MX2010013694A - Derivados de 2-oxo-alquil-1-piperazin-2-ona, su preparacion y su uso en terapeutica. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a los derivados de 4-{2-[fenil-3 6-dihidro-piridina-1-il]-2-alqu il-oxo-1}-piperazintl-2-ona y 4-{2-fenil[2,5-dihidro-pirrol-1-iI]-2-oxo-alquilo}-1-piperazinil- 2-ona de formula general (I), en donde A, B, M, R3 y n son tal como se define en la demanda 1 La invención se refiere también a la preparación del mismo y para el uso terapéutico de los mismos.

Description

DERIVADOS DE 2-OXO-ALQUIL-1 -PIPERAZIN-2-ON PREPARACION Y SU USO EN TERAPEUTICA mpo de la Invención La presente invención tiene por objeto derivados ni!-3,6-dihidro-p¡ridin-1 -il]-2-oxo-alquil}-1 - piperazin-2-? -[fenil-2,5-dihidro-pirrol-1 :il]-2-oxo-aiquil}-1 -piperazin-2 eparación y su aplicación en terapéutica. tecedentes de la Invención Los compuestos de acuerdo a la presente i esentan una afinidad por el receptor p75NTR urotrofinas.

Las neurotrofinas pertenecen a una familia de prot nen particularmente por efecto biológico la supervive ferenciación celular.

El receptor p75NTR, receptor de todas las neurotro a glicoprotetna de transmembrana de la familia del rec oneurotrofinas son capaces de fijarse sobre p75 vada afinidad, y se consideran potentes inductore optosis dependiente de p75NTR en las neuronas y eas celulares.

A nivel del sistema nervioso central, numerosos estran que la apoptosis interviene en varias patologías clerpsis lateral amiotrófica, la esclerosis múlti fermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntingto fermedades por priones. P75NTR se conoce igualmente breexpresado en diferentes tipos de enfer urodegenerativas como la enfermedad de Alzheim clerosis lateral amiotrófica (ALS) (Longo F. M. y colab rr. Alzheimer Res. 2007;4: 503-506;Lowry laboradores, Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor, sord. 200 ; 2:127-34).

Los resultados sugieren que el p75NTR puede desem pel preponderante en los mecanismos que llevan a l proteína beta amiloide (enfermedad de Alzheimer).

El receptor p75 TR está asociado igualmente con el go e implicado en la señalización de los efectos inhibi tas proteínas de la mielina frente al crecimiento ax to, el receptor p75NTR desempeña un papel importan gulación de la plasticidad neuronal y en las interaccion urogliocitos y representa así un objetivo terapé ección para promover la regeneración nerviosa.

Más allá del sistema nervioso y de las enfer urodegenerativas, se ha sugerido que p75NTR podría pel en las enfermedades cardiovasculares tales erosclerosis y la isquemia de miocardio (M. L. Bochato taboradores, Am. J. Pathol., 1995,146, 1-6; H. rculation, 1997,95, 981-987). Trabajos recientes mu mento de la expresión del p75NTR y de las neurotrofin optosis masiva en las lesiones de aterosclerosis.

Varios estudios sugieren igualmente que p75NT ctor de crecimiento neuronal, del inglés nerve growt í la solicitud de patente WO 00/59893 describe deri rimidinas sustituidos que presentan una actividad de que aumentan la actividad del NGF sobre las células La solicitud de patente WO03/104225 describe cor e presentan una afinidad por los receptores P75NT mpuestos se metabolizan de forma importante y p evados porcentajes de inhibición del gen hERG (d man Ether a go-go Related Gene, gen humano relació éter a go-go).

El gen hERG codifica la proteína Kv 11.1. de un can potasio. Esta proteína se conoce debido a su contribu tividad eléctrica del corazón. Cuando la capacidad ra conducir la corriente eléctrica a través de la lular se inhibe por la acción de medicamentos sembocar en un trastorno potencialmente fatal ndrome QT. Cierto número de medicamentos han inhi que no presentan los inconvenientes de fuerte metabol fuerte inhibición hERG de los compuestos de la terior. Presenta por lo tanto una ventaja para el desa evos medicamentos.

