６０８はカルシウム拮抗作用とド
ーパミン再取り込み阻害作用を兼ね備えていることが既
に知られており、このドーパミン再取り込み阻害作用を
利用した、パーキンソン病の治療・予防薬として現在開
発が進められている。この様に、ジフェニルピペラジン
誘導体やその類似構造化合物には各種の薬効が期待でき
るため、この様な構造を有する文献未記載の新規化合物
を設計・合成し薬理評価を行うことは、医薬開発の見地
から有用である。

【０００４】

【化８】 ＰＲ６０８

【０００５】他方、後記一般式（Ｉ）に表される化合物
及び／又は生理的に許容されるこれらの塩は何れも文献
未記載の新規化合物である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明はこの様な状況
下行われたものであり、医薬として有用なジフェニルピ
ペラジン構造を有する新規化合物を提供する事を課題と
する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこの様な状
況に鑑みて、ジフェニルピペラジン構造を有する新規化
合物を求めて鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表
される化合物及び／又は生理的に許容されるこれらの塩
が文献未記載の新規化合物であって、且つ、ドーパミン
再取り込み阻害作用等の薬理作用を有しており、医薬と
して有用な化合物であることを見いだし発明を完成させ
るに至った。以下、発明の実施の形態を中心に詳細に説
明する。

【０００８】

【化９】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子がハ
ロゲン原子で置換されていても良いフェニル基を表し、
Ｒ３は直鎖無置換の炭素数１〜６のアルキル基を除く、
炭素原子が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置換され
ていても良い、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル
基乃至はアルケニル基を表し、Ｒ４は水酸基又は炭素数
１〜４のアシロキシ基若しくはアルコキシ基を有してい
ても良い炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６
はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基又は置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜４のアル
キル基若しくはアルコキシ基又は水酸基を有していても
良いフェニル基を表し、ｎは２又は３の整数を表す。）

【０００９】

【発明の実施の形態】

（１）本発明の化合物 本発明の化合物は一般式（Ｉ）に表される。これらの
内、好ましい化合物は、式中に於けるＲ１、Ｒ２、Ｒ３
の基で形成される部分構造が、部分構造式１〜６の何れ
かであり、窒素原子２つを含有する環状構造がピペラジ
ン或いはホモピペラジンのものである。この様な好まし
い化合物としては、例えば次に挙げるものが例示でき
る。

【００１０】

【化１０】 部分構造１ （但し、式中Ｒ７は水酸基又は炭素数１〜４のアルキル
オキシ基を表す。）

【００１１】

【化１１】 部分構造２

【００１２】

【化１２】 部分構造３

【００１３】

【化１３】 部分構造４

【００１４】

【化１４】 部分構造５

【００１５】

【化１５】 部分構造６

【００１６】（本発明の化合物の例示） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェ
ニルアミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物１） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−｛３−［（４−フルオロフェニ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ホモピペラジ
ン（化合物２） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４
−メチルフェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラジン
（化合物３） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４
−ヒドロキシフェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラ
ジン（化合物４） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ホモピペラジ
ン（化合物５） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−
４−ヒドロキシブチル］ホモピペラジン（化合物６） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−［２−（フェニルアミノ）エチ
ル］ホモピペラジン（化合物７） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−［３−（フェニルアミノ）プロ
ピル］ホモピペラジン（化合物８） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェ
ニルアミノ）プロピル］ピペラジン（化合物９） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−｛３−［（４−フルオロフェニ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジン
（化合物１０） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４
−メチルフェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン（化
合物１１） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４
−ヒドロキシフェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン
（化合物１２） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン
（化合物１３） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−
４−ヒドロキシブチル］ピペラジン（化合物１４） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−［２−（フェニルアミノ）エチ
ル］ピペラジン（化合物１５） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−［３−（フェニルアミノ）プロ
ピル］ピペラジン（化合物１６） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニ
ルアミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物１７） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−｛３−［（４−フルオロフェニ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ホモピペラジ
ン（化合物１８） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−
メチルフェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラジン
（化合物１９） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−
ヒドロキシフェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラジ
ン（化合物２０） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ホモピペラジン
（化合物２１） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−
４−メトキシブチル］ホモピペラジン（化合物２２） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−［２−（フェニルアミノ）エチ
ル］ホモピペラジン（化合物２３） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−［３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］ホモピペラジン（化合物２４） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニ
ルアミノ）プロピル］ピペラジン（化合物２５） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−｛３−［（４−フルオロフェニ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジ ン（化合物２６）１−［４，４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−４−メトキシブチル］−４−｛２−ヒドロキ
シ−３−［（４−メチルフェニル）アミノ］プロピル｝
ピペラジン（化合物２７） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−
ヒドロキシフェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン
（化合物２８） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン（化
合物２９） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−
４−メトキシブチル］ピペラジン（化合物３０） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−［２−（フェニルアミノ）エチ
ル］ピペラジン（化合物３１） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシブチル］−４−［３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］ピペラジン（化合物３２） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニルアミ
ノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物３３） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ホモピペラジン（化合
物３４） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メチル
フェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラジン（化合物
３５） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロ
キシフェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラジン（化
合物３６） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合
物３７） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−
３−ブテニル］ホモピペラジン（化合物３８） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−［２−（フェニルアミノ）エチル］ホモ
ピペラジン（化合物３９） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−［３−（フェニルアミノ）プロピル］ホ
モピペラジン（化合物４０） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニルアミ
ノ）プロピル］ピペラジン（化合物４１） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジン（化合物４
２） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メチル
フェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン（化合物４
３） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロ
キシフェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン（化合物
４４） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン（化合物４
５） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−
３−ブテニル］ピペラジン（化合物４６） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−［２−（フェニルアミノ）エチル］ピペ
ラジン（化合物４７） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−［３−（フェニルアミノ）プロピル］ピ
ペラジン（化合物４８） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニルアミ
ノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物４９） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ホモピペラジン（化合
物５０） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メチル
フェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラジン（化合物
５１） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロ
キシフェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラジン（化
合物５２） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合
物５３） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ］エチル｝ホモピペラジン（化合物５４） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−［２−（フェニルアミノ）エチル］ホモ
ピペラジン（化合物５５） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−［３−（フェニルアミノ）プロピル］ホ
モピペラジン（化合物５６） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニルアミ
ノ）プロピル］ピペラジン（化合物５７） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジン（化合物５
８） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メチル
フェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン（化合物５
９） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロ
キシフェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン（化合物
６０） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン（化合物６
１） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ］エチル｝ピペラジン（化合物６２） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−［３−（フェニルアミノ）エチル］ピペ
ラジン（化合物６３） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−［３−（フェニルアミノ）プロピル］ピ
ペラジン（化合物６４） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェ
ニルアミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物６５） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−｛３−［（４−フルオロフェニ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ホモピペラジ
ン（化合物６６） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４
−メチルフェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラジン
（化合物６７） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４
−ヒドロキシフェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラ
ジン（化合物６８） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ホモピペラジ
ン（化合物６９） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニ
ル）アミノ］プロピル｝ホモピペラジン（化合物７０） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−［２−（フェニルアミノ）エチ
ル］ホモピペラジン（化合物７１） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−［３−（フェニルアミノ）プロ
ピル］ホモピペラジン（化合物７２） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェ
ニルアミノ）プロピル］ピペラジン（化合物７３） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−｛３−［（４−フルオロフェニ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジン
（化合物７４） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４
−メチルフェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン（化
合物７５） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４
−ヒドロキシフェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン
（化合物７６） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン
（化合物７７） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニ
ル）アミノ］プロピル｝ピペラジン（化合物７８） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−［２−（フェニルアミノ）エチ
ル］ピペラジン（化合物７９） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−［３−（フェニルアミノ）プロ
ピル｝ピペラジン（化合物８０） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニ
ルアミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物８１） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−｛３−［（４−フルオロフェニ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ホモピペラジ
ン（化合物８２） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−
メチルフェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラジン
（化合物８３） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−
ヒドロキシフェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペラジ
ン（化合物８４） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ホモピペラジン
（化合物８５） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル｝−４−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
レンアミノ］エチル｝ホモピペラジン（化合物８６） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−［２−（フェニルアミノ）エチ
ル］ホモピペラジン（化合物８７） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−［３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］ホモピペラジン（化合物８８） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニ
ルアミノ）プロピル］ピペラジン（化合物８９） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−｛３−［（４−フルオロフェニ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジン
（化合物９０） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−
メチルフェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン（化合
物９１） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−
ヒドロキシフェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン
（化合物９２） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン（化
合物９３） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
レンアミノ］エチル｝ピペラジン（化合物９４）１−
｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンアミ
ノ］エチル｝−４−［２−（フェニルアミノ）エチル］
ピペラジン（化合物９５） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−［３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］ピペラジン（化合物９６） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−
（フェニルアミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物
９７） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル）−４−｛３−［（４−フルオロフ
ェニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル）ホモピペ
ラジン（化合物９８） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−
［（４−メチルフェニル）アミノ］プロピル｝ホモピペ
ラジン（化合物９９） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−
［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］プロピル｝ホモ
ピペラジン（化合物１００） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ホモピ
ペラジン（化合物１０１） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
レンアミノオキシ］エチル｝ホモピペラジン（化合物１
０２） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−［２−（フェニルアミノ）
エチル］ホモピペラジン（化合物１０３） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−［３−（フェニルアミノ）
プロピル］ホモピペラジン（化合物１０４） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−
（フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン（化合物１０
５） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル］−４−｛３−［（４−フルオロフ
ェニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジ
ン（化合物１０６） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−
［（４−メチルフェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジ
ン（化合物１０７） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−
［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］プロピル｝ピペ
ラジン（化合物１０８） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ピペラ
ジン（化合物１０９） １−［２−アセトキシ−３−（フェニルアミノ）プロピ
ル］−４−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
レンアミノオキシ］エチル｝ピペラジン（化合物１１
０） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−［３−（フェニルアミノ）
エチル］ピペラジン（化合物１１１） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−［３−（フェニルアミノ）
プロピル］ピペラジン（化合物１１２） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−［２−メトキシ−３−（フェニ
ルアミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物１１３） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−４−［２−メトキシ−３−（フェニ
ルアミノ）プロピル］ピペラジン（化合物１１４） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
トキシキシブチル］−４−［２−メトキシ−３−（フェ
ニルアミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物１１
５） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−４−メ
キシブチル］−４−［２−メトキシ−３−（フェニルア
ミノ）プロピル］ピペラジン（化合物１１６）１−
［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブテニ
ル］−４−［２−メ トキシ−３−（フェニルアミノ）プロピル］ホモピペラ
ジン（化合物１１７） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−［２−メトキシ−３−（フェニルアミ
ノ）プロピル］ピペラジン（化合物１１８） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−［２−メトキシ−３−（フェニルアミ
ノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物１１９） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝−４−［２−メトキシ−３−（フェニルアミ
ノ）プロピル］ピペラジン（化合物１２０） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝−４−［２−メトキシ−３−（フェニ
ルアミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物１２１） １−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）ア
ミノ］プロピル｝（化合物１２２） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−［２−メトキシ−３−（フェニル
アミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物１２３） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノ］エチル｝−４−［２−メトキシ−３−（フェニル
アミノ）プロピル］ピペラジン（化合物１２４） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−［２−メトキシ−３−（フ
ェニルアミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物１２
５） １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンア
ミノオキシ］エチル｝−４−［２−メトキシ−３−（フ
ェニルアミノ）プロピル］ピペラジン（化合物１２６）

