PT1513835E - Derivados de 1-piperazinilacilpiperidina, sua preparação e sua aplicação em terapêutica - Google Patents

Derivados de 1-piperazinilacilpiperidina, sua preparação e sua aplicação em terapêutica Download PDF

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PT1513835E
PT1513835E PT03757108T PT03757108T PT1513835E PT 1513835 E PT1513835 E PT 1513835E PT 03757108 T PT03757108 T PT 03757108T PT 03757108 T PT03757108 T PT 03757108T PT 1513835 E PT1513835 E PT 1513835E
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phenyl
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Dino Nisato
Jean Wagnon
Bernard Tonnerre
Michael Bosch
Victor Dos Santos
Francoise Bono
Jean Marc Herbert
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Sanofi Aventis
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 1-PIPERAZINILACILPIPERIDINA, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA" A presente invenção tem por objectivo derivados de 1-piperazinilacilpiperidina substituídos, sua preparação e sua aplicação em terapêutica.
Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma afinidade para o receptor p75NTR das neurotrofinas.
As neurotrofinas pertencem a uma familia de proteínas contendo uma estrutura e funções próximas e que inclui o factor de crescimento do tecido nervoso (NGF, do inglês Nerve Growth Factor) , BDNF, (do inglês Brain Derived Neurotrophic Factor) , neurotrofina-3 (NT-3, do inglês Neurotrophin-3), neurotrofina-4/5 (NT-4/5, do inglês Neurotrophin-4/5) e neurotrofina 6 (NT-6, do inglês Neurotrophin-6). Os efeitos biológicos dessas proteínas (sobrevivência e diferenciação) são efectuados por interacção com receptores membranares com actividade tirosina cinase (trk-A, trk-B e trk-C) (Η. THOENEN, Science, 1995, 270, 593-598; G.R. LEWIN e Y.A. BARDE, Annu. Rev. Neurosci., 1996, 19, 289-317; M.V. CHAO, J. Neurobiol., 1994, 25, 1373-1385; M. BOTHWELL, Annu. Rev. Neurosci., 1995, 18, 223-253; G. DECHANT e Y.A. BARDE, Curr. Opin. Neurobiol., 1997, 7, 413-418). No entanto, vários trabalhos mostram o papel preponderante do receptor p75NTR na actividade das neurotrofinas. 1 0 receptor p75NTR, receptor de todas as neurotrofinas, é uma glicoproteína transmembranar da família do receptor do factor de necrose tumoral (TNF, do inglês Tumor Necrosis Factor) (W.J. FRIEDMAN e L.A. GREENE, Exp. Cell. Res., 1999, 253, 131-142; J. MELDOSIS et al., Trends Pharmacol. Sei., 2000, 21, 242-243). Várias funções biológicas são atribuídas ao receptor p75NTR: por um lado, a modulação da afinidade das neurotrofinas para os receptores trk; por outro lado, na ausência de trk, uma indução de um sinal de morte celular por apoptose que se realiza por homodimerização do receptor e activação da via das ceramidas. A apoptose ou morte celular programada é um mecanismo fisiológico de eliminação das células em numerosos tecidos. Em particular, a apoptose desempenha um papel preponderante na embriogénese, morfogénese e renovação celular. A apoptose é um fenómeno geneticamente controlado que apenas ocorre numa fase avançada e irreversível de lesão celular.
Numerosos trabalhos mostram que a apoptose intervém em várias patologias do sistema nervoso central como a esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington e doenças do prião. Além disso, a morte neuronal por apoptose também intervém muito precocemente após uma isquemia cerebral e cardíaca. A morte celular também é um fenómeno preponderante na aterosclerose, sendo que se, avalia em 80% as zonas de necrose nas lesões primárias de aterosclerose no homem (M.L. BOCHATON-PIALAT et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1-6; H. PERLMAN, Circulation, 1997, 95, 981-987) . A apoptose também está implicada nos mecanismos que levam à morte celular em consequência de uma isquemia-reperfusão cardíaca (Η. YAOITA et al., Cardiovasc. Res., 2000, 45, 630-641). 2 Vários trabalhos mostram que o sinal pró-apoptótico dependente de p75NTR é observado em diferentes tipos celulares como as células neuronais, oligodendrócitos, células de Schwann e também células hepáticas, cardíacas e musculares lisas (J.M. FRADE et al., Nature, 1996, 383, 166-168; P. LASACCIA-BONNEFIL et al., Nature, 1996, 383, 716-719; M. SOILU-HANNINEN et al., J. Neurosci., 1999, 19, 4828-4838; N. TRIM et al., Am. J. Pathol., 2000, 156, 1235-1243; S.Y. WANG et al., Am. J. Pathol., 2000, 157, 1247-1258). Além disso, várias experiências realizadas in vivo mostram um aumento da expressão de p75NTR após isquemia em regiões do cérebro e do coração nas quais é registada uma apoptose massiva. Assim, esses resultados sugerem que p75NTR pode desempenhar um papel preponderante nos mecanismos que levam à morte neuronal por apoptose após isquemia (P.P. ROUX et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887-6896; J.A. PARK et al., J. Neurosci., 2000, 20, 9096-9103). O receptor p75NTR está descrito como alvo celular do péptido Prião (V. DELLA-BIANCA et al., J. Biol. Chem., 2001, no Prelo) e do péptido β-Amilóide (S. RABIZADEH et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1994, 91, 10703-10706) e, assim, estaria implicado nos fenómenos de apoptose induzidos por esses compostos. Esses resultados suportam a hipótese, de acordo com a qual, p75NTR possa desempenhar um papel importante na morte neuronal induzida pela proteina prião infecciosa (encefalopatia espongiforme transmissivel) ou pela proteina beta Amilóide (doença de Alzheimer).
Estudos recentes sugerem que o receptor p75NTR também pode desempenhar um papel importante na regeneração axonal, via a sua função de co-receptor do receptor Nogo (WONG et al., Nature Neurosci., 2002, 5, 1302-1308; Kerracher e Winton, Neuron, 2002, 3 36, 345-348) . De facto, várias proteínas associadas à mielina (myelin-associated glycoprotein, MAG, Nogo-A e oligodendrocyte myelin glycoprotein OMgp) inibem a regeneração nervosa a nível central aquando de um traumatismo medular ou craniano. Essas proteínas estão localizadas na membrana dos oligodendrócitos directamente adjacentes ao axónio e inibem o crescimento neurítico ligando-se, com uma forte afinidade, ao receptor Nogo localizado na membrana axonal. 0 receptor p75NTR está associado ao receptor Nogo e implicado na sinalização dos efeitos inibidores dessas proteínas da mielina perante o crescimento axonal. Assim sendo, o receptor p75NTR desempenha um papel maior na regulação da plasticidade neuronal e nas interacções neurónios-glia e representa, assim, um alvo terapêutico de escolha para promover a regeneração nervosa. A nível periférico, os trabalhos recentes mostram um aumento da expressão de p75NTR e das neurotrofinas e uma apoptose massiva em lesões de aterosclerose. Além disso, também é registado um efeito pró-angiogénico e vasodilatador do NGF. Por último, foi evidenciada uma nova forma de p75NTR truncada na parte extracelular bem como o seu papel principal na vasculogénese estabelecida (D. VON SHACK et ai., Nature Neuroscience, 2001, 4, 977-978). O conjunto desses dados recentes sugerem que p75NTR sob a forma inteira ou truncada também pode desempenhar um papel preponderante nas patologias vasculares.
Um determinado número de compostos são conhecidos por interagir com o sistema trkA/NGF/p75NTR ou por possuir uma actividade de tipo NGF. Assim, o pedido de patente WO 00/59893 descreve derivados de pirimidinas substituídas que apresentam uma actividade de tipo NGF e/ou que aumentam a actividade do NGF 4 nas células PC12. Os pedidos de patente WO 00/69828 e WO 00/69829 descrevem compostos policíclicos que inibem a ligação do NGF ao receptor p75NTR em células que não exprimem o receptor trkA. O pedido WO 94/11373 descreve derivados de piridazinoquinazolona que se ligam ao receptor p75NTR das neurotrofinas. O pedido WO 94/22866 descreve derivados de pirazoloquinazolona que se ligam ao NGF de um modo especifico para evitar a sua fixação ao receptor p75NTR, mas permitindo-lhes interagir com o receptor trk. O pedido WO 01/49684 descreve derivados de tetra-hidropiridina substituídos que possuem uma actividade perante a modulação do TNF-alfa.
Encontraram-se, agora, novos derivados de 1-piperazinilacilpiperidina que apresentam uma afinidade
, „nr-NTR para o receptor p/o A presente invenção tem por objecto compostos que respondem à fórmula (I):
na qual: n é 1 ou 2/ p é 1 ou 2; 5 um radical
Ri representa um átomo de halogéneo; trifluorometilo; um alquilo (C1-C4) ; um alcoxilo (C1-C4) ; um radical trifluorometoxilo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; R3 representa um átomo de hidrogénio; um grupo -0R5; um grupo -CH2OR5; um grupo -NR6R7; um grupo -NR8CORg; um grupo -NRgCONRioRn; um grupo -CH2NR12R13; um grupo -CH2NR8CONRi4Ri5 ; um alcoxi (C1-C4) carbonilo; um grupo -CONR15R17; ou então R3 forma uma ligação dupla entre o átomo de carbono ao qual está ligado e o átomo de carbono adjacente do ciclo piperidina; R4 representa um grupo aromático seleccionado de entre:
sendo os referidos grupos aromáticos não substituídos, mono- ou dissubstituidos com um substituinte independentemente seleccionado de entre um átomo de halogéneo; um alquilo (C1-C4) ; um alcoxilo (C1-C4) ; um radical trifluorometilo; 6
Rs representa um átomo de hidrogénio; um alquilo (C1-C4) ; um alquil (C1-C4) carbonilo; R6 e R7 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquilo(C1-C4);
Rs representa um átomo de hidrogénio ou um alquilo(C1-C4) ;
Rg representa um alquilo (C1-C4) ou um grupo - (CH2)m-NR6R7; m é 1, 2 ou 3;
Rio e Rn representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquilo(C1-C4) ; R12 e R13 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquilo (C1-C5) ; R13 pode ainda representar um grupo -(CH2)q-OH, um grupo - (CH2) q-S-CH3; ou R12 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo seleccionado de entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina; q é 2 ou 3; R14 e R15 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquilo (C1-C4) ; R16 e Rn representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquilo (C1-C4) ; R17 pode ainda representar um grupo - (CH2) q-NR6R7,· 7 ou então Ri6 e R17, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo seleccionado de entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina ou piperazina não substituída ou substituída na posição 4 com um alquilo (C1-C4) .
Os compostos de fórmula (I) podem existir na forma de bases ou de sais de adição de ácidos. Os referidos sais de adição fazem parte da invenção.
Esses sais são preparados, de um modo vantajoso, com ácidos farmaceuticamente aceitáveis mas os sais de outros ácidos úteis para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) também fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) também podem existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, por exemplo, sob a forma de associações ou de combinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Os referidos hidratos e solvatos também fazem parte da invenção.
Por átomo de halogéneo entende-se um átomo de bromo, de cloro, de flúor ou de iodo.
Por alquilo (C1-C4) ou alquilo (C1-C5) , respectivamente, entende-se um radical alquilo linear ou ramificado de um a quatro átomos de carbono ou de um a cinco átomos de carbono, respectivamente, tais como o radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo ou terc-pentilo. 8
Por alcoxilo(C1-C4) entende-se um radical alcoxilo linear ou ramificado de um a quatro átomos de carbono, tais como o radical metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo ou terc-butoxilo.
De entre os compostos de fórmula (I), objectos da invenção, pode citar-se os compostos preferidos que se definem como se seque:
Ri está na posição 2, 3 ou 4 do fenilo e representa um radical trifluorometilo, um átomo de cloro, um metilo, um metoxilo, um radical trifluorometoxilo e R2 representa um átomo de hidrogénio; ou então Ri está na posição 3 do fenilo e representa um radical trifluorometilo e R2 está na posição 4 do fenilo e representa um átomo de cloro; e/ou R3 representa um átomo de hidrogénio, hidroxilo, metoxilo, (acetiloxi)metilo, hidroximetilo, dimetilamino, acetilamino, aminometilo, (dimetilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (isobutilamino)metilo; (isopentilamino)metilo, aminocarbonilo, (metilamino)metilo, (dietilamino)metilo, (N-metilisopropilamino)metilo, (N-metilisobutilamino)metilo, (N-metilisopentilamino)metilo, azetidin-l-ilcarbonilo; ou então R3 forma uma ligação dupla entre o átomo de carbono ao qual está ligado e o átomo de carbono adjacente do ciclo piperidina; e/ou R4 representa um 2-piridinilo, 6-metil-2-piridinilo, 3-(trifluorometil)-2-piridinilo, 5-(trifluorometil)-2-piridinilo, 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3,5-dicloro-4-piridinilo, 9 5-cloro-2-pirazinilo, 2-pirimidinilo, 6-cloro-2-pirimidinilo, 2- pirazinilo, 6-cloro-2-pirazinilo, 4-(trifluorometil)-2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 6-cloro-4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3- piridazinilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3(2H)-piridazinon-5-ilo, 3(2H)-piridazinon-4-ilo .
Particularmente, prefere-se os compostos de fórmula (I) na qual: n é 1 ou 2; pé 1 ou 2;
Ri está na posição 2, 3 ou 4 do fenilo e representa um radical trifluorometilo, átomo de cloro, metilo, metoxilo, radical trifluorometoxilo e R2 representa um átomo de hidrogénio; ou está na posição 3 do fenilo e representa um radical trifluorometilo e R2 está na posição 4 do fenilo e representa um átomo de cloro; R3 representa metoxilo, dimetilamino, um átomo de hidrogénio, hidroxilo, (acetiloxi)metilo, hidroximetilo, acetilamino, aminometilo, (dimetilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (isobutilamino)metilo; (isopentilamino)metilo, aminocarbonilo, (metilamino)metilo, (dietilamino)metilo, (N-metilisopropilamino)metilo; (N-metilisobutilamino)metilo, (N-metilisopentilamino)metilo, azetidin-l-ilcarbonilo; ou então R3 forma uma ligação dupla entre o átomo de carbono ao qual está ligado e o átomo de carbono adjacente do ciclo piperidina; 10 R4 representa um 2-piridinilo, 6-metilo-2-piridinilo, 3-(trifluorometil)-2-piridinilo, 5-(trifluorometil)-2- piridinilo, 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3,5-dicloro-4-piridinilo, 2-pirazinilo, 5-cloro-2-pirazinilo, 6-cloro-2-pirazinilo, 2-pirimidinilo, 4-(trifluorometil)-2-pirimidinilo, 6-cloro-2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 6-cloro-4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3(2H) -piridazinon-5-ilo, 3(2H)-piridazinon-4-ilo; na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
De um modo mais particular, são preferidos os compostos de fórmula (I) na qual: n é 1 ; p é 1;
Ri está na posição -2-, -3- ou -4- do fenilo e representa um radical trifluorometilo, átomo de cloro, metoxilo, radical trifluorometoxilo e R2 representa um átomo de hidrogénio; ou então Ri está na posição -3- do fenilo e representa um radical trifluorometilo e R2 está na posição -4- do fenilo e representa um átomo de cloro; (dimetilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, R3 representa um hidroxilo, um dimetilamino, aminometilo, (metilamino)metilo, (dietilamino)metilo, 11 (isobutilamino)metilo, (isopentilamino)metilo, (N-metilisopentilamino)metilo, aminocarbonilo; ou então R3 forma uma ligação dupla entre o átomo de carbono ao qual está ligado e o átomo de carbono adjacente do ciclo piperidina; R4 representa 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 3(2H)-piridazinon-5-ilo, 5-(trifluorometil)-2-piridinilo; na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
De entre os compostos de fórmula (I), objectos da invenção, pode citar-se, nomeadamente, os seguintes compostos: 1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 5-[4-[2-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperazinil]-3(2H)-piridazinona; 1- [4-hidroxi-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4- (2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 2- [4-(4-pirimidinil)-1-piperazinil]-1-[4-[3- (trifluorometil)fenil]-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinil]-1-etanona; 2- [4- (2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-[4-[2- (trifluorometil)fenil]-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinil] -1- etanona; 12 1- [2 - [4 - (2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarboxamida; 1-[4-(dimetilamino)-4-[3-(trifluorometil) fenil] -1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2 [4- (2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-[(dimetilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-(4-clorofenil)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinil]-2-[4-(2 pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3,6-di-hidro-l(2H) piridinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1- [4- [4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]-3,6-di-hidro-l(2H) piridinil]-2-[4-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-[(metilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-[(dietilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 13 1-[4-[(isopropilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-[(isobutilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-[(isopentilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1- [4-[ (N-metilisopentilamino)metil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção tem por objecto um processo de preparação dos compostos de fórmula (I) na qual n = 1, caracterizado por: 14 al) faz-se reagir um composto de fórmula:
na qual Ri, R2 e R3 são tais como definidos para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido, cloro ou bromo, entendendo-se que quando R3 contém uma função hidroxilo ou amina, essas funções podem estar protegidas, com um composto de fórmula: HN N-R (ΙΠ) \ /4 (CH2)-CH2 na qual p e R4 são tais como definidos para um composto de fórmula (I); bl) e, após eventual desprotecção das funções hidroxilo ou amina contidas em R3, obtém-se o composto de fórmula (I).