La presente invención tiene por objeto los compue sponden a la fórmula (I): en donde: - m representa 0 ó 1 ; - A representa: B representa un átomo de hidró eno omos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 2 átomos de coxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo trifluorome - n es 1 ó 2; - R3 representa un grupo de fórmula: donde R4 y R5, idénticos o diferentes, se sitú alquier posición disponible, y representan independie átomo de hidrógeno o de halógeno, un hidroxilo, quilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a carbono, perfluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbó 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometoxi, ano, un grupo COOH, COOalquilo, CONH2, CONR6R7 ó - R, R6 y R7 representan un alquilo de 1 a 6 á rbono Estas sales se pueden preparar con ácidos a rmacéuticamente, pero las sales de otros ácidos út emplo, para la purificación o aislamiento de los compu rmula (I) forman parte igualmente de la invención.

En el contexto de la presente invención, se entiend un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o y un grupo alquilo: un grupo alifático saturado mificado. Como ejemplos, se puede citar un grupo alqui átomos de carbono que puede representar un meti opilo, isopropilo, butilo, isobutilo, íercbutilo; un grupo fluoroalquilo: un grupo alquilo en el varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor; un grupo perfluoroalquilo: un grupo alquilo dos los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor; un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la in ro grupo de compuestos está constituido por los compu rmula (I) en donde: - m representa 1 ; - A representa: y B representa un átomo de hidrógeno; -R1 y R2, idénticos o diferentes, rep dependientemente un átomo de hidrógeno o de haló upo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo omos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 2 átomos de coxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo trifluoromet - n es 1 ó 2; - R3 representa un grupo de fórmula: 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometoxi, ano, un grupo COOH ó COOatquilo; en forma de base o de sales de adición a ácidos; Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la i ro grupo de compuestos está constituido por aquellos e R1 es diferente de H, estando definido teriormente; en forma de base o de sales de adición a ácidos; Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la i ro grupo de compuestos está constituido por los co ra los cuales: R1 está en posición -2-, -3- ó -4- del fenilo y repr omo de halógeno o más particularmente de cloro, u F3 y R2 representa un hidrógeno o un 3- o 4-halóg rticularmente un 3- o 4-CI; o bien R1 está en posició y representa un átomo de cloro o un radical C presenta un hidrógeno; o bien R1 está en la posici Entre los compuestos de este último grupo se pue s compuestos de fórmula (I) para los cuales: R1 representa 3-CF3; R2 representa 4-Cloro; R3 representa un resto 2-piridilo sustituido en 5 co n es = 1 ; en forma de base o de sales de adición a ácidos; Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la i pueden citar principalmente los compuestos siguiente - Compuesto No. 1: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorom ,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 - (5-trifluorometil-p -piperazin-2-ona; - Compuesto No. 2: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifl uorom ,6-dihidro-2/--piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 -(5-metil-pir¡din-2 perazin-2-ona; - Compuesto No. 3: 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dt ridin-1 - il]-2-oxo-etil}-1 -piridin-2-il-piperazin-2-ona; - Compuesto No. 7: 4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-3,6-di ridin-1 - il]-2-oxo-etil}-1 - (5-trifluorometil-piridin-2-il)-pipe a; - Compuesto No. 8: 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di ridin-1 - il]-2-oxo-etil}-1 - (6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-2- - Compuesto No. 9: 4-{2-[4-(3-cloro-fenil)-3,6-di ridin-1 - il]-2-oxo-etil}-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pipe a; Compuesto No. 10: 4-{2-[4-(4-trif luorometil-f h id ro-2H-p iridin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 -(5-trifluorometil-pirid i perazin-2-ona; Compuesto No. 11: 4-{2-[4-(3-trifluorometil-f i h id ro-2/-/-p iridin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 -(5-trifluorometil-pirid i perazin-2-ona; - Compuesto No. 12: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorom 6-d i h id ro-2H-p iridin-1 -il]-2-oxo-etil}- 1 -piridin-3-il-pipera 6-dihidro-2/-/-piridin-1 -il]-etil}-1 -piridin-2-il-piperazin-2- - Compuesto No. 16: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorom ,5-dihidro-pirrol-1 -il]-2-oxo-etil}-1 -(5-trifluorometil-piridi ¡perazin-2-ona; - Compuesto No. 17: 4-{2-[4-(3,5bis-trifluorometil-i h id ro-2H-p i ríd i n 1 - il]-2-oxo-etil}-1 - (5-trifluorometil-piridi iperazin-2-ona; - Compuesto No. 18: 4-{2-[4-(3-met¡l-fenil)-3,6-di irid tn-1 - il]-2-oxo-etií}- 1 - (5-tr if I uorometi l-pf rid i n-2-M)-p i p na; - Compuesto No. 19: 4-{2-[4-fenil-3,6-dihidro-2H-]-2-oxo-etil}-1 - (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-o - Compuesto No. 20: 4-{2-oxo-2-[5-(2,3-dicloro-ihidro-2H-piridin-1 -il]-etil}-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il) iperazin-2-ona; - Compuesto No. 21: 4-{2-oxo-2-[5-(3-metoxi-ihidro-2H-pindin-1 -il]-etil}-1 -(5-trif luorometil-piridin-2-il) rganic Synthesis», Green y colaboradores, 2a Ed ici iley & Sons, Inc., Nueva York).

