CN107406441B - 奎宁环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新的慢性阻塞性肺疾病治疗剂。一种通式(1)所示的奎宁环衍生物和含有该奎宁环衍生物的医药。
Figure DDA0002069512140000011
(式中，R1表示氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基；Y表示－C(＝O)－O－、－CH2－或－CH2O－；m表示1～5的整数；Z表示氧原子或硫原子；l表示0或1的数；n表示0～4的整数；X‑表示阴离子；奎宁环的取代基表示1,3－键合或1,4－键合。其中，m为3、l为1、且n为0时，R1表示卤素原子、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基)。

Description

奎宁环衍生物
技术领域
本发明涉及奎宁环衍生物和含有该奎宁环衍生物的医药。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(COPD：Chronic obstructive pulmonary disease) 是一直被称作慢性支气管炎和肺气肿的疾病的总称。是由于长期吸入暴露于以烟草的烟为主的有害物质而发生的慢性疾病，是在吸烟习惯背景下而在中老年发病的生活习惯病。
COPD的药物疗法的中心为支气管扩张药(抗胆碱药、β2激动药、茶碱药)，主要使用长时间扩张支气管的吸入抗胆碱药、吸入β2激动药。另外，在重症的情况下使用吸入类固醇药。
近年来，作为对COPD治疗有效的药物，报道了作为毒蕈碱M3受体拮抗剂的奎宁环衍生物(专利文献1)、具有支气管扩张作用的N －苯甲酰苯胺(专利文献2)、作为肺气肿抑制剂的抑制硫酸软骨素蛋白多糖的生成或者蓄积的物质(专利文献3)等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2001/004118号
专利文献2：日本特开2006－56890号公报
专利文献3：日本特开2008－189667号公报
发明内容
发明所要解决的课题
但是，现状是，上述的奎宁环衍生物和N－苯甲酰苯胺虽然具有一定程度的长时间的支气管扩张作用，但是对于COPD不能说具有充分的治疗效果。
因此，本发明的课题在于提供一种对于COPD的治疗效果优异的新的化合物。
用于解决课题的方法
为此，本发明的发明人为了开发新的COPD治疗药进行了研究，基于以下见解，即，仅具有长时间的支气管扩张作用作为COPD治疗药并不充分，进一步兼具对肺的慢性炎症的抑制效果的药物是有用的这样的见解，进行了各种研究，结果发现，下述通式(1)所示的化合物与专利文献1所述的化合物相比具有长时间的支气管扩张作用，还能够抑制肺的炎症，因此作为COPD治疗药特别有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的〔1〕～〔12〕。
〔1〕通式(1)所示的奎宁环衍生物。
Figure BDA0001386652590000021
(式中，R1表示氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基；Y表示－C(＝O)－O－、－CH2－或－CH2O －；m表示1～5的整数；Z表示氧原子或硫原子；l表示0或1的数； n表示0～4的整数；X-表示阴离子；奎宁环的取代基表示1,3－键合或 1,4－键合。其中，m为3、l为1、且n为0时，R1表示卤素原子、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基。)
〔2〕如〔1〕所述的奎宁环衍生物，其中，m为2～5的整数，l 为0或1的数，n为0或1的数。
〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的奎宁环衍生物，其中，m为2～5的整数，l为0或1，n为0。
〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的奎宁环衍生物，其中，m为 3，l和n为0。
〔5〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的奎宁环衍生物，其为(R) 体。
〔6〕以〔1〕～〔5〕中任一项所述的奎宁环衍生物为有效成分的医药。
〔7〕如〔6〕所述的医药，其为慢性阻塞性肺疾病治疗剂。
〔8〕含有〔1〕～〔5〕中任一项所述的奎宁环衍生物和药学上可接受的载体的医药组合物。
〔9〕〔1〕～〔5〕中任一项所述的奎宁环衍生物在医药制造中的使用。
〔10〕如〔9〕所述的使用，其中，医药为慢性阻塞性肺疾病治疗剂。
〔11〕如〔1〕～〔5〕中任一项所述的奎宁环衍生物，其用于治疗慢性阻塞性肺疾病。
〔12〕一种慢性阻塞性肺疾病的治疗方法，其特征在于，投予有效量的〔1〕～〔5〕中任一项所述的奎宁环衍生物。
发明的效果
本发明的奎宁环衍生物(1)具有更长时间的支气管扩张作用，且抑制肺的炎症，因此作为COPD治疗药有用，特别是对伴有慢性支气管炎这样的炎症的COPD的治疗有用。
附图说明
图1表示本发明化合物对乙酰甲胆碱诱发气道收缩的作用(投予1 小时后)。
图2表示本发明化合物和阿地溴铵(专利文献1的实施例44的化合物，Aclidinium)对乙酰甲胆碱诱发气道收缩的作用(投予96小时后)。
图3表示本发明化合物对乙酰甲胆碱诱发气道收缩的作用(投予 120小时后)。
图4表示本发明化合物和阿地溴铵的抗炎症作用。
具体实施方式
本发明的奎宁环衍生物如下述通式(1)所示。
Figure BDA0001386652590000041