【００１７】これらの化合物は、既知の化合物より既知
の方法によって製造することができる。例えば、反応式
１に示すように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３から構成される部分
のクロリドと保護基ＰＧを有するピペラジン又はホモピ
ペラジンとを縮合させ、脱保護した後、中間体１と為
し、しかる後にＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロ
ピル）アニリン誘導体又はＮ−（２，３−エポキシプロ
ピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）アニリン誘導体を
縮合させ、必要に応じて加水分解を行えば、Ｒ４に水酸
基を有する化合物が得られる。Ｒ３の分岐のメチル基の
炭素を酸素に置換した化合物、例えば、部分構造式１に
於けるＲ７が水酸基であるような化合物は反応式２に示
すようにベンゾイルアルキルピペラジン誘導体或いはベ
ンゾイルアルキルホモピペラジン誘導体に、対応するグ
リニャール試薬を反応させれば得られる。又、反応式３
に示すように、中間体１にＮ−（クロロアシル）アニリ
ン誘導体を縮合させ、更に還元を行えばＲ４に水酸基を
有さない化合物が得られる。水酸基やアミノ基はヨウ化
アルキルなどのアルキル化剤でアルキル化したり、酸無
水物や酸クロリド等のアシル化剤でアシル化することが
できる。本発明の化合物は、通常の手段によって精製す
ることができる。精製方法としては、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーや再結晶等が好ましく例示できる。

【００１８】

【化１７】 反応式１

【００１９】

【化１８】 反応式２

【００２０】

【化１９】 反応式３

【００２１】本発明の化合物は生理的に許容される塩と
して使用することができる。生理的に許容される塩とし
ては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、燐酸等の鉱酸塩、ク
エン酸、シュウ酸、マロン酸、フマール酸、マレイン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
パラトルエンスルホン酸等の有機酸塩、炭酸塩等が例示
でき、これらの内では塩酸塩が特に好ましい。塩の製造
は通常の方法に準じて行うことができる。例えば、エー
テル等に一般式（Ｉ）に表される化合物を溶解し、エタ
ノールなどに溶解した酸を滴下すれば、沈殿として塩を
得ることができ、これを再結晶によって精製すれば使用
可能な塩が得られる。

【００２２】本発明の化合物は種々の生理活性作用を有
する。本発明の化合物の有する生理活性作用としては、
例えば、カルシウム拮抗作用、脳循環改善作用、ドーパ
ミン再取り込み阻害作用、癌などの耐性克服作用等が例
示できる。これらの内、本発明の化合物及び／又は生理
的に許容されるこれらの塩はドーパミン再取り込み阻害
作用を利用するのが好ましく、かかる作用はパーキンソ
ン病の治療や予防に有効である。

【００２３】（２）本発明のドーパミン再取り込み阻害
剤 本発明のドーパミン再取り込み阻害剤は、上記一般式
（Ｉ）に表される化合物及び／又は生理的に許容される
これらの塩からなる。一般式（Ｉ）に表される化合物及
び／又は生理的に許容されるこれらの塩は何れも、後記
実施例に示す如く優れたドーパミン再取り込み阻害作用
を有する。この作用は、シナプス間に存在するドーパミ
ンの再取り込みを阻害する作用であり、この作用を有す
る薬物を投与するとシナプス間に於けるドーパミン量を
増やすことができる。従って、この作用を有する物質は
ドーパミンによる神経伝達が阻害されているパーキンソ
ン病の治療や予防に有用である。

【００２４】（３）本発明の医薬 本発明の医薬は上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び
／又は生理的に許容されるこれらの塩を有効成分として
含有することを特徴とする。本発明の医薬の有する薬効
は、カルシウム拮抗作用、脳循環改善作用、ドーパミン
再取り込み阻害作用、癌などの耐性克服作用であり、こ
れらの内ドーパミン再取り込み阻害作用を薬効とするの
が特に好ましい。従って医薬としては、パーキンソン病
の治療や予防に用いるのが好ましい。本発明の医薬の投
与経路は、通常医薬で用いられているものであれば特段
の限定を受けずに用いることができ、例えば、経口投
与、経皮投与、皮内、皮下、筋肉中、静脈内、動脈内へ
の注射又は点滴投与、坐剤等による経直腸投与等が例示
できる。これらの内では経口投与が最も好ましい。本発
明の医薬には一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又は
生理的に許容されるこれらの塩以外に通常医薬で用いら
れている任意成分を含有することができる。この様な任
意成分としては、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖
衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分
散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が例示できる。こ
れらは通常の製造方法に従って製造できる。本発明の医
薬の好ましい投与量は、病状や患者の状態により異なる
が、概ね成人一人一日あたり、１〜１００００ｍｇを一
回乃至は数回に分けて投与すればよい。本発明の医薬の
有効成分である一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又
は生理的に許容されるこれらの塩は何れも毒性が低いた
め、この意味でも医薬として有用である。