Eventualmente, transforma-se o composto de fórmula (I) num dos seus sais de adição de ácido.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção tem por objecto um processo de preparação dos compostos de fórmula (I) na qual n = 2, caracterizado por: 15 a2) faz-se reagir um composto de fórmula:
m na qual Ri, R2 e R3 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), entendendo-se que quando R3 contém uma função hidroxilo ou amina, essas funções podem estar protegidas, com um composto de fórmula: /CH2 ch2^ HN N-R4 (m) \ch2)p-ch; na qual p e R4 são tais como definidos para um composto de fórmula (I); b2) e, após eventual desprotecção das funções hidroxilo ou amina contidas em R3, obtém-se o composto de fórmula (I).
Eventualmente, transforma-se o composto de fórmula (I) num dos seus sais de adição de ácido.
No passo al) ou no passo a2), quando se faz reagir um composto de fórmula (Ha) ou (Ilb) com um composto de fórmula (III), a reacção realiza-se na presença de uma base seleccionada de entre as bases orgânicas, tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou N-metilmorfolina ou de entre os carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino, tais como 16 carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio e na ausência, ou na presença, de um iodeto de metal alcalino, tal como iodeto de potássio ou iodeto de sódio. A reacçao realiza-se num solvente, tal como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, tolueno ou propan-2-ol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Eventualmente, no passo bl) ou no passo b2), a desprotecção das funções hidroxilo ou amina contidas em R3 realiza-se de acordo com os métodos convencionais bem conhecidos pelo perito na técnica.
De acordo com uma variante do processo e quando R3 representa um grupo -CH2NRi2Ri3, no qual Ri2 e R13 representam, cada um, hidrogénio: a3) faz-se reagir um composto de fórmula:
na qual Ri, R2 e R3 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), e Hal representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido, cloro ou bromo, com um composto de fórmula: 17 HN N-R4 (ΙΠ) composto de na qual p e R4 são tais como definidos para um fórmula (I), para obter um composto de fórmula:
CH2-CH2Xn( / \ch2)^ch{ -R, (Ia) b3) reduz-se o grupo ciano do composto de fórmula (Ia) para obter um composto de fórmula (I) na qual R3 = CH2NH2.
Eventualmente, transforma-se o composto de fórmula (I) num dos seus sais de adição de ácido.
No passo a3) , a reacção entre o composto de fórmula (IIc) ou (Ild) e o composto de fórmula (III) realiza-se como anteriormente descrito no passo al) ou a2) do processo de acordo com a invenção.
No passo b3), a redução do grupo ciano do composto de fórmula (Ia) realiza-se de acordo com os métodos convencionais. Assim, por exemplo, a redução realiza-se por hidrogenação, na presença de um catalisador, tal como niquel de Raney® ou ródio em alumina e na presença, ou na ausência, de amoníaco, num solvente, tal como metanol, N,N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano ou uma mistura desses solventes e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 60 °C. 18
De acordo com uma outra variante do processo e quando R3 forma uma ligação dupla entre o átomo de carbono ao qual está ligado e o átomo de carbono adjacente do ciclo piperidina, desidrata-se um composto de fórmula:
CHj—CHj^
(I): R3 = -OH
I
Vh^-ch/ na qual Ri, R2, n, p e R4 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), para obter um composto de fórmula: «í fí \ II f3*2 ^x f N-C-ÍCH,)-^ N-R4 (I) (CH^-Ch/
Eventualmente, transforma-se o composto de fórmula (I) num dos seus sais de adição de ácido. A desidratação realiza-se utilizando, por exemplo, uma mistura de ácido acético/ácido clorídrico ou uma mistura de ácido acético/ácido sulfúrico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 140 °C. Também se pode realizar a reacção utilizando o ácido p-toluenossulfónico, num solvente, tal como tolueno e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 19
Um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um grupo -CH2NR12R13, no qual R12 = H e R13 = alquilo (C1-C5) , também pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (I), na qual R3 = -CH2NH2, com um halogeneto de alquilo (C1-C5) , na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino, como carbonato de potássio, num solvente, tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Com uma reacção idêntica, prepara-se os compostos de fórmula (I) na qual R12 e R13 representam, cada um, alquilo (C1-C5) semelhante ou diferente.
Um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um grupo -CH2NRi2Ri3, no qual R12 = H ou alquilo (C1-C5) e R13 = alquilo (C1-C5) , um grupo (CH2) q-OH ou um grupo - (CH2) q-S-CH3, respectivamente, também pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (I) , na qual R3 =-CH2-NHRi2, com o formaldeido ou com um aldeido de fórmula OHC-alquilo (C1-C4) , OHC-(CH2) q-i-OH ou OHC-(CH2) q-i-S-CH3, respectivamente, ou com uma cetona correspondente, na presença de um agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio e na presença de um ácido, tal como ácido acético, num solvente, tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.
Um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um grupo -CH2NR12Ri3, no qual R12 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam a aziridina, também se pode preparar por ciclização de um composto intermediário correspondente no qual R3 representa um grupo -CH2NH-CH2CH2-CI, na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino, como o carbonato de potássio, e na presença de um iodeto alcalino, tal como o 20 iodeto de potássio, num solvente como o acetonitrilo e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente; o composto intermediário correspondente prepara-se por reacção de um composto de fórmula (I), na qual R3 = -CH2NH2, com cloroacetaldeído de acordo com o método anteriormente descrito.
Um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um grupo -CH2NRi2Ri3, no qual Ri2 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina, respectivamente, também se pode preparar por reacção de um composto de fórmula (I), na qual R3 = -CH2NH2, com um composto de fórmula Hal-(CH2) 3-Hal, Hal-(CH2) 4-Hal, Hal-(CH2) 5-Hal ou Hal-CH2CH2-0-CH2CH2-Hal, respectivamente, na qual Hal representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido, cloro ou bromo, na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino, como o carbonato de potássio, e na presença de um iodeto alcalino, tal como o iodeto de potássio, num solvente como acetonitrilo, etilenoglicol ou uma mistura desses solventes e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um grupo -CH2NR8CONRi4R15, no qual Rs = Ri4 = R15 = H, também se pode preparar por reacção de um composto de fórmula (I), na qual R3 = -CH2NH2, com trimetilsililisocianato, num solvente, tal como o diclorometano, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, seguida de uma hidrólise em meio ácido.
Um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um grupo -CONR16R17, também se pode preparar por reacção de um composto 21 intermediário correspondente, no qual R3 representa um carboxilo, com um composto de fórmula HNRi6Ri7, de acordo com os métodos convencionais do acoplamento peptídico; o composto intermediário correspondente prepara-se de acordo com os métodos convencionais por tratamento ácido ou básico de um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um alcoxi(C1-C4)carbonilo ou por reacção de um composto de fórmula (Ia) com uma base forte, como um hidróxido de metal alcalino, tal como o hidróxido de potássio, num solvente, tal como tolueno ou etilenoglicol, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um grupo -NR8COR9, no qual R9 = - (CH2) m-NReR7, também se pode preparar por reacção de um composto intermediário correspondente, no qual R3 representa um grupo -NRgCO (CH2) m-Hal, e Hal representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido, o cloro, com um excesso de um composto de fórmula HNR6R7, num solvente, tal como diclorometano, etanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente; o composto intermediário correspondente prepara-se por reacção de um composto de fórmula (I), na qual R3 = - NHR8, com um composto de fórmula Hal-CO-(CH2) m-Hal, na qual Hal representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido, cloro ou bromo, na presença de uma base, tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina, num solvente, tal como o diclorometano e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.
Um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um grupo -CH2OR5, no qual R5 representa um átomo de hidrogénio, também se pode preparar por tratamento ácido ou básico de um composto de 22 fórmula (I), na qual R3 representa um grupo -CH2OR5, no qual R5 representa um alquil(C1-C4)carbonilo.
Os compostos de fórmula (I) assim obtidos podem ser separados, posteriormente, do meio reaccional e purificados de acordo com os métodos convencionais, por exemplo, por cristalização ou cromatografia.
Os compostos de fórmula (I) assim obtidos são isolados sob a forma de base livre ou de sal, de acordo com as técnicas convencionais.
Os compostos de fórmula (lia) preparam-se por reacção de um derivado de piperidina de fórmula:
(IV) na qual Ri, R2 e R3 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula:
O
II
HaT-C-CELj-Hal (V) na qual Hal e Hal' representam, cada um independentemente, um átomo de halogéneo, de um modo preferido, cloro ou bromo. A reacção realiza-se na presença de uma base, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou N-metilmorfolina, num solvente, tal como diclorometano, clorofórmio, 23 tetra-hidrofurano, dioxano ou uma mistura desses solventes e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (Ilb) preparam-se por reacção do composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula:
O
II (VI) na qual Hal e Hal' são tais como definidos acima, nas condições de preparação acima referidas.
Do mesmo modo, prepara-se os compostos de fórmula (IIc) ou (Ild), respectivamente, por reacção de um composto de fórmula:
(IVa) na qual Ri e R2 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula (V) ou (VI), respectivamente, de acordo com as mesmas condições de preparação que acima.
Os compostos de fórmula (V) ou (VI) são comercializados, conhecidos ou preparam-se de acordo com os métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (III) são comercializados ou preparados de acordo com os métodos conhecidos, tais como os 24 descritos em J. Org. Chem., 1953, 18, 1484-1488, J. Med. Chem., 1978, 21(6), 536-542, Chem. Pharm. Buli., 1991, 39(9), 2288-2300, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 617-620 ou no documento WO 97/28129.
Por exemplo, prepara-se um composto de fórmula (III) por reacção de um composto de fórmula:
na qual p é tal como definido para um composto de fórmula (I) e W representa hidrogénio ou um grupo N-protector, com um composto de fórmula: (VIII)
Hal-R4 na qual R4 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido, cloro, bromo ou iodo. A reacção realiza-se na presença, ou na ausência, de base, num solvente inerte, tal como etanol, propan-2-ol, n-butanol, acetonitrilo ou tolueno e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente. Quando se utiliza uma base, esta é seleccionada de entre as bases orgânicas, tais como a diisopropiletilamina ou de entre os carbonatos de metal alcalino, tal como o carbonato de sódio ou de potássio. Na ausência de base, a reacção realiza-se utilizando um excesso do composto de fórmula (VII). A reacção também se pode realizar sem 25 solvente, por aquecimento da mistura dos compostos (VII) e (VIII), a temperaturas na ordem de 140 °C a 180 °C.
Se necessário, quando W representa um grupo N-protector, elimina-se este de acordo com os métodos convencionais e obtém-se os compostos de fórmula (III) desejados.
Os compostos de fórmula (VII) ou de fórmula (VIII) são conhecidos ou preparam-se de acordo com métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (IV) são comercializados, conhecidos ou preparam-se de acordo com métodos conhecidos, tais como os descritos nos documentos EP-0474561, EP-0673928 ou WO 96/23787 .
Os compostos de fórmula (IV) são geralmente preparados sob a forma protegida no átomo de azoto da piperidina; após um passo de desprotecção, obtém-se os próprios compostos de fórmula (IV).
Particularmente, prepara-se um composto de fórmula (IV), na qual R3 representa um grupo -OR5, no qual R5 = H, por reacção de um derivado organomagnésio de fórmula:
na qual Ri e R2 são tais como definidos para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido, bromo, com l-benzil-4-piperidinona, num solvente, tal como éter dietilico ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura 26 compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Os derivados de organomagnésio de fórmula (IX) preparam-se de acordo com os métodos convencionais, bem conhecidos pelo perito na técnica, a partir dos derivados halogenados correspondentes. A partir dos compostos de fórmula (IV), na qual R3 = -OH, prepara-se os compostos de fórmula (IV), na qual R3 = -OR5, no qual R5 representa um alquilo (C1-C4) ou um alquilcarbonilo (C1-C4) , respectivamente, por reacção de alquilação ou de acetilação, respectivamente, de acordo com os métodos conhecidos pelo perito na técnica.
Os compostos de fórmula (IV), na qual R3 = -OH e que contêm um grupo protector no átomo de azoto da piperidina, podem ser submetidos a uma reacção de Ritter por acção de acetonitrilo, em meio ácido, para preparar os compostos de fórmula (IV) , na qual R3 = -NHCOCH3, de acordo com o método descrito no documento EP-0474561. Por hidrólise em meio ácido forte, prepara-se, em seguida, os compostos de fórmula (IV), na qual R3 = -NR6R7, no qual R6 = R7 = H. De acordo com os métodos descritos no documento EP-0673928 ou WO 96/23787, prepara-se os compostos de fórmula (IV), na qual R3 = -NR6R7, no qual R6 e/ou R7 representa um alquilo (C1-C4) .
Os compostos de fórmula (IV), na qual R3 = -NRsCORg, no qual
Rg é um alquilo(Cr -C4), ou R3 = —NRgCONRioRn , ou então r3 = -CH2NR12R13/ no qual R12 e Rl3 representam, cada um independentemente, um hidrogénio ou um alquilo (C1-C4) , ou então R3 — — CH2NR8CONR14R15, ou 27 alcoxi (C1-C4) carbonilo, ou então R3 R3 = alcoxi (C1-C4) carbonilo, ou então R3 = -CONRi6Ri7 preparam-se de acordo com os métodos descritos no documento WO 96/23787.
Um composto de fórmula (IV), na qual R3 = -CH2NR12R13, no qual Ri2 = Ri3 = H, prepara-se a partir de um composto de fórmula (IVa) de acordo com o método anteriormente descrito para um composto de fórmula (I).
Um composto de fórmula (IV) , na qual R3 = -NRgCORçi, no qual R9 = - (CH2)mNR6R7, prepara-se de acordo com o método anteriormente descrito para um composto de fórmula (I).
Um composto de fórmula (IV) , na qual R3 = -CH2NR12R13, no qual Ri2 = H ou alquilo (C1-C5) e Ri3 = alquilo (C1-C5) , um grupo - (CH2) q-OH ou um grupo - (CH2) q-S-CH3, prepara-se de acordo com o método anteriormente descrito para um composto de fórmula (I).
Um composto de fórmula (IV), na qual R3 = -CH2NR12R13, no qual Ri2 = H e Ri3 = -CH3, também se pode preparar por redução de um composto intermediário correspondente, no qual R3 = -CH2NHCHO com um agente redutor, tal como hidreto de aluminio e litio, num solvente, tal como éter ou tetra-hidrofurano e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. 0 composto intermediário correspondente prepara-se por reacção de um composto de fórmula (IV), na qual R3 = -CH2NH2, com o formiato de etilo, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 60 °C.
Um composto de fórmula (IV), na qual R3 = -CH2NRi2Ri3, no qual Ri2 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina ou 28 morfolina, prepara-se de acordo com os métodos anteriormente descritos para um composto de fórmula (I).
Um composto de fórmula (IV) , na qual R3 = -CONRi6Ri7, no qual Ri6 = R17 = H, também se pode preparar por reacção de um composto de fórmula (IVa), protegido no átomo de azoto da piperidina, com peróxido de hidrogénio, na presença de uma base forte, como um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio e de um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de amónio quaternário substituído, por exemplo, cloreto de trioctilmetilamónio, num solvente, tal como o tolueno misturado com água, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (IVa) preparam-se de acordo com métodos conhecidos, tais como os descritos em Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3273-3276 e em J. Med. Chem., 1999, 42 (23), 4778-4793. A partir dos compostos de fórmula (IV), na qual R3 = -CH2OH, prepara-se os compostos de fórmula (IV), na qual R3 = -CH2OR5, no qual R5 representa um alquilo (C1-C4) ou um alquil (C1-C4) carbonilo, respectivamente, por reacção de alquilação ou de acetilação, respectivamente, de acordo com os métodos conhecidos pelo perito na técnica.
Os compostos de fórmula (IV) , na qual R3 = -CH2OR5, no qual R5 representa um átomo de hidrogénio, preparam-se por redução de um composto de fórmula (IV) , na qual R3 representa um metoxicarbonilo, de acordo com os métodos conhecidos pelo perito na técnica. 29
Os compostos de fórmula (IV), na qual R3 representa um alcoxi(C1-C4)carbonilo, preparam-se por reacção de esterificação de um composto intermediário correspondente, no qual R3 representa um carboxilo, de acordo com os métodos conhecidos pelo perito na técnica; o composto intermediário correspondente prepara-se por reacção de um composto de fórmula (IVa) com uma base forte, como um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potássio, num solvente, tal como tolueno ou o etilenoglicol, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Durante qualquer um dos passos de preparação dos compostos de fórmula (I), ou dos compostos intermediários de fórmula (Ia), (lia), (Ilb), (IIc), (Ild), (III), (IV), pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos funcionais reactivos ou sensíveis, tais como os grupos amina, hidroxilo ou carboxilo, presentes em qualquer uma das moléculas em questão. Esta protecção pode realizar-se utilizando os grupos protectores correntes, tais como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley and sons, 1991 ou em Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. A eliminação dos grupos protectores pode realizar-se num passo posterior oportuno utilizando os métodos conhecidos pelo perito na técnica e que não afectam o resto da molécula em questão.
Os grupos N-protectores eventualmente utilizados são os grupos N-protectores convencionais bem conhecidos pelo perito na técnica, tais como, por exemplo, o grupo terc-butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, benzilo, benzidrilideno ou benziloxicarbonilo. 30 A invenção, de acordo com um outro dos seus aspectos, também tem por objecto os compostos de fórmula (Ia) . Esses compostos são úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula (I).