(式中，R1表示氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基；Y表示－C(＝O)－O－、－CH2－或－CH2O －；m表示1～5的整数；Z表示氧原子或硫原子；l表示0或1的数； n表示0～4的整数；X-表示阴离子；奎宁环的取代基表示1,3－键合或 1,4－键合。其中，m为3、l为1、且n为0时，R1表示卤素原子、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基。)
通式(1)中，Y表示－C(＝O)－O－、－CH2－或－CH2O－，更优选为－C(＝O)－O－。
Z表示氧原子或硫原子，更优选为氧原子。
作为R1所示的卤素原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作为低级烷基，可以列举碳原子数1～6的直链或支链的烷基，具体而言，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。这些之中，更优选甲基、乙基，特别优选甲基。作为卤代烷基，可以列举取代有1～3个卤素原子的碳原子数1～6的直链或支链的烷基，具体而言，可以列举氯甲基、三氟甲基、三氯甲基等。
作为R1所示的低级烷氧基，可以列举碳原子数1～6的直链或支链的烷氧基，具体而言，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。这些之中，更优选甲氧基、乙氧基，特别优选甲氧基。作为卤代烷氧基，可以列举取代有1～3个卤素原子的碳原子数1～6的直链或支链的烷氧基，具体而言，可以列举三氟甲氧基、三氯甲氧基等。
作为R1，优选氢原子、卤素原子、C1－C6烷基、卤代－C1－C6烷基、C1－C6烷氧基或卤代－C1－C6烷氧基。
另外，R1的取代位置没有特别限定，可以列举邻位、间位或对位，优选邻位或对位，特别更优选对位。
m表示1～5的整数，更优选2～5的整数，更加优选2～4的整数，特别优选3。l表示0或1的数。n表示0～4的整数，更优选0～2的整数，更加优选0或1。
更优选m为2～5的整数，l为0或1，n为0或1；更加优选m为 2～5的整数，l为0或1，n为0；更加优选m为3，l和n为0。
X-表示阴离子，可以列举卤素阴离子、三氟乙酸根阴离子、硫酸根阴离子、硝酸根阴离子、乙酸根阴离子、草酸根阴离子、琥珀酸根阴离子等，更优选卤素阴离子、三氟乙酸根阴离子。
奎宁环的取代基的键合位置表示1,3－键合或1,4－键合，更优选 1,3－键合。
本发明的奎宁环衍生物(1)的优选方式如下所示。
(1)Y为－C(＝O)－O－，Z为氧原子，R1为氢原子、卤素原子、C1－C6烷基、卤代－C1－C6烷基、C1－C6烷氧基或卤代－C1－C6烷氧基，m为2～5的整数，l为0或1，n为0或1，X-为卤素离子(其中，R1为氢原子时，不为m＝3、l＝1、且n＝0)。
(2)Y为－C(＝O)－O－，Z为氧原子，R1为氢原子、卤素原子、C1－C6烷基、卤代－C1－C6烷基、C1－C6烷氧基或卤代－C1－C6烷氧基，m为2～5的整数，l为0或1，n为0，X-为卤素离子(其中， R1为氢原子时，不为m＝3、l＝1、且n＝0)。
(3)Y为－C(＝O)－O－，Z为氧原子，R1为氢原子、卤素原子、C1－C6烷基、卤代－C1－C6烷基、C1－C6烷氧基或卤代－C1－C6烷氧基，m为2～5的整数，l和n为0，X-为卤素离子。
(4)Y为－C(＝O)－O－，Z为氧原子，R1为氢原子，m为2～ 5的整数，l和n为0，X-为卤素离子的情况。
本发明的奎宁环衍生物(1)由于奎宁环骨架的3位的碳原子为不对称碳原子，所以存在光学异构体。包括光学活性体和外消旋体的任意光学异构体，特别优选(R)体。
本发明的奎宁环衍生物(1)例如能够通过以下的反应式来制造。
Figure BDA0001386652590000061
(式中，Hal表示卤素原子，Y、Z、R1、l、m和n与上述意义相同)
即，通过使化合物(2)与化合物(3)反应，能够制造奎宁环衍生物(1)。
化合物(2)与化合物(3)的反应通过加热到室温～100℃左右而容易地进行。作为反应溶剂，能够使用二噁烷、乙腈等。此外，作为化合物(2)的卤素原子(Hal)，可以使用溴原子、氯原子等。
原料化合物(2)(以下的化合物(2－a)、(2－b)、(2－c))例如能够根据以下的反应式来制造。
Figure BDA0001386652590000071
(式中，R2表示烷基)
即，通过使二苯乙醇酸(4)与奎宁醇(5)缩合得到化合物(2－ a)。优选二苯乙醇酸(4)与奎宁醇(5)的反应在羰基二咪唑(CDI) 等缩合剂的存在下进行。优选反应在二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺等极性有机溶剂的存在下进行。优选反应在室温～溶剂的沸点的温度搅拌1～24小时来进行。
通过使化合物(6)与化合物(7)反应得到化合物(2－b)。优选化合物(6)与化合物(7)的反应为格利雅反应反应，例如在四氢呋喃等溶剂中，在室温～溶剂的沸点的温度搅拌30分钟～24小时来进行。
通过使化合物(8)与奎宁醇(5)反应得到化合物(2－c)。优选化合物(8)与奎宁醇(5)的反应在例如氢氧化钠等碱的存在下，在二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺等极性有机溶剂中，在室温～溶剂的沸点的温度搅拌1～24小时来进行。
化合物(2)可以分离使用，也可以不进行分离而用于接下来的反应。反应结束后，能够通过提取、溶剂馏去、色谱法进行精制。另外，本发明的目的物(1)的精制方法也能够同样地进行。
此外，为了得到本发明化合物(1)的光学活性体，使用(+)奎宁醇、(－)奎宁醇、(+)奎宁环乙酸酯或(－)奎宁环乙酸酯即可。
本发明的奎宁环衍生物(1)如后述实施例所示，具有持续且强力的支气管扩张作用，并且具有优异的抗炎症作用，因此，作为呈现肺气肿和慢性支气管炎的症状的COPD治疗剂有用。特别是作为伴有炎症的COPD的治疗药有用。