【００２５】

【実施例】以下に実施例を示して、本発明について更に
詳細に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定を
受けないことは言うまでもない。

【００２６】＜実施例１＞ 製造例 ４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン２．０１ｇ
（０．００１ｍｏｌ）と１−［（トリフェニル）メチ
ル］ピペラジン３．６１ｇ（０．００１１ｍｏｌ）と炭
酸カリウム１．６６ｇ（０．００１２ｍｏｌ）とヨウ化
カリウム１．００ｇ（０．０００６ｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（４０ｍｌ）に加え、２時間加熱還流し
た。その後、ベンゼン（１００ｍｌ）と水（１００ｍ
ｌ）の系に注ぎ有機層を分離し、水層はベンゼンにて抽
出した。全有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホル
ム）に付した。残渣をベンゼン（５０ｍｌ）に溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
し、１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ
ブチル］−４−［（トリフェニル）メチル］ピペラジン
（原料１）１．９０ｇを得た。 収率 ；３８．６％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；１．８−１．９
（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０
−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（５Ｈ，
ｍ），７．９−８．０（２Ｈ，ｍ） 原料１の２．０３ｇ（０．００４１３ｍｏｌ）をエタノ
−ル（３３ｍｌ）に懸濁し、４．６（Ｎ）ＨＣｌ／エタ
ノ−ル溶液（１．６５ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪
拌した。その後、氷冷し、トリエチルアミン２．０９ｇ
（０．０２０７ｍｏｌ）を加え中和し、Ｎ−（２，３−
エポキシプロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）アニ
リン０．９１ｇ（０．００４１ｍｏｌ）を加え、室温に
て１１２時間攪拌した。エタノ−ルを減圧留去した後、
残渣をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解し、水、飽和食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧
留去し、１−［３−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−フ
ェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−［４
−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピペ
ラジン（原料２）１．９３ｇを得た。 収率 ；９８．９％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ； １．９７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９−２．０（２Ｈ，
ｍ），２．３−２．６（１２Ｈ，ｍ），２．９６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．９−
４．０（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．
２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．９−８．０（２Ｈ，ｍ） 原料２の５．４６ｇ（０．０１２ｍｏｌ）をメタノ−ル
（９３ｍｌ）に溶解し、２．０（Ｎ）水酸化ナトリウム
水溶液（１１．６ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌し
た。その後、ベンゼン（８０ｍｌ）、水（８０ｍｌ）の
系に注ぎ、有機層を分離し、水層はベンゼンにて抽出し
た。全有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム，ク
ロロホルム：メタノ−ル＝９９：１）に付し、クロロホ
ルム：メタノ−ル＝９９：１流出分を分取し、濃縮し
た。残渣をベンゼン（５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、５−｛４−
［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］
−１−ピペラジニル｝メチル−３−フェニル−２−オキ
サゾリジノン（原料３）４．０８ｇを得た。 収率 ；８２．８％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；１．９−２．０
（２Ｈ，ｍ），２．３−２．８（１２Ｈ，ｍ），２．９
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），４．７−４．８（１Ｈ，ｍ），７．１−７．
２（３Ｈ，ｍ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５
−７．６（２Ｈ，ｍ），８．０−８．１（２Ｈ，ｍ） 原料３の４．０８ｇ（０．０１０ｍｏｌ）をエタノ−ル
（７７ｍｌ）に溶解し、２．０（規定）水酸化ナトリウ
ム水溶液（９．６ｍｌ）を加え、３時間加熱攪拌した。
その後、反応液を室温まで放冷し、ベンゼン（８０ｍ
ｌ）、水（８０ｍｌ）の系に注ぎ有機層を分離、水層は
ベンゼンで抽出した。全有機層を合わせて、水、飽和食
塩水にて洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフ
ィ−（クロロホルム，クロロホルム：メタノ−ル＝９
９：１）に付し、クロロホルム：メタノ−ル＝９９：１
流出分を分取、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒
を減圧留去することにより１−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−オキソブチル］−４−［２−ヒドロキシ
−３−（フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン（原料
４）３．８２ｇを得た。 収率 ；９９．７％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；１．９−２．０
（２Ｈ，ｍ），２．３−２．８（１２Ｈ，ｍ），２．９
−３．１（３Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．９−４．０（１
Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
６．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１−７．
２（４Ｈ，ｍ），７．９−８．０（２Ｈ，ｍ） 金属マグネシウム ０．４８ｇ（０．０２ｍｏｌ）と４
−ブロモフルオロベンゼン３．８１ｇ（０．０２２ｍｏ
ｌ）を用いグリニヤ−ル試薬を調整した後、氷冷下、原
料４の３．６２ｇ（０．０９１ｍｏｌ）を２０分間かけ
て滴下した。その後、反応液を１時間加熱還流した。反
応液を室温まで放冷し、ベンゼン（８０ｍｌ）、塩化ア
ンモニウム水溶液（８０ｍｌ）の系に注ぎ有機層を分
離、水層はベンゼンで抽出した。全有機層を合わせて、
水、飽和食塩水にて洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクラ
マトグラフィ−（クロロホルム，クロロホルム：メタノ
−ル＝９９：１）に付し、クロロホルム：メタノ−ル＝
９９：１流出分を分取、濃縮した。残渣を酢酸エチル
（５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し溶媒を減圧留去することにより化合物９を２．９７
ｇを得た。 収率 ；８２．０％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；１．５−１．６
（２Ｈ，ｍ），２．３−２．６（１２Ｈ，ｍ），２．６
−２．７（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．９−
４．０（１Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．
９−７．０（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，
ｍ），７．４−７．５（４Ｈ，ｍ）

【００２７】

【化２０】 化合物９

【００２８】＜実施例２＞ 製造例 化合物９の２．２０ｇ（０．００４４ｍｏｌ）をジエチ
ルエ−テル（２００ｍｌ）に溶解し、マレイン酸 １．
５５ｇ（０．０１３ｍｏｌ）／ジエチルエ−テル（５０
ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて１時間加熱攪拌
した。析出物を吸引濾過し、風乾後、エタノ−ル（１５
０ｍｌ）にて再結晶した。結晶を吸引濾過、風乾するこ
とにより化合物９の二マレイン酸塩２．１１ｇを得た。 収率 ：６５．３％ ｍ．ｐ． ：１５１−１５３℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ；１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），２．３ −２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−３．３（１４Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ ，ｍ），６．２５（４Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６． ６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１−７．２（６Ｈ，ｍ），７．５−７ ．６（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ： ３４４０，１５７９，１５０７，１ ２２４，１０１６，８９６（ｃｍ−１）