Assim, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem por objecto compostos de fórmula:
(Ia) na qual: n é 1 ou 2; p é 1 ou 2;
Ri representa um átomo de halogéneo; um radical trifluorometilo; um alquilo (Ci-C4) / um alcoxilo (Ci-C4) / um radical trifluorometoxilo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; R4 representa um grupo aromático seleccionado de entre: 31
sendo os referidos grupos aromáticos não substituídos, mono- ou dissubstituídos com um substituinte independentemente seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um alguilo (C1-C4) , um (C1-C4) alcoxilo, um radical trifluorometilo; na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
Os seguintes EXEMPLOS descrevem a preparação de determinados compostos de acordo com a invenção. Esses exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem aos apresentados na TABELA 1 a seguir, a qual ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. 32
Nas Preparações e nos Exemplos utiliza-se as seguintes abreviaturas: éter: éter dietílico éter iso: éter diisopropílico DMSO: sulfóxido de dimetilo DMF: N,N-dimetilformamida THF: tetra-hidrofurano DCM: diclorometano
AcOEt: acetato de etilo DIPEA: diisopropiletilamina TFA : ácido trifluoroacético BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfónio
PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitripirrolidinofosfónio Éter clorídrico a 2 N: solução a 2 N de ácido clorídrico em éter dietílico P.f.: ponto de fusão 33 t.a.: temperatura ambiente
Eb: temperatura de ebulição HPLC: cromatografia liquida de alta performance
Silica H: sílica gel 60 H comercializada pela Merck (DARMSTAD)
Solução tampão pH = 2: solução de 16,66 g de KHS04 e 32,32 g de K2SO4 em 1 litro de água.
Os espectros de ressonância magnética de protão (RMN de 1H) são registados a 200 MHz em DMSO-dô, utilizando o pico do DMSO-dô como referência. Os desvios químicos δ são expressos em partes por milhão (ppm). Os sinais observados são expressos como segue: s: singuleto; se: singuleto largo; d: dupleto; d.d: duplo dupleto; t: tripleto; td: duplo tripleto; q: quarteto; m: complexo não resolvido; mt: multipleto.
Os espectros de RMN confirmam as estruturas dos compostos.
Os compostos de acordo com a invenção são analisados por acoplamento LC/UV/MS (cromatografia líquida/detecção por UV/espectrometria de massa).
Verifica-se, para os compostos, que o seu espectro de massa obtidos em modo de Electropulverização positiva (ESI+) são compatíveis com a massa molar calculada.
Em geral, os espectros de massa dos compostos de acordo com a invenção apresentam, como pico base, o ião molecular MH+. 34 PREPARAÇÕES 1. Preparações dos compostos de fórmulas (IV) e (IVa).
Preparação 1.1
Cloridrato de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol. (IV), HC1: Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OH. A) Cloridrato de l-benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol.
Aquece-se, a 30 °C, uma mistura de 180 g de magnésio em 2670 mL de THF, adiciona-se 33 mL de uma solução de 1670 g de l-bromo-3-(trif luorometil) benzeno em 1330 mL de THF e, lentamente, o resto da solução de modo a atingir e a manter o refluxo de THF, e deixa-se 2 horas ao refluxo sob agitação. Em seguida, adiciona-se lentamente uma solução de 1000 g de l-benzil-4-piperidinona em 3200 mL de THF e aquece-se ao refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento à t.a., verte-se a mistura reaccional, em 30 minutos, numa solução de 1870 g de cloreto de amónio em 6700 mL de água e deixa-se 2 horas, sob agitação, a 20-25 °C. Após decantação, lava-se a fase orgânica com 5330 mL de água e evapora-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente o residuo em 5330 mL de éter, adiciona-se, lentamente, uma solução de 210 g de HC1 gasoso em 800 mL de propan-2-ol, mantendo a temperatura inferior a 25 °C, deixa-se 40 minutos sob agitação e 35 enxagua-se os cristais formados. Toma-se novamente os cristais em 2000 mL de éter e enxagua-se novamente. Obtém-se 1080 g do produto desejado após recristalização da mistura propan-2-ol/EtOH (70/30; v/v). B) Cloridrato de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol.
Submete-se a hidrogenação, a 50 °C e sob 2 bar de pressão, uma mistura de 1000 g do composto obtido no passo anterior e 83 g de paládio em carvão a 10% (50% de humidade) em 2 910 mL de
EtOH e 2910 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador, lava-se duas vezes com 660 mL de MeOH e concentra-se o filtrado e as águas de lavagem sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo em 3320 mL de éter e deixa-se 1 hora 30 minutos, sob agitação, à t.a. Enxagua-se o precipitado formado, lava-se com 280 mL de éter e seca-se sob vácuo a 40 °C. Obtém-se 726 g do produto desejado.
Preparação 1.2 4-Metoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina. (IV) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OCH3. A) 4-Hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo.
Adiciona-se, à t.a., a uma solução de 20 g do composto obtido na Preparação 1.1 em 80 mL de DCM, 17,92 g de 36 trietilamina e, dicarbonato gota a gota, uma solução de 16,3 g de de di-terc-butilo em 2 0 mL de DCM e deixa-se 18 horas, sob agitação, à t.a. Adiciona-se água à mistura reaccional, extrai-se com DCM, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução de KHSO4 a 5%, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 13 g do produto desejado após cristalização na mistura de éter iso/hexano. B) 4-Metoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1- piperidinocarboxilato de terc-butilo.
Adiciona-se, em porções e à t.a., a uma solução de 2 g do composto obtido no passo anterior em 15 mL de DMF e 20 mL de THF, 0,277 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e deixa-se 40 minutos sob agitação. Adiciona-se, em seguida, 1,3 g de iodeto de metilo e deixa-se 2 horas sob agitação. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 2 g do produto desejado sob a forma de óleo amarelo. C) 4-Metoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina.
Deixa-se 1 hora, sob agitação à t.a., uma mistura de 2 g do composto obtido no passo anterior e 5 mL de TFA em 15 mL de DCM. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, extrai-se o resíduo com DCM, lava-se a fase orgânica com uma solução de Na2C03 a 5%, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1,7 g do produto desejado sob a forma de óleo laranja. 37
Preparação 1.3 N,N-dimetil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinoamina. (IV) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -N(CH3)2. A) l-Benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol.
Arrefece-se, em banho de gelo, uma solução de 20 g do composto obtido na Preparação 1.1 (base livre) e 11,3 mL de trietilamina em 200 mL de DCM, adiciona-se, gota a gota, 11 mL de brometo de benzilo e deixa-se uma noite sob agitação à t.a. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo numa solução saturada de K2C03, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de K2C03, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo oleoso em pentano e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 17 g do produto desejado. B) N-[l-Benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]acetamida.
Arrefece-se, em banho de gelo, 60 mL de H2S04 concentrado, adiciona-se, gota a gota e mantendo a temperatura do meio reaccional inferior a 30 °C, uma solução de 16 g do composto obtido no passo anterior em 120 mL de acetonitrilo e deixa-se uma noite sob agitação deixando a temperatura subir até à t.a. Verte-se a mistura reaccional em gelo, torna-se alcalino por adição de uma solução de NaOH concentrada e enxagua-se o 38 precipitado formado. Dissolve-se o precipitado em DCM, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 9,7 g do produto desejado após cristalização de acetonitrilo. C) l-Benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinoamina.
Aquece-se, a 150 °C durante uma noite, uma mistura de 9,6 g do composto obtido no passo anterior, 250 mL de uma solução concentrada de HCl e 250 mL de água. Concentra-se sob vácuo metade da mistura reaccional, torna-se alcalina a fase aquosa ácida resultante por adição de uma solução concentrada de NaOH, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 8,1 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. D) 1-Benzil-N,N-dimetil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinoamina.
Adiciona-se, à t.a. e em porções, 50 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio, a uma mistura de 8,1 g do composto obtido no passo anterior, 3,5 mL de uma solução de formaldeido a 37% em água e 10 mL de ácido acético em 250 mL de THF e deixa-se uma noite sob agitação à t.a. Adiciona-se 200 mL de MeOH, aquece-se a 70 °C durante 1 hora e concentra-se a mistura reaccional sob vácuo. Toma-se novamente o residuo numa solução de NaOH a 1 N, extrai-se com DCM, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 8,7 g do produto desejado sob a forma de óleo que solidifica. 39 Ε) Ν,N-dimetil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinoamina.
Deixa-se 1 hora, sob agitação à t.a., uma mistura de 8,2 g do composto obtido no passo anterior, 5 g de formiato de amónio e 2 g de paládio em carvão a 10% em 100 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Toma-se novamente o residuo numa solução saturada de K2CO3, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 4,8 g do produto desejado.
Preparação 1.4
Cloridrato de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4- piperidinocarbonitrilo. (IVa), HC1: R4 = 3-CF3; R2 = H. A) 2-(2,2-dietoxietil)-4,4-dietoxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]butanonitrilo.
Deixa-se 5 minutos, à t.a. sob agitação, uma mistura de 30 g de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo e 14,4 g de amideto de sódio em 400 mL de tolueno, adiciona-se 66 mL de bromoacetaldeido dietilacetal e aquece-se a 60 °C durante 3 horas. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em água, extrai-se com éter, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e 40 evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel H eluindo com a mistura DCM/AcOEt (100/5/ v/v). Obtém-se 26 g do produto desejado. B) 4-Oxo-2-(2-oxoetil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-butanonitrilo.
Deixa-se 1 hora, sob agitação a 50 °C, uma mistura de 23, 9 g do composto obtido no passo anterior em 90 mL de ácido fórmico. Adiciona-se água à mistura reaccional, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução de NaHCCç a 10%, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 16 g do produto desejado que se utiliza imediatamente no passo seguinte. C) Cloridrato de l-benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarbonitrilo.
Deixa-se uma noite, sob agitação à t.a., uma mistura de 16 g do composto obtido no passo anterior, 6,25 mL de benzilamina, 48,6 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e 5 gotas de ácido acético em 150 mL de DCM. Em seguida, adiciona-se, gota a gota, 40 mL de MeOH e aquece-se a 60 °C durante 1 hora. Concentra-se, sob vácuo, a mistura reaccional, extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução de NaHC03 a 10%, com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo numa solução saturada de HC1 gasoso em éter e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 18 g do produto desejado. 41 D) Cloridrato de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4- piperidinocarbonitrilo.
Submete-se a hidrogenação, durante 3 horas à t.a. e sob pressão atmosférica, uma mistura de 2 g do composto obtido no passo anterior e 0,2 g de paládio em carvão a 10% em 30 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador sobre Celite® e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 1,5 g do produto desejado.
Também se pode preparar esse composto seguindo os três passos a seguir: A') Bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butilo.
Adiciona-se, gota a gota, à t.a. e em 1 hora 30 minutos, 83 mL de trietilamina a uma mistura de 106 g de cloridrato de N,N-bis-(2-cloroetil)amina e 130 g de dicarbonato de di-terc-butilo em 1500 mL de DCM e deixa-se uma noite, sob agitação, à t.a. Lava-se a mistura reaccional com água, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se sob vácuo. Obtém-se 150 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. B') 4-Ciano-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidina carboxilato de terc-butilo.
Adiciona-se, gota a gota, sob atmosfera inerte e à t.a., a uma suspensão de 56 g de hidreto de sódio a 60% em óleo em 750 mL de DMSO e 250 mL de THF, uma solução de 12 0 g de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo em 250 mL de DMSO e, 42 lentamente, uma solução de 150 g do composto obtido no passo anterior em 250 mL de DMSO e aquece-se a 60 °C durante uma noite. Verte-se a mistura reaccional numa mistura de gelo/H20, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com DCM e depois, com a mistura DCM/AcOEt (80/20; v/v). Obtém-se 191 g do produto desejado que cristaliza, P.f. = 72-73 °C. C') Cloridrato de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4- piperidinocarbonitrilo.
Deixa-se 4 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 115 g do composto obtido no passo anterior, 500 mL de uma solução de HC1 a 2 N em éter e 150 mL de MeOH. Enxagua-se o produto cristalizado formado e seca-se. Obtém-se 75 g do produto desejado, P.f. = 259 °C.
Preparação 1.5 [4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilcarbamato de terc-butilo. (IV) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2NH-COOC (CH3) 3. 43 A) [l-Benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilamina.
Submete-se a hidrogenação durante uma noite, à t.a. e à pressão atmosférica, uma mistura de 1,5 g do composto obtido no passo C da Preparação 1.4, 0,15 g de de Raney® e 5 mL de amoníaco em 20 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 1,45 g do produto desejado. B) [l-Benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilcarbamato de terc-butilo.
Aquece-se, a 40 °C, uma mistura de 1,45 g do composto obtido no passo anterior em 20 mL de AcOEt, adiciona-se 0,9 g de dicarbonato de di-terc-butilo e aquece-se ao refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento à t.a., adiciona-se água, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1,86 g do produto desejado. C) [4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]-metilcarbamato de terc-butilo.
Submete-se a hidrogenação durante uma noite, à t.a. e à pressão atmosférica, uma mistura de 1,8 g do composto obtido no passo anterior e 0,18 g de paládio em carvão a 10% em 20 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 1,3 g do produto desejado sob a forma de óleo. 44
Preparação 1.6 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarboxamida. (IV): Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CONH2. A) l-Benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarboxamida.
Aquece-se, durante 48 horas a 100 °C, uma mistura de 5 g do composto obtido no passo C da Preparação 1.4, 30 mL de tolueno, 30 mL de uma solução de H202 a 30%, 30 mL de uma solução de NaOH a 30% e 0,5 g de Aliquat 336 (cloreto de trioctilmetilamónio) . Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel H eluindo com a mistura DCM/MeOH (100/3; v/v). Obtém-se 2,5 g do produto desejado. B) 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarboxamida.
Submete-se a hidrogenação, durante 48 horas à t.a. e sob pressão atmosférica, uma mistura de 2,5 g do composto obtido no passo anterior e 0,25 g de paládio em carvão a 10% em 30 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 1,7 g do produto desejado. 45
Preparação 1.7 4 - [2 - (Trifluorometil)fenil]-4-piperidinol. (IV): Ri= 2-CF3; R2 = H; R3 = -OH. A) l-Benzil-4-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol.
Adiciona-se, gota a gota, e em 20 minutos, a uma mistura de 1,52 g de magnésio em 25 mL de THF, uma solução de 14,25 g de l-bromo-2-(trif luorometil) benzeno em 15 mL de THF e aquece-se ao refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento em banho de gelo, adiciona-se, lentamente, uma solução de 10 g de l-benzil-4-piperidinona em 30 mL de THF e deixa-se 3 horas, sob agitação, à t.a. Verte-se a mistura reaccional numa solução saturada de cloreto de amónio em água, extrai-se com AcOEt, lava-se as fases orgânicas reunidas com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se os solventes sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/AcOEt (70/30; v/v) . Obtém-se 4,5 g do produto desejado. B) 4-[2-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinol.
Submete-se a hidrogenação, durante uma noite a 35 °C e sob pressão atmosférica, uma mistura de 4,5 g do composto obtido no passo anterior e 0,5 g de paládio em carvão a 10% em 100 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 2,7 g do produto desejado após cristalização de éter iso. 46
Preparação 1.8
Cloridrato de 4-[2-(trifluorometil)fenil]-4- piperidinocarbonitrilo. (IVa), HC1: Rx = 2-CF3; R2 = H. A) 4-Ciano-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo.
Adiciona-se, gota a gota e à t.a., a uma suspensão de 9 g de hidreto de sódio a 60% em óleo em 125 mL de DMSO e 125 mL de THF, uma solução de 20 g de 2-(trifluorometil)fenilacetonitrilo em 50 mL de DMSO e, lentamente, uma solução de 25 g do composto obtido no passo A' da Preparação 1.4 em 7 0 mL de DMSO e aquece-se, a 60 °C, durante 24 horas. Verte-se a mistura reaccional em 2 litros de água, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em silica gel eluindo com DCM e depois com a mistura DCM/AcOEt (70/30; v/v) . Obtém-se 16 g do produto desejado. B) Cloridrato de 4-[2-(trifluorometil)fenil]-4- piperidinocarbonitrilo.
Deixa-se 2 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 6 g do composto obtido no passo anterior, 150 mL de éter clorídrico a 2 N e 20 mL de MeOH. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o 47 resíduo em éter e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 2,3 g do produto desejado.
Preparação 1.9
Cloridrato de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4- piperidinocarboxilato de metilo. (IV) A) Ácido HC1: Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 =-COOCH3. l-benzil-4-[3-(trifluorometil) fenil] -4-piperidinocarboxílico.
Aquece-se, ao refluxo durante 3 horas, uma mistura de 5 g do composto obtido no passo C da Preparação 1.4 e 4,25 g de KOH em pastilhas em 80 mL de etilenoglicol. Após arrefecimento à t.a., adiciona-se 100 mL de água, torna-se ácido a pH = 6,5 por adição de uma solução de HC1 a 10%, enxagua-se o precipitado formado e seca-se sob vácuo. Obtém-se 3,9 g do produto desejado, P.f. = 243 °C. B) cloridrato de l-Benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarboxilato de metilo.
Aquece-se, a 60 °C durante 3 horas, uma mistura de 3 g do composto obtido no passo anterior e 50 mL de cloreto de tionilo em 100 mL de DCM. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em 100 mL de MeOH e aquece-se uma noite a 60 °C. 48
Concentra-se sob vácuo e obtém-se 4 g do produto desejado, P.f. = 230 °C. C) Cloridrato de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4- piperidinocarboxilato de metilo.
