PT2310383E

PT2310383E - Derivados de 2-oxo-alquil-1-piperazin-2-ona, sua preparação e sua aplicação em terapia

Info

Publication number: PT2310383E
Application number: PT09761938T
Authority: PT
Inventors: Francoise Bono; Marco Baroni; Sandrine Delbary-Gossart
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2008-06-13
Filing date: 2009-06-12
Publication date: 2012-03-06
Also published as: EP2310383B8; BRPI0915482B1; CA2726666A1; TW201002686A; DK2310383T3; CY1112417T1; NZ589842A; ATE535524T1; EA201170015A1; BRPI0915482B8; HRP20120187T1; KR20110031317A; UY31894A; ZA201008791B; CN102124001B; AR072102A1; WO2009150387A1; JP5476372B2; BRPI0915482A2; EP2310383A1

Description

DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE 2-OXO-ALQUIL-1-PIPERAZIN-2-ONA, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPIA" A presente invenção tem como objectivo, derivados de derivados de 4-{2-[fenil-3,6-di-hidro-piridin-l-il]-2-oxo-alquil}-l-piperazin-2-ona e 4-{2-[fenil-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-2-oxo-alquil}-l-piperazin-2-ona, a sua preparação e sua aplicação em terapia.

Os compostos, de acordo com a presente invenção, apresentam uma afinidade para o receptor p75NTR das neurotrofinas.

As neurotrofinas pertencem a uma família de proteínas tendo, nomeadamente, como efeito biológico, a sobrevivência e a diferenciação celulares. 0 receptor p75NTR, receptor de todas as neurotrof inas, é um glicoproteína transmembranar da família do receptor do factor de necrose tumoral (TNF, do Inglês Tumor Necrosis Factor) (W. J. Friedman e L. A. Greene, Exp. Cell. Res.r 1999, 253, 131-142). 0 receptor p75NTR é expresso em vários tipos celulares e são-lhe atribuídas várias funções biológicas: por um lado, modulação da afinidade das neurotrofinas para os receptores da cinase da tirosina (trk); por outro lado, na ausência de trk, uma indução de um sinal de morte celular por apoptose. Além disso, os precursores das neurotrofinas, as pró-neurotrofinas são capazes de se fixar ao p75NTR com uma afinidade elevada e são 1 considerados como indutores potentes da apoptose dependente do p75 nos neuronios e em algumas linhas celulares.

Ao nivel do sistema nervoso central, muitos trabalhos mostram que a apoptose intervém em várias patologias como a esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington e doenças do prião. 0 P75NTR é igualmente conhecido por ser sobre-expresso em vários tipos de doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrófica (ALS) (Longo F. M. et al . , Curr. Alzheimer Res. 2007; 4:503-506; Lowry K.S. et al. , Amyotroph.

Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34).

Os resultados sugerem que o p75NTR pode desempenhar um papel preponderante nos mecanismos conducentes à morte neuronal por apoptose pós-isquemia (P. P. Roux et al. , J. Neurosci. , 1999, 19, 6887- 6896) .

Os resultados (V. Della-Bianca et al. , J. Biol. Chem., 2001, 276: 38929-33), (S. Rabizadeh et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1994, 91, 10703-10706) suportam a hipótese de acordo com a qual o p75NTR desempenharia um papel significativo na morte neuronal induzida pela proteína prião infecciosa (encefalopatia espongiforme transmissível) ou pela proteína beta Amilóide (doença de Alzheimer). O receptor p75NTR está igualmente associado ao receptor Nogo e está envolvido na sinalização dos efeitos inibidores destas proteínas da mielina no que respeita ao crescimento axonal. Por este motivo, o receptor p75NTR desempenha um papel principal na regulação da plasticidade neuronal e nas interaeções 2 neurónios-glia e representa, deste modo, um alvo terapêutico de eleição para promover a regeneração nervosa.

Além do sistema nervoso e das doenças neurodegenerativas, foi sugerido que o p75NTR pudesse desempenhar um papel nas doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose e isquemia do miocárdio (M. L. Bochaton-Pialat et al . , Am. J. Pathol . , 1995, 146, 1-6; H. Perlman, Circulation, 1997, 95, 981-987). Trabalhos recentes mostraram um aumento da expressão do p75NTR e das neurotrofinas e uma apoptose significativa nas lesões da aterosclerose. Vários estudos sugerem, igualmente, que o p75NTR é um mediador da inflamação (Ri-hl M . et al. , Ann. Rheum. Dis. 2005; (11):1542-9; Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004; 146: 433-7, Tokuoka S. et al. , Br. J. Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586). 0 P75ntr desempenha igualmente um papel crítico na biologia tumoral.

Muitos compostos são conhecidos por interagirem com o sistema trkA/NGF/p75NTR ou por possuírem uma actividade do tipo NGF (factor de crescimento neuronal, do Inglês nerve growth factor). Deste modo o pedido de patente WO 00/59893 descreve derivados de pirimidinas substituídas que apresentam uma actividade do tipo NGF e/ou que aumentam a actividade do NGF sobre as células PC12. O pedido de patente W003/104225 descreve compostos que apresentam uma afinidade para os receptores P75NTR. Estes compostos são significativamente metabolizados e apresentam 3 percentagens significativas da inibição do gene hERG (the human Ether à go-go Related Gene). 0 gene hERG codifica para a proteína Kvll.l. de um canal iónico de potássio. Esta proteína é conhecida devido à sua contribuição para a actividade eléctrica do coração. Quando a capacidade do canal para conduzir a corrente eléctrica através da membrana celular é inibida pela acção de medicamentos, esta pode originar um distúrbio potencialmente fatal designado síndrome QT. Um determinado número de medicamentos inibiu esta proteína, criando um risco concomitante de morte súbita como um efeito secundário indesejável. Isto fez da inibição de hERG uma questão central tanto na regulação dos medicamentos como no seu desenvolvimento (Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (Março de 2006). "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 44.0 (7083) : 463-9) . A presente invenção tem, como objectivo, novos compostos que apresentam uma afinidade para os receptores P75NTR e que não apresenta os inconvenientes da metabolização significativa e da inibição significativa do hERG dos compostos da técnica anterior. Esta apresenta, consequentemente, uma vantagem para o desenvolvimento de novos medicamentos. A presente invenção tem, como objectivo, os compostos correspondentes à fórmula (I):