作为本发明化合物(1)的COPD治疗剂的投予方式，可以列举吸入剂、经气道剂、滴鼻剂、注射剂、口服剂(片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂)、软膏剂、霜剂、贴剂、栓剂等。其中，特别优选吸入剂、经气道剂、滴鼻剂、口服剂。为了形成这些医药组合物的形态，能够与药学上可接受的载体一起制剂化。作为这样的载体，例如，可以列举水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乳糖、葡萄糖、D－甘露醇、淀粉、结晶纤维素、碳酸钙、高岭土、淀粉、明胶、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙盐、硬脂酸镁、滑石、乙酰纤维素、白糖、氧化钛、苯甲酸、对氧苯甲酸酯、脱氢乙酸钠、阿拉伯树胶、黄蓍胶、甲基纤维素、卵黄、表面活性剂、白糖、单糖浆、柠檬酸、蒸馏水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、葡萄糖、氯化钠、苯酚、硫柳汞、对氧苯甲酸酯、亚硫酸氢钠等。
吸入剂、经气道剂是指用于到达气管、支气管、肺等各组织的医药组合物，优选为适于滴鼻剂或经鼻或者经肺投予的组合物，这些通过喷雾器、雾化器、滴管、吸管、插管等投予是有效的。
本发明化合物(1)能够通过与具有抗胆碱作用药物，例如异丙托铵、东莨菪碱、哌仑西平、噻托溴铵(Tiotropium)、氧托溴铵 (Oxitropium)、阿地溴铵(Aclidinium)、格隆溴铵(Glycopyrronium)、芜地溴铵(Umeclidinium)；或者β2激动药，例如茚达特罗、维兰特罗、沙美特罗、福莫特罗等并用投予而有效地使用。另外，通过与类固醇剂并用而有效地发挥治疗效果。
另外，本发明的医药组合物制剂中的本发明的有效成分(奎宁环衍生物(1))的含量根据制剂的形态而变动很大，没有特别限定，通常相对于组合物总量为0.01～100质量％优选为1～100质量％。
本发明的COPD治疗剂的投予量根据投予患者的症状、年龄、投予方法而不同，作为奎宁环衍生物(1)，优选对成人为每1天1.0μg～ 10mg。另外，该投予量也能够在1天中分1～4次投予，但优选为1 天1次。
实施例
接着，列举实施例，对本发明进行更详细的说明。
试验例1(人M3受体拮抗剂活性)
受体结合能力的测定使用表达基因导入的人M3受体的CHO细胞膜、1－[N－甲基－3H]东莨菪碱甲基溴化物([3H]NMS、82Cimmol 的特异活性)进行。细胞膜的蛋白质浓度为每1孔为2μg，[3H]NMS 浓度为1.0nM。
拮抗剂浓度的范围(10-4～10-11M)通过制作比较曲线进行试验。非特异结合在1μM的阿托品的存在下进行测定。
试样用结合缓冲液(磷酸缓冲液/食盐水)调整为总量100μL。在室温进行2小时孵育使其平衡之后，将反应混合液转移到用含有 0.05％聚乙烯亚胺的清洗缓冲液进行过1小时前处理的GF/C滤板。
通过快速真空过滤分离结合的[3H]NMS和游离的[3H]NMS，用冲洗缓冲液(50mMtris、100mM食盐水、pH7.4)清洗3次。将得到的过滤器干燥之后，使固体闪烁体(scintillator)MeltiLexA (PerkinElmer))熔接，使用β－计数器(MicroBeta microplatescintillation counter(Trilux))进行测定、定量。
Ki值通过下式算出。([L]；[3H]NMS浓度，Kd；[3H]NMS的解离常数)
(数1)
Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)
得到的化合物的Ki值(nM)在各实施例中表示。
实施例1
Figure BDA0001386652590000101
在DMF 15mL中添加二苯乙醇酸1.5g(6.57mmol)、(±)奎宁醇 997mg(7.85mmol)、羰基二咪唑(CDI)1.59g(9.85mmol)，得到叔胺，将该叔胺1.6g(4.8mmol)和苄基溴1.08g(6.4mmol)添加到二噁烷60ml中，得到化合物(1－1)2.24g(收率65％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.26-7.33(m,10H),7.47-7.55(m,5H),6.76(s,1H),5.2 1(br,1H),4.47(dd,J＝13.1,10.5Hz,2H),3.40(d,J＝7.8Hz,1H),3.86(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),3.32(m,2H),3.25(d,J＝13.9Hz,1H),3.01(br,1H),2.22(br,1H),1.51-1. 93(m,4H)
mp 219.2-220.4℃
Ki(M3receptor)＝4.12nM
实施例2～实施例41
与实施例1同样操作，得到实施例2～41的化合物。也表示了对得到的化合物的M3受体的Ki值。
实施例2(化合物(1－2))
Figure BDA0001386652590000102
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝7.24-7.41(m,15H),6.79(s,1H),5.26(br,1H),3.91 (m,1H),3.35-3.60(m,6H),2.89-3.14(m,3H),2.28(br,1H),1.53-1.99(m,4H)
mp 223.2-223.9℃
Ki(M3receptor)＝0.083nM
实施例3(化合物(1－3))
Figure BDA0001386652590000111
1H NMR(DMSO-d6):δ＝6.94-7.52(m,15H),6.75(s,1H),5.20(br,1H),4.37(m,2H),4.01(m,1H),3.15-3.66(m,6H),3.12(m,1H),2.24(m,1H),1.50-1.94(m,4H) mp213.5-214.2℃