De acuerdo a la invención, los compuestos de neral (I) se pueden preparar de acuerdo al proc guíente Esquema de Reacción 1 finido anteriormente de acuerdo a los métodos conocid perto en la técnica tal como se describen en WO03 s particularmente, el procedimiento de preparació mpuestos de fórmula general (I) comprende la reacci mpuesto de fórmula (IV): (IV) en donde A, B, m y n se definen como en la fórmul y Hal representa un átomo de halógeno, por ejemplo e y un compuesto de fórmula general (V): (V) en donde R3 se define como en la fórmula gener un solvente tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamid metil-pirrolidona (NMP), tolueno o propan-2-ol, mperatura comprendida entre la temperatura ambie mperatura de reflujo del solvente. Por temperatura am tiende una temperatura comprendida entre 5 y 25° emplo, la reacción se puede efectuar en prese carbonato de sodio, de ioduro de sodio en un solvente F. La reacción se conduce preferentemente en un r icroondas.

En los productos de fórmula general (I) así obte , R2, R4, R5, R6, y R7 pueden modificarse por los trat ilizados comúnmente por el experto en la técnica, emplo por hidrólisis de un grupo éster para dar rboxílico.

Las sales de adición a un ácido de los co fórmula general (I) pueden obtenerse por adi ido apropiado al compuesto de fórmula (I) en forma tenerse por reacción de un compuesto correspond rmula (II): (II) en donde A, B y m se definen como en la fórmal ); opcionalmente en forma de sal de adición de un ácid mpuesto de fórmula (III): (III) en donde n y Hal son tal como se definen en la fór Hal' representa un átomo de halógeno, idéntico o referentemente, Hal' representa un átomo de cloro.

Esta reacción se efectúa generalmente en presenci se tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamin fine en la fórmula (I), se preparan de acuerdo a los nocidos por el experto en la técnica. Pueden prepar emplo, de acuerdo al siguiente procedimiento: Esquema de Reacción 2: (VIII) (VII) Ruta 2 — (V) (XI) Más particularmente, el compuesto de fórmula ( mpuesto de fórmula (VIII) en donde R3 es tal como se fórmula (I) y Pg representa un grupo protector, en pre n compuesto de fórmula (VI). Generalmente, esta re fectúa a temperatura comprendida entre la temperatura la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción q omprender agua.

De forma alternativa, el compuesto de fórmula ( btenerse a partir de un compuesto de fórmula (IX) por on hidruros alcalinos en solventes inertes tales como imetilformamida o dimetilsulfóxido a temperatura co ntre la temperatura ambiente y la temperatura de ebulli ezcla de reacción.

