UA77526C2

UA77526C2 - Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy

Info

Publication number: UA77526C2
Application number: UA20041210010A
Authority: UA
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2002-06-07
Filing date: 2003-05-06
Publication date: 2006-12-15
Also published as: EP1513835A1; MEP11508A; CN1675203A; EP1513836B1; DE60307632T2; PT1513836E; CY1105784T1; DE60305037T2; US7294628B2; MA27233A1; DE60307632D1; CA2487840C; EP1513836A1; ES2264001T3; RS20050014A; US20050176722A1; JP2005533051A; PL208711B1; PT1513835E; TWI283671B

Description

Опис винаходу

Винахід стосується заміщених похідних 1-піперазинацилпіперидину, їх приготування і застосування у терапії.

Сполуки згідно з винаходом виявляють спорідненість до рецептора нейротрофіну р75 Я,

Нейротрофіни належать до родини протеїнів, які мають таку ж структуру і виконують ті ж функції і включають фактор росту нерва (ФРН), МНФ (Мозковий нейротрофічний фактор), нейротрофін-3 (НТ-3), нейротрофін-4/5 (НТ-4/5) і нейротрофін-б (НТ-6). Біологічна дія цих протеїнів (виживання і диференціація) реалізується через взаємодію з мембранними рецепторами, які виявляють активність кінази тирозину (ігК-А, 0 кві ігк-С) (ІН. ТНОЕМЕМ, Зсіепсе, 1995, 270, 593-598; СК. І ЕУМІМ і М.А. ВАКОЕ, Аппи. Кем. Меийговзсі., 1996, 19, 289-317; М.М. СНАО, у., Мейгобіої, 1994, 25, 1373-1385; М. ВОТНМУУЕЇ ЇЇ, Аппи. Кеу. Меигозсі., 1995, 18, 223-253; 5. ОЕСНАМТ і М.А. ВАКОЕ, Сшт. Оріп. Меийгобіоі!., 1997, 7, 413-418). Проте числення дослідження вказують на переважаючу роль рецептора р75 в активності нейротрофінів. 75 Рецептор р75""К, рецептор для всіх нейротрофінів є трансмембранним глікопротеїном з родини рецепторів фактора некрозу пухлини (ФНП) (М.Ю. ЕКІЕОМАМ і ГА. СОКЕЕМЕ, Ехр. СеїІ. Кез., 1999, 253, 131-142; 3. МЕГОО5ІЗ еї а!., Ттепаз Рнагтасої. Зсі., 2000, 21, 242-243). Рецептору р75МТК приписують декілька біологічних функцій: з одного боку модуляцію спорідненості нейротрофінів до рецепторів ік; з іншого боку, за відсутності їїК - індукцію сигналу для смерті клітини Через апоптоз, що здійснюється гомодимеризацією рецептора і го активуванням шляху цераміду.

Апоптоз, або програмована смерть клітини, є фізіологічним механізмом знищення клітин у різних тканинах.

Апоптоз, зокрема, грає вирішальну роль у ембріогенезі, морфогенезі і відновленні клітин. Апоптоз є генетично контрольованим явищем, яке відбувається лише на розвинених і незворотних стадіях пошкодження клітини.

Численні дослідження показали, що апоптоз відбувається у декількох патологіях центральної нервової с об системи (ЦНС), таких, як, наприклад, аміотрофічний латеральний склероз, розсіяний склероз, хвороби

Альцгеймера, Паркінсона і Хантингітона і пріонні хвороби. Смерть нейронів через апоптоз відбувається також о дуже рано після церебральної і серцевої ішемії.

Смерть клітин є переважаючим явищем також при атеросклерозі, причому зони некрозу в основних атеросклеротичних пошкодженнях у людини оцінюють у 8095 |(М.Г. ВОСНЗТОМ-РІАЇГ ЗТ еї а!., Ат. 9. Раййої., 1995, Ге зо 146, 1-6; Н. РЕКІ МАМ, Сігсцайоп, 1997, 95, 981-987). Апоптоз є також частиною механізму смерті клітин після серцевої ішемічної реперфузії (Н. УАО1 еї а!ї., Сагаіомазс. Кезв., 2000, 45, 630-6411. с

Деякі дослідження показали, що залежний від р75 МК проапоптичний сигнал спостерігається у клітинах ою різних типів, включаючи нейтронні клітини, олігодендроцити, клітини Шванна, а також клітини печінки, серця і гладких м'язів Ю.М. РКАОЕ еї аї., Маїшге, 1996, 383, 166-168; Р. | АБАССІА-ВОММЕРІЇ. еї аї., Майге, 1996, -

Зз5 З83, 716-719; М. ЗОІЩО-НАММІМЕМ еї аї., У. Меийговсі., 1999, 19, 4828-4838; М. ТКІМ еї а, Ат. У. Раїйої.,, з 2000, 156, 1235-1243; 5.М. МАМО еї аЇ., Ат. у). Раїйої., 2000, 157, 1247-1258). Крім того, експерименти іп мімо показали зростання експресії р75 МА після ішемії мозку і серця, при яких був зареєстрований масивний апоптоз. Ці результати показують, що р75" може грати вирішальну роль у механізмі смерті нейронів через « апоптоз, викликаний ішемією |ІР.Р. КОИМхХеїаїЇ., У. Меигозсі,, 1999, 19, 6887-6896; Д.А. РАКК еї аї., 3.

Мецговзсі., 2000,20, 9096-9103). ші с Рецептор р75М'А описують як клітинний об'єкт для пріонного пептиду (М. ОБІГ А-ВІАМС еї аї., .). Віо). "» Спет., 2001, іп ргез5в| і для р-амілоїдного пептиду (З. КАВІ2АОЕН еї аї., Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА, 1994, " 91, 10703-10706| і, отже, бере участь апоптичних явищах, викликаних-цими сполуками. Ці результати підтримують гіпотезу, згідно з якою р75 грає важливу роль у смерті нейронів, зумовленої інфекційним пріонним протеїном (переносна спонгіформічна енцефалопатія) або бета-амілоїдним протеїном (хвороба Альцгеймера). і Сучасні дослідження показують, що рецептор р75 МК може також фати важливу роль в регенерації аксонів -І як співрецептор для рецептора Ного (МУОМО еї аї., Майге Меийговсі., 2002, 5, 1302-1308; Кеїтаснег і УММіпіоп,

Мецгоп, 2002, 36, 345-348). Дійсно, деякі пов'язані з мієліном протеїни (пов'язані з мієліном глікопротеїн, і-й МАС, Модо- і олігодендроцитний мієліновий глікопротеїн ОМдр) інгібують регенерацію нерва на центральному ка 20 рівні при медулярних або черепних травмах. Ці протеїни знаходяться у мембрані олігодендроцитів, безпосередньо суміжних до аксона, і інгібують ріст нейронів, зв'язуючись з високою спорідненістю з рецептором в Ного, що знаходиться у мембрані аксона. Рецептор р75 МР пов'язаний з рецептором Ного і бере участь у сигналізації під час інгібіторної дії цих мієлінових протеїнів у процесі росту аксонів. Отже, рецептор р75"К грає св Головну роль у. регулюванні пластичності нейронів і у нейронно-гліальних взаємодіях і є обраним об'єктом терапії, спрямованої на регенерацію нерва. (Ф) На периферійному рівні сучасні дослідження показують зростання експресії р/5 і нейротрофінів при г масивному апоптозі у атеросклеротичних пошкодженнях. Крім того, була відзначена проангіогенна і судиннорозширююча дія ФРН. Нарешті, була ідентифікована нова форма р75 МК, усічена у позаклітинній 60 частині, і була виявлена її головна роль у васкулогенезі (ОО. МОМ ЗНАСК еї аї., Майшге Меийгозсіепсе, 2001, 4, 977-978) Всі ці сучасні дані вказують, що р75"'А у повній або усіченій формі може грати вирішальну роль у судинних патологіях.

Є відомими декілька сполук, що взаємодіють з системою ІКА/ФРН/р7БТА або мають. активність типу ФРН.

ЇУ заявці на патент УУО 00/59893) описано заміщені похідні піримідину, які виявляють активність типу ФРН і/або 65 підвищують активність ФРН на клітинах РС 12 сеїІв. (У заявках УМО 00/69828 і УМО 00/69829)| описано поліциклічні сполуки, які інгібують зв'язування ФРН з рецептором р75 М" у клітинах, що не експресують рецептор КА. |У заявці УУО 94/11373) описано похідні піридазинхіназолону, які зв'язуються з рецептором нейротрофіну р75 МТК,

ЇУ заявці УМО 94/22866) описано похідні піразолхіназолону, які специфічно зв'язуються з ФРН, відвертаючи його приєднання до рецептора р75" ЯК, але дозволяють йому взаємодіяти з рецептором ІК. (У заявці УХО 01/49684) описано заміщені похідні тетрагідропіридину, які діють як модулятори ФНП-альфа.

Були знайдені нові похідні 1-піперазинілацилпіперидину, які мають спорідненість до рецептора р75"МТК,

Винахід включає сполуки формули (1): я К . () панни а у якій: - п дорівнює 1 або 2; - р дорівнює 1 або 2;

Кі - атом галогену; трифлуорметильний радикал; (С.--С/)алкіл; (С--С/)алкокси; трифлуорметоксильний радикал; - Е» - атом гідрогену або атом галогену; - Кз - атом гідрогену; група -ОК5; група -СНоОК»; група -МКоК;; група МКаСОК»; група -МКаСОМК ок; група -СНОМК 2.43; група -«СНОМКаСОМА 445; (С4-С)-алкоксикарбоніл; група -СОМК.6Кч7. - або Кз утворює подвійний зв'язок між атомом карбону, до якого від приєднаний, і суміжним атомом карбону піперидинового кільця; - К, - ароматична група, вибрана серед: сч яп о - і незаміщена або моно- або дизаміщена замісником, вибраним незалежно серед атому галогену; о (С4-Су)алкілу; (С4-С/)алкоксилу; трифлуорметильного радикалу; ч- - К5 - атом гідрогену; (С4-Сдалкіл; (С4-С.)алкілкарбоніл; - Кві Кк; - кожна незалежно є атомом гідрогену або (С.-С.)алкілом; - - Кв - атом гідрогену або (С.-СДалкіл; - Ка - (С4-СД)алкіл або група -СНо)н-МАК м; - т дорівнює 1,2 або 3; « - Ер і К.44 - кожна незалежно є атомом гідрогену або (С.4-С)алкілом; - Кі» І К4з - кожна незалежно є атомом гідрогену або (С.4-Св)алкілом; в с - Кіз може бути також групою -««СН»)|-ОН або групою -(СН»)4-5-СН»У; "» - або КК.» і Кіз разом атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл, вибраний серед " азиридину, ацетидину, піролідину, піперидину і морфоліну; - а дорівнює 2 або 3;

Ка і К45 - кожна незалежно є атомом гідрогену або (С.4-С./)алкілом; це. Кв і К47 - кожна незалежно є атомом гідрогену або (С.-С.)алкілом; -і - К47 може бути також групою -(СНо)-МКок»; - або Куб і Кі» разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл, вибраний серед о ацетидину, піролідину, піперидину, морфоліну і піперазину, незаміщеного або заміщеного у позиції 4 ма 70 (С1-Сд)алкілом.

Сполуки формули (І) можуть мати форму основи або солі приєднання кислот. Такі солі входять в об'єм щи винаходу.

Ці солі доцільно отримувати з фармацевтично прийнятних кислотами, хоча інші солі інших кислот, які можуть бути використані для очищення або ізолювання сполук формули (І), також входять в об'єм винаходу.

Сполуки формули (І) можуть також існувати у формі гідратів або сольватів, зокрема, у формі асоціацій або

ГФ) комбінацій з однією або більше молекулами води або з розчинником. Такі. гідрати і сольвати також входять в об'єм винаходу. о Атом галогену є атомом атомом брому, хлору, флуору або йоду. (С4-С/)алкіл або (С.-Св)алкіл, відповідно, є лінійним або розгалуженим алкільним радикалом з 1-4 або 1-5 60 атомами карбону, наприклад, таким, як метильний, етильний, пропільний, ізопроп/льний, бутильний, ізобутильний, втор-бутильний, трет-бутильний, пентильний, ізопентильний, неопентильний або трет-пентильний радикал. (С.і-С/)алкоксил є лінійним або розгалуженим алкільним радикалом з 1-4 атомами карбону, наприклад, метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або бутоксирадикалом. б5 Серед сполук формули (І) згідно з винаходом слід відзначити такі бажані сполуки, в яких:

- КУ знаходиться у позиції 2, З або 4 фенілу і є трифлуорметильним радикалом, атомом хлору, метилом, метокси- або трифлуорметокси-радикалом, і К» - атом гідрогену; або - Ку знаходиться у позиції З фенілу і є трифлуорметильний радикалом, а Ко знаходиться у позиції 4 фенілу і є атомом хлору; і/або - Кз - атом гідрогену, гідроксил, метокси, (ацетилокси)метил, гідроксиметил, диметиламін, ацетиламін, амінометил, (метиламіно)метил, (диметиламіно)метил, (діетиламіно)метил, (ізопропіламіно)метил, (М-метилізопропіламіно)дметил, ізобутиламіно)-метил; (М-метилізобутиламіно)метил, (ізопентиламіно)метил, (М-метилізопентиламіно)-метил, амінокарбоніл, ацетидин-1-ілкарбоніл; або 70 - Кз утворює подвійний зв'язок між атомом карбону, до якого вона приєднана, і суміжним атомом карбону піперидинового кільця; і/або -0 ЖК 0 - 2-піридил, б-метил-2-піридил, З-(трифлуорметил)-З-піридил, 5-трифлуор-метил-2-піридил,

З-хлор-5-"трифлуорметил-2-піридил, З-піридил, 4-піридил, З,5-дихлор-4-піридил, 2-піразиніл, 5-хлор-2-піразиніл, б-хлор-2-піразиніл, 2-піримідиніл, 4-(трифлуорметил)-2-піримідиніл, б-хлор-2-піримідиніл, 4-піримідиніл, б-хлор-4-піримідиніл, 5-піримідиніл, З-піридазиніл, б-хлор-З-піридазиніл, 4-піридазиніл,