Ki(M3receptor)＝0.13nM
实施例4(化合物(1－4))
Figure BDA0001386652590000112
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.01-7.38(m,14H),6.77(s,1H),5.23(m,1H),4.05( m,1H),3.74(m,2H),3.20-3.41(m,6H),3.14(m,1H),2.27(m,1H),1.91(m,2H),1. 52-1.70(m,2H)
mp 223.4-224.1℃
Ki(M3receptor)＝0.114nM
实施例5(化合物(1－5))
Figure BDA0001386652590000121
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.02-7.48(m,14H),6.95(s,1H),5.24(m,1H),4.02(m, 1H),3.89(m,2H),3.21-3.42(m,6H),3.24(m,1H),2.20(m,1H),1.45-1.90(m,4H) mp 211.4-212.2℃
Ki(M3receptor)＝2.39nM
实施例6(化合物(1－6))
Figure BDA0001386652590000122
1H NMR(DMSO-d6):δ＝6.95-7.62(m,14H),6.89(s,1H),5.22(m,1H),4.04(m, 1H),3.78(m,2H),3.40-3.60(m,6H),3.21(m,1H),2.22(m,1H),1.55-1.98(m,4H) mp 202.9-203.9℃
Ki(M3receptor)＝0.458nM
实施例7(化合物(1－7))
Figure BDA0001386652590000123
1H NMR(DMSO-d6):δ＝6.95-7.36(m,14H),6.75(s,1H),5.20(m,1H), 4.41(m,2H),4.04(m,1H),3.40-3.68(m,6H),3.14(m,1H),2.24(m,1H), 1.49-1.92(m,4H).
mp 182-184℃
实施例8(化合物(1－8))
Figure BDA0001386652590000131
1H NMR(DMSO-d6):δ＝6.91-7.36(m,14H),6.75(s,1H),5.20(m,1H), 4.42(m,2H),4.04(m,1H),3.40-3.69(m,6H),3.12(m,1H),2.24(m,1H), 1.49-1.96(m,4H).
mp 188-190℃
实施例9(化合物(1－9))
Figure BDA0001386652590000132
1H NMR(DMSO-d6):δ＝6.95-7.36(m,14H),6.75(s,1H),5.20(m,1H), 4.40(m,2H),4.03(m,1H),3.39-3.67(m,6H),3.11(m,1H),2.24(m,1H), 1.49-1.96(m,4H).
mp 150-153℃
实施例10(化合物(1－10))
Figure BDA0001386652590000133
1H NMR(DMSO-d6):δ＝6.80-7.25(m,14H),6.77(s,1H),5.20(m,1H), 4.35(m,2H),4.04(m,1H),3.39-3.67(m,6H),3.13(m,1H),2.25(s,3H), 2.24(m,1H),1.49-1.99(m,4H).
mp 169-173℃
实施例11(化合物(1－11))
Figure BDA0001386652590000141
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.22-7.55(m,14H),6.75(s,1H),5.21(m,1H), 4.48(m,2H),4.04(m,1H),3.41-3.71(m,6H),3.14(m,1H),2.25(m,1H), 1.50-1.83(m,4H).
mp 155-157℃
实施例12(化合物(1－12))
Figure BDA0001386652590000142
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.12-7.35(m,14H),6.76(s,1H),5.20(m,1H), 4.36(m,2H),4.00(m,1H),3.46-3.70(m,6H),3.16(m,1H),2.24(m,1H), 1.48-1.83(m,4H).
mp 211-213℃
实施例13(化合物(1－13))
Figure BDA0001386652590000151
1H NMR(DMSO-d6):δ＝6.95-7.37(m,14H),6.76(s,1H),5.20(m, 1H),4.38(m,2H),4.04(m,1H),3.40-3.71(m,6H),3.16(m,1H), 2.23(m,1H),1.48-1.87(m,4H).
mp 205-207℃
实施例14(化合物(1－14))
Figure BDA0001386652590000152
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.47-7.47(m,2H),7.24-7.36(m,10H),6.91-6.93 (m,2H),6.75(s,1H),5.20(m,1H),4.38(m,2H),3.98-4.04(m,1H), 3.67-3.68(m,2H),3.40-3.54(m,4H),3.11-3.17(m,1H),2.24(m,1H), 1.82-1.96(m,2H),1.64-1.70(m,1H),1.48-1.52(m,1H).