4 em que: m representa 0 ou 1; A representa: R1 "-0 e B representa um átomo de hidrogénio ou A representa um átomo de hidrogénio e B representa:

- RI e R2, idênticos ou diferentes, representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo Cl-4, fluoroalquilo Cl-4, perfluoroalquilo Cl-2, alcoxilo Cl-4 ou um grupo trifluorometoxilo; n é 1 ou 2; - R3 representa um grupo de fórmula: 5

em que R4 e R5, idênticos ou diferentes, estão situados em quaisquer posições disponíveis e representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, hidroxilo, grupo alquilo Cl-4, fluoroalquilo Cl-4, perfluoroalquilo Cl-2, alcoxilo Cl-4, grupo trifluorometoxilo, grupo ciano, grupo COOH, COOalquilo, C0NH2, CONR6R7 ou NHCOR; R, R6 e R7 representam alquilo C1-C6.

Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes podem existir, consequentemente, sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.

Estes sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I), fazem igualmente parte da invenção.

No âmbito da presente invenção, entende-se por: 6 átomo de halogéneo: flúor, cloro, bromo ou iodo; grupo alquilo: grupo alifático saturado linear ou ramificado. A titulo de exemplo, pode-se referir um grupo alquilo Cl-4 que pode representar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo; grupo fluoroalquilo: grupo alquilo cujos um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor; grupo perfluoroalquilo: grupo alquilo em que todos os átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor; grupo alcoxilo: radical -O-alquilo em que o grupo alquilo é tal como definido anteriormente.

Dos compostos de fórmula (I) objectos da invenção, um outro grupo de compostos é constituído por aqueles em que R4 e R5, idênticos ou diferentes, estão situados em quaisquer posições disponíveis e representam independentemente C0NH2, CONR6R7 ou NHCOR, R, R6 e R7 sendo definidos como anteriormente; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.

Dos compostos de fórmula (I) objectos da invenção, um outro grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula (I), em que: - m representa 1; - A representa: 7 R1

R2 e B representa um átomo de hidrogénio; RI e R2, idênticos ou diferentes, representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo Cl-4, fluoroalquilo Cl-4, perfluoroalquilo Cl-2, alcoxilo Cl-4 ou um grupo trifluorometoxilo; n é 1 ou 2; R3 representa um grupo de fórmula: N R5 R4

em que R4 e R5, idênticos ou diferentes, estão situados em quaisquer posições disponíveis e representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, hidroxilo, grupo alquilo Cl-4, fluoroalquilo Cl-4, perfluoroalquilo Cl-2, alcoxilo Cl-4, grupo trifluorometoxilo, grupo ciano, grupo COOH ou COOalquilo; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.

Dos compostos de fórmula (I) objectos da invenção, um outro grupo de compostos é constituído por aqueles em que RI é diferente de H, sendo R2 definido como anteriormente; 8 no estado de bases ou de sais de adiçao a ácidos.

Dos compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um outro grupo de compostos é constituído pelos compostos em que: RI está na posição -2-, -3- ou -4- do fenilo e representa um átomo de halogéneo ou, mais particularmente, de cloro, um radical CF3 e R2 representa hidrogénio ou 3- ou 4-halogéneo, mais particularmente, 3 ou 4-C1; ou então RI está na posição 2-, 3- ou 4- e representa um átomo de cloro ou um radical CF3 e R2 representa hidrogénio; ou, então, RI está na posição 3- do fenilo e representa um radical CF3 e R2 está na posição 4- do fenilo e representa um átomo de cloro; ou, então, R1 está na posição 2- do fenilo e representa um átomo de cloro e R2 está na posição 3- do fenilo e representa um átomo de cloro; e/ou R3 representa 2-piridinilo ou 2-pirimidinilo, cada um substituído por R4 e R5 tais como anteriormente definidos; e/ou n é = 1; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.

Dos compostos deste último grupo, podem-se referir os compostos de fórmula (I), em que: RI representa 3-CF3; R2 representa 4-Cloro; 9 R3 representa um resíduo 2-piridilo substituído em 5 por CF3; e n é = 1; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.

Dos compostos de fórmula (I) objectos da invenção, podem-se citar nomeadamente os compostos seguintes:

Composto n° 1: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2fí-piridin-l-il ] -2-oxo-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona;

Composto n° 2: 4-{2-[ 4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il ]-2-oxo-etil}-1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona;

Composto n° 3: 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2#-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona;

Composto n° 4: 4-{2-Oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etil}-l-piridin-2-il-piperazin-2-ona;

Composto n° 5: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2fí-piridin-l-il] - 2-oxo-etil}-l-piridin-2-il-piperazin-2-ona;

Composto n° 6: 4-{ 2-[ 4-( 4-cloro-f enil) -3,6-di-hidro-2ff-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-l-piridin-2-il-piperazin-2-ona; 10

Composto n° 7; 4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona;

Composto n° 8: 4 —{2 —[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2fí- piridin-l-il]-2-oxo-etil}-l-(6-cloro-piridin-2-il)- piperazin-2-ona;

Composto n° 9: 4 —{2 —[4-(3-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2fí-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona;

Composto n° 10: 4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-1-i1]-2-oxo-etil}-l-(5-trifluorometil -piridin-2-il)-piperazin-2-ona;