З(2Н)-піридазинон-5-іл або 3(2Н)-піридазинон-4-іл. Особливо бажаними є сполуки формули (І), в яких: - п дорівнює 1 або 2; - р дорівнює 1 або 2; - КУ знаходиться у позиції 2, З або 4 фенілу і є трифлуорметильним радикалом, атомом хлору, метилом, 2о метоксильним або трифлуорметоксильним радикалом, а К» - атом гідрогену; або - Ку знаходиться у позиції З фенілу і є трифлуорметильний радикалом, а К» знаходиться у позиції 4 фенілу і є атомом хлору; і/або - Кз - атом гідрогену, гідроксил, метокси, (ацетилокси)метил, гідроксиметил, диметиламін, ацетиламін, амінометил, (метиламіно)метил, (диметиламіно)метил, (діетиламіно)метил, (ізопропіламіно)метил, сч дв (М-метилізопропіламіно)метил; (ізобутиламіно)-метил; (М-метилізобутиламіно)метил, (ізопентиламіно)метил, (М-метилізопентил-аміно)метил, амінокарбоніл, ацетидин-1-ілкарбоніл; або і) - Кз утворює подвійний зв'язок між атомом карбону, до якого вона приєднана, і суміжним атомом карбону піперидинового кільця; -00К4 0-0 2-піридил, б-метил-2-піридил, З-(трифлуорметил)-2-піридил, 5-(трифлуорметил)-2-піридил, («о зо З-хлор-5-(трифлуорметил)-2-піридил, З-піридил, 4-піридил, З,5-дихлор-4-піридил, 2-піразиніл, 5-хлор-2-піразиніл, б-хлор-2-піразиніл, 2-піримщиніл, 4-(трифлуорметил)-2-піримідиніл, б-хлор-2-піримідиніл, с 4-піримідиніл, б-хлор-4-піримідиніл, 5-піримідиніл, З-піридазиніл, б-хлор-З-піридазиніл, 4-піридазиніл, ю

З(2Н)-піридазинон-5-іл, З(2Н)-піридазинон-4-іл; у формі основи або солі приєднання кислоти і також у формі гідрату або сольвату. бажаними є сполуки ї- формули (І), в яких: ї- - п1; - рт; - Ку знаходиться у позиції 2, З або 4 фенілу і є трифлуорметильним радикалом, атомом хлору, метоксильним або трифлуорметоксильним радикалом, а « - Б» - атом гідрогену; або з с - Ку. знаходиться у позиції З фенілу і є трифлуорметильним радикалом, а К» знаходиться у позиції 4 фенілу . і є атомом хлору; и? - Кз - гідроксил, диметиламін, амінометил, (метиламіно)метил, (диметиламіно)-метил, (діетиламіно)метил, (ізопропіламіно)метил, (ізобутиламіно)метил, (ізопентиламіно)-метил, (М-метилізопентиламіно)дметил або амінокарбоніл; або -І Кз утворює подвійний зв'язок між атомом карбону, до якого вона приєднана, і суміжним атомом карбону піперидинового кільця;

Ш- - К, - 2-піразиніл, 4-піримідиніл, З(2Н)-піридазинон-5-іл або 5-(трифлуор-метил)-2-піридил; с у формі основи або солі приєднання кислоти і у формі гідрату або сольвату. Серед сполук формули (І)

Згідно з винаходом можна особливо відзначити такі сполуки: ю 1-(4--амінометил)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/ц-2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон;

Іншим аспектом винаходу є спосіб приготування сполук формули (І), в яких п-1, який відрізняється тим, що ат) сполуку формули х я вводі (па) де Ку, К» і Кз є такими, що визначені для сполуки формули (І), а На! є атомом галогену, бажано, хлору або брому, за умови, що, коли Кз містить гідроксильну або амінову функцію, ці функції можуть бути захищені, вводять в реакцію з сполукою формули

Двнове (т) сч ше о у якій р і К., є такими, що визначені для сполук формули (І);

Ь1) і після зняття захисту гідроксильної або амінової функції, якщо вони є у Кз, одержують сполуку формули «о зо (0).

За необхідності сполуку формули (І) перетворюють в одну з її солей приєднання кислоти. с

Згідно з іншим аспектом, винахід включає спосіб приготування сполук формули (І), в яких п-2, який ю відрізняється тим, що: аг) сполуку формули - і - а є. К, в! (п) з її б « у якій Ку, К» і Кз є такими, що визначені для сполук формули (І), за умови, що, коли Кз містить гідроксильну о) с або амінову функцію, ці функції можуть бути захищені, вводять у реакцію з сполукою формули . ни що й (у ше Ма -І у якій р і К., є такими, що визначені для сполук формули (І); і 02) і після зняття захисту гідроксильної або амінової функції, якщо вони є у К з, одержують сполуку формули с ().

За необхідності сполуку формули (І) перетворюють в одну з її солей приєднання кислоти. о В операціях ат) або а2), коли сполуку формули (Іа) або (ІБ) вводять у реакцію з сполукою формули (ІІ), 4») реакцію проводять у присутності основи, вибраної серед таких органічних основ, як триетиламін,

М,М-діізопропілетиламін або М-метилморфолін, або серед карбонатів або бікарбонатів лужних металів, таких, як карбонат калію, карбонат натрію або бікарбонат натрію, у присутності або без йодиду лужного металу, наприклад, йодиду натрію або калію. Реакцію проводять у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, М,М-ДМФ, толуолі або пропан-2-олі при температурі між зовнішньою до температури флегми розчинника. іФ) Операціями Б1) або рБ2) гідроксильна або амінова функції, якщо вони присутні у К з, позбавляють захисту ко звичайними методами, добре відомими фахівцям.

У одній з версій процесу, коли Кз є групою -СНОМА 12К.з, в якій К.» і Кіз кожна є гідрогеном, во аз) сполуку формули б5 ще й в ' яких К., К» і Кз є такими, що визначені для сполук формули (І), а На! є атомом галогену, бажано, хлору або брому, вводять у реакцію з сполукою формули

Дідо» (то в якій р і К. є такими, що визначені для сполук формули (1), і одержують сполуку формули «вів -і (Ів) ше. шк й Боня се І Щ Кер чу 03) ціаногрупу сполуки формули (Іа) відновлюють, одержуючи сполуку формули (І), в якій Ка є СНОМН»-

За необхідності сполуку формули (І) перетворюють в одну з її солей приєднання кислоти. ке,

В операції аЗ3) реакцію між сполукою формули (Іс) або (Па) і сполукою формули (ІІ) проводять, як це с було описано в операції а!) або а2) процесу згідно з винаходом.

В операції 53) відновлення ціаногрупи сполуки формули (Іа) проводять звичайними методами, наприклад, о гідрогенуванням у присутності каталізатора, наприклад, нікелю Рейні або родію на алюмінію у присутності або че без амонію у розчиннику, наприклад, метанолі М,М-ДМФ або ТГФ або суміші цих розчинників при температурі між

Зо зовнішньою і 602С. -

У іншому варіанті процесу, коли Кз утворює подвійний зв'язок між атомом карбону, до якого вона приєднана, і суміжним атомом карбону піперидинового кільця, сполуку формули ч» у якій Ки, Ко, п, р і К. є такими, що визначені для сполук формули (І), дегідрують, одержуючи сполуку " формули зкоой " 0) - Ше ВИС і: Ши дну й й ш- - іме) За необхідності сполуку формули (І) перетворюють в одну з її солей приєднання кислоти.

Ф Дегідрування проводять, використовуючи, наприклад, суміш оцтової і гідрохлорної кислот при температурі між зовнішньою і 14027. Реакцію можна також проводити, використовуючи р-толуолсульфонову кислоту, у розчиннику, наприклад, толуолі і при температурі між зовнішньою і температурою флегми.

Сполуку формули (І), в якій Кз є групою -СНОМК .2К.з, де Ку» - Н і Кз - (С4-Св)алкіл, можна також приготувати реакцією сполуки формули (І), в якій Кз - -«СНЬОМН» з (С4-Св)алкілгалогенідом у присутності основи, наприклад, (Ф) карбонату лужного металу, зокрема, карбонату калію у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, М,М-ДМФ або ТГФ г при температурі між зовнішньою і температурою флегми розчинника. Ідентичну реакцію використовують для приготування сполук формули (І), в яких К.», Кіз є однаковими або різними ((С.-С5)алкілами.

Сполуку формули (І), в якій Кз є групою -СНОМК2К.з, в якій К 2 - Н або (С.-Св)алкіл і Кз - (С4-Св)алкіл, 60 й но група ««СН2). ОН або група -«(СН»)д-5-СНз, можна також приготувати реакцією сполуки формули (І), в якій Кз є -СНо-МНК.», з формальдегідом або з альдегідом формули ОНС-(С.-С/)алкіл, ОНС-(СН2).1-ОН або

ОонНОо-СНо2)д и -5-СН»з, або з відповідним кетоном, у присутності відновлювача, наприклад, боргідриду натрію або триацетоксиборгідриду натрію у присутності кислоти, наприклад, оцтової, у розчиннику, наприклад, ДХМ або ТГФ ве при температурі між 02С і зовнішньою.

Сполук формули (І), в якій Кз є групою -СНоОМК 42.43, де Ку» і К/з разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють азиридин, можна приготувати циклізуванням відповідного інтермедіату, в якому К з є групою -СН.МН-СНЬСН»-СІ, у присутності основи, наприклад, карбонату лужного металу, зокрема, карбонату калію у присутності йодиду лужного металу, зокрема, йодиду калію, у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі при температурі між зовнішньою і температурою флегми розчинника; відповідний інтермедіат отримують реакцією сполуки формули (І), в якій Кз є -СНоМН», з хлорацетальдегідом, описаним вище методом.

Сполуку формули (І), в якій Кз є групою -СНоОМК 42.3, де К.» і Кіз разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють ацетидин, піролідин, піперидин або морфолін, можна також приготувати реакцією сполуки формули (І), в якій Кз - -СНОМН»о, з сполукою формули На!І-(СНо)з-Наї, НаІ-(СН.)-Наї, На!І-(СНо)5-На! або 7/0. Наі-СНЬСНоО-О-СНоЬСНо-Наї, де На! є атомом галогену, бажано, хлору або брому, у присутності основи, наприклад, карбонату лужного металу, зокрема, карбонату калію або у присутності йодиду лужного металу, зокрема, йодиду калію, у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, етиленгліколі або суміші цих розчинників і при температурі між зовнішньою і температурою флегми розчинника.

Сполуку формули (І) в якій Кз є групою -СНоМКаСОМК44К5, де Ка-Кі4-Кі5-Н можна також приготувати /5 реакцією сполуки формули (1), в якій Кз - -СНоМН», з триметилсилілціанатом у розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурі між зовнішньою і температурою флегми розчинника, з подальшим гідролізом у кислотному середовищі.

Сполуку формули (І), в якій Кз є групою -СОМК.6Кі7, можна також приготувати реакцією відповідного інтермедіату, в якому Кз є карбоксилом, з сполукою формули НМК.і6Кі7 звичайними методами пептидного приєднання; відповідний інтермедіат отримують звичайними методами, обробляючи кислотою або основою сполуку формули (І), в якій К з є (С4і-С.)алкоксикарбонілом, або реакцією сполуки формули (Іа) з сильною основою, наприклад, гідроксидом лужного металу, зокрема, гідроксидом калію, у розчиннику, наприклад, толуолі або етиленгліколі при температурі між зовнішньою і температурою флегми розчинника.

Сполуку формули (І), в якій Кз є групою -МКаСОК», де К»е є ««СНо)н-МКег», можна також приготувати реакцією сч Відповідного інтермедіату, в якому Кз є групою -МКаСО(СНо)-Наї! і На! є атомом галогену, бажано, хлору, з надлишком сполуки формули НМКеК; у розчиннику, наприклад, ДХМ або етанолі, при температурі між і) зовнішньою і температурою флегми розчинника; відповідний інтермедіат отримують реакцією сполуки формули (І), в якій Кз є -МНЕКв, з сполукою формули НаІ-СО-(СНо)т-Наї, в якій На! - атом галогену, бажано, хлору або брому, у присутності основи, наприклад, триетиламіну або М,М-дізопропілетиламіну, у розчиннику, наприклад, Ге ДХМ і при температурі між 02С і зовнішньою.

Сполуку формули (І), в якій Кз є групою СНоОК», де К» - атом гідрогену, можна також приготувати обробкою с кислотою або основою сполуки формули (І), в якій Кз є групою - СНоОК», де К» є (С4-С/)алкілкарбонілом. ю

Сполуки формули (І), одержані у такий спосіб, можна у подальшому відокремити від реакційного середовища, і очистити звичайними методами, наприклад, кристалізацією або хроматографією. -

Сполуки формули (І) можна ізолювати як вільну основу або сіль звичайними методами. ї-

Сполуки формули (Іа) отримують реакцією піперидинової похідної формули і (М « " я 2 в. щ. х с :з» в якій К., К» і Кз є такими, що визначені для сполук формули (І), з сполуками формули в м

І

- не в 5 -І в якій НаЇ і На! кожна є незалежно атомом галогену, бажано, хлору або брому. Реакцію проводять у і-й присутності основи, наприклад, триетиламіну, М,М-діїізопропілегиламіну або М-метилморфоліну у розчиннику, ка 20 наприклад, ДХМ, хлороформі, ТГФ, діоксані або суміші цих розчинників, і при температурі між 02С і зовнішньою.

Ф Сполуки формули (ІІб) отримують реакцією сполуки формули (ІМ) з сполукою формули о (м) щі

ГФ) в якій Наї і На! є такими, що визначені вище, в визначених вище в реакційних умовах. юю Подібним чином сполуки формули (Іс) або (Іа), відповідно, отримують реакцією сполуки формули зно (Ма) в якій К; і Ко є такими, що визначені для сполук формули (І), з сполукою формули (М) або (МІ), відповідно, 65 в визначених вище реакційних умовах.

Сполуки формули (М) або (МІ) можуть бути придбані або приготовлені відомими методами.

Сполуки формули (Ії) можна придбати або приготувати відомими методами, Інаприклад, описаними у у. Ога.

Спет., 1953, 18, 1484-1488, 9). Меа. Спет., 1978, 21 (6), 536-542, Спет. Рпапт. Вий., 1991, 39 (9), 2288-2300, Теігапеагоп І еКегв, 1998, 39, 617-620 або у МО 97/28129).