mp 195-196℃
实施例15(化合物(1－15))
Figure BDA0001386652590000153
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.61-7.63(m,2H),7.24-7.35(m,10H),6.78-6.80 (m,2H),6.75(s,1H),5.20(m,1H),4.37(m,2H),3.98-4.03(m,1H), 3.66-3.67(m,2H),3.39-3.53(m,4H),3.10-3.16(m,1H),2.24(m,1H), 1.82-1.96(m,2H),1.64-1.70(m,1H),1.48-1.52(m,1H).
mp 185-188℃
实施例16(化合物(1－16))
Figure BDA0001386652590000161
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.24-7.36(m,10H),7.09-7.10(m,2H),6.82-6.84 (m,2H),6.77(s,1H),5.20(m,1H),4.33(m,2H),3.99-4.03(m,1H), 3.61-3.70(m,2H),3.42-3.54(m,4H),3.11-3.16(m,1H),2.21-2.24(m, 4H),1.84-1.95(m,2H),1.64-1.70(m,1H),1.47-1.52(m,1H).
mp 203-204℃
实施例17(化合物(1－17))
Figure BDA0001386652590000162
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.22-7.39(m,15H),6.75(s,1H),5.19(br,1H), 3.89-3.93(m,1H),3.34-3.49(m,8H),3.04-3.09(m,1H),2.23(br,1H), 1.80-1.94(m,2H),1.60-1.66(m,1H),1.45-1.49(m,1H).
mp 176-177℃
实施例18(化合物(1－18))
Figure BDA0001386652590000171
1H NMR(DMOS-d6):δ＝7.19-7.39(m,15H),6.75(s,1H),5.20(br,1H),3.93 (m,1H),3.33-3.40(m,2H),3.14-3.22(m,4H),2.99(m,1H),2.56(t,J＝7.9Hz,2H), 2.25(br,1H),1.52-1.97(m,6H)
mp 243.1-244.4℃
Ki(M3receptor)＝0.014nM
实施例19(化合物(1－19)(S)体)
Figure BDA0001386652590000172
NMR与实施例18相同
mp 243.2-244.1℃
Ki(M3receptor)＝2.09nM
实施例20(化合物(1－20))
Figure BDA0001386652590000173
NMR与实施例18相同
mp 210.5-211.1℃
Ki(M3receptor)＝0.029nM
实施例21(化合物(1－21))
Figure BDA0001386652590000181
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.20-7.36(m,14H),6.76(s,1H),5.18(m,1H), 3.86(m,1H),3.22-3.39(m,6H),3.00(m,1H),2.56(m,2H),1.47-2.22(m, 7H).
mp 131-133℃
实施例22(化合物(1－22))
Figure BDA0001386652590000182
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.23-7.48(m,14H),6.74(s,1H),5.18(m,1H), 3.86(m,1H),3.14-3.52(m,6H),2.94(m,1H),2.53(m,2H),1.48-2.23(m, 7H).
mp 194-195℃
实施例23(化合物(1－23)
Figure BDA0001386652590000191
1H NMR(DMOS-d6):δ7.23-7.63(m,14H),6.76(s,1H),5.19(m,1H), 3.85(m,1H),3.23-3.40(m,6H),2.96(m,1H),2.64(m,2H),1.48-2.23(m,7H).
mp 168-169℃
实施例24(化合物(1－24))
Figure BDA0001386652590000192
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.24-7.29(m,14H),6.73(s,1H),5.17(m,1H),3.83( m,1H),3.21-3.38(m,6H),3.05(m,1H),2.53(m,2H),1.47-2.22(m,7H)
mp 211.5-212.1℃
Ki(M3receptor)＝0.31nM
实施例25(化合物(1－25))
Figure BDA0001386652590000193
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.18-7.48(m,14H),6.74(s,1H),5.17(m,1H),3.83( m,1H),3.11-3.37(m,6H),3.01(m,1H),2.53(m,2H),1.48-2.22(m,7H)
mp 219.5-219.9℃
Ki(M3receptor)＝1.26nM
实施例26(化合物(1－26))
Figure BDA0001386652590000201
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.04-7.65(m,14H),6.75(s,1H),5.18(m,1H), 3.85(m,1H),3.10-3.38(m,6H),2.98(m,1H),2.51(m,2H),2.21(m,1H), 1.48-1.90(m,6H).
mp 184-185℃
实施例27(化合物(1－27))
Figure BDA0001386652590000202
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.36-7.66(m,14H),6.75(s,1H),5.18(m,1H), 3.85(m,1H),3.14-3.39(m,6H),3.14(m,1H),2.63(m,2H),1.49-2.42(m, 7H).