Composto n° 11: 4-{2 - [4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidr o-2 fí-pir idin-1-i 1 ] - 2-oxo-etil}-l-( 5-trif luoromet il-piridin-2-il)-piperazin-2-ona;

Composto n° 12: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2fí-piridin-l-il] - 2-oxo-etil}-l-piridin-3-il-piperazin-2-ona;

Composto n° 13: l-(6-Cloro-piridin-3-il)-4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-piperazin-2-ona;

Composto n° 14: 4-{2-Oxo-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; 11

Composto n° 15: 4-{2-Oxo-2-[4-(3-trifluorometoxil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etil}-l-piridin-2-il-piperaz in-2-ona; - Composto n° 16: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)- 2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-2-oxo-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Composto n0 17: 4-{2-[ 4-(3,5bis-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin 1-il]-2-oxo-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Composto n0 18: 4-{2-[4-(3-metil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin -l-il]-2-oxo-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona;

Composto n° 19: 4-{2-[ 4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin -1-il]-2-oxo-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperaz in-2-ona; - Composto n0 2 0: 4-{2-Oxo-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Composto n0 21: 4-{2-Oxo-2-[5-(3-metoxi-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.

No que se segue, entende-se por grupo protector Pg um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reactiva, tal como hidroxilo ou amina durante uma síntese e, por outro lado, 12 regenerar a função reactiva intacta no final da síntese. Em "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2a Edição (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque) são proporcionados exemplos de grupos protectores assim como de métodos de protecção e desprotecção.

De acordo com a invenção, podem preparar-se os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o processo que se segue.

Esquema 1:

B

(N) (III)

B

+

Η—N

N—R3 (IV) (V) o

m

(D 13

Os compostos de fórmula (I) em que A, B, m, N, R3 são tais como anteriormente definidos podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (IV), tal como definido acima, com um composto de fórmula (V) , tal como definido acima de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica como descrito no documento WO03/104225. Mais particularmente, o processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I) compreende a reacção de um composto de fórmula (IV):

em que A, B, m e N são definidos como na fórmula geral (I) e Hal representa um átomo de halogéneo, por exemplo, cloro, e de um composto de fórmula geral (V):

Η—N N—R3 \_y (V) em que R3 é definido como na fórmula geral (I) na presença de uma base, num solvente tal como descrito no documento WO 03/104225. Deste modo, a título de base, podem-se referir as bases orgânicas, tais como trietilamina, N,N-di-isopropilamina, o di-isopropil-etilamina (DPEA) ou N-metil-morfolina ou 14 carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino, tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio e na ausência ou na presença de um iodeto de metal alcalino, tal como iodeto potássio ou iodeto de sódio. A reacção realiza-se favoravelmente num solvente, tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-pirropidona (NMP) tolueno ou propan-2-ol, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Por temperatura ambiente, entende-se uma temperatura compreendida entre 5 e 25 °C. A título de exemplo, a reacção pode-se realizar na presença de bicarbonato de sódio, de iodeto de sódio num solvente, tal como DMF. A reacção é, de um modo preferido, realizada num reactor de micro-ondas.

Nos produtos de fórmula geral (I) deste modo obtidos, R, Rl, R2, R4, R5, R6 e R7 podem ser modificados por tratamentos normalmente utilizados pelos especialistas na técnica, como por exemplo, por hidrólise do grupo éster para originar um grupo carboxílico.

Os sais de adição a um ácido dos compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos pela adição do ácido adequado ao composto de fórmula (I) sob a forma de base livre.

Os compostos de fórmula (IV), em que Rl e R2 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I), podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica, por exemplo, na presença de uma base num solvente, tal como descrito no documento WO03/104225. 15

Mais particularmente, os compostos de fórmula (IV) podem ser obtidos por reacção de um composto correspondente de fórmula (II):

B

em que A, B e m são definidos como na fórmula geral (I); eventualmente sob a forma de sal adição a um ácido e de um composto de fórmula (III): /(CH2)n-Hal

Ha|,—i

O (III) em que N e Hal são, tal como definidos na fórmula (IV) e Hal' representa um átomo de halogéneo, idêntico ou diferente. De um modo preferido, Hal' representa um átomo de cloro.

Esta reacção realiza-se, geralmente, na presença de uma base, tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina ou N-metilmorfolina, num solvente, tal como diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, dioxano ou uma mistura destes solventes e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (II) e (III) estão, geralmente, disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica. 16

Os compostos de fórmula (V) , em que R3 é tal como definido na fórmula (I)/· são preparados de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica. Estes podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o processo que se segue:

Esquema 2:

HjN- —NH-Pg(X) -NH-Pg R3-X(VII)

R3-N-H (VIII)

Via 2

Via 1

R3-N-H ,COOEt -N-Pg Γ (IX)

Η—N N—R3 W .0

Desprotecção

r Pg—N N—R3 W (V) (XI)

Mais particularmente, o composto de fórmula (V) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XI) correspondente, em que R3 é tal como definido na fórmula (I) e Pg representa um grupo protector do átomo de azoto, tal como benzilo. Esta reacção pode-se realizar pela aplicação ou adaptação de qualquer método conhecido do especialista na técnica; geralmente, esta reacção realiza-se em meio ácido, na presença de um catalisador, tal como Pd/C. 17

Composto de fórmula (XI) pode ser obtido a partir de um composto de fórmula (VIII) em que R3 é tal como definido na fórmula (I) e Pg representa um grupo protector, na presença de um composto de fórmula (VI). Geralmente, esta reacção realiza-se à temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional podendo compreender água.

De um modo alternativo, o composto de fórmula (XI) pode ser obtido de um composto de fórmula (IX) por reacção com hidretos alcalinos em solventes inertes tais como tolueno, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido à temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional.