Наприклад, сполуку формули (Ії) можна приготувати реакцією сполуки формули ше (М) " в якій Р є таким, як для сполук формули (І), а МУ - гідроген або М-захисна група, з сполукою формули

На!-К, (МІ) в якій К4 є такою, що визначена для сполуки формули (І), а На! є атомом галогену, бажано, хлору, брому або йоду.

Реакцію проводять у присутності або без основи, в інертному розчиннику, наприклад, етанолі, пропан-2-олі, п-бутанолі, ацетонітрилі або толуолі, при температурі між 09С і температурою флегми розчинника, і при використанні основи її вибирають серед органічних основ, наприклад, діізопропілетиламіну або серед карбонатів лужних металів, наприклад, карбонату натрію або калію. Якщо основа не використовується, реакцію проводять з надлишком сполуки формули (МІ). Реакцію можна також проводити без розчинника, нагріванням суміші сполук (МІ) ї (МІ) при температурах від 1402С до 18020.

За необхідності, коли МУ - М-захисна група, її видаляють звичайними методами, одержуючи бажані сполуки формули (ПІ).

Сполуки формули (МІЇ) або формули (МІ) є відомими або можуть бути приготовлені відомими методами.

Сполуки формули (ІМ) можуть бути придбані або приготовлені відомими методами, (наприклад, описаними у

ЕР-0 474 561, ЕР-0 673 928 або МО 96/23787|. с 29 Сполуки формули (ІМ) звичайно отримують у формі, в якій вони були захищені на атомі нітрогену піперидину; ге) після зняття захисту одержують власне сполуки формули (ІМ).

Зокрема, сполуку формули (ІМ), в якій К з є групою -ОК;5, де Кь - Н, одержують реакцією похідної органомагнію формули р форму. со шо (»ю сч в м

Зо в ' якій К. і Ко є такими, що визначені для сполук формули (І), а На! є атомом галогену, бажано, брому, з в. 1-бензил-4-піперидиноном у розчиннику, наприклад, діетилетері або ТГФ при температурі між зовнішньою і температурою флегми розчинника.

Похідні органомагнію формули (ІХ) отримують звичайними методами, добре відомими фахівцям, з « відповідних галогенованих похідних.

З сполук формули (ІМ), в яких Кз є -ОН, сполуки формули (ІМ), в яких К3--ОК», а Кв є (С.--Сл)алкілом або о) с (С.4-С/)алкілкарбонілом, відповідно, отримують алкілюванням або ацилюванням, відповідно, методами, відомими "» фахівцям. " Сполуки формули (ІМ), в яких Кз є -ОН і які мають захисну групу на атомі нітрогену піперидину, мають вступити у реакцію Ріттера з ацетонітрилом в оцтовому середовищі для одержання сполук формули (ІМ), в яких з є -МНСОСН»У методом, |описаним у ЕР-0О 474 561). Потім гідролізом у сильному кислотному середовищі - отримують сполуки формули (ІМ), в яких Кз є -МКК», а в якій К5-К-Н. Способи, (описані у ЕР-О 673 928 або МО -І 96/23787)|, можуть бути використані для приготування сполук формули (ІМ), в яких К з є -МКеК»;, а Ко і/або К; є (С4-Су)алкілом. о Сполуки формули (ІМ), в яких Кз є -МКаСОК», де К»о є (Сі-С/)алкілом, або Кз є -МКаСОМЕ 0.44, або Кз є

Ге 20. -СНОМА.2Кчз, а Ку» і Кіз кожна є незалежно гідрогеном або (С.-С/)алкілом, або Каз- -СНОМАвСОМЕ 445, або Кз є (Сі-СД)алкоксикарбонілом, або Кз є -«СОМАК.6К.47, отримують методами, (описаними у У/О 96/23787). 0 Сполуку формули (ІМ), в якій Кз є -СНОМК.2К.4з, де К/2-К43-Н, отримують з сполук формули (Ма) методом, описаним вище для сполук формули (1).

Сполуку формули (ІМ), в якій Кз е -МКаСОКа», де Ка є ««СНо)пчКеК», отримують методом, описаним вище для го сполук формули (1).

ГФ! Сполуку формули (ІМ), в якій Кз є -СНОМА.2Кчз, а Кл» є Н або (С.4-Св)алкілом, Кіз є (С4-Св)алкілом, групою -(СН2»)3-ОН або групою -«(СН»)4-5-СНз, приготовляють, як це було описано для сполуки формули (1). о Сполуку формули (ІМ), в якій Кз є -СНОМК.2Кіз, де Кіо є Н, а Ку/з є -СН53, можна також приготувати відновленням відповідного інтермедіату, в якому К з є -СНоМНОНО, відновлювачем, наприклад, алюмогідридом 60 літію, у розчиннику, наприклад, етері або ТГФ, при температурі між зовнішньою і температурою флегми розчинника. Відповідний інтермедіат отримують реакцією сполуки формули (ІМ), в якій Кз є -СНОМН», з етилформатом при температурі між зовнішньою і 6090.

Сполуку формули (ІМ), в якій Кз є -СНОМК.42Кіз, де Ко і К/з разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють азиридин, ацетидин, піролідин, піперидин або морфолін, приготовляють методами, бо описаними вище для сполук формули (1).

Сполуку формули (ІМ), в якій Ка є -СОМ 46К.47, де Ків-К.7-Н, можна також приготувати реакцією сполук формули (Ма), захищених на атомі нітрогену піперидину, з гідрогенпероксидом у присутності сильної основи, наприклад, гідроксиду лужного металу, зокрема, гідроксиду натрію і каталізатора фазового переходу, наприклад, заміщеної четвертинної амонієвої солі, зокрема, хлориду триетиламонію, у розчиннику, наприклад, толуолі у суміші з водою, при температурі між зовнішньою і температурою флегми розчинника.

Сполуки формули (Ма) приготовляють відомими методами, наприклад, описаними у Віоогд. Мед. Спет.

І ей., 1999, 9, 3273-3276 і у 9. Мед. Спет., 1999, 42(23), 4778-4793).

З сполук формули (ІМ), в яких Кз - -«СНоОН, сполуки формули (ІМ), в яких Кз є -СНоОК», а К» є (С4-С.)алкілом 70 або (С.4-С/)алкілкарбонілом, відповідно, отримують алкілюванням або ацилюванням, відповідно, методами, відомими фахівцям.

Сполуки формули (ІМ), в яких Кз є -«СНоОК;», де К» є атомом гідрогену, приготовляють відновленням сполуки формули (ІМ), в якій Кз є метоксикарбонілом, методами, відомими фахівцям.

Сполуки формули (ІМ), в яких К»з є (С4-С/л)алкоксикарбонілом, приготовляють естерифікацією відповідного інтермедіату, в якому Кз є карбоксилом, методами, відомими фахівцям; відповідний інтермедіат приготовляють реакцією сполуки формули (Міа) з сильною основою, наприклад, гідроксидом лужного металу, зокрема, гідроксидом калію, у розчиннику, наприклад, толуолі або етиленгліколі при температурі між зовнішньою і температурою флегми розчинника.

У будь-якій операції приготування сполук формули (І), або інтермедіатів формули (Іа), (Па), (ІБ), 2о с), (Па), (І) або (ІМ) може виявитись необхідним або бажаним захистити чутливі або реактивні функціональні групи, наприклад, амінову, гідроксильну або карбоксильну групи, присутні на кожній з відповідних молекул. Цей захист проводять, використовуючи звичайні захисні групи, (наприклад, описані у

Ргоїесіїме Сгоцрз в Огдапіс Спетівігу, 9У.Е.МУ. МсОтіе, Ед., Ріепит Ргевзв, 1973, у Рго(есіїме Сгоурз в Огдапіс

Зупіпевзіз, Т.МУ. Сгеепе і Р.с.М. МУців, Ед., дойп УМпПеу 5 Зопв, 1991 або у Ргоіесіїпд Сгоцйрв, КосіепеКі Р.., сч ов 1994, беогуд Тпіете Мегіад). Захисні групи можна видалити відповідною подальшою операцією, використовуючи методи, які відомі фахівцям і не пошкоджують інші молекули. (8)

М-захисними групами є звичайні М-захисні групи, добре відомими фахівцям, наприклад, трет-бутоксикарбонільна, флуорфенілметоксикарбонільна, бензильна, бензгідриліденна або бензилоксикарбонільна група. «о зо Згідно з іншим аспектом, винахід включає сполуки формули (Іа). Ці сполуки можуть бути використані як інтермедіати у синтезі сполук формули (1). с

Згідно з ще одним аспектом, винахід включає сполуки формули ю

ТР от (в) - в' яких « п дорівнює 1 або 2; - с р дорівнює 1 або 2; ц - Ку - атом галогену; трифлуорметильний радикал; (С.4-С/)алкіл; (С4-С/)алкоксил; трифлуорметоксильний "» радикал; - Е» - атом гідрогену або атом галогену; - К,, - ароматична група, вибрана серед - ї я х ой Кс ; ск пев» ва 70 га Я с причому зазначені ароматичні групи є незаміщеними або моно- або дизаміщеними замісником, вибраним незалежно серед атому галогену, (С4-С/л)алкілу, (С4--С/.)алкоксилу, трифлуорметильного радикалу; у формі основи або солі приєднання кислоти і у формі гідрату або сольвату. 99 Наведені нижче приклади ілюструють приготування деяких сполук згідно з винаходом. Ці приклади не є

ГФ) обмежуючими і є лише ілюстраціями. Номери сполук відповідають наведеним у Таблиці 1 нижче, яка містить юю хімічні структури і фізичні властивості сполук згідно з винаходом.

У приготуваннях і прикладах використано такі абревіатури: етер: діетиловий етер 60 ізоетер: дізопропіловий етер

ДМСО: диметилсульфоксид дмМФ: М,М-ДМФ

ДХМ: дихлорметан

АсОєс етилацетат бо ДІПЕА: діїзопропілетиламін

ТФК: трифлуороцтова кислота

БОФ: гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілохитрис(ідиметиламіно)фосфонію

ПіБОФ: гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрипіролідинфосфонію 2М гідрохлорний етер: 2М розчин гідрохлорної кислот в діетиловому етері т. пл.: точка плавлення

ЗТ: зовнішня температура т.к: температура кипіння

РХВР: рідинна хроматофафія високого розрізнення 70 силікагель Н: силікагель 60 Н від Мегск (ЮОагтвіай

Буферний розчин рН - 2: розчин 16,66бг КНБЗО, і 32,32г Ко5О, в 1л води.

Спектр протонного магнітного резонансу ("Н ЯМР) реєструють на 200МГц у ДМСО-дв, з використанням піку

ДМСО-й; як еталону. Хімічні зсуви 5 надано в частках намлн. (1/млн.). Позначення спостережених сигналів: 8: синглет; ре: широкий синглет; 4: дублет; за: розщеплений дублет; Ї триплет; вії: розщеплений триплет; 4; 75 квадруплет; ипгев. сотр.: нерозрізнений комплекс, ті: мультиплет.

Спектр ЯМР підтверджує структури сполук.

Сполуки винаходу аналізують сполученням РХ/УФ/МС (рідинна /хроматографія/детектор ультрафіолету/мас-спектрографія).

Для сполук виконується перевірка сумісності їх мас-спектру, одержаного у режимі позитивного електророзпилювання, з обчисленою молярною масою.

Мас-спектр сполук згідно з винаходом мають в основі пік молекулярного іону МН"У.

Приготування 1. Приготування сполук формули (ІМ) і (Ма)

Приготування 1.1 Ге

ІЗ-«трифлуорметил)феніл|-4-піперидинол-гідрохлорид. (ІМ), НС: КК. -3-СЕ5; КЕ» - Н; Кз - -ОН. о

А) 1-бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинол-гідрохлорид.

Суміш 180г магнію у 267О0мл ТГФ нагрівають до 302 і домішують ЗЗмл розчину 1670г в 1-бром-3-(трифлуорметил)бензол у 1330мл ТГФ і потім повільно решту розчину, щоб створити і підтримувати флегму ТГФ, і залишають під зворотним холодильником з перемішуванням на 2год. Після цього повільно (Се) додають розчин 1000г 1-бензил-4-піперидинону у 3200мл ТГФ і суміш гріють під зворотним холодильником 2год. сч

Після охолодження до ЗТ реакційну суміш вносять протягом ЗОхвил. у розчин 1870г хлориду амонію у 6700мл води і суміш залишають перемішуватись при 20-252С на 2год. Після декантування органічну фазу промивають І в) 533Омл води і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок вносять у 533Омл етеру, повільно додають розчин 210г їм

НСЇ (газ) у 8ВбОмл пропан-2-олу, підтримуючи температуру нижче 252С, суміш залишають перемішуватись на д4Охвил. і утворені кристали відбирають відсмоктуванням. Кристали вносять у 2000Омл етеру і знову відділяють в. відсмоктуванням. Після рекристалізації з суміші пропан-2-ол/БЮН (70/30; об'єм/об'єм) одержують 1080г бажаного продукту.

В) 4-ІЗ-"трифлуорметил)феніл|-4-піперидинол-гідрохлорид. «

Суміш 1000г сполуки,, одержаної у попередній операції і 8Зг 1095 паладію на карбоні (вологість 5090) у 2910мл ЕЮН і 2910мл МеонН гідрогенують при 502С під тиском 2 бар. Каталізатор відфільтровують і промивають З с двічі ббомл Меон і фільтрат і змивки концентрують у вакуумі. Залишок вносять у 3320мл етеру і залишають "» перемішуватись при ЗТ на год. ЗОхвил. Осад ізолюють відсмоктуванням, промивають 28Омл етеру і сушать у " вакуумі при 402С. Це дає 726г бажаного продукту.

Приготування 1.2 4-метокси-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|піперидин. і (ІМ): Б» - 3-СЕ»; Б» - Н; Ез - -ОСН». -І А) трет-бутил 4-гідрокси-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидинкарбоксилат.

До 20г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.1, у ВОмл ДХМ домішують при ЗТ 17,92г триетиламіну і потім іні краплями розчин 16,3г ди-трет-бутил дикарбонату у 20мл ДХМ і суміш залишають перемішуватись при ЗТ на ка 20 18год. До реакційної суміші додають воду і потім екстрагують ДХМ, органічну фазу промивають водою і 595-м розчином КНЗО, і сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 13г бажаного продукту після що рекристалізації з суміші ізоетер/гексан.