Submete-se a hidrogenação, durante uma noite à t.a. e sob pressão atmosférica, uma mistura de 4 g do composto obtido no passo anterior e 0,4 g de paládio em carvão a 10% em 200 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 2,5 g do produto desejado.
Preparação 1.10
Acetato de [4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilo. (IV) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2-0-C0-CH3. A) 4-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,4-piperidinodicarboxilato de 1-(terc-butil)-4-metilo.
Deixa-se 2 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 7 g do composto obtido na Preparação 1.9, 5,33 g de dicarbonato de di-terc-butilo e 3,5 mL de trietilamina em 100 mL de DCM. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em água, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se 49 sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 9,3 g do produto desejado. B) 4-(Hidroximetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo.
Arrefece-se, a 0 °C, uma mistura de 9,27 g do composto obtido no passo anterior em 150 mL de éter, adiciona-se 1 g de hidreto de alumínio e lítio e deixa-se 4 horas, sob agitação, a 0 °C. Adiciona-se, à mistura reaccional, uma solução saturada de NH4C1, filtra-se os sais minerais, extrai-se o filtrado com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 5,5 g do produto desejado após cristalização de éter. C) 4-[(acetiloxi)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo.
Arrefece-se, a -70 °C, uma mistura de 5,5 g do composto obtido no passo anterior e 2 mL de trietilamina em 50 mL de DCM, adiciona-se 1,1 mL de cloreto de acetilo e deixa-se uma noite, sob agitação, deixando a temperatura subir até à t.a. Adiciona-se gelo à mistura reaccional, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 6 g do produto desejado. 50 D) Acetato de [4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilo.
Deixa-se 1 hora, sob agitação à t.a., uma mistura de 6 g do composto obtido no passo anterior e 30 mL de TFA em 50 mL de DCM. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em gelo e numa solução de NaHC03 a 10%, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 4,5 g do produto desejado.
Preparação 1.11 4-[4-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinol. (IV) : Ri = 4-CF3; R2 = H; R3 = -OH. A) l-Benzil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol.
Prepara-se este composto de acordo com o procedimento descrito no passo A da Preparação 1.7, a partir de 1,55 g de magnésio em 25 mL de THF, uma solução de 14,25 g de l-bromo-4-(trifluorometil)benzeno em 15 mL de THF e uma solução de 10 g de l-benzil-4-piperidinona em 30 mL de THF. Obtém-se 7,3 g do produto desejado. 51 Β) 4-[4-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinol.
Submete-se a hidrogenação, durante 2 horas a 30 °C e sob pressão atmosférica, uma mistura de 4,8 g do composto obtido no passo anterior e 2 g de paládio em carvão a 10% em 50 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 2,4 g do produto desejado após cristalização de éter iso.
Preparação 1.12
Cloridrato de 4-(4-clorofenil)-4-piperidinocarbonitrilo. (IVa), HC1: Ri = 4-C1; R2 = H. A) 4-(4-Clorofenil)-4-ciano-l-piperidinocarboxilato de terc-butilo.
Adiciona-se, rapidamente à t.a., a uma suspensão de 4,4 g de hidreto de sódio a 60% em óleo em 300 mL de THF, 7,51 g de 4-clorofenilacetonitrilo e, e depois, 12 g de bis (2-cloroetil)carbamato de terc-butilo, aquece-se a 40 °C durante 28 horas e deixa-se uma noite, sob agitação, à t.a. Adiciona-se, à mistura reaccional, uma solução saturada de cloreto de amónio, concentra-se o THF sob vácuo, extrai-se a fase aquosa restante com éter, lava-se a fase orgânica com uma solução tampão pH = 2, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 12 g do produto obtido que se utiliza tal e qual. 52 B) Cloridrato de 4-(4-clorofenil)-4-piperidinocarbonitrilo.
Aquece-se, a 40-50 °C durante 3 horas, uma mistura de 18 g do composto obtido no passo anterior em 100 mL de MeOH e 20 mL de uma solução concentrada de HC1. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o resíduo duas vezes em MeOH e evapora-se, de cada vez, o solvente sob vácuo. Obtém-se 5,85 g do produto desejado após cristalização de acetona.
Preparação 1.13 4-(3-Metilfenil)-4-piperidinol. (IV) : Ri = 3-CH3; R2 = H; R3 = -OH. A) l-Benzil-4-(3-metilfenil)-4-piperidinol.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito no passo A da Preparação 1.7 a partir de 1,55 g de magnésio em 25 mL de THF, uma solução de 11 g de 3-bromotolueno em 15 mL de THF e uma solução de 10 g de l-benzil-4-piperidona em 30 mL de THF. Submete-se o produto obtido a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (97/3; v/v) . Obtém-se 14,5 g do produto desejado. 53 Β) 4-(3-Metilfenil)-4-piperidinol.
Submete-se a hidrogenação, durante 48 horas a 25 °C e sob pressão atmosférica, uma mistura de 14,5 g do composto obtido no passo anterior e 2 g de paládio em carvão a 10% em 500 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 8,9 g do produto desejado.
Preparação 1.14 4-(3-Metoxifenil)-4-piperidinol. (IV) : Ri = 3-OCH3; R2 = H; R3 = -OH. A) l-Benzil-4-(3-metoxifenil)-4-piperidinol.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito no passo A da Preparação 1.7 a partir de 1,55 g de magnésio em 25 mL de THF, de uma solução de 12 g de 3-bromoanisole em 15 mL de THF e de uma solução de 10 g de 1-benzil- 4-piperidona em 30 mL de THF Submete-se 0 produto obtido a cromatografia em silica gel eluindo com a mi .stura DCM/MeOH de (97/3; v/v) a (95/5; v/v; ) . Obtém-se 13,7 g do produto desejado. 54 Β) 4- (3-Metoxifenil)-4-piperidinol.
Submete-se a hidrogenação, durante 48 horas a 25 °C e sob pressão atmosférica, uma mistura de 13,7 g do composto obtido no passo anterior e 2 g de paládio em carvão a 10% em 500 mL de EtOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 10,8 g do produto desejado.
Preparação 1.15
Cloridrato de N-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]acetamida. (IV), HC1: Ri = 3-CF3; R2 = 4-C1; R3 = -NHCOCH3. A) l-Benzil-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol.
Deixa-se 2 dias, sob agitação à t.a., uma mistura de 15 g de 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol, 8,3 g de K2C03 e 7,18 mL de brometo de benzilo em 80 mL de DMF. Verte-se a mistura reaccional em água, extrai-se com AcOEt, filtra-se um insolúvel, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (95/5; v/v) . Obtém-se 14,6 g do produto desejado. 55 Β) Ν-[l-Benzil-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]acetamida.
Arrefece-se, em banho de gelo, 30 mL de H2SO4 concentrado, adiciona-se, gota a gota e uma temperatura inferior a 15 °C, uma solução de 7,98 g do composto obtido no passo anterior em 60 mL de acetonitrilo e deixa-se 2 dias, sob agitação, a 15 °C. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo, torna-se alcalina por adição de NaOH em pastilhas, extrai-se com AcOEt, seca- se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se 0 solvente sob vácuo para obter um sólido impuro (7,86 g) Submete-se 0 resíduo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH de (97/3; v/v) a (95/5; v/v) . Obtém-se 4,26 g do produto desejado após cristalização da mistura DCM/éter iso, P.f. = 198-199 °C. C) Cloridrato de N-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]acetamida.
Deixa-se 15 minutos, sob agitação à t.a., uma mistura de 3,1 g do composto obtido no passo anterior, 1,05 g de K2CO3 em 25 mL de DCM e arrefece-se em banho de gelo, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,2 mL de cloroformiato de 1-cloroetilo em 5 mL de DCM e deixa-se 2 horas, sob agitação, a 4 °C. Filtra-se um insolúvel, concentra-se o filtrado sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em MeOH e evapora-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo em 80 mL de MeOH, aquece-se ao refluxo durante 15 minutos e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 2,7 g do produto desejado. 56 D) 4-(Acetilamino)-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo.
Deixa-se 2 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 2,7 g do composto obtido no passo anterior, 1,9 mL de DIPEA e 1,64 g de dicarbonato de di-terc-butilo em 20 mL de DCM. Concentra-se sob vácuo e submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (98/2; v/v) . Obtém-se 1,4 g do produto desejado. E) Cloridrato de N-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4 piperidinil]acetamida.
Adiciona-se 4 mL de uma solução de éter clorídrico a 2 N a uma suspensão de 1,4 g do composto obtido no passo anterior em 20 mL de dioxano e deixa-se 2 horas, sob agitação, à t.a. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo e obtém-se o produto desejado que se utiliza tal e qual.
Preparação 1.16
Cloridrato de 4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4-piperidinol. (IV), HC1: Ri = 3-OCF3; R2 = H; R3 = -OH. 57 A) Cloridrato de l-benzil-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4-piperidinol.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito no passo A da Preparação 1.7 a partir de 2 g de magnésio em 25 mL de THF, de uma solução de 20 g de l-bromo-3-(trif luorometoxi) benzeno em 15 mL de THF e de uma solução de 13 g de l-benzil-4-piperidona em 30 mL de THF. Forma-se o cloridrato do produto obtido numa solução de éter clorídrico a 2 N. Obtém-se 24,4 g do produto desejado. B) Cloridrato de 4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4- piperidinol.
Deixa-se 4 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 24 g do composto obtido no passo anterior, 16 g de formiato de amónio e 2 g de paládio em carvão a 10% em 500 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo numa solução saturada de K2CO3, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo numa solução de éter clorídrico a 2 N e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 6,2 g do produto desejado, P.f. = 145-146 °C. 58
Preparação 1.17 [[4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il]metil]carbamato de terc-butilo metilo; (IV): Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2N (CH3) -COOC (CH3) 3 A) Ν,Ν-bis-(2-cloroetil)benzilamina.
Arrefece-se, em banho de gelo, uma mistura de 150 g de cloridrato de N,N-bis-(2-cloroetil)amina e 100 mL de brometo de benzilo em 1000 mL de DMF e adiciona-se, gota a gota, 120 mL de trietilamina e deixa-se uma noite, sob agitação, à t.a. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, extrai-se 3 vezes com éter, seca-se as fases orgânicas sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 113 g do produto desejado. B) Cloridrato de l-benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarbonitrilo.
Adiciona-se, gota a gota, sob atmosfera inerte e à t.a., a uma suspensão de 23,24 g de hidreto de sódio a 60: % em óleo em 100 mL de DMSO e 100 mL de THF, uma solução de 50 g de 3- (trifluorometil)fenilacetonitrilo em 150 mL de DMSO e deixa-se 15 minutos sob agitação. Adiciona-se, em seguida, em 1 hora, uma solução de 62,43 g do composto obtido no passo anterior em 150 mL de DMSO e deixa-se uma noite, sob agitação, à t.a. Adiciona-se uma mistura gelo/água, extrai-se com éter, seca-se a 59 fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo em 1000 mL de EtOH quente, deixa-se 48 horas, sob agitação, à t.a. e enxagua-se o produto cristalizado formado. Obtém-se 50 g do produto desejado. C) [l-Benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilamina.
Dissolve-se 30 g do composto obtido no passo anterior numa solução de NaOH a 10%, extrai-se com éter, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente o produto, sob a forma de base livre, em 500 mL de MeOH e 30 mL de uma solução de amoníaco a 20%, adiciona-se 3 g de níquel de Raney® e hidrogénio durante uma noite à t.a. e à pressão atmosférica. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo em água, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 27 g do produto desejado. D) [ [l-Benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil]formamida.
Deixa-se uma noite, sob agitação à t.a., uma mistura de 27 g do composto obtido no passo anterior e 300 mL de formiato de etilo e aquece-se, a 60 °C, durante 6 horas e deixa-se 48 horas sob agitação à t.a. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo numa solução de HC1 a 10%, lava-se a fase aquosa ácida com éter, adiciona-se gelo e torna-se alcalina por adição de uma solução de NaOH a 10%, extrai-se com éter, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete- 60 se o resíduo a cromatografia em sílica gel H, eluindo com DCM e com a mistura DCM/MeOH (100/4; v/v) . Obtém-se 20 g do produto desej ado. E) [[l-Benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil]metilamina.
Adiciona-se, à t.a., a uma suspensão de 4 g de hidreto de lítio e alumínio em 400 mL de éter, 20 g do composto obtido no passo anterior e deixa-se 16 horas sob agitação à t.a. Adiciona-se, em seguida, sucessivamente, 3 mL de água, 3 mL de NaOH a 30% e 1 mL de água e deixa-se sob agitação. Filtra-se os sais minerais sobre Celite, decanta-se o filtrado, seca-se a fase orgânica sobre Na2SCL e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 18 g do produto desejado. F) [[l-Benzil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil]metilcarbamato de terc-butilo.
Deixa-se 1 hora, sob agitação à t.a., uma mistura de 18 g do composto obtido no passo anterior e 9, 6 g de dicarbonato de di-terc-butilo em 300 mL de DCM. Adiciona-se água à mistura reaccional, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel H, eluindo com a mistura DCM/MeOH (100/2; v/v). Obtém-se 21 g do produto desejado. 61 G) [4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4- il]metil]carbamatos de terc-butilo metilo.
Submete-se a hidrogenação, durante 12 horas à t.a. e à pressão atmosférica, uma mistura de 21 g do composto obtido no passo anterior e 2 g de paládio em carvão a 10% em 300 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 16 g do produto desejado.
Preparação 1.18
Cloridrato de 4-(3-clorofenil)-4-piperidinocarbonitrilo. (IVa), HC1: Rx = 3-C1; R2 = H. A) 4-(3-Clorofenil)-4-cianopiperidino-l-carboxilato de terc-butilo.
Adiciona-se, gota a gota à t.a., sob atmosfera inerte, a uma suspensão de 15,8 g de hidreto de sódio a 60% em óleo em 400 mL de DMSO, uma solução de 30 g de 3-clorofenilacetonitrilo em 200 mL de THF e uma solução de 45,5 g de bis (2-cloroetil)carbamato de terc-butilo em 200 mL de DMSO e aquece-se a 60 °C durante uma noite. Verte-se a mistura reaccional numa mistura gelo/água, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com DCM. Obtém-se 33 g do produto desejado. 62 B) Cloridrato de 4-(3-clorofenil)-4-piperidinocarbonitrilo.
Deixa-se 3 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 6,7 g do composto obtido no passo anterior, 100 mL de uma solução de éter clorídrico a 2 N e 20 mL de MeOH. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em éter e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 4,65 g do produto desejado, P.f. = 198 °C.
Preparação 1.19
Cloridrato de 4-(3-metoxifenil)-4-piperidinocarbonitrilo. (IVa), HC1: Ri = 3-OCH3; R2 = H. A) 4-(3-Metoxifenil)-4-cianopiperidino-l-carboxilato de terc-butilo.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito no passo A da Preparação 1.8 a partir de 16,3 g de hidreto de sódio a 60% em óleo em 400 mL de DMSO, de 30 g de 3-metoxifenilacetonitrilo em 150 mL de THF e de 4 7 g de bis(2-cloroetil)carbamato de terc- butilo em 100 mL de DMSO.
Obtém-se 54 g de produto desejado. 63 B) Cloridrato piperidinocarbonitrilo. de 4-(3-metoxifenil)-4-
Deixa-se 2 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 48 g do composto obtido no passo anterior, 300 mL de uma solução de éter clorídrico a 2 N e 50 mL de MeOH. Enxagua-se o precipitado formado e obtém-se 30,5 g do produto desejado, P.f. = 172 °C.
Preparação 1.20 4-(Azetidin-l-ilcarbonil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperidina.
A) Cloridrato de 4-(cloroformil)-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidina.
Aquece-se, a 60 °C durante 2 horas, uma mistura de 1 g do composto obtido no passo A da preparação 1.9 e 10 mL de cloreto de tionilo em 10 mL de DCM. Concentra-se sob vácuo e obtém-se 1,05 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. 64 Β) 4-(Azetidin-l-ilcarbonil)-l-benzil-4- [3-(trifluorometil)fenil]piperidina
Deixa-se uma noite, sob agitação à t.a., uma mistura de 1,05 g do composto obtido no passo anterior, 0,283 g de azetidina e 1,15 mL de trietilamina em 10 mL de DCM. Adiciona-se, à mistura reaccional, uma solução saturada de K2CO3, extrai-se com DCM, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (97/3; v/v) . Obtém-se 0,43 g do produto desejado. C) 4-(Azetidin-l-ilcarbonil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperidina.
Submete-se a hidrogenação, durante uma noite a 25 °C e sob pressão atmosférica, uma mistura de 0,43 g do composto obtido no passo anterior, 1 g de paládio em carvão a 10% e 20 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 0,33 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. 65 2. Preparações dos compostos de fórmula (II)
Preparação 2.1 2-Cloro-l-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona. (IIa) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = H; Hal = Cl.
Arrefece-se, em banho de gelo, uma mistura de 2,5 g de 4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina e 4 mL de trietilamina em 30 mL de DCM, adiciona-se, gota a gota, 0,85 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se 3 horas, sob agitação, deixando a temperatura aumentar até à t.a. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo numa solução aquosa de HC1 a 1 N, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 3,1 g do produto desejado que se utiliza tal e qual.
Preparação 2.2 2-Cloro-l-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona. (Ha) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl. A uma mistura de 5 g do composto obtido na Preparação 1.1 e 10 mL de DIPEA em 40 mL de DCM, adiciona-se, gota a gota e à t.a., 1,63 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se 30 minutos sob agitação. Lava-se a mistura reaccional com água, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (97/3; v/v). Obtém-se 5,5 g do produto desejado que se utiliza tal e qual.