mp 221.5-221.9℃
Ki(M3receptor)＝0.67nM
实施例28(化合物(1－28))
Figure BDA0001386652590000211
1H NMR(DMOS-d6):δ＝6.82-7.40(m,15H),5.21(m,1H),3.85(m,1H),3.70 (s,3H),3.10-3.40(m,6H),2.98(m,1H),2.51(m,2H),1.48-2.22(m,7H)
mp 218.3-218.9℃
Ki(M3receptor)＝1.29nM
实施例29(化合物(1－29))
Figure BDA0001386652590000212
1H NMR(DMOS-d6):δ＝6.92-7.38(m,14H),6.77(s,1H),5.20(m,1H),3.91(m, 3H),3.27-3.44(m,6H),3.06(m,1H),1.47-2.11(m,7H)
mp 211.1-212.0℃
Ki(M3receptor)＝0.19nM
实施例30(化合物(1－30))
Figure BDA0001386652590000213
1H NMR(DMOS-d6):δ＝6.93-7.38(m,14H),6.77(s,1H),5.20(m,1H),3.98-4.0 0(m,3H),3.27-3.45(m,6H),3.04(m,1H),1.47-2.1(m,7H)
mp 208.8-210.0℃
Ki(M3receptor)＝0.084nM
实施例31(化合物(1－31))
Figure BDA0001386652590000221
1H NMR(DMOS-d6):δ＝6.75-7.44(m,15H),5.19(br,1H),3.87-3.98(m,3H),3. 27-3.43(m,5H),3.01(m,1H),1.49-2.46(m,8H)
mp 214.5-215.4℃
Ki(M3receptor)＝0.32nM
实施例32(化合物(1－32))
Figure BDA0001386652590000222
1H NMR(DMOS-d6):δ＝7.26-7.58(m,14H),6.75(m,3H),5.19(br,1H),3.90(m,3H),3.27-3.41(m,6H),3.04(m,1H),1.47-2.24(m,7H)
mp 208.1-209.0℃
Ki(M3receptor)＝0.22nM
实施例33(化合物(1－33))
Figure BDA0001386652590000231
1H NMR(DMOS-d6):δ＝6.75-7.38(m,15H),5.20(br,1H),3.95(m,3H),3.27-3. 43(m,6H),3.06(m,1H),1.48-2.24(m,10H)
mp 218.1-219.3℃
Ki(M3receptor)＝0.058nM
实施例34(化合物(1－34))
Figure BDA0001386652590000232
1H NMR(DMOS-d6):δ＝7.10-7.65(m,14H),6.74(s,1H),5.21(br,1H),4.09(m,2H),3.93(m,1H),3.28-3.45(m,6H),3.03(m,1H),1.49-2.25(m,7H)
mp 210.5-211.2℃
Ki(M3receptor)＝2.7nM
实施例35(化合物(1－35))
Figure BDA0001386652590000233
1H NMR(DMOS-d6):δ＝6.75-7.38(m,15H),5.20(br,1H),3.90(m,3H),3.66(s,3H),3.27-3.44(m,6H),3.05(m,1H),1.49-2.24(m,10H)
mp 213.4-214.3℃
Ki(M3receptor)＝5.89nM
实施例36(化合物(1－36))
Figure BDA0001386652590000241
1H NMR(DMOS-d6):δ＝7.01-7.38(m,14H),6.76(s,1H),5.20(br,1H),4.02(m,3H),3.36-3.45(m,6H),3.06(m,1H),1.48-2.24(m,7H)
mp 215.1-216.9℃
Ki(M3receptor)＝0.39nM
实施例37(化合物(1－37))
Figure BDA0001386652590000242
1H NMR(DMOS-d6):δ＝7.27-7.40(m,15H),6.76(s,1H),5.21(br,1H),4.46(s,2H),3.85(m,1H),3.46(t,J＝5.8Hz,2H),3.21-3.39(m,6H),3.03(m,1H),2.25(m,1 H),1.49-1.95(m,6H)
mp 228.2-229.9℃
Ki(M3receptor)＝2.70nM
实施例38(化合物(1－38))
Figure BDA0001386652590000251
1H NMR(DMOS-d6):δ＝7.19-7.39(m,15H),6.76(s,1H),5.20(br,1H),3.80(m,1H),3.31-3.40(m,3H),3.18(m,3H),2.95(m,1H),2.60(m,2H),2.25(br,1H),1.55 -1.91(m,8H)
mp 224.2-224.9℃
Ki(M3receptor)＝0.63nM
实施例39(化合物(1－39))
Figure BDA0001386652590000252
1H NMR(DMOS-d6):δ＝6.91-7.40(m,15H),6.77(s,1H),5.20(br,1H),3.99(t,J ＝5.4Hz,2H),3.86(m,1H),3.19-3.41(m,6H),3.01(m,1H),2.26(br,1H),1.49-1.9 8(m,8H)
mp 194.5-195.5℃