【００２９】＜実施例３＞ 製造例 Ｎ−フェニルカルバミン酸エチル １５．６３ｇ（０．
０９４５ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍ
ｌ）に溶解し、水 素化ナトリウム ３．６５ｇ
（０．０９４５ｍｏｌ，６０％ｏｉｌ）を加え、氷冷下
１時間攪拌した。その後、反応液を室温に戻し、エピブ
ロモヒドリン １２．９８ｇ（０．０９４５ｍｏｌ）を
３０分間かけて滴下した。室温で６時間攪拌した後、反
応液をベンゼン（３００ｍｌ），水（３００ｍｌ）の系
に注ぎ、有機層を分離し、水層はベンゼンで２回抽出し
た。全有機層を合わせて、水（３００ｍｌ）で５回、飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（クロロホルム）に付し、Ｎ−（２，３−エポ
キシプロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）アニリン
（原料５）１７．６０ｇを得た。 収率 ：８４．５％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．７８（１Ｈ， ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．１ ７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ；１６９４，１４９６，１４０１，１３００ （ｃｍ−１） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］ピペラジン１２．９２ｇ（０．０２４２ｍｏ
ｌ）と原料５の８．７１ｇ（０．０２４２ｍｏｌ）をエ
タノ−ル（８８ｍｌ）に加え、窒素雰囲気下、３時間加
熱還流した。その後、エタノ−ルを減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム，ク
ロロホルム：メタノ−ル＝９９：１）に付し、クロロホ
ルム：メタノ−ル＝９９：１流出分を分取、濃縮した。
残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより１−
［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブテニル］−
４−［３−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン（原料
６）８．８７ｇを得た。 収率 ：７３．８％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；１．１９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２−２．５（１２Ｈ，
ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），
３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０
−７．２（６Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．４（１Ｈ，ｍ） 原料６の８．８７ｇ（０．０１６２ｍｏｌ）をエタノ−
ル（２０２ｍｌ）に溶解し、これに２．０（Ｎ）水酸化
ナトリウム水溶液（１５．７ｍｌ）を加え、５時間室温
にて攪拌した。その後、反応液をベンゼン（２００ｍ
ｌ），水（２００ｍｌ）の系に注ぎ、有機層を分離し、
水層はベンゼンにて２回抽出した。全有機層を合わせ
て、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（クロロホルム，クロロホルム：メタノ−
ル＝９９：１）に付し、クロロホルム：メタノ−ル＝９
９：１流出分を分取、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２
００ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を留去することにより５−｛４−［４，４−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−３−ブテニル］−１−ピ
ペラジニル｝メチル−３−フェニル−２−オキサゾリジ
ノン（原料７）７．８８ｇを得た。 収率 ：９６．９％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．３−２．９
（１４Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），４．７−４．８（１Ｈ，ｍ），５．９９（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９−７．０（３Ｈ，
ｍ），７．０−７．２（６Ｈ，ｍ），７．４−７．５
（２Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ） 原料７の７．８８ｇ（０．０１５７ｍｏｌ）をエタノ−
ル（１９６ｍｌ）に溶解し、これに２．０（Ｎ）水酸化
ナトリウム水溶液（１５．７ｍｌ）を加え、４時間加熱
攪拌した。その後、反応液をベンゼン（２００ｍｌ），
水（２００ｍｌ）の系に注ぎ、有機層をを分離し、水層
はベンゼンにて２回抽出した。全有機層を合わせて、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（クロロホルム，クロロホルム：メタノ−ル＝９
９：１）に付 し、クロロホルム：メタノ−ル＝９
９：１流出分を分取、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５
０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
溶媒を留去することにより１−［４，４−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−３−ブテニル］−４−［２−ヒドロ
キシ−３−（フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン
（化合物４１）７．５０ｇを得た。 収率 ：１００．０％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．２−２．６（１２Ｈ，ｍ），２．６− ２．７（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈ ｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．９− ４．０（１Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６２（２Ｈ ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９−７ ．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．２（８Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ； ３３８４，２８１５，１６０３，１５ ０８，１２２２，１１５６，８２８（ｃｍ−１）

【００３０】

【化２１】 化合物４１

【００３１】＜実施例４＞ 製造例 化合物４２の７．１５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エ
チル（３００ｍｌ）に溶解し、氷冷下攪拌しながら４．
０（Ｎ）ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（１５ｍｌ）を滴下し
た。その後、析出物を濾取、乾燥後、エタノ−ル（１５
００ｍｌ）にて再結晶した。結晶を濾取し、風乾するこ
とにより化合物４１の３塩酸塩５．３０ｇを得た。 収率 ：６４．３％ ｍ．ｐ． ；２１５−２１８℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ；２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），３．２ −３．３（２Ｈ，ｍ），３．３−４．２（１２Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ ．８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１−７．３（５Ｈ， ｍ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ；３４４９，２３７２，１５０９，１２ ２７，８３８（ｃｍ−１） ＜実施例５＞ 製造例 ４−フルオロアニリン７．２１ｇ（０．０６４８ｍｏ
ｌ），エピクロルヒドリン３．０ｇ（０．０３２４ｍｏ
ｌ）をエタノ−ル（５０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気
下、４時間加熱還流した。その後、エタノ−ルを減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロ
ロホルム）に付し、Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ
プロピル）−４−フルオロアニリン（原料８）７．８８
ｇを得た。 収率 ：５９．８％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ， Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．０Ｈ ｚ），３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），６．６−６ ．７（４Ｈ，ｍ），６．９−７．０（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ； ３３３３，３１９２，１５１０，１２ ２１，１０８６，８２８（ｃｍ−１） １−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］ピペラジンの０．５０ｇ（０．００１５２ｍｏ
ｌ）と原料８の０．３７ｇ（０．００１５２ｍｏｌ），
炭酸カリウムをエタノ−ル（５０ｍｌ）に溶解し、窒素
雰囲気下、３時間加熱還流した。その後、熱時吸引濾過
し、エタノ−ルを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（クロロホルム，クロロホルム：メ
タノ−ル＝９９：１）に付し、クロロホルム：メタノ−
ル＝９９：１流出分を分取、濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し、溶媒を留去することにより１−［４，４−ビス
（４−フルオロフェニル）−３−ブテニル］−４−｛３
−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−ヒドロキ
シプロピル｝ピペラジン（化合物４２）０．２８ｇを得
た。 収率 ：３１．１％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．２−２．６（１０Ｈ，ｍ），２．６− ２．７（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝１１．９Ｈ ｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．８− ３．９（１Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５−６．６ （２Ｈ，ｍ），６．８−６．９（４Ｈ，ｍ），７．０−７．２（６Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ； ３３９５，１５０９，１２２３，１１ ５６，８３５（ｃｍ−１）

【００３２】

【化２２】 化合物４２

【００３３】＜実施例６＞ 製造例 化合物４２より実施例４と同様の方法にて化合物４２の
３塩酸塩を得た。 収率 ：３２．１％ ｍ．ｐ． ；２２８．５−２３２℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ；３．０−４．３（１７Ｈ，ｍ），６． １２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６−６．７（２Ｈ，ｍ），６．９−７ ．０（３Ｈ，ｍ），７．１−７．３（７Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ；２６２８，１５１０，１２３３（ｃｍ −１）

【００３４】＜実施例７＞ 製造例 パラ−トルイジンを用い、実施例５と同様の方法にて１
−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブテ
ニル］−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルフ
ェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン（化合物４３）
を得た。 収率 ：４１．３％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．２６（３Ｈ，
ｓ），２．２−２．６（１２Ｈ，ｍ），３．０１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．
２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈ
ｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），６．９−７．２（１０Ｈ，ｍ）

【００３５】

【化２３】 化合物４３

【００３６】＜実施例８＞ 製造例 実施例４と同様に化合物４３を処理して３塩酸塩を得
た。 収率 ：３６．１％ ｍ．ｐ． ；２１８−２２０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ；２．１７（３Ｈ，ｓ），３．１−４． ２（１６Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６４（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２−７． ４（８Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ；３４３２，２４３４，１５０９，１２ ３２，８３２（ｃｍ−１）

【００３７】＜実施例９＞ 製造例 ４−（２−テトラヒドロピラノキシ）アニリンを用い、
実施例５と同様の方法にて、１−［４，４−ビス（４−
フルオロフェニル）−３−ブテニル］−４−｛｛２−ヒ
ドロキシ−３−｛［４−（２−テトラヒドロピラノキ
シ）フェニル］アミノ｝プロピル｝｝ピペラジン（化合
物１２７）を得た。 収率 ：２５．７％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；１．５−１．６
（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．２−
２．３（４Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１８Ｈ，ｍ），
２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．１９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．
５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．９−４．０（２Ｈ，
ｍ），５．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．９
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６−６．７（２
Ｈ，ｍ），６．９−７．２（１０Ｈ，ｍ）