Preparação 2.3 1-[4-Hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-propen-l-ona. (Ilb) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OH.
Arrefece-se, em banho de gelo, uma mistura de 5 g do composto obtido na Preparação 1.1 e 8 mL de trietilamina em 50 mL de DCM, adiciona-se, gota a gota, 2,07 mL de cloreto de 3-bromopropionilo e deixa-se 2 horas, sob agitação, deixando a temperatura subir até à t.a. Lava-se a mistura reaccional com uma solução saturada de K2C03, com água, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH de (98,5/1,5; v/v) a (97/3; v/v). Obtém-se 4,6 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. 67
Preparação 2.4 2-Cloro-l-[4-metoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil] -1-piperidinil]-1-etanona. (Ila) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OCH3; Hal = Cl. A uma mistura de 1 g do composto obtido na Preparação 1.2 e 1,4 mL de trietilamina em 20 mL de DCM, adiciona-se, gota a gota e à t.a., 0,3 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se 3 horas, sob agitação, à t.a. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo numa solução aquosa de HC1 a 1 N, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1,2 g do produto desejado que se utiliza tal e qual.
Preparação 2.5 2-Cloro-l-[4-(dimetilamino)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona. (Ila) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -N(CH3)2; Hal = Cl.
Arrefece-se, em banho de gelo, uma mistura de 1 g do composto obtido na Preparação 1.3 e 1 mL de trietilamina em 20 mL de DCM, adiciona-se, gota a gota, 0,35 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se, sob agitação, deixando a temperatura aumntar até à t.a. Concentra-se sob vácuo, extrai-se o residuo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de 68 K2CO3, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se sob vácuo. Obtém-se 1,4 g do produto desejado que se utiliza tal e qual.
Preparação 2.6 1- (2-Cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarbonitrilo. (IIc) : Ri = 3-CF3; R2 = H; Hal = Cl.
Adiciona-se, gota a gota e à t.a., a uma mistura de 4,8 g do composto obtido na Preparação 1.4, base livre, e 2,7 mL de trietilamina em 50 mL de DCM, 1,5 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se 1 hora sob agitação à t.a. Adiciona-se, à mistura reaccional, uma solução de HC1 a 10%, decanta-se, lava-se a fase orgânica com uma solução de NaOH a 10%, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 3,42 g do produto desejado após cristalização em éter, P.f. = 120 °C.
Preparação 2.7 [1-(2-Cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilcarbamato de terc-butilo. (IIa) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2NHCOOC (CH3) 3; Hal = Cl.
Arrefece-se, em banho de gelo, uma mistura de 4,95 g do composto obtido na Preparação 1.5 e 6,8 mL de trietilamina em 69 50 mL de DCM, adiciona-se, gota a gota, 1,65 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se, sob agitação, deixando a temperatura aumemtar até à t.a. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo numa solução saturada de K2C03, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de K2CO3, com uma solução tampão pH = 2, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/AcOEt (80/20; v/v) . Obtém-se 1,8 g do produto desejado gue se utiliza tal e qual.
Preparação 2.8 1-(2-Cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarboxamida. (IIa) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CONH2; Hal = Cl.
Adiciona-se, gota a gota e à t.a., a uma mistura de 0,7 g do composto obtido na Preparação 1.6 e 0,37 mL de trietilamina em 10 mL de DCM e 10 mL de dioxano, 0,21 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se 2 horas, sob agitação, à t.a. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, enxagua-se o precipitado formado e seca-se. Obtém-se 0,82 g do produto desejado, P.f. = 195-198 °C. 70
Preparação 2.9 2-Cloro-l-[4-hidroxi-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona. (IIa) : Ri = 2-CF3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
Arrefece-se, em banho de gelo, uma mistura de 1,8 g do composto obtido na Preparação 1.7 e 1 mL de trietilamina em 20 mL de DCM, adiciona-se, gota a gota, 0,65 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se 1 hora, sob agitação, deixando a temperatura subir até à t.a. Adiciona-se água à mistura reaccional, concentra-se o DCM sob vácuo, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1,8 g do produto desejado que se utiliza tal e qual.
Preparação 2.10 1- (2-Cloroacetil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarbonitrilo. (IIc) : Ri = 2-CF3; R2 = H; Hal = Cl.
Adiciona-se, à t.a., a uma mistura de 2,1 g do composto obtido na Preparação 1.8 e 2 mL de trietilamina em 20 mL de DCM, 0,6 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se 30 minutos sob agitação. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo numa solução de HC1 a 10%, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase 71 orgânica com água, com uma solução saturada de K2CO3, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 2,3 g do produto desejado.
Preparação 2.11
Acetato de [1-(2-cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilo. (Ila) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2OCOCH3; Hal = Cl.
Arrefece-se, a 0 °C, uma mistura de 1 g do composto obtido na Preparação 1.10 e 0,46 mL de trietilamina em 20 mL de DCM, adiciona-se 0,27 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se 30 minutos, sob agitação, a 0 °C. Adiciona-se água à mistura reaccional, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 0,9 g do produto desejado.
Preparação 2.12 2-Cloro-l-[4-hidroxi-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil)-1-etanona. (Ila) : Ri = 4-CF3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
Arrefece-se, em banho de gelo, uma mistura de 1,2 g do composto obtido na Preparação 1.11 e 1,2 mL de trietilamina em 72 20 mL de DCM, adiciona-se, gota a gota, 0,38 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se 1 hora, sob agitação, deixando a temperatura subir até à t.a. Adiciona-se água à mistura reaccional, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1,36 g do produto desejado que se utiliza tal e qual.
Preparação 2.13 2-Cloro-l-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-l-piperidinil]-1-etanona. (Ila): Ri = 4-C1; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 2.12 a partir de 4-(4-clorofenil)-4-piperidinol (comercial) e de cloreto de 2-cloroacetilo.
Preparação 2.14 1-(2-Cloroacetil)-4-(4-clorofenil)-4-piperidinocarbonitrilo. (IIc) : Ri = 4-Cl; R2 = H; Hal = Cl.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 2.1 a partir do composto obtido na Preparação 1.12 e de cloreto de 2-cloroacetilo. 73
Preparação 2.15 2-Cloro-l-[4-hidroxi-4-(3-metilfenil)-1-piperidinil]-1-etanona. (I Ia) : Ri = 3-CH3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 2.1 a partir do composto obtido na Preparação 1.13 e de cloreto de 2-cloroacetilo.
Preparação 2.16 2-Cloro-l-[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]-1-etanona. (I Ia) : Ri = 3-OCH3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 2.1 a partir do composto obtido na Preparação 1.14 e de cloreto de 2-cloroacetilo.
Preparação 2.17 2-Cloro-l-[4-[4-cloro-3-(trifluoronletil)fenil]-4-hidroxi- 1- piperidinil]-1-etanona. (IIa) : Ri = 3-CF3; R2 = 4-C1; R3 = -OH; Hal = Cl.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 2.1 a partir de 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol e de cloreto de 2- cloroacetilo.
Preparação 2.18 N- [1- (2-Cloroacetil)-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]acetamida. (I Ia) : Ri = 3-CF3; R2 = 4-C1; R3 = -NHCOCH3; Hal = Cl.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 2.2 a partir do composto obtido na Preparação 1.15 e de cloreto de 2-cloroacetilo. 75
Preparação 2.19 2-Cloro-l-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona. (Ila) : Ri = 3-OCF3; R2 = H; R3 =-OH; Hal = Cl.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 2.1 a partir do composto obtido na Preparação 1.16 e de cloreto de 2-cloroacetilo.
Preparação 2.20 [[1-(2-cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil]metil-carbamato de terc-butilo. (IIa) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2N (CH3) COOC (CH3) 3; Hal = Cl.
Arrefece-se, a -40 °C, uma solução de 14 g do composto obtido na Preparação 1.17 e 5,5 mL de trietilamina em 300 mL de DCM, adiciona-se, lentamente, 3,1 mL de cloreto de 2-cloroacetilo e deixa-se, sob agitação, deixando a temperatura subir até à t.a. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com tampão pH = 2, com água, seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 15,33 g do produto desejado. 76
Preparação 2.21 1- (2-cloroacetil)-4-(3-clorofenil)-4-piperidinocarbonitrilo. (IIc) : Ri = 3-C1; R2 = H; Hal = Cl.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 2.1 a partir do composto obtido na Preparação 1.18 e de cloreto de 2-cloroacetilo.
Preparação 2.22 1-(2-cloroacetil)-4-(3-metoxifenil)-4-piperidinocarbonitrilo. (IIc): Ri = 3-OCH3; R2 = H; Hal = Cl.
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 2.1 a partir do composto obtido na Preparação 1.19 e de cloreto de 2-cloroacetilo. 77
Preparação 2.23 4-(Azetidin-l-ilcarbonil)-1-(2-cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina. (Ha): Rj = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 = -CO-N, 0 ; Hal = Cl
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 2.1 a partir do composto obtido na Preparação 1.20 e de cloreto de 2-cloroacetilo. 3. Preparações dos compostos de fórmula (III).
Preparação 3.1 1- (2-Pirazinil)piperazina.
N:
Aquece-se, 4 8 horas ao refluxo, uma mistura de 3 g de piperazina, 1,04 mL de 2-cloropirazina e 1,85 g de K2CO3 em 100 mL de EtOH. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o residuo em água, torna-se alcalina a pH = 10 por adição de NaOH a 10%, extrai-se com clorofórmio, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o 78 solvente sob vácuo. Obtém-se 1,8 g do produto desejado após cristalização de hexano.
Preparação 3.2 1-(3-Piridinil)piperazina.
(m): p = 1; R„ =
Prepara-se esse composto de acordo com o procedimento descrito em Tetrahedron Letters, 1998, 39, 617-620.
Preparação 3.3
Tricloridrato de 3-(1-piperazinil)piridazina. (ΠΓ), 3HC1: p = 1 ; R4 =
N=N A) 4-(6-Cloro-3-piridazinil)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo.
Aquece-se, durante 5 horas ao refluxo, uma mistura de 13,52 g de 1-piperazinocarboxilato de terc-butilo, 10,81 g de 3, 6-dicloropiridazina e 20 mL de trietilamina em 100 mL de n-butanol. Concentra-se sob vácuo e submete-se o residuo a 79 cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/AcOEt (90/10; v/v) . Obtém-se 14 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. B) 4-(3-Piridazinil)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo.
Submete-se a hidrogenação, durante uma noite à t.a. e pressão atmosférica, uma mistura de 10,5 g do composto obtido no passo anterior e 2,5 g de paládio em carvão a 10% em 30 mL de DMF e 250 mL de EtOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH de (97/3; v/v) a (90/10; v/v). Obtém-se 9,1 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. C) Tricloridrato de 3-(1-piperazinil)piridazina
Deixa-se uma noite, sob agitação à t.a., uma mistura de 3,8 g do composto obtido no passo anterior, 50 mL de uma solução de HC1 a 2 N em éter e 20 mL de MeOH. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em éter e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 3 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. 80
Preparação 3.4
Tricloridrato de 3-cloro-6-(1-piperazinil)piridazina. (m), 3HC1: p = 1 ; R4 =
Cl
N=N
Deixa-se uma noite, sob agitação à t.a., uma mistura de 2,96 g do composto obtido no passo A da Preparação 3.4 e 30 mL de uma solução de HC1 a 6 N em MeOH. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o residuo, várias vezes, em DCM e, de cada vez, evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 2,6 g do produto desejado que se utiliza tal e qual.
Preparação 3.5
Dicloridrato de 4-(l-piperazinil)pirimidina.
A) 4-(2-Cloro-4-pirimidinil)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo.
Aquece-se, ao refluxo durante 1 hora, uma mistura de 9,55 g de 1-piperazina carboxilato de terc-butilo, 7,64 g de 2,4-dicloropirimidina e 8,6 g de NaHC03 em 50 mL de EtOH. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em água, 81 extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura de DCM/AcOEt de (90/10; v/v) a (60/40; v/v) . Separa-se dois compostos: o menos polar, correspondente ao 4-(4-cloro-2-pirimidinil)-1-piperazina carboxilato de terc-butilo e obtém-se 1,75 g; o mais polar, correspondente ao composto do passo A) , e obtém-se 12,9 g que se utiliza tal e qual. B) Cloridrato de 4-(4-pirimidinil)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo.
Submete-se a hidrogenação, durante 2 horas à t.a. e sob pressão atmosférica, uma mistura de 12,9 g do composto obtido no passo anterior e 3,2 g de paládio em carvão a 10% em 300 mL de MeOH e 100 mL de DMF. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 13 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. C) Dicloridrato de 4-(1-piperazinil)pirimidina.
Deixa-se 2 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 4 g do composto obtido no passo anterior, 50 mL de uma solução de HCl a 2 N em éter e 30 mL de MeOH. Enxagua-se o precipitado formado e lava-se com éter. Obtém-se 3 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. 82
Preparação 3.6 x Cloridrato de 5-(1-piperazinil)pirimidina. A) (ΠΙ), X HCl:p=l ; R4 =
4-(5-Pirimidinil)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo.
Faz-se borbulhar árgon, durante 15 minutos, numa mistura de 9,3 g de 1-piperazinocarboxilato de terc-butilo, 7,95 g de 5-bromopirimidina e 6,5 g de terc-butilato de sódio em 250 mL de tolueno e aquece-se ao refluxo, adiciona-se 0,277 g de acetato de paládio e 1,7 mL de tri-terc-butilfosfina e prossegue-se com o refluxo durante 24 horas. Adiciona-se novamente 0,277 g de acetato de paládio e aquece-se, ao refluxo, durante 8 horas. Arrefece-se a mistura reaccional à t.a., adiciona-se água, extrai-se com AcOEt, filtra-se a fase orgânica, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com DCM, e com a mistura de DCM/AcOEt (50/50; v/v) e por fim com a mistura DCM/MeOH (95/5; v/v). Obtém-se 3,95 g do produto desejado após cristalização da mistura DCM/hexano/éter iso. B) x Cloridrato de 5-(1-piperazinil)pirimidina.
Adiciona-se, à t.a., a uma mistura de 3,5 g do composto obtido no passo anterior em 20 mL de dioxano, 50 mL de uma 83 solução de HC1 a 2 N em éter, deixa-se 1 hora, sob agitação, à t.a. e concentra-se sob vácuo. Obtém-se um sólido amarelo que se utiliza tal e qual.
Preparação 3.7 4- (1-Piperazinil)piridazina.
N A) 5-(4-Benzil-l-piperazinil)-4-cloro-3(2H)-piridazinona.
Aquece-se, a 110 °C durante 4 horas, uma mistura de 7 g de 1-benzilpiperazina, 6,55 g de 4,5-dicloro-3(2H)-piridazinona e 11 g de K2CO3 em 150 mL de DMF e concentra-se sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (95/5; v/v). Toma-se novamente o produto obtido em éter iso, tritura-se e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 7 g do produto desejado que se recristaliza de éter iso, P.f. = 173-175 °C. B) 5- (4-Benzil-l-piperazinil)-3,4-dicloropiridazina.
Aquece-se, a 85 °C durante 4 horas, uma mistura de 1,7 g do composto obtido no passo anterior e 20 mL de oxicloreto de fósforo. Após arrefecimento à t.a., verte-se a mistura reaccional em gelo, torna-se a fase aquosa alcalina por adição 84 de uma solução de NaOH concentrada, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura de DCM/MeOH de (97/3; v/v) a (90/10; v/v). Obtém-se 1,5 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. C) 4-(1-Piperazinil)piridazina.
Submete-se a hidrogenação, durante 3 horas a 30 °C e sob pressão atmosférica, uma mistura de 1,3 g do composto obtido no passo anterior e 0,13 g de paládio em carvão a 10% em 20 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 0,85 g do produto desejado que se utiliza tal e qual.
Preparação 3.8
Cloridrato de 5- (1-piperazinil)-3(2H)-piridazinona.
Submete-se a hidrogenação, durante 2 horas a 30 °C e sob pressão atmosférica, uma mistura de 0,8 g do composto obtido no passo A da Preparação 3.8 e 0,3 g de paládio em carvão a 10% em 30 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado 85 sob vácuo. Obtém-se 0,38 g do produto desejado que se utiliza tal e qual.
Preparação 3.9
Cloridrato de 4-(1-piperazinil)-3(2H)-piridazinona.
(ΠΙ), HC1: p = 1 A) 4-(4-Benzil-l-piperazinil)-5-cloro-3{2H)-piridazinona e 5- (4-benzil-1-piperazinil)-4-cloro-3(2H)-piridazinona.
Aquece-se, a 100 °C durante uma noite, uma mistura de 2,77 g de 1-benzilpiperazina, 1,3 g de NaHC03 e 2,6 g de 4,5-dicloro-3(2H)-piridazinona em 300 mL de dioxano e concentra-se sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (98/2; v/v) . Separa-se dois compostos: o menos polar, a 4-(4-benzil-l-piperazinil)-5-cloro-3(2H)-piridazinona, e obtém-se 0,8 g; o mais polar, a 5- (4-benzil-l-piperazinil)-4-cloro-3(2H)-piridazinona, e obtém-se 1,2 g. 86 B) Cloridrato de 4-(1-piperazinil)-3(2H)-piridazinona.
Submete-se a hidrogenação, durante 3 horas a 30 °C e sob pressão atmosférica, uma mistura de 0,75 g do composto menos polar obtido no passo anterior e 0,2 g de paládio em carvão a 10% em 20 mL de MeOH e 10 mL de DMF. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 0,46 g do produto desejado que se utiliza tal e qual.