Composto de fórmula (IX) pode ser obtido de um composto de fórmula (VIII) por reacção com bromo ou cloro acetato de etilo em solventes, tais como butanol ou acetona na presença de uma base, tal como carbonato de potássio à temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional. 0 composto de fórmula (VIII) pode ser obtido de um composto de fórmula (VII) em que R3 é tal como definido na fórmula (I) e X representa um átomo de halogéneo, tal como cloro, na presença de um composto de fórmula (X) em que Pg representa um grupo protector, tal como definido na fórmula (VIII). Geralmente, esta reacção é realizada à temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional. 18

Eventualmente, o processo de acordo com a invenção compreende a etapa ulterior consistindo no isolamento do produto pretendido obtido.

De acordo com um outros dos seus aspectos, a invenção tem, igualmente, como objecto compostos de fórmula (IV)

em que A, B, m e n são definidos como na fórmula geral (I) e Hal representa um átomo de halogéneo, por exemplo, cloro; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.

Estes compostos são úteis como intermediários de síntese de compostos de fórmula (I).

Os compostos de partida e os reagentes, nos esquemas 1 e 2, quando o seu modo da preparação não é descrito, estão disponíveis comercialmente ou estão descritos na literatura ou, então, podem ser preparados de acordo com os métodos que aí são descritos ou que são conhecidos do especialista na técnica.

Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitantes e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem para os dados na tabela seguinte, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. 19 A HPLC foi realizada utilizando um sistema ThermoElectron LCQ Deca XP Max equipado com um detector de espectrometria de massa com armadilha com iões assim como um detector de matriz de diodos .

As condições da análise por cromatografia liquido ligada a espectrometria de massa (LC/UV/MS) são como se seguem:

- sistema cromatográfico A

Eluente A = H20 + TFA a 0,01%

Eluente B = CH3CN

Gradiente de A a 98% a B a 95% em 10 minutos, depois, eluição com B a 95% durante 5 minutos.

Caudal 0,5 mL/minuto; temperatura 40 °C

Injecção de 2 pL de solução a 0,1 mg/mL numa mistura CH3CN:H20 =9:1

- sistema cromatográfico B - Eluente A = H20 + TFA a 0,05% - Eluente B = CH3CN + TFA a 0,035% - Gradiente de A a 98% a B a 95% em 12 minutos, depois, eluição com B a 95% durante 3 minutos. 20

Caudal 0,7 mL/minuto; temperatura 40 °C - Injecçao de 2 pL de solução a 0,1 mg/mL numa mistura CH3CN:H20 = 9:1

- sistema cromatográfico C - Eluente A = Tampão acetato de amónio 5 mM pH 6,5

- Eluente B = CH3CN - Gradiente de A a 98% a B a 95% em 10 minutos, depois, eluição com B a 95% durante 5 minutos.

- Caudal 0,5 mL/minuto; temperatura 40 °C - Injecção de 2 pL de solução a 0,1 mg/mL numa mistura CH3CN:H20 = 9:1 os produtos são detectados em UV a 220 nm.

As colunas utilizadas são C18 com um granulometria entre 2 e 4 pm, de um modo preferido, de 3,5 pm.

Para a parte de espectrometria de massa:

- Modo de ionização: electrovaporização positiva (Api-ES polaridade+) - Varrimento de 120 a 1500 uma

Os espectros de ressonância magnética nuclear de protão (RMN de 1H) foram registados nas condições seguintes: 21 a) a 500 MHz num equipamento Bruker equipado com uma consola Avance III; b) a 400 MHz num equipamento Bruker equipado com uma consola Avance I.

Os deslocamentos químicos são reportados em ppm em relação à frequência IMS.

Todos os espectros foram registados à temperatura de 40 °C.

As abreviaturas utilizadas para caracterizar os sinais são como se seguem: s = singleto, bs = singleto largo, m = multipleto, bm = multipleto largo, d = dupleto, bd = dupleto largo, t = tripleto, q = quadrupleto. * = não-integrável devido à interferência com um pico largo de água. ** = não-integrável devido à da interferência com um pico do solvente da RMN. 2Xm = dois multipletos parcialmente sobrepostos.

Preparação 1

Cloridrato de 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina- 2-ona

Aquecem-se a 135 °C, durante 6 horas, num balão, 10 g de 2-cloro-5-(trifluorometil)-piridina (composto de fórmula (VII)) 22 e 40,5 mL de N-benziletilenodiamina (composto de fórmula (X) ) . Verte-se em água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se e evapora-se sob vácuo; o bruto deste modo obtido é purificado por cromatografia flash. O produto isolado (composto de fórmula (VIII)), 14 g, é solubilizado em 200 mL de solução de HC1 2 N. Adicionam-se 30 g de di-hidrato de glioxal trimérico (composto VI) e deixa-se agitar à temperatura ambiente durante 72 horas. Extrai-se com acetato de etilo. Seca-se e evapora-se sob vácuo; o bruto deste modo obtido é purificado por cromatografia flash. O produto isolado (composto de fórmula (XI)), 10 g, é solubilizado em 450 mL de etanol, depois adicionam-se 15 mL de uma solução de isopropanol saturada com HC1 e 3 g de Pd/C a 10%. Deixa-se reagir sob fluxo de hidrogénio durante 4 horas à temperatura de 40 °C. Filtra-se e evapora-se sob vácuo e obtêm-se 3 g de composto do titulo, (composto de fórmula (V)) PF 205-207 °C.