Ki(M3receptor)＝2.98nM
实施例40(化合物(1－40))
Figure BDA0001386652590000253
1H NMR(DMOS-d6):δ＝7.15-7.40(m,15H),6.77(s,1H),5.23(br,1H),3.82(m,1H),3.26-3.34(m,3H),3.10-3.22(m,3H),2.96(m,1H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.2 5(m,1H),1.21-1.98(m,10H)
mp 201.1-202.4℃
Ki(M3receptor)＝2.53nM
实施例41(化合物(1－41))
Figure BDA0001386652590000261
1H NMR(DMOS-d6):δ7.27-7.48(m,15H),6.77(s,1H),5.20(br,1H), 4.49(br,1H),3.96(m,1H),3.80(m,3H),3.37-3.63(m,7H),3.22(m,1H), 2.26(m,1H),53-1.95(m,3H)
mp 222.3？223.3℃
Ki(M3receptor)＝0.12nM
实施例42(化合物(1－42))
Figure BDA0001386652590000262
(1)在Ar气氛下，加入二苯乙醇酸2.00g、干燥DMF 16mL，在 25℃～30℃将CDI2.13g用10分钟分次添加。此后，在相同温度进行 1小时搅拌。
接着，在5℃～10℃添加奎宁醇1.23g之后，添加NaH(60％) 0.351g，在20℃～30℃进行4天搅拌。
将反应液冷却至内温5℃～10℃，缓慢滴加水120mL(析出白色结晶)。在内温5℃～10℃进行6小时左右的熟化搅拌后，滤取析出结晶，进行水20mL×3清洗，在50℃～55℃进行4小时的减压干燥，作为白色结晶得到二苯乙醇酸奎宁醇酯。
Figure BDA0001386652590000271
(2)在Ar气氛下，加入二苯乙醇酸奎宁醇酯1.50g、干燥丙酮 30mL，在20℃～30℃添加3－苯丙基溴1.35mL，在相同温度进行搅拌 2天(45h)。
将反应液冰冷搅拌4小时之后，滤取析出结晶，进行IPE：30mL (20V)×3清洗，在浴温：50℃～55℃进行3小时的减压干燥，作为白色结晶得到目的物1.86g。
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.21-7.36(m,15H),6.62(s,1H),3.57-3.60 (m,6H),3.16-3.31(m,2H),2.52-2.60(m,2H),2.26-2.30(m,6H), 1.93-1.96(m,1H).
mp 231-234℃
实施例43(化合物(1－43))
Figure BDA0001386652590000281
(1)在Ar气氛下，加入二乙基膦酰乙酸乙酯7.49mL、干燥THF 68mL，在8℃～15℃添加NaH(60％)1.5g，在相同温度进行30分钟搅拌。
接着，滴加奎宁环－3－酮4.27g的干燥THE 17mL溶液，在室温搅拌3小时后，在50℃～55℃进行过夜搅拌。
用TLC确认原料的消失后，在冰水200mL和EtOAc 200mL中注加反应液后，进行搅拌片刻。
将其静置、分液后，将得到的有机层用生理食盐水200mL依次清洗后，用无水硫酸镁干燥，使其减压浓缩，得到浓缩残渣。
将上述得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱精制(NH硅胶：120g，庚烷 /EtOAc＝9/1～1/1)进行精制后，作为无色油得到3－亚奎宁环基－乙酸乙酯(3-quinuclidylidene-aceticacid ethyl ester)6.43g。
Figure BDA0001386652590000282
(2)加入(1)中得到的化合物6.00g、EtOH 60mL，添加10％Pd －C(50％wet)0.6g之后，在H2气氛下，在常压、室温中进行过夜的加氢搅拌。
用TLC确认原料的消失之后，将Pd－C用硅藻土进行过滤，进行 EtOH清洗，将滤液减压浓缩，作为无色油得到奎宁环－3－乙酸乙酯 6.05g(收率：99.8％)。
Figure BDA0001386652590000291
(3)在Ar气氛下，加入奎宁环－3－乙酸乙酯2.30g、干燥THF 22mL，在4℃～6℃用30分钟滴加3M PhMgBr/THF溶液1.90mL，在50℃～55℃进行4小时搅拌。
用TLC确认原料的消失之后，将反应液冰冷，缓慢滴加饱和NH4Cl 水溶液20mL，将反应淬灭。
滤取析出固体，进行H2O清洗、减压干燥，作为白色结晶得到目的物的处理粗制物37.0g。对其进行硅胶柱色谱精制〔NH硅胶：37g、 CHCl3/MeOH＝10/1〕，使含有目的物的组分减压浓缩而得到。
使得到的残渣在MeOH－THF－IPE进行晶析，作为白色结晶得到目的物(b)1.86g。
Figure BDA0001386652590000292
(4)在Ar气氛下，加入化合物(b)1.86g、干燥丙酮37mL，在 20℃～30℃添加3－苯丙基溴1.84mL，在相同温度搅拌4天(90h)。
将反应液冰冷搅拌2小时之后，滤取析出结晶，进行IPE 40mL× 3清洗，在50℃～55℃进行3小时的减压干燥，作为白色结晶得到化合物(1－42)的处理粗制物2.48g。将该结晶2.48g用MeCN－H2O溶解后，在MeCN使其晶析，作为白色结晶得到化合物(1－42)0.905g。1HNMR(DMSO-d6):δ＝7.18-7.47(m,15H),5.68(s,1H),3.22-3.31(m, 3H),3.02-3.06(m,3H),2.44-2.57(m,5H),1.62-2.12(m,7H).