Preparação 3.10 1-(2-Pirimidinil)-1,4-diazepano.
N-
Arrefece-se, em banho de gelo uma solução de 3 g de 2-cloropirimidina em 20 mL de EtOH, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 13 g de 1,4-diazepano em 50 mL de EtOH, deixa-se 30 minutos, sob agitação, a frio e 24 horas à t.a. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em 100 mL de AcOEt e 100 mL de uma solução saturada de K2CO3, decanta-se, dilui-se a fase orgânica por adição de 100 mL de AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de K2C03, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se o produto desejado que se utiliza tal e qual. 87
Preparação 3.11
Cloridrato de 2-cloro-6- (1-piperazinil)pirazina.
A) 4-(6-cloropirazin-2-il)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo.
Aquece-se, ao refluxo durante 3 horas, uma mistura de 5 g de 1-piperazinocarboxilato de terc-butilo, 4 g de 2, 6-dicloropirazina e 9,5 mL de DIPEA em 40 mL de n-butanol. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em 100 mL de EtOH, deixa-se uma noite em repouso e enxagua-se o produto cristalizado formado. Obtém-se 4,7 g do produto desejado, P.f. = 108 °C. B) Cloridrato de 2-cloro-6-(1-piperazinil)pirazina.
Deixa-se uma noite, sob agitação à t.a., uma mistura de 1,5 g do composto obtido no passo anterior e 100 mL de uma solução de éter clorídrico a 2 N em 10 mL de MeOH. Enxagua-se o precipitado formado e lava-se com éter. Obtém-se 1,2 g do produto desejado.
Preparação 3.12 x Cloridrato de 4-cloro-2-(1-piperazinil)pirimidina.
ffH), xHCl: p = 1; R4 = A) 4-(4-cloropirimidin-2-il)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo e 4-(2-cloropirimidin-4-il)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo.
Aquece-se, a 100 °C durante uma hora, uma mistura de ,55 g de 1-piperazinocarboxilato de terc-butilo, 7,64 g de 2,4-dicloropirimidina e 8,6 g de NaHCCb em 90 mL de EtOH. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura de DCM/AcOEt desde (90/10; v/v) até (60/40; v/v). Separa-se dois compostos: o menos polar, o 4-(4-cloropirimidin-2-il)-1- piperazinocarboxilato de terc-butilo e obtém-se 1,75 g; o mais polar, 4-(2-cloropirimidin-4-il)-1- piperazinocarboxilato de terc- butilo, e obtém-se 12,9 g. 89 Β) χ Cloridrato de 4-cloro-2-(l-piperazinil)pirimidina.
Deixa-se 18 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 1,75 g do composto menos polar obtido no passo anterior e 100 mL de uma solução de éter clorídrico a 2 N em 10 mL de MeOH. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em éter e enxagua-se o produto cristalizado formado. Obtém-se 1,6 g do produto desejado.
Preparação 3.13
Cloridrato de 6-cloro-4-(1-piperazinil)pirimidina.
Arrefece-se, a 0-5 °C, uma solução de 14,8 g de 4,6-dicloropirimidina em 100 mL de acetonitrilo, adiciona-se, em 30 minutos, uma solução de 20 g de piperazina anidra em 200 mL de acetonitrilo e deixa-se 2 horas, sob agitação, a 0-5 °C. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em 100 mL de NaOH a 2 N, extrai-se com éter, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Forma-se o cloridrato e obtém-se 15 g do produto desejado. 90 EXEMPLO 1: Composto N° 1
Cloridrato de 2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona, 2H20. (I),HC1:R1=3-CF3.H2 = H ;R, = H; R„=-(f J I n=l;p=l.
Deixa-se uma noite, sob agitação à t.a., uma mistura de 0,7 g do composto obtido na Preparação 2.1, 0,39 g do composto obtido na Preparação 3.1, 0,39 g de iodeto de potássio e 0,635 g de K2C03 em 30 mL de acetonitrilo. Adiciona-se água à mistura reaccional, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (97/3; v/v) . Toma-se novamente o produto obtido numa solução de éter clorídrico a 2 N e, após trituração, enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 0,42 g do produto desejado.
Espectro de massa: MH+ = 434,3. 91 EXEMPLO 2: Composto N° 2
Dioxalato de 1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-[5-trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazinil]-1-etanona. 0),20^0^^= 3-CF3 ;R2 = H.R3 = -OH; R4= \-CF3;n=l;p=l.
Deixa-se 2 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 0,8 g do composto obtido na Preparação 2.2, 0,575 g de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina, 0,413 g de iodeto de potássio e 0, 688 g de K2CO3 em 20 mL de acetonitrilo. Adiciona-se uma solução saturada de K2CO3, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (96/4; v/v) . Toma-se novamente o produto obtido em éter, adiciona-se 0,384 g de ácido oxálico, tritura-se e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 1,27 g do produto desejado, P.f. = 173 °C. 92 EXEMPLO 3: Composto N° 3 1,5 Oxalato de 1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-3-[4-(2-pirazinil]-1-piperazinil]-1-propanona, 1,5 H20.
(I), 1,5 C2H204 : Rj = 3-CF3 ; ÍL, =H ;R3 = -OH . R4
Aquece-se, a 70 °C durante 60 horas, uma mistura de 0,5 g do composto obtido na Preparação 2.3, 0,660 g do composto obtido na Preparação 3.1, 0,4 mL de trietilamina e 0,23 g de iodeto de potássio em 10 mL de acetonitrilo. Adiciona-se água à mistura reaccional, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de K2CO3, com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (94/6; v/v) . Toma-se novamente 0,77 g do produto obtido em éter, adiciona-se 0,28 g de ácido oxálico e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 0,762 g do produto desejado, P.f. = 113 °C. 93 EXEMPLO 4: Composto N° 4 1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona.
n = l ;p= 1. A) 1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarbonitrilo.
Deixa-se 18 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 3,42 g do composto obtido na Preparação 2.6, 1,7 g do composto obtido na Preparação 3.1, 1,7 g de iodeto de potássio e 1,42 g de K2CO3 em 50 mL de acetonitrilo. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em água, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente o residuo em EtOH absoluto, enxagua-se os cristais formados e lavam-se com éter. Obtém-se 3,5 g do produto desejado, P.f. = 138 °C. B) 1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona.
Submete-se a hidrogenação, durante 16 horas à t.a. e sob pressão atmosférica, uma mistura de 3 g do composto obtido no passo anterior, 0,3 g de niguel de Raney®, 20 mL de uma solução de amoniaco a 20% e 200 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Toma-se novamente o residuo 94 em água, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 2,17 g do produto desejado após cristalização de AcOEt, P.f. = 155 °C.
Espectro de massa: MH+ = 463,4. RMN de XH: DMS0-d6: δ (ppm): 1,0 a 1,2: m: 2H; 1,6 a 2,2: m: 4H; 2,4 a 4,0: m: 16H; 7,4 a 7,7: m: 4H; 7,79: d: 1H; 8,06: dd: 1H; 8,29: d: 1H.
Também se pode obter o composto N° 4 do Exemplo 4 seguindo os dois passos a seguir: A') [l-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilcarbamato de terc-butilo.
Deixa-se 3 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 2,8 g do composto obtido na Preparação 2.7, 1,25 g do composto obtido na Preparação 3.1, 1,1 g de iodeto de potássio e 1,8 g de K2CO3 em 30 mL de acetonitrilo. Adiciona-se uma solução saturada de K2CO3, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (97/3 : v/v). Obtém-se 1,75 g do produto desejado. 95 Β') 1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1- piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona.
Deixa-se 4 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 1,7 g do composto obtido no passo anterior, 50 mL de uma solução de HC1 a 2 N em éter e 30 mL de MeOH. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em água, lava-se a fase aquosa com AcOEt, torna-se a fase aquosa alcalina por adição de K2CO3, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. O produto cristaliza por evaporação de AcOEt, enxagua-se os cristais formados. Obtém-se 1,05 g do produto desejado, P.f. = 152-153 °C.
Espectro de massa: MH+ = 463,3. EXEMPLO 5: Composto N° 5
Tricloridrato de 1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-1-etanona.
96 A) 1-[2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[3-(trifluoronletil)fenil]-4-piperidinocarbonitrilo.
Deixa-se 4 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 1,28 g do composto obtido na Preparação 2.6, 1,1 g de 2-(1-piperazinil) pirimidina, 1,23 g de K2CO3 e 0,79 g de iodeto de potássio em 30 mL de acetonitrilo. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em água, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel H eluindo com a mistura DCM/MeOH (100/1; v/v) . Obtém-se 0,9 g do produto desej ado. B) Tricloridrato de 1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-1-etanona.
Submete-se a hidrogenação, durante 4 horas à t.a. e sob pressão atmosférica, uma mistura de 0,9 g do composto obtido no passo anterior, 0,1 g de niquel de Raney®, 10 mL de uma solução de amoniaco a 20% e 50 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Toma-se novamente o residuo em água, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente o residuo numa solução de HC1 a 2 N em éter e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 0,74 g do produto desejado após secagem sob vácuo, P.f. = 198-202 °C. 97 EXEMPLO 6: Composto N° 27
Dioxalato de 2-[4-(4-pirimidinil)-1-piperazinil]-1-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-di-hidro-(2H)-piridinil]-1-etanona.
Aquece-se, a 110 °C durante 1 hora, uma mistura de 0,87 g do composto N° 11, 5 mL de uma solução de HC1 a 35% e 9 mL de ácido acético. Após arrefecimento à t.a., adiciona-se uma solução de K2CO3 a 5%, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (95/5; v/v) . Toma-se novamente 0,7 g do produto obtido em MeOH, adiciona-se 0,12 g de ácido oxálico, deixa-se em cristalização e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 0,502 g do produto desej ado, P.f. = 160 °C.
Espectro de massa: MH+ = 432,3. 98 EXEMPLO 7: Composto N° 30 1,5 Oxalato de 1-[4-(aminometil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona, 0,5 H20.
ri ; n = 1 ; p = 1. (I), 1,5 C^O,: Rj = 2- CF3 ;R2 = H; R3 = -Ο^ΝΗ,Λ = A) 1,5 Oxalato de 1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinocarbonitrilo.
Deixa-se uma noite, sob agitação à t.a., uma mistura de 1 g do composto obtido na Preparação 2.10, 0,496 g do composto obtido na Preparação 3.1, 0,51 g de iodeto de potássio e 0,836 g de K2CO3 em 20 mL de acetonitrilo. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em água, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (97/3; v/v). Toma-se novamente 0,29 g do produto obtido em MeOH, adiciona-se 0,057 g de ácido oxálico e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 0,081 g do produto desejado, P.f. = 125-126 °C. 99 Β) 1,5 Oxalato de 1-[4-(aminometil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona, 0,5 H2O.
Submete-se a hidrogenação, durante 36 horas à t.a. e sob pressão atmosférica, uma mistura de 0,8 g do composto obtido no passo anterior, 0,08 g de níquel de Raney®, 20 mL de uma solução de amoníaco a 20% e 100 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo em água, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (90/10; v/v) . Toma-se novamente 0,28 g do produto obtido em AcOEt, adiciona-se 0,054 g de ácido oxálico e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 0,26 g do produto desejado.
Espectro de massa: MH+ = 463,4. EXEMPLO 8: Composto N° 32 1-[4-(Hidroximetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona. d):Rj= 3-CF3; R2 = H;R3 = -CH2OH;R4 =
; n = l ;p= 1.
W N
Aquece-se, a 70 °C durante 10 minutos, uma mistura de 0,6 g do composto N° 31 e 0,14 g de KOH em pastilhas em 10 mL de MeOH 100 e 5 mL de água. Após arrefecimento à t.a., enxagua-se o produto cristalizado formado, lava-se com água e seca-se. Obtém-se 0,3 g do produto desejado, P.f. = 223 °C.
Espectro de massa: MH+ = 464,4. EXEMPLO 9: Composto N° 33 1-[4-[(Dimetilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona. (I): Rj = 3- CF3 ; R2 = H ; R3 = - CH^CHj),, ; R4 =
=N
n = 1 ;p = 1. V//
Deixa-se uma noite, sob agitação à t.a., uma mistura de 0,85 g do composto N° 4 obtido no Exemplo 4, 0,28 mL de uma solução de formaldeido a 37% em água, 3,8 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e 3 gotas de ácido acético em 50 mL de THF. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o residuo em 100 mL de água e aguece-se, a 80 °C, durante 30 minutos. Após arrefecimento à t.a., torna-se a mistura reaccional alcalina até, pH = 9, por adição de uma solução de
NaOH a 10%, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 0,55 g do produto desejado após cristalização de éter, P.f. = 118 °C.
Espectro de massa: MH+ = 491,4. 101 RMN de ΧΗ 6H; 2,8-3,3: m DMSO-d6: δ (ppm): 1,6-2,3: m: 10H; 2,35-2,7: m: 4H; 3,4-4,0: m: 6H; 7,4-8,4: m: 7H. EXEMPLO 10: Composto N° 36 1-[4- (4-Clorofenil)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona.
Aquece-se, a 118 °C durante 24 horas, uma mistura de 0,907 g do composto N° 35 e 0,913 g de ácido p-toluenossulfónico em 20 mL de tolueno. Após arrefecimento à t.a., adiciona-se uma solução de K2CO3 a 5%, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (97/3; v/v). Obtém-se 0,55 g do produto desejado após cristalização da mistura DCM/éter iso, P.f. = 139-141 °C. 102 EXEMPLO 11: Composto N° 37
Trifluoroacetato de 1-[4-(aminometil)-4-(4-clorofenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona. (I), TFA : R, = 4-C1 ;Ι^ = H;R3 = -CI^NI^ ; R4 = \\ _/;n N—7 = i ;p = 1. A) 4-(4-Clorofenil)-1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-piperidinocarbonitrilo.
Deixa-se uma noite, sob agitação à t.a., uma mistura de 1 g do composto obtido na Preparação 2.14, 0,56 g do composto obtido na Preparação 3.1, 0,56 g de iodeto de potássio e 0,47 g de K2CO3 em 20 mL de acetonitrilo. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em água, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1,51 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. B) Trifluoroacetato de 1-[4-(aminometil)-4-fenil-l- piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona e trifluoroacetato de 1-[4-(aminometil)-4-(4-clorofenil)-1- piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona.
Submete-se a hidrogenação, durante 36 horas à t.a. e sob pressão atmosférica, uma mistura de 1,51 g do composto obtido no passo anterior, 0,15 g de ródio em alumina em 100 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em sílica gel H eluindo com 103 a mistura DCM/MeOH (100/5; v/v) e com a mistura DCM/Me0H/H20 (100/5/0,5; v/v/v). Toma-se novamente o produto obtido, sob a forma de uma mistura de dois compostos, em EtOH, adiciona-se uma solução de éter clorídrico a 2 N e enxagua-se o precipitado formado. Dissolve-se o precipitado em água, lava-se a fase aquosa com DCM, torna-se a fase aquosa alcalina por adição de uma solução de NaOH a 10%, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cristaliza-se o residuo de AcOEt e obtém-se 0,14 g da mistura dos dois compostos contendo 21,6% de um composto e 75,5% do composto n° 37. Utiliza-se a HPLC preparativa para separar os dois compostos. Utiliza-se um aparelho HPLC preparativo Delta Prep 4000 com uma coluna PROCHROM de compressão dinâmica axial de diâmetro 50 mm, e 380 g de fase estacionária Kromasil® C18 comprimido sob uma pressão de 70 bar. A fase móvel é um gradiente da mistura de um eluente A (H20 + TFA a 0,1%) e de um eluente B (Acetonitrilo/H20 (90% + 10%) + TFA a 0,1%), o débito é de 122 mL/min. Realiza-se a detecção UV no comprimento de onda de 254 nm. Após separação de 0,122 g da mistura, obtém-se: 0,037 g de um composto identificado como sendo o trifluoroacetato de 1-[4-(aminometil)-4-fenil-l- piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona: TR = 13 min;
Espectro de massa MH+ = 395,4. 0,15 g do composto N° 37: TR = 15,9 min;
Espectro de massa MH+ = 429,4. 104 EXEMPLO 12: Composto N° 57 1-[4-[(Metilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona.
; n = 1 ; p = 1. (I): Rj = 3-CF3; R2 = H ; R3 = -CH2NHCH3; R4 = de A) [[1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil]carbamato ter-butilo metilo.
Deixa-se 5 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 10 g do composto obtido na Preparação 2.20, 3,7 g do composto obtido na Preparação 3.1, 3,7 g de iodeto de potássio e 6,2 g de K2CO3 em 200 mL de acetonitrilo. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo em água, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel H eluindo com DCM e com a mistura DCM/MeOH (100/2; v/v) . Obtém-se 10,7 g do produto desej ado. B) 1-[4-[(Metilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona. A uma solução de 8 g do composto obtido no passo anterior em 100 mL de MeOH, adiciona-se 300 mL de uma solução de éter clorídrico a 2 N e deixa-se uma noite, sob agitação, à t.a. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo numa solução 105 de NaOH a 10%, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel H eluindo com a mistura DCM/MeOH (100/2; v/v) e com a mistura DCM/MeOH/água (100/5/0,5; v/v/v/). Obtém-se 4,5 g do produto desejado após cristalização de éter iso, P.f. = 137-139 °C.