Preparaçao 2

Cloridrato de l-(5 metil-piridin-2-il)-piperazina-2-ona

Aquecem-se a 135 °C durante 5 horas num balão, 4,7 g de 2-cloro-5-metil-piridina (composto de fórmula (VII)) e 27,5 mL de N-benziletilenodiamina (composto de fórmula (X)). Verte-se em água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se e evapora-se sob vácuo; o bruto deste modo obtido é purificado por cromatografia flash. É isolado um produto de 3,6 g (composto de fórmula (VIII) . 23 São solubilizadas 1,5 g deste produto em 3 mL de butanol. Adicionam-se 0,85 g de carbonato de potássio e 1,05 g de bromoacetato de etilo e aquece-se à temperatura de refluxo durante 3 horas. Verte-se em água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se e evapora-se sob vácuo; o bruto deste modo obtido (2 g) é purificado por cromatografia flash. 0 produto isolado (composto de fórmula (IX)), 1 g é de seguida solubilizado em tolueno, depois, esta solução é adicionada lentamente sob fluxo de azoto a uma suspensão de 0,25 g de hidreto sódio a 60% (NaH) em 25 mL de tolueno. Aquece-se à temperatura de refluxo durante 2 horas. Verte-se em água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se e evapora-se sob vácuo.

Obtêm-se 0,6 g de bruto sob a forma de óleo (composto de fórmula (IX)) que se solubiliza em 25 mL de etanol, depois, adicionam-se 1,5 mL de uma solução de isopropanol saturada com HC1 e 0,3 g de Pd/C a 10%. Deixa-se reagir sob fluxo de hidrogénio, durante 4 horas, à temperatura de 40 °C. Filtra-se e evapora-se sob vácuo e obtêm-se 0,3 g de composto do titulo, (composto de fórmula (V))

Preparação 3 2-Cloro-l-[4—[3-trifluorometil-4-cloro-fenil]-1-[3,6—di— hidro-1(2H) -piridinil]]-1-etanona

Arrefece-se a 0 °C, Cloridrato de 4-[3-(trifluorometil)-4- cloro-fenil]-3,6-di-hidro-l{2H)-piridina (composto de fórmula (II)) (3,94 g) e 3,8 mL de trietilamina em 33,5 mL de diclorometano. Adiciona-se, gota a gota, cloreto de 2-cloroacetilo (composto de fórmula (III)) e deixa-se lh 30 sob 24 agitaçao. Adiciona-se a água e extracto ao diclorometano. A fase orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo.

Obtêm-se 4,2 g de composto sob a forma sólida amorfa (composto de fórmula (IV)).

Exemplo 1:

Composto n° 1: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3, 6-di-hidro-2ií-piricLin-l-il] -2-oxo-etil}-l- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona e seu cloridrato

Aquece-se num reactor de micro-ondas a 180 °C, durante 30 minutos, uma mistura de composto da preparação 3 (0,49 mg), composto da preparação 1 (0,4 mg), carbonato de potássio (0,41 g) , iodeto de sódio (0,45g) em 7 mL de dimetilformamida. A mistura reaccional é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para originar 700 mg de bruto sob a forma de óleo. Purifica-se por cromatograf ia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo = 1/1. Prepara-se o cloridrato por adição de uma solução de ácido clorídrico em isopropanol. Obtêm-se 200 mg de composto do título. M+H+ = m/z 547 δ (ppm, dmso-d6): 2,55 (bs, **); 2,63 (m, **); 3,43-3,54 (m, 2H); 3,65 (m, *); 3,75 (m, 1H); 3,96 (bs, 2H); 4,18 (m, 6H); 6,40 (bs, 1H) ; 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7, 74-7, 80 (m, 1H) , 25 7, 80-7, 85 (m, 1H), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 8,26 (dd, Ji = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H); 8,88 (s, 1H).

Exemplo 2:

Composto n° 2: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona e seu cloridrato

Obtém-se o composto do título procedendo como descrito no exemplo 1, mas utilizando o composto da preparação 2 em lugar do composto da preparação 1. M+H+ = 493 (Equipamento a) . δ (ppm, dmso- •d6) : 2, 32 (s, 3H) , 2 , 56 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 3,10 - 3,60 (m, *) , 3, 64 (m, 1H) , 3 ,77 (m, 1H) , 3,98 (m, 2H) , 4,05 - 4,51 (m, 6H) , 6, 41 (m, 1H) , 7, 69 (dd, J = 8,4 e 2,0 Hz , 1H) , 7,73 (d, 8 , 5 Hz r 1H ) , 7, 75 - 7 ,81 (m, 2H) , 7, 83 (bd, J = = 9,3 Hz , 1H), 8,31 (bd, j = 2 Hz, 1H) , A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de compostos de acordo com a invenção. Nesta tabela: na coluna "sal", representa um composto sob a forma de base livre, enquanto "HC1" representa um composto sob a forma de cloridrato. 26

Tabela B ήh »-» M AΛ H u

V · N A B m R3 n Sal PF LCMS 1 CIN Y •A '1^ Λ H 1 / Á y / ,CF3 1 HC1 210-211 MH+ 547 t.a. 7,6 Método A 2 Cl\ CF/ A u \ H 1 y A Y y 1 HC1 236-239 MH+ 493 t.a. 6,5 Método A 3 A vA \ H 1 y y <% Y A 1 - 141-143 MH+ 479 t.a. 7,9 Método C 4 A1 u \ H 1 / Λ Y ? 1 - 104-106 MH+ 445 t.a. 5,4 Método A (continuação)

N A B m R3 n Sal PF LCMS 5 CU ur A V '\ H 1 A A Y 1 HC1 160-163 - 6 ci\ \ A \ H 1 / Λ ¥ ΐ| ') 1 - 112-115 MH+ 411 t.a. 5,4 Método A 7 cK A] r Cl \ H 1 / A Λ / ,cf3 1 - 145-146 MH+ 513 t.a. 6,9 Método A 8 Cl li i H 1 / A Y 1 HC1 180-181 MH+ 445 t.a. 7,2 Método A 9 Cl \ H 1 A A ¥ A 1 HC1 147-151 MH+ 479 t.a. 7,3 Método A 10 \ V \ H 1 A <% Y A 1 - 150-152 MH+ 513 t.a. 7,9 Método C (continuação)