В) трет-бутил 4-метокси-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл)|-1-піперидинкарбоксилат.

До розчину 2г сполуки, одержаної у попередній операції, у ТІ5мл ДМФ і 20мл ТГФ домішують порціями при ЗТ 29 02т7їг гідриду натрію при концентрації 609о у маслі і суміш залишають перемішуватись на 40хвил. Додають 1,Зг (ФІ метилиодиду і суміш залишають перемішуватись на 2год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду і екстрагують АсСОЕї, органічну фазу промивають водою, сушать над Ма 250, і розчинник о випарюють у вакуумі. Це дає 2г бажаного продукту у формі жовтого масла.

С) 4-метокси-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|піперидин. бо Суміш 2г сполуки, одержаної у попередній операції, і бмл ТЕЕ у 15мл ДХМ залишають перемішуватись при

ЗТ на год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок екстрагують ДХМ, органічну фазу промивають 596-м розчином Ма»СОз, сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 1,7г бажаного продукту у формі помаранчевого масла.

Приготування 1.3 бо М,М-диметил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинамін.

(М): Ку - 3-СЕ5; Б» - Н; Кз - -(СНз)».

А) 1-бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинол.

У льодяній ванні охолоджують розчин 20г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.1 (вільна основа), і 11,3мл триетиламіну у 200мл ДХМ, і краплями додають 11мл бензилброміду. Суміш залишають перемішуватись при ЗТ на ніч, потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у насичений розчин К2СОз і екстрагують АсОкї, органічну фазу промивають насиченим розчином К»СОз і насиченим розчином Масі, сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Маслянистий залишок вносять у пентан і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 17г бажаного продукту. 70 В) М-(1-бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл)|-4-піперидиліІацетамід.

У льодяній ванні охолоджують бОмл концентрованої Н 250, краплями додають розчин 16бг сполуки, одержаної у попередній операції, у 120мл ацетонітрилу, підтримуючи температуру реакційного середовища нижче 3092С, і суміш залишають перемішуватись на ніч, протягом якої температура повертається до ЗТ.

Реакційну суміш вливають у лід і підлужують доданням концентрованого розчину МаонН, осад ізолюють 75 Відсмоктуванням, розчиняють у ДХМ, органічну фазу промивають водою, сушать над Ма 25035 і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 9,7г бажаного продукту після рекристалізації з ацетонітрилу.

С) 1 -бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинамін.

Суміш 9,бг сполуки, одержаної у попередній операції, 250мл концентрованого розчину НСІ і 250мл води гріють при 15027 протягом ночі. Половину реакційної суміші концентрують у вакуумі, кислотну водну фазу підлужують доданням концентрованого розчину Маон і екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над Ма»50О, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 8,1г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

В) 1 -бензил-М,М-диметил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл/|-4-піперидинамін.

Суміш 8,1г сполуки, одержаної у попередній операції, З,бмл 3795-го розчину формальдегіду у воді і ТОмл оцтової кислоти у 250мл ТГФ домішують порціями при ЗТ до 50г триацетоксиборгідриду натрію і суміш Га залишають перемішуватись при ЗТ на ніч. Додають 200мл МеонН, реакційну суміш гріють при 709 год. і концентрують у вакуумі. Залишок вносять у 1М розчин Маон і екстрагують ДХМ, органічну фазу промивають о водою, сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 8,7г бажаного продукту у формі масла, яке твердіє.

Е) М,М-диметил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинамін. (Се)

Суміш 8,2г сполуки, одержаної у попередній операції, 5г формату амонію і 2г 1095 паладію на карбоні у 100мл МеонН залишають перемішуватись при ЗТ на год. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують см у вакуумі. Залишок вносять у насичений розчин КосСоО» і екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу сушать над Ма.5О, М і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 4,8г бажаного продукту.

Приготування 1.4 - 4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинкарбонітрил-гідрохлорид. ї- (Ма), НС: К, - 3-СЕ5; Ко - Н.

А) 2-(2,2-діетоксиетил)-4,4-діетокси-2-ІЗ-"-трифлуорметил)фенілі|бутанонітрил.

Суміш ЗОг З-трифлуорметил)фенілацетонітрилу і 14,4г аміду натрію у 40Омл толуолу залишають « перемішуватись при ЗТ на бхвил., додають ббмл бромацетальдегіддіегилацеталю і суміш гріють при 609С протягом Згод., після чого концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду і екстрагують етером, органічну - с фазу сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі Н, з и елюентом ДХМ/АсОЕЇї (100/5; об'єм/об'єм). Це дає 26г бажаного продукту. є» В) 4-оксо-2-(2-оксоетил)-2-ІЗ--трифлуорметил)фенілі|бутанонітрил.

Суміш 23,9г сполуки, одержаної у попередній операції, у ОУОмл мурашиної кислоти залишають перемішуватись при 502 на год. До реакційної суміші додають воду, екстрагують АсСОЕЇї, органічну фазу - промивають водою і 1095-м розчином МансСоО», сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 16г - бажаного продукту, який використовують у наступній операції.

С) 1-бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл)-4-піперидинкарбонітрил-гідрохлорид. о Суміш 16бг сполуки, одержаної у попередній операції, 6,25мл бензиламіну, 48,б6г триацетоксиборгідриду з 20 натрію і 5 крапель оцтової кислоти у 150мл ДХМ залишають перемішуватись при ЗТ на ніч. Краплями додають 40мл Меон і суміш гріють при 602С 1год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок екстрагують АсСОБЕЇ, м, органічну фазу промивають 1095-м розчином МансСоО»з і водою, сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок вносять у насичений розчин НСЇІ (газ) в етері і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 18г бажаного продукту. 29 В) 4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинкарбонітрил-гідрохлорид.

Ф! Суміш 2г сполуки, одержаної у попередній операції, і О0,2г 1095 паладію на карбоні у ЗОомл Меон гідрогенують при ЗТ під атмосферним тиском протягом Згод. Каталізатор відфільтровують на Сеїйефв і фільтрат концентрують о у вакуумі. Це дає 1,5г бажаного продукту.

Цю сполуку можна також приготувати такими трьома операціями: бо А Трет-бутил біс(2-хлоретил)карбамат.

Суміш 106бг М,М-біс(2-хлоретил)амінгідрохлориду і 130г ди-трет-бутилдикарбонату у 1500мл ДХМ домішують краплями протягом год. ЗОхвил. при ЗТ до 8Змл триетиламіну, потім залишають перемішуватись при ЗТ на ніч.

Реакційну суміш промивають водою, органічну фазу сушать над Ма»5О, і випарюють у вакуумі. Це дає 150г бажаного продукту, який використовують безпосередньо. бо ВУ) Трет-бутил 4-ціано-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидин карбоксилат.

Суспензію 56г гідриду натрію (концентрація 6095 у маслі) 7"50мл ДМСО і 250мл ТГФ домішують краплями в інертній атмосфері при ЗТ до розчину 120г 3--трифлуорметил)фенілацетонітрилу у 250мл ДМСО |і потім повільно додають розчин 150г сполуки, одержаної у попередній операції, у 250мл ДМСО і гріють при 602С протягом ночі.

Реакційну суміш вливають у суміш лід/НоО і екстрагують етером, органічну фазу промивають водою і насиченим розчином Масі, сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ і потім суміш ДХМ/АсОЕЇ (80/20; об'єм/об'єм). Це дає 191г бажаного продукту, який кристалізується; т. пл. -72-7396,

С) 4-ІЗ--трифлуорметил)феніл)|-4-піперидинкарбонітрил-гідрохлорид.

Суміш 115г сполуки, одержаної у попередній операції, 50О0мл 2М розчину НСІ в етері і 150мл Меон 70 залишають перемішуватись при ЗТ на 4год. Кристалічний продукт ізолюють відсмоктуванням і сушать. Це дає 75г бажаного продукту, т. пл. 525996.

Приготування 1.5

Трет-бутил (|4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидил|метилкарбамат. (М): Ку - 3-СЕ»5; Б» - Н; Ез - -«СНОМН-СООС(СН 3)».

А) |1-бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидил|метиламін.

Суміш 1,5г сполуки, одержаної в операції С Приготування 1.4, 0,15г нікелю Рейнід і 5мл водного амонію у 20мл МеонН гідрогенують при ЗТ під атмосферним тиском протягом ночі. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Це дає 1,45г бажаного продукту.

В) Трет-бутил (|1-бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидил|метилкарбамат. Суміш 1,45г сполуки, одержаної у попередній операції, і 2о0мл АсОЕї нагрівають до 402С, додають 0,9г ди-трет-бутилдикарбонату і суміш гріють під зворотним холодильником ЗОхвил. Після охолодження до ЗТ домішують воду і екстрагують

АсОоЕїї, органічну фазу сушать над Ма»б5оО), і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 1,86г бажаного продукту.

С) Трет-бутил І4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидил|метилкарбамат.

Суміш 1,8г сполуки, одержаної у попередній операції, і 0,18г 1095 паладію на карбоні у 2д0мл МеоОнН (єм гідрогенують при ЗТ при атмосферному тиску протягом ночі. Каталізатор відфільтровують і фільтрат (5) концентрують у вакуумі. Це дає 1,3г бажаного продукту у формі масла.

Приготування 1.6 4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинкарбоксамід. (М): Ку - 3-СЕ»; Ко» - Н; Кз - -СОМН». (Се)

А) 1 -бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинкарбоксамід. сч

Суміш 5г сполуки, одержаної в операції С Приготування 1.4, ЗОмл толуолу, ЗОмл 3096-го розчину НО», ЗОмл

З095-го розчину Маон і 0,5г аліквоти 336 (триоктилметилхлориду амонію) гріють при 710092С 48год., потім М) концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду і екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над Ма 2550, і їч- розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі Н з елюентом ДХМ/МеОнН (100/3; об'єм/об'єм). Це дає 2,5г бажаного продукту. -

В) 4-(З-"трифлуорметил)феніл/|-4-піперидинкарбоксамід.

Суміш 2,5г сполуки, одержаної у попередній операції, і 0,25г 1095 паладію на карбоні у ЗОмл Меон гідрогенують при ЗТ під атмосферним тиском протягом 48год. Каталізатор відфільтровують і фільтрат « концентрують у вакуумі. Це дає 1,7г бажаного продукту.

Приготування 1.7 т с 4-(2-«трифлуорметил)феніл|-4-піперидинол. в (М): Ку - 2-СЕ5; Б» - Н; Ез - -ОН. » А) 1 -бензил-4-І(2-(трифлуорметил)феніл|-4-піперидинол.

Суміш 1,52г магнію 25мл ТГФ домішують краплями протягом 20хвил. до розчину 14,25г 1-бром-2--«трифлуорметил)бензолу у 15мл ТГФ і суміш гріють під зворотним холодильником Збохвил., після чого - охолоджують у льодяній ванні, домішують повільно розчин 10г 1-бензил-4-піперидинону у ЗОмл ТГФ і залишають - перемішуватись при ЗТ на Згод. Реакційну суміш вливають у насичений водний розчин хлориду амонію і екстрагують АСОЕЇїЇ, об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над Ма»5ЗО, і розчинники випарюють у о вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/АсОЕЇї (70/30; об'єм/об'єм). Це дає 4,5г з 50 бажаного продукту.

В) 4--2--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинол. 4» Суміш 4,5г сполуки, одержаної у попередній операції, і О,5г 1095 паладію на карбоні у ї00мл Меон гідрогенують при 359С під атмосферним тиском протягом ночі. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Це дає 2,7г бажаного продукту після рекристалізації з ізоетеру. 29 Приготування 1.8

ГФ! 4-(2--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинкарбонітрил-гідрохлорид. (Ма), НС: Ку - 2-СЕ5; Б. - Н. о А)Трет-бутил-4-ціано-4-(2--(трифлуорметил)феніл|-1-піперидин-карбоксилат.

До суспензії 9г гідриду натрію (конц. 6090 у маслі) у 125мл ДМСО і 125мл ТГФ домішують краплями при ЗТ 60 розчин 20г 2--трифлуорметил)фенілацетонітрилу у ХОмл ДМСО і потім повільно розчин 25г сполуки, одержаної в операції А" Приготування 1.4, у 7Омл ДМСО і суміш гріють при 602С 24год. Реакційну суміш вливають у 2л води і екстрагують етером, органічну фазу промивають водою, сушать над Ма»б5О, і розчинник випарюють у вакуумі.

Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ і потім ДХМ/АсОЕї (70/30; об'єм/об'єм). Це дає 16г бажаного продукту. б5 В) 4--2--трифлуорметил)феніл)|-4-піперидинкарбонітрилгідрохлорид.

Суміш бг сполуки, одержаної у попередній операції, 15Омл 2М гідрохлорного етеру і 20мл Меон залишають перемішуватись при ЗТ на 2год., потім концентрують у вакуумі, залишок вносять в етер і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 2,3г бажаного продукту.

Приготування 1.9

Метил 4-ІЗ--трифлуорметил)феніл/|-4-піперидинкарбоксилат-гідрохлорид. (ІМ), НС: Кк. - 3-СЕз; Б» - Н; Кз - -СООСН».

А) 1-бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл)|-4-піперидинкарбонова кислота.

Суміш 5г сполуки, одержаної в операції С Приготування 1.4 і 4,25г гранул КОН у 8Омл етиленгліколю гріють 70 під зворотним холодильником Згод., потім охолоджують до ЗТ і домішують 100мл води, підкислюють до рН-б,5 доданням 1095-го розчину НСІ, осад ізолюють відсмоктуванням і сушать у вакуумі. Це дає З3,9г бажаного продукту, т. пл. 24396,

В) Метил 1-бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл)|-4-піперидинкарбоксилат-гідрохлорид.

Суміш Зг сполуки, одержаної у попередній операції, і бОмл тіонілхлориду у ї0О0мл ДХМ гріють при 602С 75 Згод., потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у їбб0мл Меон і гріють при 6029 протягом ночі.

Концентрування у вакуумі дає 4г бажаного продукту, т. пл. 523096.

С) Метил 4-ІЗ--трифлуорметил)феніл/|-4-піперидинкарбоксилат-гідрохлорид.

Суміш 4г сполуки, одержаної у попередній операції, і 0,4г 1095 паладію на карбоні у 200мл МмМеон гідрогенують при ЗТ під атмосферним тиском протягом ночі. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Це дає 2,5г бажаного продукту.