El compuesto de fórmula (IX) puede obtenerse a pa ompuesto de fórmula (VIH) por reacción con brom cetato de etilo en solventes tales como butanol o a resencia de una base tal como carbonato de smperatura comprendida entre la temperatura ambi ullición de la mezcla de reacción.

Opcionalmente, el procedimiento de acuerdo a la mprende la etapa posterior que consiste en aislar el seado obtenido.

La invención, de acuerdo a otro de sus aspect álmente por objeto los compuestos de la fórmula (IV). en donde A, B, m y n se definen como en la fórmul ) y Hal representa un átomo de halógeno, por ejemplo rma de base o de sales de adición a ácidos; Estos compuestos son útiles como intermedios d los compuestos de fórmula (I).

En los Esquemas de Reacción 1 y 2, los comp icio y los reactivos, cuando no se describe su miten a los proporcionados en la tabla siguiente, que il tructuras químicas y las propiedades físicas de mpuestos de acuerdo a la invención.

La HPLC se ha efectuado por medio de un ermoElectron LCQ Deca XP Max equipado con un de pectrometría de masas de trampa de iones así tector de barra de diodos.

Las condiciones de análisis por cromatografía opiada con espectrometría de masas (LC/UV/EM) guientes: - sistema cromatográfico A Eluyente A = H20 + 0.01% de TFA Eluyente B = CH3CN Gradiente de 98% de A a 95% de B en 10 spués elución con 95% de B durante 5 minutos.

Caudal 0.5 ml/minuto; temperatura 40°C Inyección de 2 pL de solución a 0.1m /ml ezcla CH3CN: H20 = 9:1 - sistema cromatográfico C Eluyente A = Tampón acetato de amonio 5 mM Eluyente B = CH3CN Gradiente de 98% de A a 95% de B en 10 spués elución con 95% de B durante 5 minutos.

Caudal 0.5 ml/minuto; temperatura 40°C Inyección de 2 µ?_ de solución a 0.1mg/ml ezcla CH3CN: H20 = 9:1 Los productos se detectan en UV a 220 nm.

Las columnas utilizadas son C18 con una gran tre 2 y 4 µ?t?, de preferencia 3.5 µ? .

Para la parte de espectrometría de masas: Modo de ionización: electrodeposición positiva laridad +) - Barrido de 120 a 1500 urna Los espectros de resonancia magnética nuclear d °c.

Las abreviaturas utilizadas para caracterizar las se s siguientes: s = singlete, bs =singlete amplio, m = m = multiplete amplio, d = doblete, bd= doblete am plete, q = cuadrupiete. * = no integrable debido a la interferencia con plio debido al agua. ** = no integrable debido a ia interferencia con bido al solvente RMN. 2Xm= dos multipletes parcialmente superpuestos. eparación 1 idrocloruro de 1 -(5-trif I uorometi l-pi rid in-2-i l)-pi peraz Se calientan a 135°C durante 6 horas en un matra cloro-5-(trifluorometil)-piridina (compuesto de fórmula ,5 mi de N-benciletilendiamina (compuesto de fórmula erte en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca vacío; el bruto así obtenido se purifica por crom opropanol saturada con HCI y 3 g de Pd/C al 10%. accionar con flujo de hidrógeno durante 4 hor mperatura de 40°C. Se filtra y evapora a vacío y se obt l compuesto del título, (compuesto de fórmula (V)) 7°C. eparación 2 drocloruro de 1 -(5-meti l-pi ridi ?-2-il )-piperazi ?-2-ona Se calientan a 135°C durante 5 horas en un matraz cloro-5-metil-piridina (compuesto de fórmula (VII)) y 2 benciletilendiamina (compuesto de fórmula (X)). Se ua y se extrae con acetato de etilo. Se seca y evapora bruto así obtenido se purifica por cromatografía ins aisla un producto de 3.6 g (compuesto de fórmula (VII 1.5 g de este producto se solubilizan en 3 mi de bu aden 0.85 g de carbonato de potasio y 1.05 g de bron etilo y se calienta a la temperatura de reflujo durante vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. S Se obtienen 0.6 g de bruto en forma de aceite ( de fórmula (IX)) que se solubilizan en 25 mi de etano se añaden 1.5 mi de una solución de isopropanol sa HCI y 0.3 g de Pd/C al 10%. Se deja reacción co hidrógeno durante 4 horas a la temperatura de 40°C. evapora a vacío y se obtienen 0.3 g del compuesto (compuesto de Preparación 3 2-cloro-1-[4-[3-trifluorometil-4-cloro-fenil]-1 -[3,6-dihi 1 (2H) -piridi ni l]]-1 -etanona Se enfría a 0°C hidrocloruro de 4-[3-(trifluoromet fenil]-3,6-dihidro-1 (2-/)-piridina (compuesto de fórmula g) y 3.8 mi de trietilamina en 33.5 mi de diclorometano gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (compuesto de fó y se deja 1.30 h con agitación. Se añade agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, evapora a vacío. l compuesto de la preparación 1 (0.4 mg), de carb tasio (0.41 g), de ioduro de sodio (0.45g) en metilformamida. La mezcla de reacción se vierte en a trae con acetato de etilo. La fase orgánica se se a2S0 , se filtra y evapora para dar 700 mg de bruto en eite. Se purifica mediante cromatografía en columna ice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano/acetato 1. Se prepara el hidrocloruro por adición de una so ido clorhídrico en isopropanol. Se obtienen 20 mpuesto del título.