【００３８】

【化２４】 化合物１２７

【００３９】＜実施例１０＞ 製造例 化合物１２７の０．５２ｇ（０．０００９ｍｏｌ）をエ
タノ−ル（３０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で
攪拌しながら、７．０（Ｎ）ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液
（０．５ｍｌ）を加えた後、１時間加熱還流した。その
後、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（５０ｍｌ）の系に注ぎ、有機層を分離
し、水層は酢酸エチルにて２回抽出した。全有機層を合
わせて、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（クロロホルム，クロロホルム：メタノ
−ル＝９８：２）に付し、クロロホルム：メタノ−ル＝
９８：２流出分を分取、濃縮した。残渣を酢酸エチル
（５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し、溶媒を留去することにより１−［４，４−ビス
（４−フルオロフェニル）−３−ブテニル］−４−｛２
−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミ
ノ］プロピル｝ピペラジン（化合物４４）の０．３８ｇ
を得た。 収率 ：８８．４％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．３−２．６
（１２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．９
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈ
ｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），５．９７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９
Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９−７．０（２Ｈ，
ｍ），７．０−７．２（６Ｈ，ｍ）

【００４０】

【化２５】 化合物４４

【００４１】＜実施例１１＞ 製造例 化合物４４の０．６８ｇ（０．００１３８ｍｏｌ）をジ
エチルエ−テル（５０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、
室温にて攪拌しながら、マレイン酸０．５ｇ（０．００
４５５ｍｏｌ）／ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を滴下
した。３０分間室温にて攪拌した後、ジエチルエ−テル
を減圧留去した。残渣をエタノ−ル（６５０ｍｌ）に溶
解した後、熱時吸引濾過した。エタノ−ルを減圧留去
後、残渣をエタノ−ルで再結晶した。結晶を吸引濾過、
風乾し、化合物４４の２マレイン酸塩０．３６ｇを得
た。 収率 ：３６．０％ ｍ．ｐ． ；１７０−１７１．５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ；２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．７ −３．７（１４Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．１７（４Ｈ，ｓ），６．５−６．６（４Ｈ，ｍ），７． １−７．３（８Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ；３４１７，２９０４，１６００，１５ ０７，７５０（ｃｍ−１）

【００４２】＜実施例１２＞ 製造例 Ｎ−メチルアニリンを用い、実施例５と同様の方法にて
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン（化合物４
５）を得た。 収率 ：４１．３％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．２−２．５（１２Ｈ，ｍ），２．６− ２．７（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） ，６．７−６．８（３Ｈ，ｍ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．３ （７Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ； ３３４６，２８１４， １６０１，１５０８，１２２２，１１５７，８３８，７４９（ｃｍ−１）

【００４３】

【化２６】 化合物４５

【００４４】＜実施例１３＞ 製造例 実施例１１と同様に化合物４５の２マレイン酸塩を得
た。 収率 ：８５．３％ ｍ．ｐ． ；１６７−１６８℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ；２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５ −３．４（１４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ） ，６．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．１４（４Ｈ，ｓ），６．６１（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１ −７．３（９Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ；３４２９，２３６１，１５０８，１３ ５５，１２２１，８６８（ｃｍ−１）

【００４５】＜実施例１４＞１−［４，４−ビス（４−
フルオロフェニル）−３−ブテニル］ホモピペラジン
１．３５ｇ（０．００３９５ｍｏｌ）とＮ−（３−クロ
ロ−２−ヒドロキシプロピル）アニリン０．７３ｇ
（０．００３９５ｍｏｌ）と炭酸カリウム０．６６ｇ
（０．００４７４ｍｏｌ）をエタノ−ル（３０ｍｌ）に
溶解し、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。その後、
反応液を熱時吸引濾過し、エタノ−ルを減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホル
ム，クロロホルム：メタノ−ル＝９８：２）に付し、ク
ロロホルム：メタノ−ル＝９８：２流出分を分取、濃縮
した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニルアミ
ノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物３３）１．６２
ｇを得た 収率 ：８３．５％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．２−２ ．３（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈ ｚ），２．６−２．９（１３Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ＝７．０Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔ ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０−７．２ （８Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ； ３３８３，２９３６，２８２１，１６ ０３，１５０７，１２２２，８３９（ｃｍ−１）

【００４６】

【化２７】 化合物３３

【００４７】＜実施例１５＞ 製造例 化合物３３を実施例４と同様に処理し化合物３３の３塩
酸塩を得た。 収率 ：７０．１％ ｍ．ｐ． ；２０４−２０６℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ；２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５ −２．６（２Ｈ，ｍ），３．１−４．０（１４Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８−７．０（３Ｈ，ｍ） ７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ；３３７２，２９５５，２５００，１５ ０７，１２２１，８４１（ｃｍ−１）

【００４８】＜実施例１６＞ 製造例 １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝ピペラジンとＮ−（２，３−エポキシプロピ
ル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）アニリンを用い、実
施例３と同様の方法にて１−｛２−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メトキシ］エチル｝−４−［３−（Ｎ−エ
トキシカルボニル−Ｎ−フェニルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロピル］ピペラジン（化合物１２８）を得た。 収率 ：８９．７％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；１．１９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３−２．７（１２Ｈ，
ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．９−７．０（４Ｈ，
ｍ），７．２−７．４（９Ｈ，ｍ）

【００４９】

【化２８】 化合物１２８

【００５０】＜実施例１７＞ 製造例 化合物１２８を同様に処理し、５−｛｛４−｛２−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル｝−１−
ピペラジニル｝｝メチル−３−フェニル−２−オキサゾ
リジノン（原料９）を得た。 収率 ：９９．８％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．５−２．８
（１２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７−４．８（１
Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．００（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ），７．３−７．
４（２Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ） これを実施例３と同様に処理して１−｛２−［ビス（４
−フルオロフェニル）メトキシ］エチル｝−４−［２−
ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）プロピル］ピペラ
ジン（化合物５７）を得た。 収率 ：８２．７％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．４−２．８
（１２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），
５．３３（１Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２−７．３（４Ｈ，
ｍ）

【００５１】

【化２９】 化合物５７

【００５２】＜実施例１８＞ 製造例 化合物５７を実施例１１と同様に処理し２マレイン酸塩
を得た。 収率 ：４６．９％ ｍ．ｐ． ：１５７−１５８．５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ；δ ２．８−３．８（１４Ｈ，ｍ），３ ．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），５．６１ （１Ｈ，ｓ），６．２２（４Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ，６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），７．４−７．５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：３４３２，１５７８，１５０８，１３８７ ，１１１３，８６５（ｃｍ−１）

【００５３】＜実施例１９＞ 製造例 １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝ホモピペラジンとＮ−（３−クロロ−２−ヒド
ロキシプロピル）アニリンを実施例１４と同様に処理
し、１−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ］エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニル
アミノ）プロピル］ホモピペラジン（化合物４９）を得
た。 収率 ：７９．８％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ；δ １．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．５０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．６−２．９（１１ Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３． ２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６ ．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） ，７．０１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７． ２−７．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：２９３９，２８３０，１６０２，１５４３，１ ２２３，８３４（ｃｍ−１）

【００５４】

【化３０】 化合物４９

【００５５】＜実施例２０＞ 製造例 化合物４９を実施例４同様に処理し化合物４９の３塩酸
塩を得た。 収率 ：４４．７％ ｍ．ｐ． ：１７８−１８０．５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ；δ ２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），３． １−３．９（１６Ｈ，ｍ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｓ ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．１−７．２（６Ｈ，ｍ），７．４−７．５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ；３３９４，２６３７，１６０２，１５０７ ，１２１９，１１０７，８２４（ｃｍ−１）

【００５６】＜実施例２１＞ 製造例 １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝ピペラジンとＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキ
シプロピル）−４−フルオロアニリンを実施例５と同様
に処理して、１−｛２−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ］エチル｝−４−｛３−［（４−フルオロ
フェニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラ
ジン（化合物５８）を得た。 収率 ：８９．７％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ；δ ２．３−２．７（１２Ｈ，ｍ），２．９ ８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），５．３ ３（１Ｈ，ｓ），６．５−６．６（２Ｈ，ｍ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ）， ７．０−７．１（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：１５４９，１２２３，１１５６，８２２（ｃｍ −１）

【００５７】

【化３１】 化合物５８

【００５８】＜実施例２２＞ 製造例 化合物５８を実施例４と同様に処理して、化合物５８の
３塩酸塩を得た。 収率 ：７０．７％ ｍ．ｐ． ：２０３−２０５．５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ；δ ３．１−３．８（１６Ｈ，ｍ），４ ．１−４．２（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．７−６．８（２Ｈ，ｍ ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），７ ．４−７．５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：３３２７，２５７０，１６０４，１５０９ ，１２２７，１１０４，８３４（ｃｍ−１）