Приготування 1.10

І4-(З-«трифлуорметил)феніл|-4-піперидил)|метилацетат. (М): Ку - 3-СЕ»5; Б» - Н; Ез - -«СН.-0О-СО-СНУі-

А) 1-(трет-бутил)-4-метил 4-ІЗ--трифлуорметил)феніл)-1,4-піперидиндикарбоксилат. Ге

Суміш 7г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.9, 5,33г ди-трет-бутилдикарбонату і З,5мл триетиламін у (5) 100мл ДХМ залишають перемішуватись при ЗТ на 2год., потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду і екстрагують етером, органічну фазу промивають водою, сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі.

Це дає 9,3Зг бажаного продукту.

В) Трет-бутил 4-(гідроксиметил)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидин-карбоксилат. (Се)

Суміш 9,27г сполуки, одержаної у попередній операції, у 15О0мл етеру охолоджують о 02С, додають 1г сч алюмогідриду літію і суміш залишають перемішуватись при 09С на 4год. До реакційної суміші домішують насичений розчин МН.СІ, неорганічні солі відфільтровують, фільтрат екстрагують АСОЕЇїЇ, органічну фазу сушать Щео, над Ма»5оО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 5,5г бажаного продукту після рекристалізації з етеру. їм-

С) Трет-бутил 4-Кацетилокси)метилі-4-ІЗ-"-трифлуорметил)феніл)|-1-піперидин-карбоксилат.

Зо Суміш 5,5г сполуки, одержаної у попередній операції, і 2мл триетиламіну у ХоОмл ДХМ охолоджують -702С, в. додають 1,їмл ацетилхлориду і суміш залишають перемішуватись на ніч, протягом якої температура повертається до ЗТ. До реакційної суміші додають лід, потім екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над

Ма», і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає бг бажаного продукту. «

В) І4-ІЗ-"трифлуорметил)феніл|-4-піперидил|метилацетат.

Суміш бг сполуки, одержаної у попередній операції, ії ЗОмл ТГФ у 5ббмл ДХМ залишають перемішуватись при З с ЗТ на Тгод., потім концентрують у вакуумі, до залишку додають лід і потім 10906-й розчин МЯОНСО» і екстрагують "з ДХМ, органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 4,5г бажаного продукту. " Приготування 1.11 4-(4--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинол. (ІМ): В. - 4-СЕ»5; Во - Н; Ваз - -ОН. - А) 1-бензил-4-І4--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинол. -і Цю сполуку приготовляють за процедурою операції Приготування 1.7, з 1,55г магнію у 25мл ТГФ, розчину 14,25г 1-бром-4-«трифлуорметил)бензолу у 15мл ТГФ і розчину 10г 1-бензил-4-піперидинону у ЗОмл ТГФ. Це дає о 7,3г бажаного продукту. ма 70 В) 4-(4-(трифлуорметил)фенілі|-4-піперидинол.

Суміш 4, 8г сполуки, одержаної у попередній операції, і 2г 1095 паладію на карбоні у Хомл Меон гідрогенують щи при 302 під атмосферним тиском 2год. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Це дає 2,4г бажаного продукту після рекристалізації з ізоетеру.

Приготування 1.12 29 4-(4-хлорфеніл)-4-піперидинкарбонітрилгідрохлорид.

ГФ) (Ма), НС: К. - 4-СІ; Б» - Н.

А) Трет-бутил 4-(4-хлорфеніл)-4-ціано-1-піперидинкарбоксилат. о До суспензії 4,4г гідриду натрію (конц. бОбо у маслі) у ЗОбмл ТГФ швидко домішують при ЗТ 7,51г 4-хлорфенілацетонітрилу і потім 12г трет-бутил біс(2-хлоретил)ікарбамату, гріють при 409С 28год. і потім 60 залишають перемішуватись при ЗТ на ніч. Додають насичений розчин хлориду амонію, реакційну суміш концентрують у вакуумі для видалення ТГФ, після чого водну фазу екстрагують етером, органічну фазу промивають буферним розчином з рН 2 і насиченим розчином Масі, сушать над Ма»б5О, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 12г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

В) 4-(4-хлорфеніл)-4-піперидинкарбонітрил-гідрохлорид. бо Суміш 18г сполуки, одержаної у попередній операції, у ї100мл Меон і 20мл концентрованого розчину НС гріють при 440-502 Згод. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок вносять двічі у Мен і кожного разу розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 5,85г бажаного продукту після рекристалізації з ацетону.

Приготування 1.13 4-(З3-метилфеніл)-4-піперидинол. (М): Ку - 3-СНУ; Б» - Н; Ез - -ОН.

А) 1 -бензил-4-(З3-метилфеніл)-4-піперидинол.

Цю сполуку приготовляють за процедурою операції Приготування 1.7, з 1,55г магнію у 25мл ТГФ, розчину 11г

З-бромтолуолуу 1бмл ТГФ і розчину 10г 1-бензил-4-піперидону у ЗОмл ТГФ. Одержаний продукт 7/0 хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (97/3; об'єм/об'єм). Це дає 14,5г бажаного продукту.

В) 4-(З3-метилфеніл)-4-піперидинол.

Суміш 14,5г сполуки, одержаної у попередній операції, і 2г 1095 паладію на карбоні у б0бмл МмМеон гідрогенують при 259С під атмосферним тиском протягом 48год. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Це дає 8,9г бажаного продукту.

Приготування 1.14 4-(3З3-метоксифеніл)-4-піперидинол. (ІМ): Ку - 3-ЮОСН»; Б» - Н; Кз - -ОН.

А) 1-бензил-4-(3-метоксифеніл)-4-піперидинол.

Цю сполуку приготовляють за процедурою операції приготування 1.7 з 1,55г магнію у 25мл ТГФ, розчину 12г З-броманізолу у ібБмл ТГФ і розчину 10г 1-бензил-4-піперидону у ЗОмл ТГФ. Одержаний продукт хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (від 97/3 до 95/5; об'єм/об'єм). Це дає 13,7г бажаного продукту.

В) 4-(З-метоксифеніл)-4-піперидинол.

Суміш 13,7г сполуки, одержаної у попередній операції, і 2г 1095 паладію на карбоні у 50б0мл ЕН сч р; гідрогенують при 259С під атмосферним тиском протягом 48год. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Це дає 10,8г бажаного продукту. о

Приготування 1.15

ІМ-(4-(4-хлор-3--трифлуорметил)феніл)|-4-піперидиліацетамід-гідрохлорид. (ІМ), НС: Ку - 3-СЕз; БК» - 4-СІ; К3- -МНСОСН». (Се)

А) 1-бензил-4-І(4-хлор-3-«(трифлуорметил)феніл|)|-4-піперидинол.

Суміш 15г 4-І4-хлор-3-"-трифлуорметил)феніл)|-4-піперидинолу, 8,3г КСО» і 7,18мл бензилброміду у ВОмл см

ДМФ залишають перемішуватись при ЗТ на 2 дні. Реакційну суміш вливають у воду і екстрагують АсСОЕЇ, нерозчинний продукт відфільтровують, органічну фазу промивають водою і насиченим розчином Масі, сушать над Ма»зо, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з е люентом ДХМ/МЄ2ЕОН - (95/5; об'єм/об'єм). Це дає 14,6бг бажаного продукту. че

В) М-/1-бензил-4-(І4-хлор-3--трифлуорметил)феніл|-4-піперидиліацетамід.

У льодяній ванні охолоджують ЗОмл концентрованого Н 2504, краплями додають розчин 7,98г сполуки, одержаної у попередній операції у бОмл ацетонітрилу при температурі нижче 159С і суміш залишають « перемішуватись при 159С на 2 дні. Реакційну суміш вливають у лід, підлужують доданням гранул Маон і екстрагують АСОБЕЇї, органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі, одержуючи нечисту т с тверду речовину (7,86г). Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (від 97/3 до 95/5; ч» об'єм/об'єм). Це дає 4,26г бажаного продукту після рекристалізації з суміші ДХМ/ізоетер; т. пл. -198-19996, " С). М-І4-(4-хлор-3-«трифлуорметил)феніл|-4-піперидилІацетамід-гідрохлорид.

Суміш З,1г сполуки, одержаної у попередній операції, і 1,05г КоСОз у 25мл ДХМ залишають перемішуватись при ЗТ она 1Ббхвил., потім охолоджують льодяною ванною, додають краплями розчин 1,2мл - 1-хлоретилхлорформату у бБмл ДХМ і залишають перемішуватись при 49С на 2год. Нерозчинний продукт -і відфільтровують, фільтрат концентрують у вакуумі, залишок вносять у Мен і розчинник випарюють у вакуумі.

Залишок вносять у ВОмл Меон і гріють під зворотним холодильником 15хвил. і розчинник випарюють у вакуумі. о Це дає 2,7г бажаного продукту. ко 50 Ор) Трет-бутил 4-(ацетиламіно)-4-(І4-хлор-3-"-'трифлуорметил)феніл|-1-піперидин-карбоксилат.

Суміш 2,7г сполуки, одержаної у попередній операції, 1,9мл ДІПЕА і 1,64г ди-трет-бутилдикарбонату у 20мл щи ДХМ залишають перемішуватись при ЗТ на 2год. Суміш концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (98/2; об'єм/об'єм). Це дає 1,4г бажаного продукту.

ЕЕ). М-І4-(4-хлор-3--трифлуорметил)феніл|-4-піперидиліІацетамід-гідрохлорид.

До суспензії 1,4г сполуки, одержаної у попередній операції, 2о0мл діоксану домішують 4мл 2М розчину

ГФ) гідрохлорного етеру Ї залишають перемішуватись при ЗТ на 2год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і одержують бажаний продукт, який використовують безпосередньо. ді Приготування 1.16 4-І(З--трифлуорметокси)феніл|-4-піперидинол гідрохлорид. 60 (ІМ), НС: В. - 3-ОСЕ»; Б» - Н; Ва- -ОН.

А) 1 -бензил-4-ІЗ--трифлуорметокси)феніл)|-4-піперидинол-гідрохлорид.

Цю сполуку приготовляють за процедурою операції приготування 1.7, з 2г магнію у 25мл ТГФ, розчину 20г 1-бром-3-(трифлуорметокси)бензолу у 15мл ТГФ і розчину 13г 1-бензил-4-піперидону у ЗОмл ТГФ. Гідрохлорид одержаного продукту утворюється у 2М розчині гідрохлорного етеру. Це дає 24,4г бажаного продукту. б5 В) 4-ІЗ-«трифлуорметокси)феніл|-4-піперидинол-гідрохлорид.

Суміш 24г сполуки, одержаної у попередній операції, 1бг формату амонію і 2г 1095 паладію на карбоні у 50О0мл Меон залишають перемішуватись при ЗТ на 4год. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок вносять у насичений розчин К»СО»з і екстрагують етером, органічну фазу промивають насиченим розчином масі, сушать над Ма»зоО), і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок вносять у 2М розчин гідрохлорного етеру і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 6,2г бажаного продукту, т. пл. -145-14696,

Приготування 1.17

Трет-бутилметил (|((4-ІЗ--«трифлуорметил)феніл|піперидин-4-іл|метиліІкарбамат. (М): Ку - 3-СЕ»; Б» - Н; Ез - -«СНАМ(СНяз)-СООС(СН 5)5 70 А) М,М-біс(2-хлоретил)бензиламін.

До охолодженої у льодяній ванні суміші 150г М,М-біс(2-хлоретил)амінгідрохлориду і 100мл бензилброміду у 1000мл ДМФ додають краплями 120мл триетиламіну і суміш залишають перемішуватись при ЗТ на ніч.

Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду і екстрагують тричі етером, органічну фазу сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 113г бажаного продукту.

В) 1-бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинкарбонітрил-пдрохлорид.

До суспензії 23,24г гідриду натрію (конц. 6095 у маслі) у 10мл ДМСО і 100мл ТГФ домішують краплями в інертній атмосфері при ЗТ розчин 50г 3--трифлуорметил)фенілацетонітрилу у 150мл ДМСО і суміш залишають перемішуватись на 15хвил. Додають розчин 62,43г сполуки, одержаної у попередній операції, у 15О0мл ДМСО і суміш залишають перемішуватись при ЗТ на ніч. Додають суміш лід/вода, систему екстрагують етером, органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок вносять у 1000мл гарячого ЕЮН, залишають перемішуватись при ЗТ на 48год. і кристалічний продукт ізолюють відсмоктуванням. Це дає 50г бажаного продукт.

С) П-бензил-4-ІЗ-"«трифлуорметил)фенілі 4-піперидил|метиламін.

ЗОг сполуки, одержаної у попередній операції, розчиняють у 1095-му розчині Маон і екстрагують етером, с органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Продукт у формі вільної основи вносять у 50О0мл Меон і ЗОмл 2095-го водного розчину амонію, додають Зг нікелю Капеуб і систему гідрогенують при ЗТ о під атмосферним тиском протягом ночі. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі.

Залишок вносять у воду і екстрагують АСОБЕЇ, органічну фазу сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 27г бажаного продукту. Ге)

В) (1-бензил-4-(З-«трифлуорметил)феніл|-4-піперидил|метил|формамід

Суміш 27г сполуки, одержаної у попередній операції, і ЗОбмл етилформату залишають перемішуватись при с

ЗТ на ніч, потім гріють при 602С бгод. Її залишають перемішуватись при ЗТ на 48год., потім концентрують у (З вакуумі, залишок вносять у 1095-й розчин НСІ розчин, кислотну водну фазу промивають етером, додають лід, суміш підлужують доданням 1095-го розчину Маон і екстрагують етером, органічну фазу сушать над Ма»з5оО, і - розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі Н, з елюентом ДХМ і потім ДХМ/МЄеОН р. (100/4; об'єм/об'єм). Це дає 20г бажаного продукту.

Е) (1-бензил-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидил|метил|метиламін.