+ H+ = m/z 547 d (ppm, dmso-de): 2.55 (s amplio, **); 2.63 (m, * 54 (m, 2H); 3.65 (m, *); 3.75 (m,1H); 3.96 (s a, 2H); ); 6.40 (s at 1H); 7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.74 - 7.80 80 - 7.85 (m, 1H), 8.21 (d, J = 9Hz, 1H); 8.26 (dd, J1 2Hz, 1H); 8.88 (s, 1H). iemplo 2: 65 (m, 1H), 3.10 - 3.60 (m, *), 3.64 (m, 1H), 3.77 (m, , 2H), 4.05 - 4.51 (m, 6H), 6.41 (m, 1H), 7.69 (dd, 0Hz, 1H), 7.73 (d, 8.5Hz, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 2H), plio, J = 9.3Hz, 1H), 8.31 (d amplio, J = 2Hz, 1H).

La tabla siguiente ilustra las estructuras químic opiedades físicas de algunos ejemplos de compu uerdo a la invención. En esta tabla: en la columna «sal», «-» representa un comp rma de base libre, mientras que «HCI» representa un c forma de hidrocloruro.

Tabla N A B m R3 N Sal PF ?? ultivo celular: La cepa SH-SY-5Y (neuroblastoma humano) s ásicamente en un medio de cultivo DMEM (del inglés D odified Eagle's Médium, Medio Eagle Modificado por ibco BRL, Francia) que contiene SVF (5%) (suero de v oehringer Mannheim, Alemania), piruvato de sodio ( utamina (4 mM) en frascos de cultivo recubiertos de ecton Dickinson, Francia).

La cepa madre SK-N-BE (neuroblastoma humano) ep 75, que expresan de manera estable la forma e ceptor p75NTR humano (SK-N-BE Bep 75) se ásicamente en un medio de cultivo RPMI que conti %), piruvato de sodio (1 mM) y glutamina (4 mM). lulas SK-N-BE Bep 75, se añade higromicina (m /20ml) como agente de selección. studio de la unión del 25l NGF al receptor P75NTR El estudio de la unión del NGF (el factor de er mpetición se realizan utilizando una concentración dado (125l NGF) de 0.3 nM. Las concentraciones inhibi % (Clso) de la fijación de 125l NGF al receptor p75N mpuestos de acuerdo a la invención son bajas y varía 10'11 M.

Los compuestos de fórmula (I) presentan una act te ensayo con Cl50 que varían de 10"6 a 10~11 M.

Por ejemplo, les compuestos de los ejemplos No. ostrado respectivamente una Cl50 de 0.1 nM y 5.2 nM.