【００５９】＜実施例２３＞ 製造例 １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝ピペラジンとＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキ
シプロピル）−４−メチルアニリンを実施例５と同様に
処理し、１−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
トキシ］エチル｝−４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４
−メチルフェニル）アミノ］プロピル｝ピペラジン（化
合物５９）を得た。 収率 ：８５．２％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ；δ ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３−２．７ （１２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ） ，３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５６（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０−７．１（６Ｈ，ｍ），７ ．２−７．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：３３２１，２８２５，１５０７，１２２４，８ ３５（ｃｍ−１）

【００６０】

【化３２】 化合物５９

【００６１】＜実施例２４＞ 製造例 化合物５９を実施例４と同様に処理し、化合物５９の３
塩酸塩を得た。 収率 ：６４．５％ ｍ．ｐ． ：１９８．５−２００℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ；δ ２．２８（３Ｈ，ｓ），３．１−３ ．８（１６Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，Ｓ），６ ．８−６．９（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８ （５Ｈ，ｍ），７．４−７．５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ： ３３３９，２９９３，２５０７， １５０３，１２１５，１１２２，８３７（ｃｍ−１）

【００６２】＜実施例２５＞ 製造例 １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝ピペラジンとＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキ
シプロピル）−４−（２−テトラヒドロピラノキシ）ア
ニリンを実施例９と処理し１−｛２−［ビス（４−フル
オロフェニル）メトキシ］エチル｝−４−｛｛２−ヒド
ロキシ−３−｛［４−（２−テトラヒドロピラノキシ）
フェニル］アミノ｝プロピル｝｝ピペラジン（化合物１
２９）を得た。 収率 ：６９．３％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ；δ １．６−１．７（４Ｈ，ｍ），１．８− １．９（２Ｈ，ｍ），２．３−２．７（１２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ， ｍ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．５ ９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９−７．０，（６Ｈ，ｍ），７．２−７ ．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：２９４２，１７３６，１５０９，１２２５，８ ２５（ｃｍ−１）

【００６３】

【化３３】 化合物１２９

【００６４】＜実施例２６＞ 製造例 化合物１２９を同様に処理し、１−｛２−［ビス（４−
フルオロフェニル）メトキシ］エチル｝−４−｛２−ヒ
ドロキシ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］
プロピル｝ピペラジン（化合物６０）を得た。 収率 ：７５．９％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ；δ ２．３−２．７（１２Ｈ，ｍ），２．９ ８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０−７．１ （４Ｈ，ｍ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：３３７８，２８２５，１６０３，１５０８，１ ２２２，８２４（ｃｍ−１）

【００６５】

【化３４】 化合物６０

【００６６】＜実施例２７＞ 製造例 化合物６０を実施例１１と同様に処理し、化合物６０の
３マレイン酸塩を得た。 収率 ： ５０．１％ ｍ．ｐ． ； １６１−１６２℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ； δ ２．８−３．２（１４Ｈ，ｍ）３． ５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），５．３３（ １Ｈ，ｓ），６．１８（６Ｈ，ｓ），６．５−６．６（４Ｈ，ｍ），７．１８（ ４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４−７．５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：１５７０，１５０８，１３６０，１２２６ ，１０９４（ｃｍ−１）

【００６７】＜実施例２８＞ 製造例 １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝ピペラジンとＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキ
シプロピル）−Ｎ−メチルアニリンを実施例１２と同様
に処理し、１−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）
メトキシ］エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン
（化合物６１）を得た。 収率 ：９７．７％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ；δ ２．３−２．７（１２Ｈ，ｍ），２．９ ９（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６ ．７−６．８（３Ｈ，ｍ），７．０−７．１（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３（６ Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：２８１９，１６０１，１５０７，１２２２，１ ０９２，８３３（ｃｍ−１）

【００６８】

【化３５】 化合物６１

【００６９】＜実施例２９＞ 製造例 化合物６１を実施例４と同様に処理して、化合物６１の
２塩酸塩を得た。 収率 ：２２．１％ ｍ．ｐ． ：１９４−１９６℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ；δ ２．９６（３Ｈ，ｓ），３．２−３ ．８（１６Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６ ．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ，７．２−７．３（６Ｈ，ｍ），７．４−７．５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：３４４６，２５９５，１５０７，１２２６ （ｃｍ−１）

【００７０】＜実施例３０＞ 製造例 １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝ピペラジン０．４９ｇ（０．０００１５ｍｏ
ｌ）とＮ−（クロロアセチル）アニリン０．２７ｇ
（０．０００１５ｍｏｌ），炭酸カリウム ０．２７ｇ
（０．０００２０ｍｏｌ）をエタノ−ル（１０ｍｌ）に
加え、窒素雰囲気下、７時間加熱還流した。その後、反
応液を熱時吸引濾過し、エタノ−ルを減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホル
ム，クロロホルム：メタノール＝９９：１）に付し、ク
ロロホルム：メタノール＝９９：１流出分を分取、濃縮
した。残渣を酢酸エチル：ベンゼン（４：１）溶液（１
００ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を減圧留去することにより１−｛２−［ビス
（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル｝−４−
［（フェニルアミノカルボニル）メチル］ピペラジン
（原料１０）０．４６ｇを得た。 収率 ：７４．１％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ；δ ２．６−２．７（１０Ｈ，ｍ），３．１ ３（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｓ ），７．０−７．１（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７ ．２−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：２９４０，２８２４，１７３５，１６８７，１ ５０８，１２２２，８３４（ｃｍ−１） 原料１０の０．５７ｇ（０．００１２ｍｏｌ）をベンゼ
ン（１５ｍｌ）に溶解し、これに水素化リチウムアルミ
ニウム ０．０７ｇ（０．００１８５ｍｏｌ）を加え、
窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。その後、反応液を
室温まで放冷し、水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）に
注ぎ、酢酸エチル：ベンゼン＝（４：１）溶液（５０ｍ
ｌ）を加え、振とうし、有機層を分離し、水層はさらに
酢酸エチル：ベンゼン＝（４：１）溶液にて２回抽出し
た。全有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（クロロホルム，クロロホルム：メタノール
＝９９：１）に付し、クロロホルム：メタノール＝９
９：１流出分を分取、濃縮した。残渣を酢酸エチル：ベ
ンゼン（４：１）溶液（１００ｍｌ）に溶解 し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）にて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去するこ
とにより１−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
トキシ］エチル｝−４−［２−（フェニルアミノ）エチ
ル］ピペラジン（化合物６３）０．３３ｇを得た。 収率 ：５９．７％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ；δ ２．５−２．７（１２Ｈ，ｍ），３．１ ５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５ ．３４（１Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０−７．１（４Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：２８１５，１６０３，１５０７，１２２２，８ ３２（ｃｍ−１）

【００７１】

【化３６】 化合物６３

【００７２】＜実施例３１＞ 製造例 化合物６３を実施例４と同様に処理し、化合物６３の３
塩酸塩を得た。 収率 ：４０．３％ ｍ．ｐ． ：１７０−１７３℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ；δ ３．３−３．８（１４Ｈ，ｍ），５ ．６１（１Ｈ，ｓ），６．６−６．７（３Ｈ，ｍ），７．１−７．２（６Ｈ，ｍ ），７．４−７．５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：３４２６，２６４５，２３６４，１６０２ ，１５０７，１２２３，（ｃｍ−１）

【００７３】＜実施例３２＞ 製造例 １−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル｝ピペラジンとＮ−（３−クロロプロピオニル）
アニリンを原料として用い、実施例３０と同様の方法に
て１−｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ］エチル｝−４−［２−（フェニルカルボニル）エチ
ル］ピペラジン（原料１１）を得た。 収率 ：７０．５％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ；δ ２．５−２．８（１４Ｈ，ｍ），３．５ ９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｓ），７．０−７．１（５ Ｈ，ｍ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：２９４３，２８２３，２６８６，１６００，１ ５０７，１２２３，８３４（ｃｍ−１） 原料１１を実施例３０と同様に処理して、１−｛２−
［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル｝−
４−［３−（フェニルアミノ）プロピル］ピペラジン
（化合物６４）を得た。 収率 ：５１．５％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ；δ １．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．５− ２．６（１０Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５７（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０−７．１（４Ｈ ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：２９４２，２８１４，１６０３，１５０６，１ ２２３，１１５５，８３２（ｃｍ−１）