До суспензії 4г алюмогідриду літію у 40О0мл етеру домішують при ЗТ 20г сполуки, одержаної у попередній « операції, і потім залишають перемішуватись при ЗТ на 16бгод. Потім додають послідовно, Змл води, Змл 3090-го

Маон і їмл води і суміш залишають перемішуватись. Неорганічні солі відфільтровують на Сеїйе, фільтрат - с декантують, органічну фазу сушать над Ма»зо, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 18г бажаного продукту. ц Е) Трет-бутил |((1-бензил-4-І(ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидил|метил|-метилкарбамат. "» Суміш 18г сполуки, одержаної у попередній операції, і 9,бг ди-трет-бутилдикарбонату у ЗОбмл ДХМ залишають перемішуватись при ЗТ на год.

До реакційної суміші додають воду, потім екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над Ма»зо, і розчинник -І випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі Н, з елюентом ДХМ/Меон (100/2; об'єм/об'єм). Це дає 21г бажаного продукту. б) Трет-бутилметил |4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|піперидин-4-іл|метил/|-карбамат. с Суміш 21г сполуки, одержаної у попередній операції, і 2г 1095 паладію на карбоні у ЗоОбмл Меон гідрогенують при ЗТ під атмосферним тиском протягом 12год. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. о Це дає 16г бажаного продукту. 4) Приготування 1.18 4-(3-хлорфеніл)-4-піперидинкарбонітрил-гідрохлорид. (Ма), НСІ:К. - 3-СІ;Р» - Н.

А) Трет-бутил-4-(3-хлорфеніл)-4-ціанопіперидин-1-карбоксилат.

До суспензії 15,8г гідриду натрію (конц. 6095 у маслі) у 400мл ДМСО домішують краплями при ЗТ в інертній о атмосфері розчин ЗОг З-хлорфенілацетонітрилу 200мл ТГФ, потім розчин 45,5г трет-бутил ко біс(2-хлоретил)карбамату у 200мл ДМСО і гріють при 602С протягом ночі. Реакційну суміш вливають у суміш лід/вода і екстрагують етером, органічну фазу промивають водою, сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у 60 вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ. Це дає ЗЗг бажаного продукту.

В) 4-(З-хлорфеніл)-4-піперидинкарбонітрил-гідрохлорид.

Суміш 6,7г сполуки, одержаної у попередній операції, ї0Омл 2М розчину гідрохлорного етеру і 20мл Меон залишають перемішуватись при ЗТ протягом Згод., потім концентрують у вакуумі, залишок вносять в етер і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 4,65г бажаного продукту, т. пл. 19826. 65 Приготування 1.19 4-(3-метоксифеніл)-4-піперидинкарбонітрил гідрохпорид.

(Ма), НС: К. - 3-ОСН»; Б» - Н.

А) Трет-бутил 4-(3-метоксифеніл)-4-ціанопіперидин-1-карбоксилат.

Цю сполуку приготовляють за процедурою операції Приготування 1.8, з 16,3г гідриду натрію (конц. 6095 у маслі) у 400мл ДМСО, З0г З-метоксифенілацетонітрилу у 150мл ТГФ і 47г трет-бутил біс(2-хлоретил)-карбамату у 100мл ДМСО. Це дає 54г бажаного продукту.

В) 4-(3-метоксифеніл)-4-піперидинкарбонітрил гідрохлорид.

Суміш 48г сполуки, одержаної у попередній операції, ЗООбмл 2М розчину гідрохлорного етеру і Хомл Меон залишають перемішуватись при ЗТ на 2год. Осад ізолюють відсмоктуванням і одержують 30,5г бажаного 7/0 продукту, т. пл. «17296.

Приготування 1.20 4-(ацетидин-1-ілкарбоніл)-4-(З--трифлуорметил)феніл|піперидин рн анутуенн Вужнвоі С».

А) 4-(хлорформіл)-4-І(З--трифлуорметил)феніл|піперидин-гідрохлорид.

Суміш 1г сполуки, одержаної в операціях Приготувань 1.9 і 10мл тіонілхлориду у ТОмл ДХМ гріють при 602 протягом 2год., потім концентрують у вакуумі і одержують 1,05г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

В) 4-(ацетидин-1-іл карбоніл)-1-бензил-4-І(ІЗ--трифлуорметил)феніл|піперидин.

Суміш 1,05г сполуки, одержаної у попередній операції, 0,283г ацетидину і 1,15мл триетиламіну у Тї0мл ДХМ залишають перемішуватись при ЗТ на ніч. Додають насичений розчин К»СО»з і реакційну суміш екстрагують

ДХМ, екстракт сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (97/3; об'єм/об'єм). Це дає 0,43г бажаного продукту.

С) 4-(ацетидин-1-ілкарбоніл)-4-І(З--трифлуорметил)феніл|піперидин.

Суміш 0,43г сполуки, одержаної у попередній операції, 1г 1095 паладію на карбоні і 20мл Меон гідрогенують при 259С7 під атмосферним тиском протягом ночі. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у (о) вакуумі. Це дає 0,33г бажаного продукту, який використовують безпосередньо. 2. Приготування сполук формули (ІЇ)

Приготування 2.1 «о зо 2-хлор-1. -І4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-1-етанон. (Па): К. - 3-СЕ»; Б» - Н; Бз - Н; Наї - СІ. с

До охолодженої у льодяній ванні суміші 2,5г 4-І(З--трифлуорметил)-фенілпіперидину і 4мл триетиламіну у ю

ЗОмл ДХМ, краплями додають 0,85мл 2-хлорацетилхлориду і залишають перемішуватись на Згод., протягом яких температура досягає ЗТ. Суміш концентрують у вакуумі, залишок вносять у водний 1М розчин Не! і - з5 екстрагують АсоОБгїї, органічну фазу промивають насиченим розчином МасСі, сушать над Ма»5О, і розчинник ча випарюють у вакуумі. Це дає З,1г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

Приготування 2.2 2-хлор-1-І(4-гідрокси-4-І(З--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-1-етанон. (Па): К. - 3-СЕ»5; Б» - Н; БЕЗ - -ОН; На! - СІ. «

До суміші 5г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.1 і їОмл ДІПЕА у 40мл ДХМ домішують краплями при ЗТ ств) с 1,6З3мл 2-хлорацетилхлориду і залишають перемішуватись на ЗОхвил. Реакційну суміш промивають водою, органічну фазу сушать над Ма»зО), і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з :з» елюентом ДХМ/Меон (97/3; об'єм/об'єм). Це дає 5,5г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

Приготування 2.3 1-(4-гідрокси-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил|-2-пропен-1-он. -І (Нв): Ку - 3-СЕ»; Б» - Н; БЕЗ - -ОН.

До охолодженої у льодяній ванні суміші 5г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.1 і вмл триетиламіну у бХОмл - ДХМ краплями додають 2,07мл 3-бромпропіонілхлорид і залишають перемішуватись на 2год., протягом яких с температура досягає ЗТ. Реакційну суміш промивають насиченим розчином К»СоО»з і водою, органічну фазу сушать над Ма»зЗО) і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ко дхм/Меон (98,5/1,5 (о 97/3; об'єм/об'єм). Це дає 4,6бг бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

Ф Приготування 2.4 2-хлор-1-(4-метокси-4-І(ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-1-етанон. (Па): К4 - 3-СЕЗ; К» - Н; Ез - - ОСН»; На! - СІ. 5Б До суміші 1г сполуки, одержаної у приготуванні 1.2, і 1,4мл триетиламіну у 20мл ДХМ домішують краплями при ЗТ О,Змл 2-хлорацетилхлориду і залишають перемішуватись при ЗТ Згод., потім концентрують у вакуумі, (Ф) залишок вносять у водний 1М розчин НОСІ і екстрагують АсСОЕїЇ, органічну фазу промивають розчином Масі, ка сушать над Ма»ЗО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 1,2г бажаного продукту, який використовують безпосередньо. 60 Приготування 2.5 2-хлор-1-(4--(диметиламіно)-4-(З--'трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/)|-1-етанон. (Па): Ку - 3-СЕ5; БК» - Н; з - - СНУ)»; Наї - СІ.

До охолодженої у льодяній бані суміші 1г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.3, і їмл триетиламіну у 20мл

ДХМ краплями додають 0,35мл 2-хлорацетилхлориду і залишають перемішуватись до досягнення ЗТ, після чого 65 Концентрують у вакуумі, залишок екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу промивають насиченим розчином КоСОз, сушать над Ма»5О, і суміш випарюють у вакуумі. Це дає 1,4г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

Приготування 2.6 1--2-хлорацетил)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл)-4-піперидинкарбонітрил. (Пе): Ку - 3-СЕ»5; К» - Н; Наї - СІ.

До суміші 4,8г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.4 (вільна основа), і 2,7мл триетиламіну у ХОмл ДХМ домішують краплями при ЗТ 1,5мл 2-хлорацетилхлориду і залишають перемішуватись при ЗТ протягом год.

Додають 1095-й розчин НСЇІ і реакційну суміш декантують, органічну фазу промивають 10905-М розчином Ммаон, сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 3,42г бажаного продукту після рекристалізації з /о етеру; т. пл. «12090,

Приготування 2.7

Трет-бутил |1-(2-хлорацетил)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл)|-4-піперидил|метил-карбамат. (Па): КУ - 3-СЕЗ; Р» - Н; Ез - -«СНОМНСООС(СН 3)», Наї - СІ.

До охолодженої у льодяній ванні суміші 4,95г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.5, і б,6мл триетиламіну 75 У ЗОмл ДХМ домішують краплями 1,65мл 2-хлорацетилхлориду і залишають перемішуватись до досягнення ЗТ, потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у насичений розчин КоСоО» і екстрагують АсСОЕЇїЇ, органічну фазу промивають насиченим розчином К».СОз, буферним розчином рН-2 і насиченим розчином Масі, сушать над

Ма»зО, і суміш випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/АсОБкї (80/20; об'єм/об'єм). Це дає 1,8г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

Приготування 2.8 1--2-хлорацетил)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинкарбоксамід. (Па): К.4 - 3-СЕЗ; К» - Н; Кз - -СОМН»; Наї - СІ.

До суміші 0,7г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.5, і О0,37мл триетиламіну у ТОмл ДХМ і 1ТОмл діоксану при ЗТ домішують краплями 0,21мл 2-хлорацетилхлориду і залишають перемішуватись при ЗТ на 2год., потім с Концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду, осад ізолюють відсмоктуванням і сушать. Це дає 0,82г бажаного продукту, т. пл. «195-198. о

Приготування 2.9 2-хлор-1-І(4-гідрокси-4-(2--трифлуорметил)феніл|-1-піперцдил/|-1-етанон. (Па): К. - 2-СЕ»5; Б» - Н; БЕЗ - -ОН; На! - СІ. (Те)

До охолодженої у льодяній ванні суміші 1,8г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.7, і їмл триетиламіну у 20мл ДХМ краплями домішують 0,б5мл 2-хлорацетилхлориду і залишають перемішуватись на Ігод., протягом с якої температура досягає ЗТ. Додають воду і реакційну суміш концентрують у вакуумі для видалення ДХМ і юю екстрагують АсОБЕїЇ,. органічну фазу промивають водою і насиченим розчином МасСі, сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 1,8г бажаного продукту, який використовують безпосередньо. т

Приготування 2.10 ч- 1--2-хлорацетил)-4-(2--трифлуорметил)феніл)-4-піперидинкарбонітрил. (Пе): К.4 - 2-СЕ»; Б» - Н; Наї! - СІ.

До суміш 21г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.8, і 2мл триетиламіну у 20мл ДХМ домішують при ЗТ 0,бмл « 2-хлорацетилхлориду і залишають перемішуватись на ЗОхвил., потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у 40. 1095-й розчин НСІ розчин і екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу промивають водою, насиченим розчином КоСОз й с і насиченим розчином Масі, сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 2,3 г бажаного ц продукту. "» Приготування 2.11 (1-(2-хлорацетил)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидил|метилацетат. (Па): К.4 - 3-СЕ»; Б» - Н; Ез - -«СНгОСОСН»; Наї - СІ. -І Суміш 1г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.10, і О0,4бмл триетиламіну у 20мл ДХМ охолоджують до 09С, -1 додають 0,27мл 2-хлорацетилхлориду і суміш залишають перемішуватись при 09С на ЗОхвил. Додають воду і реакційну суміш екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 1 0,9г бажаного продукту. 7 50 Приготування 2.12 2-хлор-1-І(І4-гідрокси-4-І(4--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил)-1-етанон. 42) (Па): К4 - 4-СЕ5; Б» - Н; Ез - -ОН; На! - СІ.

До охолодженої у льодяній ванні суміші 1,2г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.11, і 1,2мл триетиламін у 20мл ДХМ краплями домішують 0,3в8мл 2-хлорацетилхлорид і залишають перемішуватись на 1год., протягом якої температура повертається до ЗТ. Додають воду і реакційну суміш екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать о над Ма»5О, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 1,3б6д бажаного продукту, який використовують безпосередньо. їмо) Приготування 2.13 2-хлор-1-І(4-(4-хлорфеніл)-4-пдрокси-1-піперидил/|-1-етанон. 60 (Па): Ку - 4-С1; К»о - Н; Кз - -ОН; На! - СІ.

Цю сполуку приготовляють, як це описано у Приготуванні 2.12, з 4-(4-хлорфеніл)-4-піперидинолу (комерційного) і 2-хлорацетилхпориду.

Приготування 2.14 1--2-хлорацетил)-4-(4-хлорфеніл)-4-піперидинкарбонітрил. 65 (е):Ку - 4-СІ; К» - Н; Наї - СІ.

Цю сполуку приготовляють, як це описано у Приготуванні 2.1, з сполуки, одержаної у Приготуванні 1.12, і

2-хлорацетилхлориду.

Приготування 2.15 2-хлор-1-І(4-гідрокси-4-(З-метилфеніл)-1-піперидил/)-1-етанон. (Па): Ку - 3-СН»; Б» - Н; Ез - -ОН; На! - СІ.

Цю сполуку приготовляють, як це описано у Приготуванні 2.1, з сполуки, одержаної у Приготуванні 1.13, і 2-хпорацетилхлориду.

Приготування 2.16 2-хлор-1-І(І4-гідрокси-4-(З3-метоксифеніл)-1-піперидил/|-1-етанон. 70 (Па): К. - 3-ОСН»; К» - Н; Ез - -ОН; Наї - СІ.

Цю сполуку приготовляють, як це описано у Приготуванні 2.1, з сполуки, одержаної у Приготуванні 1.14, і 2-хлорацетилхлориду.