N A B m R3 n Sal PF LCMS 11 <*r A U \ H 1 a V A 1 Oxalato 161-163 MH+ 513 t.a. 6,8 Método A 12 y\ ff,AÁ H 1 / A \ 1 - - Ml = 479 t.a. 5,7 Método A 13 cin A u \ H 1 ) A V 1 fumarato - M+ = 513 t.a. 6,5 Método A 14 H A cfA^ \ 1 / A Ϋ A 1 Oxalato 172-173 M+ = 513 t.a.6,9 Método B 15 OCF'' Λ '1/ s. H 1 y A V A 1 Oxalato 165-166 M+ = 529 t.a. 3,1 Método A 16 a\ <*r A U \ H 0 y A V A 1 - 210-211 M+ = 533 t.a. 7.0 Método A Π cr ff, Λ \ H 1 y A Ϋ A 1 Oxalato 160-161 M+ =581 t.a. 8.1 Método C (continuação) 3 Ο

Ν A Β m R3 η Sal PF LCMS 18 AÁ Η 1 Λ Α V Λ 1 - 130-131 Mi =459 t.a. 7.2 Método C 19 Α, \Λ Η 1 Α Υ Λ 1 - 140-142 Mi =445 t.a. 6.0 Método A 20 Η α | ' CI 1 Λ A, Υ Λ 1 Oxalato 177-178 Mi = 513 t.a. 6.6 Método A 21 Η MeO' 1 Λ Α, Υ Λ 1 Oxalato 194-195 Mi = 475 t.a. 5.9 Método A

Os compostos de acordo com a invenção foram alvo de estudos bioquímicos.

Cultura celular: A estirpe HS-SY-5Y (neuroblastoma humano) é cultivada convencionalmente num meio de cultura DMEM (do inglês Dulbecco's Modified Eagle's Médium) (Gibco BRL, França) contendo SVF (5%) (soro de vitelo fetal) (Boehringer Mannheim, Alemanha), piruvato de sódio (1 mM) e glutamina (4 mM) em frascos de cultura revestidos com colagénio (Becton Dickinson, França) . A estirpe mãe Sk-N-BE (neuroblastoma humano) e o clone Bep 75, expressando de um modo estável a forma inteira do receptor p75NTR humano (Sk-N-BE Bep 75) são cultivados convencionalmente num meio de cultura RPMI contendo SVF (5%), piruvato de sódio (1 mM) e glutamina (4 mM) . Para as células Sk-N-BE Bep 75, adiciona-se higromicina (200 pL/20 mL de meio) como agente de selecção.

Estudo da ligação de 125I NGF ao receptor p75NTR O estudo da ligação do NGF (factor de crescimento neuronal marcado radioactivamente com iodo-125, Amersham - 2000 Ci/mmol) é realizado numa suspensão celular da estirpe Sk-N-BE Bep 75 de acordo com o método descrito por Weskamp (Neuron, 1991, 6, 649-663). A ligação não-específica é determinada pela medição da ligação total após uma hora de pré-incubação com as células, a 37 °C, na presença da NGF não marcado radioactivamente (1 μΜ). A ligação específica é calculada pela diferença entre a medição da 31 ligação total e medição da ligação não-especifica. São

realizadas experiências de competição utilizando uma concentração em NGF-iodado (125I NGF) de 0,3 nM. As concentrações inibidoras a 50% (CI50) da fixação de 125I NGF ao receptor p75NTR dos compostos de acordo com a invenção são baixas e variam de 10~6 a 10“n M.

Os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade neste teste com CI50 que variam de 10~δ a 10~n M.

Por exemplo, os compostos dos exemplos n° 3 e 1 apresentaram, respectivamente, uma CI50 de 0,1 nM e 5,2 nM.

Estudo da dimerização do receptor p75NTR independentemente do seu ligando. O estudo da dimerizaçao do receptor p75 e realizado numa suspensão celular da estirpe Sk-N-BE Bep 75. As células (2,5 104 células/poços) são dispostas nos poços (placa de 96 poços), durante 24 h, depois são pré-incubadas, durante 1 h, a 37 °C na presença ou não de compostos de acordo com a invenção. Adiciona-se de seguida sobrenadante, proveniente da cultura de células humanas de origem renal HEK293 expressando, após 48 h de transfecçao e segregando uma forma solúvel do receptor p75 (parte extracelular do receptor) ligada a uma fosfatase alcalina, esta na concentração final de 10 nM. A quantificação da ligação específica do receptor solúvel p75NTR ao receptor presente nas células Sk-N-BE Bep 75 é determinada pela medição da actividade enzimática da fosfatase alcalina após incubação das células, durante 1 hora, a 37 °C na presença do sobrenadante. A actividade da fosfatase alcalina é determinada 32 após filtração e transferência dos filtros para placas de 24 poços, por adição do substrato quimioluminescente CDP-Star (ready-to-use, Roche). As concentrações inibidoras a 50% (CI5o) da dimerização do receptor p75NTR dos compostos de acordo com a invenção são baixas e variam de 1CT6 a 1CT11 M.

Por exemplo, os compostos dos exemplos n° 1, 2 e 3 apresentaram respectivamente CI50 de 1,34 nM, 3,88 nM e 0,11 nM.