【００７４】

【化３７】 化合物６４

【００７５】＜実施例３３＞ 製造例 化合物６４を実施例４と同様に処理して、化合物６４の
３塩酸塩を得た。 収率 ：５５．３％ ｍ．ｐ． ：２０４−２０７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ；δ １．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２． ５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．６−２．９（ １１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５３（２Ｈ ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ） ，６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ），７．０−７．１（４Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７ ．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：２９７６，２４９２，２４５２，１６０４ ，１５０６，１２２０，８３７（ｃｍ−１）

【００７６】＜実施例３４＞ 製造例 ３−クロロプロピオン酸２５．０ｇ（０．２３０ｍｏ
ｌ）をトルエン（４００ｍｌ）に溶解し、氷冷下攪拌し
ながら、水素化ホウ素ナトリウム２０．１４ｇ（０．５
２８ｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。その後、反応液
を室温に戻し、ビス（４−フルオロフェニル）アミン
２１．８７ｇ（０．１０６ｍｏｌ）を１時間かけて滴下
し、３時間加熱還流した。放冷後、氷水（５００ｍｌ）
に注ぎ、有機層を分離し、水層はトルエンにて抽出し
た。全有機層を合わせて、飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ク
ロロホルム＝４：１）に付し、１−［Ｎ，Ｎ−ビス（４
−フルオロフェニル）アミノ］−３−クロロプロパン
（原料１２）６．０７ｇを得た。 収率 ；２０．０％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．１−２．２
（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８
−７．０（８Ｈ，ｍ） 原料１２の０．２４ｇ（０．０００８５ｍｏｌ）と１−
［（トリフェニル）メチル］ピペラジン０．２８ｇ
（０．０００８５ｍｏｌ）と炭酸カリウム０．１４１ｇ
（０．００１０ｍｏｌ）とヨウ化カリウム０．０４ｇ
（０．００１８ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０
ｍｌ）に加え、９０−９５℃に加温し、４時間攪拌し
た。その後、反応液を室温まで放冷し、酢酸エチル（５
０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）の系に注ぎ有機層を分離、水
層は酢酸エチルで抽出した。全有機層を合わせて、水、
飽和食塩水にて洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクラマ
トグラフィ−（クロロホルム，クロロホルム：メタノ−
ル＝９８：２）に付し、クロロホルム：メタノ−ル＝９
８：２流出分を分取、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５
０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
溶媒を減圧留去することにより１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−フルオロフェニル）アミノプロピル｝−４−
［（トリフェニル）メチル］ピペラジン（原料１３）
０．３４ｇを得た。 収率 ；８５．３％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；１．７−１．８
（２Ｈ、ｍ），２．３−２．５（８Ｈ，ｍ），３．３３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），６．８−７．４（２３Ｈ，ｍ） 原料１３の０．５ｇ（０．０００８５ｍｏｌ）をエタノ
−ル（２０ｍｌ）に加え、７．０（Ｎ）ＨＣｌ／ＥｔＯ
Ｈ溶液（０．３ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌し
た。その後、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ），飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の系に注ぎ、有機
層を分離し、水層を酢酸エチルにて２回抽出した。全有
機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、１−｛３−
［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノプロピ
ル｝ピペラジン（原料１４）０．３ｇを得た。このもの
とＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アニリ
ン０．１６ｇ（０．０００８５ｍｏｌ）と炭酸カリウム
０．１５ｇ（０．００１０２ｍｏｌ），ヨウ化カリウム
０．１３ｇ（０．０００４１ｍｏｌ）をエタノ−ル（１
０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて２４時間攪
拌した。その後、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水
（５０ｍｌ）の系に注ぎ、有機層を分離し、水層を酢酸
エチルにて２回抽出した。全有機層を合わせ、飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒
を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフ
ィ−（クロロホルム，クロロホルム：メタノ−ル＝９
８：２）に付し、クロロホルム：メタノ−ル＝９８：２
流出分を分取、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒
を減圧留去することにより１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス
（４−フルオロフェニル）アミノ］プロピル｝−４−
［２−ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）プロピル］
ピペラジン（化合物７３）０．１８ｇを得た。 収率 ；４４．２％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．４−２ ．５（１０Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９−４．０ （１Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９−７．０（８Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ： ３３８８，２８１５，１６０３，１５０ ４，１２２３，１１５６，８２２（ｃｍ−１）

【００７７】

【化３８】 化合物７３

【００７８】＜実施例３５＞ 製造例 化合物７３の０．８８ｇ（０．００１８ｍｏｌ）をエタ
ノ−ル（５０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて
攪拌しながら、４．６（Ｎ）ＨＣｌ／エタノ−ル溶液
（４．０ｍｌ）を加えた。その後、３０分間攪拌し、析
出物を吸引濾過、風乾した。結晶をエタノ−ル（３００
ｍｌ）にて再結晶することにより化合物７３の３塩酸塩
０．７５ｇを得た。 収率 ；７０．１％ ｍ．ｐ． ：２２８−２３１℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ；２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），３．２ −４．０（１６Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（４Ｈ ，ｍ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ： ３３８４，２３６２，１５０５，１ ２２７，８２１（ｃｍ−１）