Приготування 2.17 2-хлор-1-І4-(4-хлор-3--трифлуорметил)феніл)|-4-гідрокси-1-піперидил/|-1-етанон. (Па): К.4 - 3-СЕ»; Ко - 4-СІ; Кз - -ОН; На! - СІ.

Цю сполуку приготовляють, як це описано у Приготуванні 2.1, з 4-(4-хлор-3--трифлуорметил)феніл|-4-піперидинолу і 2-хлорацетилхлориду.

Приготування 2.18

М-(2-хлорацетил)-4-(4-хлор-3--трифлуорметил)феніл)|-4-піперидил)|-ацетамід. (Па): Ку - 3-СЕ»; Б» - 4-СІ; Кз - --НСОСН»; Наї - СІ.

Цю сполуку приготовляють, як це описано у Приготуванні 2.2, з сполуки, одержаної у . приготування 1.15, і 2-хлорацетилхлориду.

Приготування 2.19 2-хлор-1-І(4-гідрокси-4-І(З--трифлуорметокси)феніл|-1-піперидил/|-1-етанон. сч (Па): К. - 3-ОСЕ»; К» - Н; Кз - -ОН; Наї - СІ.

Цю сполуку приготовляють, як це описано у Приготуванні 2.1, з сполуки, одержаної у приготування 1.16, і і) 2-хлорацетилхлориду.

Приготування 2.20

Трет-бутил |(1-(2-хлорацетил)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл)|-4-піперидил|метил|-метилкарбамат. Ге зо (Па): К.4 - 3-СЕ»; Б» - Н; Бз - -«СНАЩ(СНЗУІСООС(СН 3)5; На! - СІ.

Розчин 14г сполуки, одержаної у Приготуванні 1.17, і 5,5мл триетиламіну у ЗООмл ДХМ охолоджують до с -402С7, повільно додають З,1мл 2-хлорацетилхлориду і суміш залишають перемішуватись до досягнення ЗТ, ю потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду і екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу промивають буфером рн-г і водою, сушать над Ма»зо, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 15,33г бажаного продукту. -

Приготування 2.21 ч- 1--2-хлорацетил)-4-(З-хлорфеніл)-4-піперидинкарбонітрил. (Пе): Ку - 3-СІ; Н»о - Н; На! - СІ.

Цю сполуку приготовляють, як це описано у Приготуванні 2.1, з сполуки, одержаної у Приготуванні 1.18, і « 2-хлорацетилхлориду.

Приготування 2.22 - с 1--2-хлорацетил)-4-(З-метоксифеніл)-4-піперидинкарбонітрил. ц (Пе): К.4 - 3З-ОСН»; ЕК» - Н; Наї - СІ. "» Цю сполуку приготовляють, як це описано у Приготуванні 2.1, з сполуки, одержаної у Приготуванні 1.19 і 2-хлорацетилхлориду.

Приготування 2.23 -І 4-(ацетидин-1-ілкарбоніл)-1-(2-хлорацетил)-4-ІЗ-«(трифлуорметил)феніл|-піперидин. м ДНІ Не Я-СВсНЬ НІ Ве ше

Цю сполуку приготовляють, як це описано у Приготуванні 2.1,3 сполуки, одержаної у Приготуванні 1.20, і о 2-хлорацетилхлориду. з 20 3. Приготуванняз сполук формули (ПП).

Приготування 3.1 4» 1-(2-піразиніл)піперазин. й ані ще о Суміш Зг піперазину, 1,04мл 2-хлорпіразин і 1,85гт КоСОз у 100мл ЕЮН гріють під зворотним холодильником 48год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду, систему підлужують до рнН-10 о доданням 1095-го Маон і екстрагують хлороформом, органічну фазу промивають водою, сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 1,8г бажаного продукту після рекристалізації з гексану. 60 Приготування 3.2 1-(З-піридил)піперазин. б5 Цю сполуку приготовляють, як це описано у Теїгапейдгоп І еКегв, 1998,39, 617-620.

Приготування 3.3

3-(1-піперазиніл)піридазин-тригідрохлорид. й А) Трет-бутил 4-(6б-хлор-3-піридазиніл)-1-піперазин-карбоксилат.

Суміш 13,52г трет-бутил 1-піперазинкарбоксилату, 10,81г З,б-дихлорпіридазину і 20мл триетиламіну у 100мл п-бутанолу гріють під зворотним холодильником 5год., потім концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі з е люентом ДХМ/АсОЕї (90/10; об'єм/об'єм). Це дає 14г бажаного продукту, який використовують 70 безпосередньо.

В) трет-бутил 4-(З-піридазиніл)-1-піперазинкарбоксилат.

Суміш 10,5г сполуки, одержаної у попередній операції, і 2,5г 1095 паладію на карбоні у ЗОмл ДМФ і 250мл

ЕЮН гідрогенують при ЗТ під атмосферним тиском протягом ночі. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (від 97/3 до 90/10; 7/5 об'єм/об'єм). Це дає 9,1г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

С) 3-(1-піперазиніл)піридазинтригідрохлорид.

Суміш 3,8г сполуки, одержаної у попередній операції, ХОмл 2М розчину НС в етері і 20мл Меон залишають перемішуватись при ЗТ на ніч, потім концентрують у вакуумі, залишок вносять в етер і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає Зг бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

Приготування 3.4 «д-хлор-6-(1-піперазиніл)піридазинтригідрохлорид. покзнсгур ті яд

В І | | сч

Суміш 2,96г сполуки, одержаної у Приготуванні 3.3, і ЗОмл бМ розчину НСІ у Меон залишають перемішуватись при ЗТ протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок декілька разів вносять у і)

ДХМ, кожного разу випарюючи розчинник у вакуумі. Це дає 2,б6г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

Приготування 3.5 Ге зо 4-(1-піперазиніл)/піримідиндигідрохлорид. р оноесрті ой Я

В - ю

А) Трет-бутил 4-(2-хлор-4-піримідиніл)-1-піперазин-карбоксилат. ї-

Суміш 9,55г трет-бутил 1-піперазинкарбоксилату, 7,64г 2,4-дихлорпіримідину і 8,б6г МанСОз у 5ббмл ЕЮН гріють під зворотним холодильником 1год., потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду і екстрагують ге

ДХМ, органічну фазу сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/АсСОкКЇї. (від 90/10 до 60/40; об'єм/об'єм). Дві сполуки розділяють: - менш полярна сполука - трет-бутил 4-(4-хлор-2-піримідиніл)-1-піперазинкарбоксилат, одержано 1,75; « дю - більш полярна сполука - сполука операції А), одержано 12,9, яку використовують безпосередньо. з

В) Трет-бутил 4-(4-піримідиніл)-1-піперазин-карбоксилат-гідрохлорид. с Суміш 12,9г сполуки, одержаної у попередній операції і 3,2г 1095 паладію на карбоні у ЗОбмл Мебн і 100мл :з» ДМФ гідрогенують при ЗТ під атмосферним тиском 2год. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Це дає 13г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

С) 4-(1-піперазиніл)піримідин-дигідрохлорид. - 15 Суміш 4г сполуки, одержаної у попередній операції, ХОмл 2М розчину НСЇІ в етері і ЗОмл Меон залишають перемішуватись при ЗТ на 2год. Осад ізолюють відсмоктуванням і промивають етером. Це дає Зг бажаного -і продукту, який використовують безпосередньо. сл Приготування 3.6 5-(1-піперазиніл)піримідин-дигідрохлорид. ва 72 дк їй с, х сірі «-45

Шк

А) трет-бутил 4-(5-піримідиніл)-1-піперазинкарбоксилат.

Аргон бульбашками протягом 15хвил. пропускають через суміш 9,Зг трет-бутил 1-піперазинкарбоксилату, 7,95 5-бромпіримідину і 6б,бг трет-бутоксиду натрію у 250Омл толуолу, потім гріють під зворотним

ГФ) холодильником, додають 0,277 ацетату паладію і 1,7мл три-трет-бутилфосфіну витримують під зворотним 7 холодильником ще 24год. Додають 0,277г ацетату паладію і суміш гріють під зворотним холодильником 8год.

Реакційну суміш охолоджують до ЗТ, додають воду, суміш екстрагують АсОЕЇ, органічну фазу фільтрують і сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ, 60 потім ДХМ/АсОоЕї (50/50; об'єм/об'єм) і нарешті ДХМ/МеОнН (95/5; об'єм/об'єм). Це дає 3,95г бажаного продукту після рекристалізації з суміші ДХМ/гексан/ізоетер.

В) 5-(1-піперазиніл)піримідин-гідрохлорид.

До суміші 3,5г сполуки, одержаної у попередній операції, у 20мл діоксану домішують при ЗТ 50мл 2М розчину

НОЇ в етері, залишають перемішуватись при ЗТ на год. і концентрують у вакуумі. Це дає жовту тверду речовину, 65 яку використовують безпосередньо.

Приготування 3.7

Ж

4-(1-піперазиніл)піридазин.

А) 5-(4-бензил-1-піперазиніл)-4-хлор-3(2Н)-піридазинон.

Суміш 7г 1-бензилпіперазину, 6,55г 4,5-дихлор-3(2Н)-піридазинону і 11г К».СОз у 150мл ДМФ гріють при 11092 4год. і потім концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/МЕ2еОН 70 (95/55; об'єм/об'єм). Продукт вносять в ізоетер і перетирають і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 7г бажаного продукту, який рекристалізують з ізоетеру; т. пл. -173-175960,

В) 5-(4-бензил-1-піперазиніл)-3,4-дихлорпіридазин.

Суміш 1,7г сполуки, одержаної у попередній операції, і 20мл фосфорного оксихлориду гріють при 859 4год.

Після охолодження до ЗТ реакційну суміш вливають у лід, водну фазу підлужують доданням концентрованого 75 розчину Маон і екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (від 97/3 до 90/10; об'єм/об'єм). Це дає 1,5г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

С) 4-(1-піперазиніл)піридазин.

Суміш 1,3г сполуки, одержаної у попередній операції, і 0,1Зг 1095 паладію на карбоні у 20мл Меон гідрогенують при 3092 під атмосферним тиском протягом Згод. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Це дає 0,85г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

Приготування 3.8 5-(1-піперазиніл)-3(2Н)-піридазинон-гідрохлорид. » по анна ди о

Суміш 0,8г сполуки, одержаної у Приготуванні 3.8, і О0,Зг 1095 паладію на карбоні у ЗОмл Меон гідрогенують при З02С під атмосферним тиском протягом 2год. Каталізатор фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. Це «ОО дає 0,38г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

Приготування 3.9 сч 4-(1-піперазиніл)-3(2Н)-піридазинон-гідрохлорид. юю ста ч

А) 4-(4-бензил-1-піперазиніл)-5-хлор-3(2Н)-піридазиноніб-(4-бензил-1-піперазиніл)-4-хлор-3(2Н)-піридазинон.

Суміш 2,77г 1-бензилпіперазину, 1,3г Мансо» і 2,6г 4,5-дихлор-3(2Н)-піридазинону у ЗООмл діоксану гріють « при 10022 протягом ночі і потім концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДхХМ/Меон (98/2; об'єм/об'єм). Дві сполуки розділяють: - с менш полярна сполука - 4-(4-бензил-1-піперазиніл)-5-хлор-3(2Н)-піридазинон, одержано 0,8вГг,; и більш полярна сполука, 5-(4-бензил-1-піперазиніл)-4-хлор-3(2Н)-піридазинон, одержано 1,2г. ,» В) 4-(1-піперазиніл)-3(2Н)-піридазинон-гідрохлорид.

Суміш 0,75г менш полярної сполуки, одержаної у попередній операції, і О0,2г 1095 паладію на карбоні у 20мл

МеонН і ТОмл ДМФ гідрогенують при 302С під атмосферним тиском протягом Згод. Каталізатор відфільтровують і - фільтрат концентрують у вакуумі. Це дає 0,46г бажаного продукту, який використовують безпосередньо. -1 Приготування 3.10 1-(2-піримідиніл)-1,4-діазепан. 1 Мете му 2 ера - 4; До охолодженого у льодяній ванні розчину Зг 2-хлорпіримідину у 2о0мл ЕЮН домішують краплями розчин 13г 1,4-діазепану у Хомл ЕН і залишають перемішуватись на холоді протягом ЗОхвил. і потім при ЗТ ще 24год.

Суміш концентрують у вакуумі, залишок вносять у 100мл АсОЕї і 100мл насиченого розчину КоСОз, систему декантують, органічну фазу розбавляють доданням 100мл АсОЕї, органічну фазу промивають насиченим о розчином КоСОз, сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає бажаний продукт, який використовують безпосередньо. іме) Приготування 3.11. 2-хлор-6-(1-піперазиніл)піразингідрохлорид бо в як нн ей й ве А) Трет-бутил 4-(б-хлорпіразин-2-іл)-1-піперазинкарбоксилат.

Суміш 5г трет-бутил 1-піперазинкарбоксилату, 4г 2,6-дихлорпіразину і 9,5мл ДІПЕА у 40мл п-бутанолу гріють під зворотним холодильником Згод., потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у їЇ0О0мл ЕЮН і систему залишають перемішуватись протягом ночі. Одержаний кристалічний продукт ізолюють відсмоктуванням. Це дає 4,7г бажаного продукту, т. пл. 10890,

В) 2-хлор-6-(1-піперазиніл)піразин-пдрохлорид.

Суміш 1,5г сполуки, одержаної у попередній операції, і 10О0мл 2М розчину гідрохлорного етеру у ї0мл Меон залишають перемішуватись при ЗТ протягом ночі. Осад ізолюють відсмоктуванням і промивають етером. Це дає 1,2г бажаного продукту.

Приготування 3.12 70 4-хлор-2-(1-піперазиніл)піримідин-гідрохлорид. шо

А) Трет-бутил 4-(4-хлорпіримідин-2-іл)-1-піперазинкарбоксилат і трет-бутил 4-(2-хлорпіримідин-4-іл)-1-піперазинкарбоксилат.

Суміш 9,55г трет-бутил 1-піперазинкарбоксилату, 7,64г 2,4-дихлорпіримідину і 8,б6г МанСОз у бО0мл ЕЮН гріють при 1009227 1год., потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду і екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом

ДХМ/АсСОоКІ (від 90/10 до 60/40; об'єм/об'єм). Дві сполуки розділяють: менш полярна сполука - трет-бутил 4-(4-хлорпіримідин-2-іл)-1-піперазин-карбоксилат, одержано 1,75Г; більш полярна сполука - трет-бутил 4-(2-хлорпіримідин-4-іл)-1-піперазинкарбоксилат, одержано 12,9г.