Espectro de massa MH+ = 477,4. RMN de 1R: DMSO-d6: δ (ppm) : 1,10: s: 1H; 1,6-2,3: m: 7H; 2,4-3,8: m: 16H; 7,4-7,75: m: 4H; 7,8: d: 1H; 8,15: dd: 1H; 8,3: d: 1H. EXEMPLO 13: Composto N° 58 1-[4-Isopropilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona.
(D : Rj = 3-CF3; R2 = H ; R3 = -CH2NHCH(CH3 )2 ; R4 = /) ;nN—^ = 1 ;p = 1.
Adiciona-se, à t.a., 0,5 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio a uma mistura de 1 g do composto N° 4, 0,16 mL de acetona e 5 gotas de ácido acético em 10 mL de THF e deixa-se uma noite, sob agitação, à t.a. Adiciona-se, em seguida, 20 mL de MeOH e aquece-se, a 55 °C, durante 1 hora. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o residuo numa solução de NaOH a 30%, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o 106 solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (93/7; v/v) . Obtém-se O, 511 g do produto desejado após cristalização de éter, P. f. = 140-141 °C.
Espectro de massa: MH+ = 505,3. EXEMPLO 14: Composto N° 59
Tricloridrato de 1-[4-[(N-metilisopropilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona. ;n= 1 ;p= 1. (I), 3HC1: Rj = 3-CF3; R2 = H ; R3 = -CH2N(CH3)CH(CH3 )2; R4 = t) N—'
Adiciona-se, à t.a., 0,605 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio a uma mistura de 0,36 g do composto N° 58, 0, 08 mL de uma solução de formaldeído a 37% em água e 5 gotas de ácido acético em 10 mL de THF e deixa-se 4 horas, sob agitação, à t.a. Adiciona-se, em seguida, 10 mL de MeOH e aquece-se, a 60 °C, durante 1 hora. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo numa solução de NaOH a 30%, extrai-se com DCM, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia com a mistura DCM/MeOH (96/4; v/v). Toma-se novamente o produto obtido numa solução de éter clorídrico a 2 N e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 0,233 g do produto desejado, P.f. = 185-200 °C. 107
Espectro de massa: MH+ = 519,3. EXEMPLO 15: Composto N° 65 1-[4-(Aminometil)-4-(3-clorofenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona. (I): Rj = 3-C1; R2 = H ; R3 = -CH2NH2 ; R4 = N—' = 1 ;p = 1. A) 4-(3-clorofenil)-1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-piperidina carbonitrilo.
Deixa-se uma noite, sob agitação à t.a., uma mistura de 2,3 g do composto obtido na Preparação 2.21, 1,3 g do composto obtido na Preparação 3.1, 1,3 g de iodeto de potássio e 2,2 g de K2CO3 em 40 mL de acetonitrilo. Adiciona-se água à mistura reaccional, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de K2CO3, com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura DCM/MeOH (97/3; v/v).
Obtém-se 2,3 g do produto desejado. B) 1-[4-(Aminometil)-4-(3-clorofenil)-1-piperidinil]-2- [4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona.
Submete-se a hidrogenação, durante 8 horas a 28 °C e sob pressão atmosférica, uma mistura de 0,62 g do composto obtido no passo anterior e 0,6 g de níquel de Raney® em 30 mL de MeOH. 108
Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em alumina eluindo com a mistura DCM/MeOH (97/3; v/v). Obtém-se 0,121 g do produto desejado após cristalização da mistura DCM/éter iso, P.f. = 138-139 °C.
Espectro de massa: MH+ = 429,3. EXEMPLO 16: Composto N° 69
Dioxalato de 1-[4-(Aminometil)-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona. ;n= 1 ; p = 1. (I), 2 Ο,Η^ ; R, = 3-OCH3; R2 = H; R3 = -CH2NH2 ; R4 = /> N—' A) 4-(3-Metoxifenil)-1-[2-[4-(2-pirazinil)-1- piperazinil]acetil]-4-piperidinocarbonitrilo
Deixa-se 4 horas, sob agitação à t.a., uma mistura de 1,2 g do composto obtido na Preparação 2.22, 0,675 g do composto obtido na Preparação 3.1, 0,68 g de iodeto de potássio e 1,2 g de K2CO3 em 30 mL de acetonitrilo. Adiciona-se água, extrai-se com DCM, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de K2CO3, com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (97/3; v/v). Obtém-se 1,5 g do produto desejado e em que se cristaliza uma parte de éter iso, P.f. = 108 °C. B) Dioxalato de 1-[4-(Aminometil)-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona. 109
Submete-se a hidrogenação, durante 30 horas a 31 °C e sob pressão atmosférica, uma mistura de 1,3 g do composto obtido no passo anterior, 0,2 g de niquel de Raney® e 10 mL de uma solução concentrada de amoniaco em 70 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador e evapora-se o filtrado sob vácuo. Toma-se novamente o residuo numa solução de HC1 a 1 N, lava-se a fase aquosa com AcOEt, torna-se a fase aquosa alcalina por adição de uma solução de NaOH a 10%, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente 0,2 g do produto obtido em éter, adiciona-se 0,042 g de ácido oxálico e enxagua-se o precipitado formado após trituração. Obtém-se 0,19 g do produto desejado, P.f. = 120 °C.
Espectro de massa: MH+ = 425,4. A tabela a seguir ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de compostos de acordo com a invenção.
Nesta tabela: o valor R3 = ligação dupla significa que R3, em conjunto com o átomo de carbono adjacente do ciclo piperidina, forma uma ligação dupla, como ilustrado no Exemplo 6.
Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, n-Pe e i-Pe representam, respectivamente, grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo e isopentilo. 110 TABELA 1 4. «Γ 5 fL v\n ΛΆ t M (d 83 (ch2)-ch; Compostos N° n P Ri r2 R3 Rí P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH* 1 1 1 3-CF3 H H rN íj N-7 HC1 éter 434,3 2 1 1 3-CF3 H -OH -Ασ. N—/ 173; dioxalato éter - 3 2 1 3-CF3 H A ÍP 113; 1,5 dioxalato éter - 4 1 1 3-CF3 H A IP 155 AcOEt 453,4 5 1 1 3-CF3 H -CH2NH2 Ν-λ l) 198-202; 3 HC1 éter - (continuação)
Compostos N° n P Ri r2 R3 Rí P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH+ 6 (a) 1 1 3-CF3 H -OH 145-140 DCM/éter iso - 7 (b) 1 1 3-CF3 H -OH ϋ 105; oxalato éter - oo cr 1 1 3-CF3 H -OH {} 144 (dec); trioxalato éter - 9 (b) 1 1 3-CF3 H -OH Ό N-N 102; dioxalato éter - 10 (a) 1 1 3-CF3 H -OH Trcl N-N 99; DCM/éter iso - 11 (b) 1 1 3-CF3 H -OH •0 N-V 2,5 oxalato éter 450,3 (base) 12 (a) 1 1 3-CF3 H -OH /=N í) 120 DCM/éter iso - 13 (a) 1 1 3-CF3 H -OH Ν-λ 1) 133-134 DCM/éter iso - (continuação)
Compostos N° n P Ri r2 R3 Rí P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH+ 14 (a) 1 1 3-CF3 H -OH CF ΛΓ3 ϋ 137 DCM/éter iso - 15 (a) 1 1 3-CFj H -OH *-N 128-130 DCM/éter iso - 16 1 1 3-CF3 H -OH 0 UN TFA - 450,4 17 (a) 1 1 3-CF3 H -OH J {] 140-200 éter iso - 18 (a) 1 1 3-CF3 H -OH ox Vnh 1/ 189-191 DCM/éter iso - 19 (a) 1 2 3-CF3 H -OH N=\ Ό 135 DCM/éter iso - 20 (b) 1 2 3-CF3 H -OH N=\ $ CF, 98-102; oxalato éter/pentano (continuação)
Compostos N° n P Ri r2 r3 Rí P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH+ 21 1 2 3-CF3 H -OH ϋ°· 117-119 DCM/éter iso - 22 (c) 2 2 3-CF3 H -OH ϋ°· 125-126 DCM/2 HC1 éter 515,1 23 (d) 1 1 3-CF3 H -OMe /= N í) 92-101 DCM/3 HC1 éter - 24 (e) 1 1 3-CF3 H -NMe2 /=N í) 2 oxalato éter/MeOH 177,5 25 (f) 1 1 3-CF3 H -C0NH2 1=N í) 178-185/ 3 HC1 éter 177,5 26 (g) 1 1 2-CF3 H -OH /=N í) 218 éter iso - 27 (h) 1 1 3-CF3 H Ligação dupla 160; dioxalato MeOH 132,3 (continuação)
Compostos N° n P Ri r2 R3 R2 P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH+ 28 (i) 1 1 3-CF3 H Ligação dupla /=N í) 164; oxalato MeOH 432,4 29 (j) 1 1 2-CF3 H Ligação dupla /=N í) 196; oxalato MeOH 432,4 30 1 1 2-CF3 H -CH2NH2 /=N í) 1,5 oxalato AcOEt 463,4 31 (k) 1 1 3-CF3 H -CH2OCOMe 0 ΪΗ 2 HC1 éter 506,4 32 1 1 3-CF3 H -CH2OH r= N Ό ΪΗ 223 água 464,4 33 1 1 3-CF3 H -CH2NMe2 r= N í) 118 éter 464,4 31 (D 1 1 4-CF3 H -OH /=N í) 131-132 éter iso/DCM - (continuação)
Compostos N° n P Ri r2 R3 R2 P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH+ 35 (m) 1 1 4-C1 H -OH fl 190-191 éter iso/DCM - V 36 1 1 4-C1 H Ligação Λ 139-141 éter iso/DCM - dupla Ό 37 1 1 4-C1 H -CH2NH2 λ TFA - 429,4 V 38 (n) 1 1 3-CH3 H -OH Λ 176 acetonitrilo - \J ÍHI 39 (o) 1 1 3-CH3 H Ligação r\ 133 éter iso - dupla 1H 40 (p) 1 1 3-OCH3 H -OH r\ 133 éter iso/DCM 412,4 V 41 (q) 1 1 3-OCH3 H Ligação r\ 191-192; oxalato MeOH dupla V 394,3 (base) (continuação)
Compostos N° n P Ri r2 R3 R2 P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH+ 42 (r) 1 1 3-CF3 4-C1 -OH 174-176 DCM/éter iso/hexano - « (s) 1 1 3-CF3 4-C1 Ligação 128-147; 1,5 oxalato dupla MeOH/éter 533,3 (base) 44 (r) 1 1 3-CF3 4-C1 -OH r\ 167-169 DCM/éter iso - V 45 (t) 1 1 3-CF3 4-C1 Ligação r\ 160-170; 3 HC1 éter - dupla V 46 (r) 1 1 3-CF3 4-C1 -OH Λ 178-179 MeOH/éter iso - i) 47 (u) 1 1 3-CF3 4-C1 Ligação Λ 239-241; 2 HC1 éter - dupla i) 48 1 2 3-CF3 4-Cl -OH 124 éter iso - (continuação) 8 Τ Τ
Compostos Ν° n P Ri r2 R3 r4 P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH+ 49 (ν) 1 2 3-CF3 4-C1 Ligação Γ }<*, 133-104 1,5 oxalato éter dupla V iso/MeOH - 50 (w) 1 1 3-CF3 4-C1 -NHCOMe í 209-210; oxalato MeOH/éter - 51 (x) 1 1 3-OCF3 H -OH r :N 133 éter iso 400,4 (base) Λ N- ) 52 (b) 1 1 3-CF3 H -OH ¥> 201-202; 1,5 oxalato MeOH - 1 N- ) 53 (y) 1 1 3-CF3 H Ligação FC 3 \ 95-108; 1,5 HC1 éter 499,4 dupla t N- 54 (a) 1 1 3-CF3 H -OH r N 101 éter iso 484,3 { Cl (continuação)
Compostos N° n P Ri r2 R3 r4 P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH+ 55 (a) 1 1 3-CF3 H -OH Q Cl 129 éter iso - 56 (z) 1 1 3-CF3 H -CH2NH2 —N 3 HC1 éter 479,4 57 1 1 3-CF3 H -CH2NHMe /=N í) 137-139 éter iso 477,4 58 1 1 3-CF3 H -CH2NHi-Pr /=N í) 140-141 éter 505,3 59 1 1 3-CF3 H -CH2N(Me)i-Pr /=N í) 185-200; 3 HC1 éter 519,3 60 (aa) 1 1 3-CF3 H -CH2NHi-Bu 0 ΪΗ 111-112 éter 519,3 (continuação) 02Τ
Compostos N° n P Ri r2 R3 Rí P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH+ 61 (ab) 1 1 3-CF3 H -CH2N (Me)i-Bu /=N o 148-190; 3 HC1 éter 533,3 62 (aa) 1 1 3-CF3 H -CH2NEt2 /=N í) 98; éter iso/heptano 519,3 63 (aa) 1 1 3-CF3 H -CH2NHi-Pe /=N í) 137-138 éter 533,4 64 (ab) 1 1 3-CF3 H -CH2N(Me)i-Pe /= N í) 3 HC1; éter 533,3 65 1 1 3-C1 H -Cl» ΰ 138-139 DCM/éter iso 429,3 66 (z) 1 1 3-CF3 H -CH2NH2 & 204-224; 2 HC1 éter 564,3 67 (w) 1 1 3-CF3 4-C1 -NHCOMe i) 162-165 MeOH/éter iso (continuação)
Compostos N° n P Ri r2 R3 R2 P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH+ 68 (w) 1 1 3-CF3 4-C1 -NHCOMe /=N í) 112-134 éter iso/hexano - 69 1 1 3-OCH3 H -CH2NH2 ΰ 120; dioxalato éter 425,4 70 (a) 1 1 3-CF3 H -OH ϋ CHj HCl éter 463,3 71 (a) 1 1 3-CF3 H -OH ò Cl 186 DCM/éter iso 517,3 72(ac) 1 1 3-CF3 H -CO-N^> ΰ 176-177 éter iso 517,6 73 (a) 1 1 3-CF3 H -OH 95-96 DCM/éter iso 551,2 74 (a) 1 1 3-CF3 H -OH /=n Vo 163 DCM/éter iso 484,3 (continuação) Compostos N° n P Ri r2 R3 r4 P.f. °C; Sal Solvente de cristalização; MH* 75 (a) 1 1 3-CF3 H -OH _P 1/ N-v 171-172 DCM/éter iso 484,3 76 5.65 (c) 2 1 3-CF3 H -OH i> 2 HC1 éter 565,3 (a) Composto preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 a partir do composto obtido na Preparação 2.2 e do composto de fórmula (III) correspondente. (b) Composto preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2 a partir do composto obtido na Preparação 2.2 e do composto de fórmula (III) correspondente. (c) Composto preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3 a partir do composto obtido na Preparação 2.3 e do composto de fórmula (III) correspondente. (d) Composto preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 a partir do composto obtido na Preparação 2.4 e do composto de fórmula (III) correspondente, (e) Composto preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2 a partir do composto obtido na Preparação 2.5 e do composto de fórmula (III) correspondente. (f) Composto preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 a partir do composto obtido na Preparação 2,8 e do composto de fórmula (III) correspondente. (g) Composto preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 a partir do composto obtido na Preparação 2.9 e do composto de fórmula (III) correspondente. (h) Composto preparado de acordo composto N° 11, (i) Composto preparado de acordo composto N° 12. (j) Composto preparado de acordo composto N° 26. (k) Composto preparado de acordo composto obtido na Preparação 2.11 (l) Composto preparado de acordo composto obtido na Preparação 2.12 (m) Composto preparado de acordo composto obtido na Preparação 2.13 (n) Composto preparado de acordo composto obtido na Preparação 2.15 (o) Composto preparado de acordo composto N° 38. (p) Composto preparado de acordo composto obtido na Preparação 2.18 (q) Composto preparado de acordo composto N° 40. (continuação) com o procedimento descrito com o procedimento descrito com o procedimento descrito com o procedimento descrito e do composto de fórmula (III) com o procedimento descrito e do composto de fórmula (III) com o procedimento descrito e do composto de fórmula (III) com o procedimento descrito e do composto de fórmula (III) com o procedimento descrito com o procedimento descrito e do composto de fórmula (III) com o procedimento descrito no Exemplo 6 a partir do no Exemplo 6 a partir do no Exemplo 8 a partir do no Exemplo 1 a partir do correspondente. no Exemplo 1 a partir do correspondente. no Exemplo 1 a partir do correspondente. no Exemplo 1 a partir do correspondente. no Exemplo 8 a partir do no Exemplo 1 a partir do correspondente. no Exemplo 8 a partir do
Os compostos de acordo com a invenção foram objecto de estudos bioquímicos.
Cultura celular: A estirpe SH-SY-5Y (neuroblastoma humano) é cultivada, de um modo convencional, num meio de cultura DMEM (do inglês Dulbecco's Modified Eagle's Médium) (Gibco BRL, França) contendo SVF (5%) (soro fetal de bovino) (Boehringer Mannheim, Alemanha), piruvato de sódio (1 mM), anti-PPLO (5 mL) (agente anti-micoplasma: Tylocine® preparada numa solução salina normal, 6000 yg/mL), gentamicina (0,1 mg/mL) e glutamina (4 mM) em frascos de cultura revestidos com colagénio (Becton Dickinson, França). A estirpe mãe SK-N-BE (neuroblastoma humano) e o clone Bep 7 5 que exprime o receptor p75NTR humano (SK-N-BE Bep 75) são cultivados, de um modo convencional, num meio de cultura DMEM contendo SVF (5%) , piruvato de sódio (1 mM) , anti-PPLO (5 mL) , gentamicina (0,1 mg/mL) e glutamina (4 mM).