【００７９】＜実施例３６＞ 製造例 １−［（トリフェニル）メチル］ピペラジン３．３ｇ
（０．０１０６ｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド
（３３ｍｌ）に溶解し、これに１−ブロモ−２−クロロ
エタン４．３ｇ（０．０３００ｍｏｌ）とトリエチルア
ミン４．２ｍｌ（０．０３０２ｍｏｌ）を加え、窒素雰
囲気下、室温にて２３時間攪拌した。その後、氷水（３
００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、
有機層を分離し、水層は酢酸エチル（５０ｍｌ）にて２
回抽出した。全有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム）に付し、１−（２−クロロエチル）−４−
［（トリフェニル）メチル］ピペラジン（原料１５）
１．９１ｇを得た。４，４’−ジフルオロベンゾフェノ
ン１．７６ｇ（０．００８０７ｍｏｌ）と塩酸ヒドロキ
シルアミン０．６８ｇ（０．００９７９ｍｏｌ）と炭酸
カリウム０．９６ｇ（０．００９７９ｍｏｌ）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（１０ｍｌ）に加え、油浴温８０℃
にて１５時間加熱攪拌した。その後、反応液を室温まで
冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和食塩水（５０ｍ
ｌ）の系に注ぎ、分液、有機層を分離した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロピルエ−テルと
ｎ−ヘキサンを用い再結晶することにより４，４’−ジ
フルオロベンゾフェノンオキシム（原料１６）０．８２
ｇを得た。原料１６の０．２４ｇ（０．００１０３ｍｏ
ｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、
窒素雰囲気下、室温にて攪拌しながら、水素化ナトリウ
ム０．１ｇ（０．００２１ｍｏｌ，６０％オイル）を加
え、３０分間攪拌した。これに、原料１５の０．３９ｇ
（０．００１０ｍｏｌ）／ＤＭＦ（４ｍｌ）を５分間か
けて滴下し、同条件下７時間２０分攪した。その後、反
応液をベンゼン（２０ｍｌ），飽和食塩水（３０ｍｌ）
の系に注ぎ分液、有機層を分離し、水層はさらにベンゼ
ン（２０ｍｌ）にて２回抽出した。全有機層を合わせ
て、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（ベンゼン，クロロホルム）に付し、ク
ロロホルム流出分を分取、濃縮した。残渣をベンゼン
（１０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（２０ｍｌ）を加え、分液、有機層を分離し、水層はさ
らにベンゼン（２０ｍｌ）にて２回抽出した。全有機層
を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより１−｛２
−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンアミノオキ
シ］エチル｝−４−［（トリフェニル）メチル］ピペラ
ジン（原料１７）０．１９ｇを得た。 収率 ：３２．２％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．４０−３．２０（８Ｈ，ｍ），２．７ ２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６ ．９５−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．５５（１９Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ；１６０３，１５０８，１４４８，１２２６ ，１１５６，９８５，８４１，７４５，７１２，６９９（ｃｍ−１） 原料１７の０．３８ｇ（０．００６５ｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、氷冷、窒素雰囲気
下、攪拌しながら濃塩酸（０．４ｍｌ）を一度に加え、
同条件下で４０分間攪拌した。その後、減圧濃縮し、残
渣をジエチルエ−テルにてデカント法にて数回洗い、水
（１０ｍｌ）に溶解した。これに１．０（Ｎ）水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて、アルカリ性とし、ベンゼンに
て抽出（１０ｍｌ×３）、全有機層を合わせて、飽和食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣をジエチルエ−テル（８ｍｌ）に溶解
し、氷冷攪拌下４．０（Ｎ）塩化水素酢酸エチル溶液
（０．４ｍｌ）を加え、同条件下で３０分間攪拌した。
析出固体を濾取し、ジエチルエ−テルにて洗浄後、水
（１０ｍｌ）に溶解し、１．０（Ｎ）水酸化ナトリウム
水溶液を加えアルカリ性とし、ベンゼンにて抽出（１０
ｍｌ×６）し、全有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗
い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去
することにより１−｛２−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチレンアミノオキシ］エチル｝ピペラジン（原料
１８）０．１５ｇを得た。 収率 ：６８．２％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．３６−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６ ９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８０−２．９７（４Ｈ，ｍ），４．３２ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９５−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．３０− ７．５０（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ； １６０４，１５０８，１２２６，１１５ ７，９８５，８４２（ｃｍ−１） ８−１−５） 原料１８の０．１５ｇ（０．０００４３ｍｏｌ）とＮ−
（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アニリン０．
１０ｇ（０．０００５４ｍｏｌ）と炭酸カリウム０．０
８３ｇ（０．０００６ｍｏｌ），ヨウ化カリウム ０．
０４４ｇ（０．０００２７ｍｏｌ）を乾燥エタノ−ル
（２ｍｌ）に加え、窒素雰囲気下、２時間４０分加熱還
流した。その後、反応液を室温まで冷却し、ベンゼン
（１０ｍｌ），飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍ
ｌ）の系に注ぎ、分液し、有機層を分離し、水層はベン
ゼン（１０ｍｌ）にて抽出した。全有機層を合わせて、
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（クロロホルム，クロロホルム：メタノ−
ル＝１００：０．５）に付し、クロロホルム：メタノ−
ル＝１００：０．５流出分を分取し、濃縮した。残渣を
ベンゼン（１０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（２０ｍｌ）と共に振とう後、有機層を分離
し、水層はベンゼン（１０ｍｌ）にて抽出した。全有機
層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することにより１−
｛２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンアミノ
オキシ］エチル｝−４−［２−ヒドロキシ−３−（フェ
ニルアミノ）プロピル］ピペラジン（化合物８９）０．
１７ｇを得た。 収率 ：８１．０％ ｍ．ｐ． ；１２７−１３０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ；２．３０−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．６ ０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．８８−４．０２（１Ｈ，ｍ），４． ３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．５０−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．９ ０−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ； ３３３５，１６０５，１５０７，１３２ ４，１２３４，１１６４，１１５４，９８２，８４４，８３７（ｃｍ−１）

【００８０】

【化３９】 化合物８９

【００８１】＜実施例３７＞ 製造例 化合物８９の０．１７ｇ（０．０００３４ｍｏｌ）を酢
酸エチル（８ｍｌ），ジエチルエ−テル（８ｍｌ）に溶
解し、これに氷冷下攪拌しながら４．０（Ｎ）塩化水素
酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を一度に加え、つづいて
室温にて１時間攪拌後、２時間放置した。その後、析出
固体を濾取し、これをジエチルエ−テルで洗い、デシケ
−タ中乾燥した。エタノ−ルより再結晶し、化合物８９
の３塩酸塩０．１０ｇを得た。 収率 ：４７．６％ ｍ．ｐ． ；２２７−２３０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ；３．０５−３．３０（２Ｈ，ｍ），３ ．３０−３．８５（１２Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．４５ −４．６０（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．４ ０（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．５３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ； ３４００，２７１３−２３００，１ ６００，１５０７，１２１７，１１５８，８４４，５９１（ｃｍ−１）

【００８２】＜実施例３８＞ ドーパミン再取り込み阻害作用 本発明のドーパミン再取り込み阻害作用をラット線条体
粗膜織標本を用いて、１ｎＭの［³Ｈ］ＧＢＲ１２９３
５の結合阻害を指標に検討した。即ち、１２〜１３週齢
のＳＤラットの線条体を取りだし、冷却した５０ｍＭの
トリスクエン酸緩衝液（ｐＨ７．４、１２０ｍＭ塩化ナ
トリウムと４ｍＭの塩化マグネシウムを含有）を加えホ
モジナイズした。ホモジネートは５℃で２０分間、４８
０００ｇでの遠心分離を２回行った。沈殿を集め、同緩
衝液に分散させ、−８０℃で保存した。このサンプルは
融解後、同緩衝液で１０００倍希釈し用いた。この検体
０．８ｍｌに最終濃度１ｎＭの［³Ｈ］ＧＢＲ１２９３
５と各種濃度の検体の緩衝液溶液を加え（検体の濃度は
最終濃度で１０³〜１０⁹Ｍ）１ｍｌとした。この混合液
をプラスチックチューブ中で４℃８０分間インキュベー
トした。インキュベーション後標本を０．１％ＢＳＡで
湿らせたグラスフィルターで集め（Ｗｈａｔｍａｎ Ｇ
Ｐ／Ｂ）氷冷した０．９％ＮａＣｌ水溶液３ｍｌで３回
濯いだ。このガラスフィルターは１０ｍｌのアクワゾー
ル−２を加え一晩保存した。この後、液分を取りだしシ
ンチレーションカウンターで放射活性を測定した。この
放射活性値より、ＩＣ５０値とヒル係数を算出した。結
果を表１に示す。比較としては、ドーパミン再取り込み
阻害剤として臨床試験されたことのある、ＧＢＲ１２９
０９を用いた。この数値より、本発明の化合物が優れた
ドーパミン再取り込み阻害作用を有していることが判
る。

【００８３】

【表１】

【００８４】

【発明の効果】本発明によれば、医薬として有用なジフ
ェニルピペラジン構造を有する新規化合物が提供でき
る。

フロントページの続き (72)発明者 川勝 庸行 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 岸井 兼一 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 種田 恭子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 稲津 正人 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 久保田 信雄 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）に表される化合物及び
   ／又は生理的に許容されるこれらの塩。 【化１】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子がハ
   ロゲン原子で置換されていても良いフェニル基を表し、
   Ｒ３は直鎖無置換の炭素数１〜６のアルキル基を除く、
   炭素原子が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置換され
   ていても良い、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル
   基乃至はアルケニル基を表し、Ｒ４は水酸基又は炭素数
   １〜４のアシロキシ基若しくはアルコキシ基を有してい
   ても良い炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６
   はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル
   基又は置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜４のアル
   キル基若しくはアルコキシ基又は水酸基を有していても
   良いフェニル基を表し、ｎは２又は３の整数を表す。）
2. 【請求項２】 上記一般式（Ｉ）に表される化合物に於
   いて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で構成される部分の部分構造
   が、部分構造式１〜６の何れかであり、窒素２個を含む
   環状構造がピペラジン又はホモピペラジンであることを
   特徴とする、請求項１に記載の化合物及び／又は生理的
   に許容されるこれらの塩。 【化２】 部分構造１ （但し、式中Ｒ７は水酸基又は炭素数１〜４のアルキル
   オキシ基を表す。） 【化３】 部分構造２ 【化４】 部分構造３ 【化５】 部分構造４ 【化６】 部分構造５ 【化７】 部分構造６
3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の化合物及び／又
   は生理的に許容されるこれらの塩からなるドーパミン再
   取り込み阻害剤。
4. 【請求項４】 請求項１又は２に記載の化合物及び／又
   は生理的に許容されるこれらの塩を有効成分とする医
   薬。
5. 【請求項５】 パーキンソン病の治療又は予防用である
   ことを特徴とする、請求項４に記載の医薬。