Medição da apoptose

As células (estirpes de neuroblastomas humanos HS-SY-5Y e Sk-N-BE Bep 75) são instaladas em caixas de Petri com 35 mm de diâmetro (Biocoat collagenl, (105 células/poços) num meio de cultura adequado contendo SVF a 5% durante 24 h. O meio de cultura é de seguida eliminado, as células são lavadas com PBS (do inglês Dulbecco's Phosphate buffered saline) , depois adiciona-se quer meio fresco contendo SVF a 5% quer meio contendo NGF (na concentração de 10 ng/mL) quer péptido beta-amilóide (Αβ1-40) (na concentração de 10 μΜ), isto na presença ou não dos compostos de acordo com a invenção. As proporções de apoptose são medidas 48 horas após os tratamentos no caso da estirpe HS-SY-5Y e após 24 horas no caso da estirpe Sk-N-BE Bep 75 por quantificação das histonas citoplasmáticas associadas aos fragmentos de ADN (cell death detection ELISA, Boehringer Mannheim, Alemanha). As proporções de apoptose são expressas em quantidade de oligonucleossomas/105 células. Cada valor corresponde à média de 9 pontos experimentais distribuídos por 3 experiências independentes. 33

Os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade inibidora da apoptose induzida pelo NGF com CI50 que variam de 1CT6 a 1CT11 M. Por exemplo, o composto do exemplo n° 1 apresentou uma CI50 de 1,61 nM e o composto do exemplo n° 5 apresentou uma Cl50 de 52 nM.

Deste modo, a fixação dos compostos de acordo com a invenção ao receptor p75NTR é traduzida, por um lado, ao nivel bioquímico pela inibição do dimerização do receptor induzida pelas neurotrofinas ou independentemente do ligando e, por outro lado, ao nível celular pela inibição do efeito pró-apoptótico mediado pelo receptor p75NTR.

Deste modo, de acordo com um dos objectivos da presente invenção, os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade muito interessante de inibição da dimerização do receptor p75NTR independentemente do seu ligando.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser consequentemente utilizados para a preparação de medicamentos, em particular, de medicamentos destinados a prevenir ou a tratar qualquer patologia em que esteja envolvido o receptor p75NTR.

Deste modo, de acordo com um outros dos seus aspectos, a invenção tem, como objectivo, medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal de adição deste último a um ácido farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um outros dos seus aspectos, a invenção tem como objectivo, um composto de formule (I) ou um sal de adição deste último a um ácido farmaceuticamente aceitável para a prevenção ou o tratamento da patologia indicada abaixo. 34

Deste modo, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados, no homem ou num animal, no tratamento ou na prevenção de vários afecções dependentes de p75NTR, tais como as doenças neurodegenerativas centrais e periféricas como demência senil, epilepsia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, sindrome de Down, doenças do prião, amnésia, esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar; esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla; afecções cardiovasculares como os danos cardíacos pós-isquémicos, cardiomiopatias, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, isquemia cardíaca, enfarte cerebral; neuropatias periféricas (de origem diabética, traumática ou iatrogénica); danos do nervo óptico e da retina (degenerescência do pigmento retiniano, glaucoma); isquemia retiniana; degenerescência macular; traumatismos da medula espinal e traumatismos cranianos; aterosclerose; estenoses; distúrbios da cicatrização; alopécia.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser igualmente utilizados no tratamento de cancros como do pulmão, tiróide, pâncreas, próstata, intestino delgado e cólon, da mama, no tratamento de tumores, metástases e leucemias.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser igualmente utilizados no tratamento dos distúrbios respiratórios como inflamação pulmonar, alergia e asma, bronco-pneumonopatia crónica obstrutiva.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser também utilizados no tratamento da dor cutânea (da pele, tecidos subcutâneos e órgãos associados) , somática, visceral (ao nível 35 do sistema circulatório, respiratório, gastrointestinal ou genito-urinário) e neurológica.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados no tratamento de dores crónicas neuropáticas e inflamatórias e no tratamento das doenças autoimunitárias como a poliartrite reumatóide.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser também utilizados no tratamento das doenças como espondilartrite anquilosante, reumatismo psoriásico, psoriase em placas.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser igualmente utilizados no tratamento das fracturas ósseas, no tratamento ou na prevenção das doenças ósseas como a osteoporose.

Deste modo, a presente invenção, tem como objectivo, um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção para prevenir ou tratar qualquer patologia em que esteja envolvido o receptor p75NTR ou, mais particularmente, as patologias tais como indicadas acima.

De acordo com um outros dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como princípio activo, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração pretendido, de 36 entre os excipientes comuns que são conhecidos do Especialista na técnica.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima ou o seu sal pode ser administrado sob forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a seres humanos para a prevenção ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.

As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, parentérica, tal como transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas da administração rectal e os implantes. Para aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. A título de exemplo, a forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os componentes seguintes: 37

Composto de acordo com a invenção 50,0 mg

Manitol 223,75 mg 6, 0 mg 15.0 mg 2,25 mg 3.0 mg

Croscarmelose sódica

Amido de milho

Hidroxipropilmetilcelulose Estearato de magnésio A dose do principio activo administrado por dia pode atingir 0,01 a 100 mg/kg, em uma ou mais tomas, de um modo preferido, 0,02 a 50 mg/kg. Em geral, a dose diária do composto da invenção irá ser a dose eficaz mais baixa do composto capaz de produzir um efeito terapêutico.

Podem-se verificar casos particulares em que são adequados dosagens mais elevadas ou mais baixas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagens adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente.