Estudo da ligação do 125I NGF ao receptor P75NTR. O estudo da ligação do I NGF (factor de crescimento neuronal radiomarcado com iodo-125) é realizado numa uma suspensão celular de duas estirpes SH-SY-5Y e SK-N-BE Bep 75 de acordo com o método descrito em Weskamp (Neuron, 1991, 6, 649-663). A ligação não específica é determinada pela determinação da ligação total após uma hora de pré-incubação com as células a 37 °C na presença de NGF não radiomarcado (1 μΜ). A ligação específica é calculada por diferença entre a medida da 124 ligação total e a medida de ligação não especifica. As experiências de competição são realizadas utilizando uma concentração em I NGF de 0,3 nM. As concentrações ínibidoras de 50% (IC5o) da fixação de 125I NGF ao receptor p75NTR, dos compostos de acordo com a invenção, são fracas e variam de 10~6 à 10-11 M.
Determinação da apoptose:
As células (estirpes de neuroblastomas humanos SH-SY-5Y e SK-N-BE Bep 75) são colocadas em caixas de Petri de 35 mm de diâmetro (Biocoat collagen I, (105 células/poços) num meio de cultura DMEM contendo SVF a 5% durante 24 H. Em seguida, o meio de cultura é eliminado, as células são enxaguadas com PBS (do inglês Dulbecco's Phosphate buffered saline) e é adicionado meio fresco contendo SVF a 5% ou meio contendo NGF à concentração de 10 ng/mL, na presença ou não dos compostos de acordo com a invenção. Os niveis de apoptose são determinados 48 horas após os tratamentos, no caso da estirpe SH-SY-5Y, e após 24 horas no caso da estirpe SK-N-BE Bep 75, por quantificação das histonas citoplasmáticas associadas aos fragmentos de ADN (cell death detection ELISA, Boehringer Mannheim, Alemanha).
Os niveis de apoptose são expressos em quantidade de oligonucleossomas/105 células ± DS. Cada valor corresponde à média de 9 pontos experimentais distribuídos por 3 experiências independentes. Os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade inibidora da apoptose induzida pelo NGF com IC50 que variam de 10~6 a 10"11 M.
Assim, a fixação dos compostos de acordo com a invenção ao receptor p75NTR traduz-se, por um lado, a nível bioquímico, pela 125 inibição da dimerização do receptor induzido pelas neurotrofinas e, por outro lado, a nivel celular, pela inibição do efeito pro-apoptótico mediado pelo receptor p75NTR.
Desta forma, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados para a preparação de medicamentos, em particular, medicamentos para prevenir ou tratar qualquer patoloqia em que o receptor p75NTR está envolvido.
Assim, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem por objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal de adição de ácido, desse último, farmaceuticamente aceitável ou, ainda, um solvato ou um hidrato do composto de fórmula (I).
Assim, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados, no homem ou no animal, no tratamento ou na prevenção de diferentes afecções dependentes de p75NTR, tais como as doenças neurodegenerativas centrais e periféricas, como demência senil, epilepsia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, sindrome de Down, doenças de prião, amnésia, esquizofrenia; esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla; afecções cardiovasculares, como danos cardíacos pós-isquémicos, cardiomiopatias, enfarte do miocárdio, insuficiência cardiaca, isquemia cardiaca, derrame cerebral; neuropatias periféricas (de origem diabética, traumática ou iatrogénica); danos no nervo óptico e na retina; traumatismos da medula espinal e traumatismos cranianos; aterosclerose; estenoses; cicatrização; alopecia.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados no tratamento dos cancros, como o do pulmão, tiróide, 126 pâncreas, próstata, intestino delgado e cólon, mama, no tratamento dos tumores, metástases e leucemias.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados no tratamento das dores crónicas neuropáticas e inflamatórias e no tratamento das doenças auto-imunes, como a poliartrite reumatóide.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados no tratamento das fracturas ósseas, no tratamento ou na prevenção das doenças ósseas, como a osteoporose.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo, como principio activo, um composto de acordo com a invenção. Essas composições farmacêuticas contêm uma dosagem eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato ou hidrato do referido composto, bem como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração desejado de entre os excipientes correntes que são conhecidos pelo perito na técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima, ou seu eventual sal, solvato ou hidrato, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, à mistura com excipientes 127 farmacêuticos convencionais, em animais e em seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas macias ou duras, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração rectal e os implantes. Para a aplicação tópica, pode utilizar-se os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. A titulo de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes componentes:
Composto de acordo com a invenção: 50,0 mg Manitol: 223, 7 5 mg Croscarmelose sódica: 6, 0 mg Amido de milho: 15, 0 mg Hidroxipropilmetilcelulose: 2,25 mg Estearato de magnésio: 3, 0 mg 128
Por via oral, a dosagem de princípio activo administrada por dia pode variar de 0,01 a 100 mg/kg, numa ou várias tomas, de um modo preferido, de 0,02 a 50 mg/kg.
Pode haver casos em particular em que sejam apropriadas dosagens maiores ou menores; as referidas dosagens fazem parte do âmbito da invenção. De acordo com a prática corrente, a dosagem apropriada para cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. A presente invenção, de acordo com um outro dos seus aspectos, refere-se também a um método de tratamento das patologias acima indicadas que compreende a administração, a um doente, de uma dosagem eficaz de um composto de acordo com a invenção, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.
Lisboa, 14 de Novembro de 2006 129

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto que responde à fórmula (I): na qual: n é 1 ou 2/ p é 1 ou 2; Ri representa um átomo de halogéneo; um radical trifluorometilo; um alquilo (Ci-C4) ; um alcoxilo (C1-C4) ; um radical trifluorometoxilo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; R3 representa um átomo de hidrogénio; um grupo -OR5; um grupo -CH2OR5; um grupo -NR6R7; um grupo -NR8COR9; um grupo -NR8CONRi0Rh ; um grupo -CH2NR12R13; um grupo -CH2NR8CONRi4Ri5; um alcoxi (C1-C4) carbonilo; um grupo -CONR16R17; 1 ou então R3 forma uma ligação dupla entre o átomo de carbono ao qual está ligado e o átomo de carbono adjacente do ciclo piperidina; R4 representa um grupo aromático seleccionado de entre:
sendo os referidos grupos aromáticos não substituídos, mono- ou dissubstituídos com um substituinte independentemente seleccionado de entre um átomo de halogéneo; um alquilo (C1-C4) ; um alcoxilo(C1-C4); um radical trifluorometilo; Rs representa um átomo de hidrogénio; um alquilo (C1-C4) ; um alquil (C1-C4) carbonilo; R6 e R7 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquilo(C1-C4); Rs representa um átomo de hidrogénio ou um alquilo (C1-C4) ; 2 R.9 representa um alquilo (C1-C4) ou um grupo - (CH2)m-NR6R7; m é 1, 2 ou 3/ Rio e Ru representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquilo(C1-C4) ; R12 e R13 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquilo (C1-C5) ; R13 pode ainda representar um grupo -(CH2)q-OH, um grupo - (CH2)q-S-CH3; ou Ri2 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo seleccionado de entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina; q é 2 ou 3; R14 e R15 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquilo(C1-C4) ; Ri6 e R17 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquilo (C1-C4) ; R17 pode ainda representar um grupo - (CH2) q-NR6R7; ou então R26 e R17, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo seleccionado de entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina ou piperazina não substituída ou substituída na posição 4 com um alquilo(C1-C4) . 3 na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: - Ri está na posição 2, 3 ou 4 do fenilo e representa um radical trifluorometilo, um átomo de cloro, um metilo, um metoxilo, um radical trifluorometoxilo e R2 representa um átomo de hidrogénio; ou então Ri está na posição 3 do fenilo e representa um radical trif luorometilo e R2 está na posição 4 do fenilo e representa um átomo de cloro; na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: - R3 representa um átomo de hidrogénio, hidroxilo, metoxilo, (acetiloxi)metilo, hidroximetilo, dimetilamino, acetilamino, aminometilo, (dimetilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (isobutilamino)metilo; (isopentilamino)metilo, aminocarbonilo, (metilamino)metilo, (dietilamino)metilo, (N-metilisopropilamino)metilo; (N-metilisobutilamino)metilo, (N-metilisopentilamino)metilo, azetidin-l-ilcarbonilo; ou então R3 forma uma ligação dupla entre o átomo de carbono ao qual está ligado e o átomo de carbono adjacente do ciclo piperidina; 4 na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R4 representa um 2-piridinilo, 6-metil-2-piridinilo, 3-(trifluorometil)-2-piridinilo, 5-(trifluorometil)-2-piridinilo, 3-cloro-5- (trifluorometil)-2-piridinilo, 3-piridinilo, 4- piridinilo, 3,5-dicloro-4-piridinilo, 2-pirazinilo, 5-cloro-2-pirazinilo, 6-cloro-2- pirazinilo, 2-pirimidinilo, 4-(trifluorometil)-2- pirimidinilo, 6-cloro-2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 6-cloro-4-pirimidinilo, 5- pirimidinilo, 3-piridazinilo, 6-cloro-3- piridazinilo, 4-piridazinilo, 3(2H)-piridazinona-5-ilo, 3(2H)-piridazinona-4-ilo; na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: - n é 1 ou 2; -pé 1 ou 2; - Ri está na posição 2, 3 ou 4 do fenilo e representa um radical trifluorometilo, átomo de cloro, metilo, 5 trifluorometoxilo e metoxilo, radical R2 representa um átomo de hidrogénio; ou então Ri está na posição 3 do fenilo e representa um radical trif luorometilo e R2 está na posição 4 do fenilo e representa um átomo de cloro; R3 representa um átomo de hidrogénio, hidroxilo, metoxilo, (acetiloxi)metilo, hidroximetilo, dimetilamino, acetilamino, aminometilo, (dimetilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (isobutilamino)metilo; (isopentilamino)metilo, aminocarbonilo, (metilamino)metilo, (dietilamino)metilo, (N-metilisopropilamino)metilo; (N-metilisobutilamino)metilo, (N-metilisopentilamino)metilo, azetidin-l-ilcarbonilo; ou então R3 forma uma ligação dupla entre o átomo de carbono ao qual está ligado e o átomo de carbono adjacente do ciclo piperidina; - R4 representa um 2-piridinilo, 6-metilo-2-piridinilo, 3-(trifluorometil)-2-piridinilo, 5-(trifluorometil)-2-piridinilo, 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo, 3- piridinilo, 4-piridinilo, 3,5-dicloro-4-piridinilo, 2-pirazinilo, 5-cloro-2-pirazinilo, 6-cloro-2-pirazinilo, 2-pirimidinilo, 4- (trifluorometil)-2-pirimidinilo, 6-cloro-2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 6-cloro-4-pirimidinilo, 5- pirimidinilo, 3-piridazinilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3(2H) -piridazinon-5-ilo, 3(2H)-piridazinon-4-ilo; na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato. 6
6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: n é 1; -pé 1; - Ri está na posição 2, 3 ou 4 do fenilo e representa um radical trifluorometilo, átomo de cloro, um metoxilo, radical trifluorometoxilo e R2 representa um átomo de hidrogénio; ou então Ri está na posição 3 do fenilo e representa um radical trifluorometilo e R2 está na posição 4 do fenilo e representa um átomo de cloro; R3 representa aminometilo, (dimetilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (isopentilamino)metilo, hidroxilo, dimetilamino, (metilamino)metilo, (dietilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (N-metilisopentilamino)metilo, aminocarbonilo; ou então R3 forma uma ligação dupla entre o átomo de carbono ao qual está ligado e o átomo de carbono adjacente do ciclo piperidina; R4 representa um 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 3(2H)-piridazinon-5-ilo, 5-(trifluorometil)-2- piridinilo; na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato. 7
7. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual n = 1, caracterizado por: al) se fazer reagir um composto de fórmula:
na qual Ri, R2 e R3 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, e Hal representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido, cloro ou bromo, entendendo-se que quando R3 contém uma função hidroxilo ou amina, essas funções podem estar protegidas, com um composto de fórmula: HN N-R. (UI) \ / 4 V t (ch2)p-ch; na qual p e R4 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1; bl) e, após eventual desprotecção das funções hidroxilo ou amina contidas em R3, obtém-se o composto de fórmula (I). 8
8. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual n = 2, caracterizado por: a2) faz-se reagir um composto de fórmula:
(Hb) na qual Ri, R2 e R3 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, entendendo-se que quando R3 contém uma função hidroxilo ou amina, essas funções podem estar protegidas, com um composto de fórmula: /CH-CH^ HN N—R (ΙΠ) (CH2)p-CH/ na qual p e R4 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1/ b2) e, após eventual desprotecção das funções hidroxilo ou amina contidas em R3, obtém-se o composto de fórmula (I).
9. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual R3 representa um grupo 9 -CH2NRi2Ri3, no qual Ri2 e R13 representam, cada um, hidrogénio, caracterizado por: a3) se fazer reagir um composto de fórmula:
na qual R2 e R2 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, e Hal representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido, cloro ou bromo, com um composto de fórmula: HN N—R (Ri) (ch2)-ch; na qual p e R4 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, para obter um composto de fórmula:
,ch-ch2X< / -R, (Ia) 10 b3) reduz-se o grupo ciano do composto de fórmula (Ia) para obter um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, na qual R3 = CH2NH2.
10. Composto de fórmula:
ch-ch2XXCh2)j-ch/ -R, (Ia) na qual: - n é 1 ou 2; -pé 1 ou 2; Ri representa um átomo de halogéneo; um radical trifluorometilo; um alquilo (C1-C4) ; um alcoxilo (C1-C4) ; um radical trifluorometoxilo; - R2 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; R4 representa um grupo aromático seleccionado de entre: Λ > 5 N
11. Medicamento caracterizado por compreender um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
11 sendo os referidos grupos aromáticos não substituídos, mono- ou dissubstituidos com um substituinte independentemente seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um alquilo (Ci-C4) , um alcoxilo (Ci-C4) , um radical trifluorometilo ; na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
12. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal f armaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato desse composto, bem como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento das doenças neurodegenerativas centrais ou periféricas; da esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla; afecções cardiovasculares; neuropatias periféricas; danos no nervo óptico e na retina; traumatismos da medula espinal e traumatismos cranianos; aterosclerose; estenoses; cicatrização; alopecia; cancros; tumores; metástases; 12 leucemias; dores crónicas neuropáticas e inflamatórias; doenças auto-imunes; fracturas ósseas; doenças ósseas. Lisboa, 14 de Novembro de 2006 13
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005068445A2 (en) * 2004-01-08 2005-07-28 Syngenta Participations Ag Pesticidal heterocyclic dihaloallyl compounds
CN1984910A (zh) * 2004-07-16 2007-06-20 詹森药业有限公司 适用于神经变性疾病治疗的哌啶、哌嗪或者吗啉或它们的7元类似物的二聚化合物
CN101083982A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
EP1871420A4 (en) * 2005-04-15 2010-09-22 Univ North Carolina PROCESS FOR ENABLING CELL SURVIVAL VIA NEUROTROPHINE MIMETICS
CL2008000725A1 (es) * 2007-03-15 2008-11-14 Schering Corp Compuestos derivados de heterociclos aromaticos; composicion farmaceutica; kit farmceuticos; uso de la composicion y de los compuestos como inhibidores de glucano sintasa para el tratamiento o prevencion del crecimiento de patogenos fungicos en planta y para tratar o prevenir infecciones producidas por hongos.
EP2162135A4 (en) * 2007-05-21 2012-02-22 Reviva Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR THE APPLICATION OF ATTAINED CHINOLINONE-BASED ANTIPSYCHOTICS
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
FR2932482B1 (fr) * 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Nouveaux derives de (phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridinyl)- (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
FR2932481B1 (fr) 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Derives de 4-{2-°4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl!-2- oxo-alkyl}-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
EP2498782B1 (en) 2009-11-12 2019-01-09 Pharmatrophix Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
EP2513057B1 (de) 2009-12-14 2013-09-04 Merck Patent GmbH Inhibitoren der sphingosinkinase
FR2953836B1 (fr) 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
FR2953839A1 (fr) * 2009-12-14 2011-06-17 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
EP2606894A1 (en) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
WO2019055966A2 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. PYRIDAZINONES AND METHODS OF USE
EP3852533B8 (en) 2018-09-18 2024-07-17 Gfb (Abc), Llc Pyridazinones and methods of use thereof
EP3858439A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-04 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Amide derivatives having multimodal activity against pain

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU208690B (en) * 1987-10-26 1993-12-28 Pfizer Process for producing 1-hjeterocyclic sulfonyl-3-(pyrimidinyl piperazinyl)-propane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
FR2747041B1 (fr) * 1996-04-05 1998-05-22 Cird Galderma Utilisation de derives benzonaphtaleniques pour la fabrication de medicaments destines au traitement des neuropathies
US6468990B1 (en) * 1999-05-17 2002-10-22 Queen's University At Kingston Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor
FR2803593B1 (fr) 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
NZ537044A (en) 2006-08-31
ATE336491T1 (de) 2006-09-15
US7468368B2 (en) 2008-12-23
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HRP20041157B1 (en) 2012-11-30
RS52588B (en) 2013-04-30
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EP1513835B1 (fr) 2006-08-16
IS7579A (is) 2004-12-02
MA27233A1 (fr) 2005-02-01
EA007501B1 (ru) 2006-10-27
MEP11508A (en) 2010-06-10
DE60307632T2 (de) 2007-08-09

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