Estudio de la dimerización del receptor dependientemente de su ligando El estudio de la dimerización del receptor p75NTR s bre una suspensión celular de la cepa SK-N-BE Bep lulas (2.5 104 células/pocilio) se disponen en pocilios pocilios) durante 24 h, después se pre-incuban dura °C en presencia o no de los compuestos de acue vención. Se añade a continuación el sobrenadante, pr °C en presencia del sobrenadante. Después e filt nsferencia de los filtros a placas de 24 pocilios, ia act fosfatasa alcalina se determina por adición de imioluminiscente CDP-Star (ready-to-use, Roch ncentraciones inhibidoras del 50% (Cl50) de la dimeriz ceptor p75NTR de los compuestos de acuerdo a la inve jas y varían de 10~6 a 10"11 .

Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos No. n mostrado, respectivamente, Cl50 de 1.34 nM , 3.88 n . edida de la apoptosis Las células (cepas de neuroblastomas humanos SH K-N-BE Bep 75) se colocan en placas de Petri de 3 ámetro (Biocoat colágeno I, (105 células/pocilio) en un ltivo apropiado que contiene 5% de SVF durante 24 h. cultivo se elimina á continuación, las células se lavan el inglés Dulbecco's Phosphate buffered saline, soluci ociadas a los fragmentos de ADN . (detección de l lular por ELISA, Boehringer Mannheim, Alemani veles de apoptosis se expresan en canti igonucleosomas/105 células. Cada valor corresponde a 9 puntos experimentales repartidos en 3 exp dependientes.

Los compuestos de fórmula (I) presentan una hibidora de la apoptosis inducida por el NGF con unas rían de 10"6 a 10~11 M. Por ejemplo, el compuesto del . 1 ha mostrado una Cl50 de 1.61 nM y el compu emplo No. 5 ha mostrado una Cl50 de 52 nM.

Así la fijación de los compuestos de acuerdo a la i receptor p75NTR se traduce por una parte a nivel bioquí inhibición de la dimerización del receptor inducida urotrofinas o independientemente del ligando y por otr vel celular por la inhibición del efecto proapoptótico r el receptor p75NTR. plicado.

Por lo tanto, de acuerdo a otro de sus aspectos, la i ne como objetivo medicamentos que comprenden un c fórmula (I) o una sal de adición de este último a rmacéuticamente aceptable.

De acuerdo a otro de sus aspectos, la invención jeto un compuesto de fórmula(l), o una sal de adició timo a un ácido farmacéuticamente aceptable evención o el tratamiento de las patologías indi ntinuación .

Así, los compuestos de acuerdo a la invención pu ilizados, en el hombre o en los animales, en el tratami prevención de diferentes afecciones p75NTR dependien rno las enfermedades neurodegenerativas cent riféricas como la demencia senil, epilepsia, la enfer zhetmer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Hu síndrome de Down, las enfermedades por priones, a la médula espinal y los traumatismos crane erosclerosis; las estenosis; trastornos de la cicatriz opecia.

Los compuestos de acuerdo a la invención pu ilizados igualmente en el tratamiento de cánceres co lmón, tiroides, páncreas, próstata, intestino delgado y ama, en el tratamiento de los tumores, de las metásta ucemias.

Los compuestos de acuerdo a la invención pueden ualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios flamación pulmonar, la alergia y el asma, la bronco-ne oñica obstructiva.

Los compuestos de acuerdo a la invención tambié ilizarse en el tratamiento del dolor cutáneo (de la pi jidos sub-cutáneos y órganos asociados), somático, vi vel del sistema circulatorio, respiratorio, gastro-int nito-urinario) y neurológicos.

Los compuestos de acuerdo a la invención pu ilizados igualmente en el tratamiento de las fracturas Ó tratamiento o en la prevención de las enfermedad rno la osteoporosis.

Así, la presente invención tiene por objeto un comp rmula (I) de acuerdo a la invención para prevenir alquier patología en donde está implicado el receptor ás particularmente las patologías tales como las i teriormente.