Lisboa, 24 de Fevereiro de 2012 38

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):

em que: - m representa 0 ou 1; - A representa:

e B representa um átomo de hidrogénio ou representa A representa um átomo de hidrogénio e B R1 R2 1 Rl e R2, idênticos ou diferentes, representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo Cl-4, fluoroalquilo Cl-4, perfluoroalquilo Cl-2, alcoxilo Cl-4 ou um grupo trifluorometoxilo; - n é 1 ou 2; - R3 representa um grupo de fórmula:

em que R4 e R5, idênticos ou diferentes, estão situados em quaisquer posições disponíveis e representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, hidroxilo, grupo alquilo Cl-4, fluoroalquilo Cl-4, perfluoroalquilo Cl-2, alcoxilo Cl-4, grupo trifluorometoxilo, grupo ciano, grupo COOH, COOalquilo, C0NH2, CONR6R7 ou NHCOR. - R, R6 e R7 representam alquilo C1-C6; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 e R5, idênticos ou diferentes, estão situados em quaisquer posições disponíveis e representam, independentemente, C0NH2, CONR6R7 ou NHCOR; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. 2
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: - m representa 1; - A representa: R1

R2 e B representa um átomo de hidrogénio; - RI e R2, idênticos ou dif e: rentes, representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo Cl-4, fluoroalquilo Cl-4, perfluoroalquilo Cl -2, alcoxilo Cl-4 ou um grupo trifluorometoxilo; - n é 1 ou 2; - R3 representa um grupo de fórmula:

em que R 4 e R5, idênticos ou diferentes, estão situados em quaisquer posições disponíveis e representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, hidroxilo, grupo alquilo Cl-4, fluoroalquilo 3 Cl-4, perfluoroalquilo Cl-2, alcoxilo Cl-4, grupo trifluorometoxilo, grupo ciano, grupo COOH ou COOalquilo; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que RI é diferente de H; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que RI está na posição -2-, -3- ou -4- e representa um átomo de cloro, um radical CF3 e R2 representa hidrogénio ou 3 ou 4-C1; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R3 representa 2-piridinilo ou 2-pirimidinilo, cada um substituído com R4 e R5, tal como definidos na reivindicação 1; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que n = 1; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 7, em que RI representa 3-CF3; R2 representa 4-Cloro; R3 representa um resíduo 2-piridilo substituído em 5 por CF 3; e 4 η i; nos estado de base ou de sais de adiçao a ácidos.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores seleccionado de: Composto n° 1 : 4-{2 - [ 4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil) 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Composto n° 2: 4-{2 - [ 4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil) 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il ]-2-oxo-etil}-l-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Composto n° 3: 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2íí-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-1-(5-trifiuorometil-piridin-2 il)-piperazin-2-ona; Composto n° 4: 4-{2-Oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-etil}-l-piridin-2-il-piperaz in-2-ona; Composto n° 5: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil) 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-l-piridin-2-il-piperazin-2-ona; Composto n° 6: 4—{2—[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-l-piridin-2-il-piperazin-2-ona; 5 Composto n° 7: 4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-3,6-di-hidro-2ií-piridin-l-il ] -2-oxo-etil} -1- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Composto n° 8: 4 — { 2 — [4 - (4-cloro-fenil) -3,6-di-hidro-2íí-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-1-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Composto n° 9 : 4 — { 2 — [4 - (3-cloro-fenil) -3,6-di-hidro-2fí-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Composto n° 10: 4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2/í-piridin-l-il ] - 2-oxo-etil} -1- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Composto n° 11: 4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2ff-piridin-l-il ] -2-oxo-etil} -1- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Composto n° 12: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2#-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-l-piridin-3-il-piperazin-2-ona; Composto n° 13: 1-(6-Cloro-piridin-3-il)—4—{2—[4—(4 — cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-piperazin-2-ona; Composto n° 14: 4-{2-Oxo-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; 6 Composto n° 15; 4-{2-Oxo-2-[4-(3-trifluorometoxil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etil}-l-piridin-2-il-piperazin-2-ona; Composto n° 16: 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)- 2.5- di-hidro-pirrol-l-il]-2-oxo-etil}—1—(5— trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Composto n° 17: 4-{2-[4-(3,5-bistrifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}—1—(5 — trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Composto n° 18: 4-{2-[4-(3-metil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Composto n° 19: 4-{2-[4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperaz in-2-ona; - Composto n° 20: 4-{2-Oxo-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etil}-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Composto n° 21: 4-{2-Oxo-2-[5-(3-metoxi-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.
10. Processo de preparação de composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que A, 7 B, m, η, R3 são tal como definidos anteriormente compreendendo a etapa da reacção de um composto de fórmula (IV) B A

(IV) em que A, B, m, n são definidos como na fórmula geral (I) e Hal representa um átomo de halogéneo e de um composto de fórmula geral (V):

Η—N N—R3 \_/ (V) em que R3 é definido como na fórmula geral (I), na presença de uma base.
11. Composto de fórmula (IV) B A

(IV) em que A, B, m e n são definidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e Hal representa um átomo de halogéneo; com excepção da 2-cloro-l-[4-(2-metoxifenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona e da 2-cloro-l-[4-(4-bromofenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; no estado de bases ou de sais de adição a ácidos.
12. Medicamento, caracterizado por compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal de adição deste composto a um ácido farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um medicamento destinado à prevenção ou ao tratamento de doenças neurodegenerativas centrais e periféricas, demência senil, epilepsia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, síndrome de Down, doenças do prião, amnésia, esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, afecções cardiovasculares, danos cardíacos pós-isquémicos, cardiomiopatias, enfarte do miocardio, insuficiência cardíaca, isquemia cardíaca, enfarte cerebral; neuropatias periféricas, danos no nervo óptico e na retina, 9 degenerescência do pigmento retiniano, glaucoma, isquemia retiniana, degenerescência macular, traumatismos da medula espinal, traumatismos cranianos, aterosclerose, estenoses, distúrbios da cicatrização, alopécia, cancros, tumores, metástases, leucemias, distúrbios respiratórios, inflamação pulmonar, alergia, asma, bronco-pneumopatia crónica obstrutiva, dor cutânea, somática, visceral e neurológica, dores crónicas neuropáticas e inflamatórias, doenças autoimunes, poliartrite reumatóide, espondilartrite anquilosante, reumatismo psoriásico, psoríase em placas, fracturas ósseas, doenças ósseas, osteoporose.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14 tendo a . -η c-NTR capacidade para inibir a dimerizaçao do receptor p/o independentemente do seu ligando. Lisboa, 24 de Fevereiro de 2012 10