mp 194-197℃
实施例44(化合物(1－44))
Figure BDA0001386652590000301
(1)在Ar气氛下，加入三甲基碘化锍14.49g、干燥DMSO 60mL，在20℃～30℃分次添加NaH(60％)2.63g，在相同温度进行1.5小时搅拌。
接着分次添加二苯甲酮10.0g，在45℃～52℃进行1小时搅拌。
用TLC确认原料的消失之后，在冰水200mL和EtOAc 200mL中注加反应液后，进行搅拌片刻。
将其静置、分液后，将得到的有机层用饱和NaHCO3水溶液200mL 和生理食盐水200mL依次清洗后，用无水硫酸镁干燥，使其减压浓缩，得到浓缩残渣11.7g。
将上述得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱精制(硅胶：120g，庚烷/ EtOAc＝60/1～40/1～20/1)进行精制后，将含有目的物的柱组分减压浓缩，作为无色油得到1,1－二苯基氧化乙烯3.94g(收率：36.6％)。
Figure BDA0001386652590000302
(2)在Ar气氛下，加入3－奎宁二醇3.29g、干燥DMF 27mL，在20℃～30℃分次添加NaOH(60％)1.03g，在45℃～50℃进行1小时搅拌。
接着，滴加1,1－二苯基氧化乙烯3.90g的干燥DMF 12mL溶液，在内温：40℃～45℃进行搅拌过夜。
用TLC确认原料的消失之后，将反应溶液冰冷，缓慢滴加H2O 160mL(白色结晶析出)。在内温5℃～10℃进行2小时左右的熟化搅拌之后，滤取析出结晶，进行H2O 20mL×3清洗，在50℃～55℃进行 4小时的减压干燥，作为淡茶白色固体得到目的物(c)的处理粗制物4.22g。
将得到的处理粗制物4.22g用THF－IPE再结晶，作为白色结晶得到目的物(a)2.21g。
Figure BDA0001386652590000311
(3)在Ar气氛下，加入2.18g苯丙基溴、干燥丙酮44mL，在 20℃～30℃添加3－苯丙基溴2.05mL，在相同温度搅拌3天(65h)(白色悬浊液→白色悬浊液)。
将反应液冰冷搅拌2小时之后，滤取析出结晶，进行IPE：40mL ×2清洗，在50℃～55℃进行3小时的减压干燥，作为白色结晶得到化合物(1－44)3.38g。
1H NMR(DMSO-d6):δ＝7.17-7.44(m,15H),5.70(s,1H),3.94-4.05(m, 3H),3.51-3.62(m,1H),3.27-3.31(m,5H),2.95-3.30(m,4H),2.49-2.56 (m,2H),1.49-2.42(m,7H).
试验例2(对乙酰甲胆碱诱发的气道收缩(airway constriction)的效果) ＜方法＞
进行由乙酰甲胆碱诱发的气道阻力(airway resistance)的上升测定。对4～6周龄的ICR小鼠进行5次1mg/mL的乙酰甲胆碱的20 秒的喷雾给药。乙酰甲胆碱给药结束后，利用snap shot法(snap shot technique)测定气道阻力。全部数据用FlexiVent软件进行解析。
将试验化合物47.9μg/kg经气道投予，在投予1小时后、96小时后、120小时后，使小鼠暴露于喷雾化的乙酰甲胆碱5次，测定此时的气道阻力。
在图1、图2、图3中表示其结果。
＜结果＞
由图1、图2、图3所示的结果可以判明，化合物(1－18)和化合物(1－20)在47.9μg/kg时，即使在投予120小时后也使气道阻力降低。另一方面，如图2所示，阿地溴铵(Aclidinium)在超过96小时时，无法使气道阻力降低。
试验例3(对猪胰弹性蛋白酶诱发的炎症的效果)
＜方法＞
对4～6周龄的ICR小鼠，经气道投予试验化合物1次。在试验化合物投予1小时后，投予猪胰弹性蛋白酶100μg/小鼠。在猪胰弹性蛋白酶投予24小时后，从肺收集支气管肺胞清洗液(支气管肺泡灌洗液， bronchoalveolar lavage fluid，BALF)，测定细胞总数。在图4中表示其结果。
＜结果＞
从图4所示的结果可以判明，BALF中的总细胞数与化合物(1－ 18)、化合物(1－19)和化合物(1－20)的投予量依赖性地减少。另一方面，阿地溴铵(Aclidinium)没有显示有益的抗炎症作用。
根据以上的结果判明，本发明化合物对由猪胰弹性蛋白酶引发的炎症症状是有效的。
产业上的可利用性
本发明化合物具有长时间的支气管扩张作用，并且对作为COPD 模型的由猪胰弹性蛋白酶引发的炎症症状显示有效性，因此，作为兼具支气管扩张作用和抗炎症作用的COPD治疗剂极为有用。

Claims (7)

1.一种奎宁环衍生物，其特征在于，由通式(1)表示：
Figure FDA0002586814760000011
式中，R1表示氢原子；Y表示－C(＝O)－O－；m表示3的整数；Z表示氧原子或硫原子；l表示0的数；n表示0的整数；X-表示阴离子；奎宁环的取代基表示1,3－键合。
2.如权利要求1所述的奎宁环衍生物，其特征在于：
其为(R)体。
3.以权利要求1或2所述的奎宁环衍生物为有效成分的医药。
4.如权利要求3所述的医药，其特征在于：
其为慢性阻塞性肺疾病治疗剂。
5.含有权利要求1或2所述的奎宁环衍生物和药学上可接受的载体的医药组合物。
6.权利要求1或2所述的奎宁环衍生物在医药制造中的使用。
7.如权利要求6所述的使用，其特征在于：
医药为慢性阻塞性肺疾病治疗剂。
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