De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente inv fiere a composiciones farmacéuticas que com rno principio activo, un compuesto de acuerd vención. Estas composiciones farmacéuticas a dosis eficaz de al menos un compuesto de acue vención, o una sal farmacéuticamente aceptable mpuesto, así como al menos un excipiente farmacéut eptable. sal, se puede administrar en forma unit ministración, mezclado con excipientes farm ásicos, a los animales y a los seres humanos evención o el tratamiento de los trastornos o las enfer teriores.

Las formas unitarias de administración ap mprenden las formas por vía oral, tales .como com psulas blandas o duras, polvos, gránulos y solu spensiones orales, las formas de admin blingual, bucal, intratraq ueal , infraocular, intrana halación, las formas de administración tópica, p les como la transdérmica, subcutánea, intramu travenosa, las formas de administración rectal plantes. Para la aplicación tópica, se pueden úti mpuestos de acuerdo a la invención en cremas, geles, lociones.

Como ejemplo, una forma unitaria de administraci La ; dosis de principio activo administrada al d í canzar de 0.01 a 100 mg/kg, en una o varias eferentemente de 0.02 a 50 mg/kg. En general, la do l compuesto de la invención será la dosis eficaz más t mpues|to capaz de producir un efecto terapéutico.

Puede haber casos particulares en los que sean a sificaciones más altas o más bajas; tales dosificac t tán fuera del alcance de la invención. De acuerdo a la i b it u a I , la dosificación apropiada para cada pac termina el médico de acuerdo al modo de administr so y l respuesta de tal paciente.

La presente invención, de acuerdo a otro de sus refiejre igualmente a un método de tratamiento tologíás indicadas anteriormente que compr minist ación a un paciente de una dosis eficaz de un c acuerdo a la invención, o de una de su rmacéuticamente aceptables.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. ! Compuesto de fórmula (I): en ¡donde: i - mj representa 0 ó 1 ; - A¡ representa: y B; representa un átomo de hidrógeno A representa un átomo de hidrógeno y B representa I - ?; es 1 ó 2; I I I - R3 representa un grupo de fórmula donde R4 y R5, idénticos o diferentes, se sitú I alquiejr posición disponible, y representan independie I I átomo de hidrógeno o de halógeno, un hidroxilo, I quilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a carbono, perfluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbó 1 a¡ 4 átomos de carbono, un grupo trifluorom I i upo cijano, un grupo COOH, COOalquilo, CONH2, CO HCOR;| , R6 y R7 representan un alquilo de 1 a 6 á en forma de base o de sales de adición a ácidos; Compuesto de conformidad con la reivindicac 1 y B representa un átomo de hidrógeno; -R1 y , R2, idénticos o diferentes, re dependientemente un átomo de hidrógeno o de haló upo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo I I omos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 2 átomos de I coxi dé 1 a 4 átomos de carbono o un grupo trifluorome t I h - n les 1 ó 2; - R3 representa un grupo de fórmula: donde R 4 y R5, idénticos o diferentes, se sitú i alquierj posición disponible, y representan independie I I átomo de hidrógeno o de halógeno, un hidroxilo, 5. Compuesto de conformidad con cualquiera ivindic'aciones anteriores, en donde R1 está en posició i -4- y¡ representa un átomo de cloro, un radical C presenta un hidrógeno o un 3- o 4-CI; en forma de b í les deiadición a ácidos; I 6. ! Compuesto de conformidad con cualquiera i I ivindicaciones anteriores, en donde R3 represent i -ridinilol o un 2-pirimidinilo, cada uno sustituido con R4 rno seihan definido en la reivindicación 1; en forma d I salesjde adición a ácidos; I i 7. Compuesto de conformidad con cualquiera I ivindicáciones anteriores, en donde n = 1; en forma d sales ¡de adición a ácidos; i 8. i Compuesto de conformidad con cualquiera ! vindicaciones 1 y 3 a 7, en donde; i R1 representa 3-CF3; R2 representa 4-Cloro; perazi|n-2-ona¡ Compuesto No. 2: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-f i h id ro- 2--p i r id i n - 1 -il]-2-oxo-etil}-1 -(5-metii-piridin-2-il)-p ! ona; ¡ I I Cojmpuesto No. 3: 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di ridin-1 - i i] -2-oxo-eti i}- 1 - (5-trifluorometil-piridin-2-il)-pipe a; Compuesto No. 4: 4-{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-f I i h id ro-2H-p iridin-1 -il]-etil}-1 -piridin-2-il-piperazin-2-ona; Compuesto No. 5: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-f h id ro-2H-p iridin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 -piridin-2-il-piperazin- I : t Compuesto No. 6: 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di ridin-1 jil] -2 -oxo-etil}-1-piridin-2-il-piperazin-2-ona; Compuesto No. 7: 4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-3,6-di i ridin-1 i l]-2-oxo-et i I}- 1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pipe ) I a; ¡ Compuesto No. 8: 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di I t 43 ! hidro-2H-piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 -(5-trifluorometil-piridi perazin-2-ona; Í Cojmpuesto No. 12: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorome I 6-d i hidro-2H-piridi n-1 -il]-2-oxo-etil}-1 - piridin-3-il-pipera a; ¡ i Cojmpuesto No. 13: 1 -(6-cloro-piridin-3-il)-4-{2-[4-( I f luorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1 -M]-2-oxo-etil}- I f perazih-2-ona; i I Compuesto No. 14: 4-{2-oxo-2-[5-(3-trifluorometil-f I l hidro-2-/-piridin-1 - il]-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il) I ! perazin-2-ona; I Compuesto No. 15: 4-{2-oxo-2-[4-(3-trifluoromet ¡ 6-d ih id ro-2H-p i rid i n- 1 - il]-etil}-1-piridin-2-il-piperazin-2- Compuesto No. 16: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorom 5-dihid|ro-pirrol-1 - il]-2-oxo-etil}-1 - (5-trifluorometil-piridi I perazin-2-ona; Compuesto No. 17: 4-{2-[4-(3,5bis-trifluorometil-f I 1 idro-2H-piridin-1-il]-etil}-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)- erazin-2-ona; Compuesto No. 21: 4-{2-oxo-2-[5-(3-metoxi-f idro-¿H-piridin-1 -il]-etil}-1 -( 5-trif I u o rometi I - p i rid i n -2 -i I )- ¡ erazih-2-ona; j en ¡forma de base o de sales de adición a ácidos; I 10.j Procedimiento de preparación de un comp I rmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindi i terior s, en donde A, B, m, n, R3 son tal como se han teriormente que comprende la etapa de reacción mpuesto de fórmula (IV) en ¡donde A, B, m, n se definen como en la fórmul y Hal ¡representa un átomo de halógeno, en¡ donde A, B, m y n se definen de conform alquiéra de las reivindicaciones 1 a 9, y Hal repre omo de halógeno; ! con excepción de 2-cloro-1 -[4-(2-metoxifenil)-3,6-di I [ ridtn-1¡-il]-etanona y 2-ctoro-1 -[4-(4-bromofenil)-3,6-di ridin-1 -il]-etanona; en|forma de base o de sales de adición a ácidos; 12 Medicamento, caracterizado porque compr mpuesto de fórmula (i) de conformidad con cualquie vindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este com ácido' farmacéuticamente aceptable. 13 Composición farmacéutica, caracterizada mprende un compuesto de fórmula (I) de conform Parkinson, corea de Huntington, síndrome d fermedades por priones, amnesia, esquizofrenia, la d storno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica, e últiple, afecciones cardiovasculares, daños cardiac quémicos, cardiomiopatías, infarto de miocardio, ins I isquemia cardiaca, infarto cerebral; ne riféricjas, daños del nervio óptico y la retina, degener I gmento retiniano, glaucoma, isquemia retinal, deg acularj traumatismos de la médula espinal, trau I I I anéales, aterosclerosis, estenosis, trastornos catrización, alopecia, cánceres, tumores, metástasis, le I stornos respiratorios, inflamación pulmonar, alergi I I onco-heumopatía crónica obstructiva, dolor cutáneo, I I sceralj y neurológico, dolores crónicos neurop I flamatprios, enfermedades auto-inmunes, p umatoide, espondiloartritis anquilosante, re oriásico, psoriasis en placas, fracturas óseas, enfer