В) 4-хлор-2-(1-піперазиніл)піримідин-гідрохлорид.

Суміш 1,75г менш полярної сполуки, одержаної у попередній операції, ії 100мл 2М розчину гідрохлорного сч ов етеру У 10мл Меон залишають перемішуватись при ЗТ на 18год., потім концентрують у вакуумі, залишок вносять в етер і кристалічний продукт ізолюють відсмоктуванням. Це дає 1,6г бажаного продукту. о . Приготування 3.13 ай чпьнешие о щЩщ- сч

Розчин 14,8г 4,6-дихлорпіримідину у 10О0мл ацетонітрилу охолоджують до 0-52С, протягом ЗОхвил. додають розчин 20г безводного піперазину у 200мл ацетонітрилу і суміш залишають перемішуватись при 0-59 на 2год., о після чого концентрують у вакуумі, залишок вносять у Т00мл 2М Маон і екстрагують етером, органічну фазу - сушать над Ма250, і розчинник і випарюють у вакуумі. Одержані 15г гідрохлориду є бажаним продуктом. м

Приклад 1: Сполука Мо1

Гідрохлорид 2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл)-1-І(4-І(З3-(трифлуорметил)феніл)-1-піперидил)-1-етанону, 2Н2о. вкла ву васвджинупени худ же ср, «

Суміш 0,7г сполуки, одержаної у Приготуванні 2.1, 0,39г сполуки, одержаної у Приготуванні 3.1, 0,39г /п-у с йодиду калію і 0,635г КСО» у ЗОмл ацетонітрилу залишають перемішуватись при ЗТ протягом ночі. Додають й воду і реакційну суміш і екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу промивають водою і насиченим розчином Масі, «» сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом дхмМ/Меон (97/3; об'єм/об'єм). Одержаний продукт вносять у 2М розчин гідрохлорного етеру і після перетирання

ОСОД ізолюють відсмоктуванням. Це дає 0,42г бажаного продукту. -І Мас-спектр: МН-434,3.

Приклад 2: Сполука Мо2 це. 1-(4-Гідрокси-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-2-(4-(-трифлуорметил)-2-піридил|-1-піперазиніл|-1-е «сл танон-діоксалат. ма 70 Вейн пранюк, доткдунюувиннй епенкцюю

Ф Суміш 0,8г сполуки, одержаної у Приготуванні 2.2, 0,575г 1-І5-«трифлуорметил)-2-піридил|піперазину, 0,413г йодиду калію і 0,688г К2СО»5 у 20мл ацетонітрилу залишають перемішуватись при ЗТ протягом 2год.

Додають насичений розчин КоСОз, суміш екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу промивають водою і насиченим розчином масі, сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (96/4; об'єм/об'єм). Одержаний продукт вносять в етер, додають 0,384г щавлевої кислот,

Ф) систему перетирають і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 1,27г бажаного продукту, т. пл. 17396. ко Приклад 3: Сполука МоЗ 1-(4-гідрокси-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-3-(4-(2-піразиніл|-1-піперазиніл|-1-пропанон 1,5 бо оксалат, 1,5 5

Суміш О,5г сполуки, одержаної у Приготуванні 2.3, 0,6бОг сполуки, одержаної у Приготуванні 3.1, О4мл триетиламіну і 0,23г йодиду калію у 1Омл ацетонітрилу гріють при 702 боОгод. Додають воду і реакційну суміш бо екстрагують АСОЕЇїЇ, органічну фазу промивають насиченим розчином КоСоО», водою і насиченим розчином Масі, сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом дхм/Меон (94/6; об'єм/об'єм). 0,77г одержаного продукту вносять в етер, додають 0,28г щавлевої кислоти і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 0,762г бажаного продукту, т. пл. - 113960,

Приклад 4: Сполука Мо4 1-(4--амінометил)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл-1-етанон вавовву печію ші Ми

А) 1-(2-І4-(2-піразиніл)-1-піперазинілІацетил)-4-(З-трифлуорметил)феніл|-4-піперидинкарбонітрил.

Суміш 3,42г сполуки, одержаної у Приготуванні 2.6, 1,/7г сполуки, одержаної у Приготуванні 3.1, 1,7г йодиду калію і 1,2г КоСОз у 5Омл ацетонітрилу залишають перемішуватись при ЗТ на 18год. Суміш концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду і екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу сушать над Ма»50О, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок вносять в абсолютний ЕН, утворені кристали ізолюють відсмоктуванням і промивають етером. Це дає 3,5г бажаного продукту, т. пл. 13820.

В) 1-(4-(амінометил)-4-ІЗ--'трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-2-І(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон.

Суміш Зг сполуки, одержаної у попередній операції, О,Зг нікелю КапеуФ, 20мл 20905-го водного амонію і 200мл

МеонН гідрогенують при ЗТ під атмосферним тиском 1бгод. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок вносять у воду і екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу сушать над Ма 550, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 2,17г бажаного продукту після рекристалізації з АСОЕ; т. пл. -155960.

Мас-спектр: МН-463,4. 7 ТН ЯМР: ДМСО-46: 5 (1/млн): 1,0-1,2: гл: 2Н; 1,6-2,2: т: 4Н; 2,4-4,0: т: 16Н; 7,4-7,7: т: 4Н; 7,79: а: 1Н; 8,06: аа: 1Н; 8,29: а: 1Нн.

Сполуку Мо4 Прикладу 4 можна також одержати двома операціями:

А) Трет-бутил сч (1-(2-І4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|ацетилі-4-(З--трифлуорметил)-феніл|-4-піперидил|метилкарбамат.

Суміш 2,8г сполуки, одержаної у Приготуванні 2.7, 1,25г сполуки одержаної, у Приготуванні 3.1, 1,1г о) йодиду калію і 1,8г КоСО»з ЗОмл ацетонітрилу залишають перемішуватись при ЗТ на Згод. Додають насичений розчин КоСОз, суміш екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі.

Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (97/3: об'єм/об'єм). Це дає 1,75г бажаного «о зо продукту.

ВУ 1-4-(амінометил)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон. с

Суміш 1,7г сполуки, одержаної у попередній операції, ХОмл 2М розчину НС в етері і ЗОмл МеонН залишають ю перемішуватись при ЗТ протягом 4год., потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду, водну фазу промивають АсОЕї, підлпужують доданням К 2СОз, суміш екстрагують АсОЕї, органічну фазу промивають в. з5 насиченим розчином масі, сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Продукт після випарювання їм кристалізують з АСОЕКїЇ і кристали ізолюють відсмоктуванням. Це дає 1,05г бажаного продукту, т. пл. -152-15396.

Мас-спектр: МН -463,3. приклад 5: Сполука Мо5 « 1-(4--амінометил)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-2-(4-(2-піримідиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон-три пдрохлорид. - с «ранках пр-т пп донні апнізин, п «М » А) 1-І2-І4-(2-піримідиніл)-1-піперазиніліацетил/)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-4-піперидин-карбонітрил.

Суміш 1,28г сполуки, одержаної у Приготуванні 2.6, 1,1г 2-(1-піперазиніл)піримідину, 1,23г КоСО»з і 0,79г йодиду калію у ЗОмл ацетонітрилу залишають перемішуватись при ЗТ на 4год., потім концентрують у вакуумі, - залишок вносять у воду і екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над Ма 250, і розчинник випарюють у - вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі Н з елюентом ДХМ/Меон (100/1; об'єм/об'єм). Це дає 0,9г бажаного продукту. 1 в) з 20 1-(4-(амінометил)-4-І(ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-2-І(4-(-2-піримщиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон-тригідро хлорид. 42) Суміш 0,9г сполуки, одержаної у попередній операції, О,1г нікелю КапеуФ, 1О0мл 2095-го водного амонію і 5Омл МеонН гідрогенують при ЗТ під атмосферним тиском протягом 4год. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок вносять у воду і екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над Ма 250, і 22 розчинник випарюють у вакуумі.

Ге! Залишок вносять у 2М розчин НС в етері і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 0,74г бажаного продукту після сушіння у вакуумі; т. пл. «-198-20296. о Приклад 6: Сполука Мо27 2-(4-(4-піримідиніл)-1-піперазиніл|-1-І4-(З--трифлуорметил)феніл/)|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридил!/д-1 60 -етанондіоксалат. я пе Ек й є Кі й . Ї У а я лак 65 Суміш 0,87г сполуки Мо11, бмл 3590-го розчину НСІ і Умл оцтової кислоти гріють при 1109227 год. Після охолодження до ЗТ додають 590-й розчин К2СОз, суміш екстрагують АсОЕї, органічну фазу промивають насиченим Масі, сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (95/5; об'єм/об'єм). 0,7г одержаного продукту вносять у МеонН, додають 0,12г щавлевої кислоти, систем залишають для кристалізації і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 0,502г бажаного продукту, т. пл. -16096.

Мас-спектр: МН" -432,3.

Приклад 7: Сполука Мо3О0 1-(4-«(амінометил)-4-(2--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/-2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-етанон 1,5 оксалат, 0,5 НоО. ко то вл» піддають пучнстінсвдноьи вільну

А) 1-(2-І4-(2-піразиніл)-1-піперазинілІацетил/)-4-(2-(трифлуорметил)феніл|-4-піперидин-карбонітрил 1,5 оксалат.

Суміш г сполуки, одержаної у Приготуванні 2.10, 0,496бг сполуки одержаної у Приготуванні 3.1, 0,51г 75 йодиду калію і 0,83бг К»СОз у 20мл ацетонітрилу залишають перемішуватись при ЗТ протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду і екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу промивають водою і насиченим розчином Масі, сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (97/3; об'єм/об'єм). 0,29г одержаного продукту вносять у Меон, додають 0,057г щавлевої кислоти і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 0,081г бажаного продукту, т. пл. -125-12626.

В). 1-(4-(амінометил)-4-(2-"-«трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/д-2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон 1,5 оксалат, 0,5 НО.

Суміш 0,8г сполуки, одержаної у попередній операції, 0,08г нікелю КапеуФ, 20мл 2095-го водного амонію і 100мл Меон гідрогенують при ЗТ під атмосферним тиском Збгод. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок вносять у воду і екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу промивають насиченим Ге розчином Масі, сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Продукт хроматографують на силікагелі з (5) елюентом ДХМ/Меон (90/10; об'єм/об'єм). 0,28г одержаного продукту вносять у АСОЕЇ, додають 0,054г щавлевої кислоти і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 0,26г бажаного продукту.

Мас-спектр: МН-463,4.

Приклад 8: Сполука Мо32 (Се) 1-(4-«(гідроксиметил)-4-(З--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/-2-І(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл-1-етанон. сч ую вода на кинонрвли (кт, ю

Суміш О,бг сполуки МоЗ31 і О,14г гранул КОН у 10мл Меон і 5мл води гріють при 702 протягом 1Охвил. Після -

Зз5 охолодження до ЗТ кристалічний продукт ізолюють відсмоктуванням, промивають водою і сушать. Це дає 0,Зг ча бажаного продукту, т. пл. 22396,

Мас-спектр: МН-464 4.

Приклад 9: Сполука Мо33 « 1--4-(диметиламіно)метил|)-4-ІЗ--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/д-2-І4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-ета

НОН. - щ о ша Я ше Ки ку вен Її, " Суміш 0,85г сполуки Мо4, одержаної у Прикладі 4, 0,28мл З3790-го водного розчину формальдегіду, З,8г триацетоксиборгідриду натрію і З краплі оцтової кислоти у 5ббОмл ТГФ залишають перемішуватись при ЗТ протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок вносять у 100мл води і систему гріють при 802 ш- ЗОхвил. Після охолодження ЗТ, реакційну суміш підлужують до рН-9У доданням 1095-го розчину. Масон і -І екстрагують ДХМ. Органічну фазу сушать над Ма»зо, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 0,55г бажаного продукту після рекристалізації з етеру; т. пл. «11896. о Мас-спектр: МН-491,4. ко 20 "Н ЯМР: ДМСО-96: 5 (1/млн): 1,6-2,3: т: 10 Н; 2,35-2,7: т: БН; 2,8-3,3: т: 4Н; 3,4-4,0: т: 6Н; 74-84: т: 7Н.

Ф Приклад 10: Сполука Мозб 1-І(4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-1-(2Н)-піридил/ц-2-І(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон.

ГФ) Суміш 0,907г сполуки Мо35 і 0,913г р-толуолсульфонової кислоти у 20мл толуолу гріють при 11823 протягом

ГІ 24год. Після охолодження до ЗТ, додають 590-й розчин К 2СО3, систему екстрагують АсОЕЇї, органічну фазу сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом во ДХМ/Меон (97/3; об'єм/об'єм). Це дає 0,55г бажаного продукту після рекристалізації з суміші ДХМ/ізоетер; т. пл. 139-141 26.

Приклад 11: Сполука Мо37 1-(4--амінометил)-4-(4-хлорфеніл)-1-піперидил|-2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл-1-етанон трифлуорацетат. й орли ньапрнтиневяк пек- унітрн,

А) 4-(4-хлорфеніл)-1-(2-І4-(2-піразиніл)-1-піперазинілІацетил|-4-піперидин-карбонітрил. Суміш г сполуки,

одержаної у Приготуванні 2.14, 0,56г сполуки, одержаної у Приготуванні 3.1, О0,56г йодиду калію і 0,47г КСО» у 20Омл ацетонітрилу залишають перемішуватись при ЗТ протягом ночі, потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у воду і екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють у вакуумі. Це дає 1,51г бажаного продукту, який використовують безпосередньо.

Суміш 1,51г сполуки, одержаної у попередній операції, і О0,15г родію на алюмінію у 100мл Меон гідрогенують при ЗТ під атмосферним тиском протягом Збгод. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. 7/0 Залишок хроматографують на силікагелі Н з елюентом ДХМ/МеОН (100/5; об'єм/об'єм) і потім ДХМ/МеОН/НьЬО (100/5/0,5; об'єм/об'єм/об'єм). Одержаний продукт вносять як дві сполуки у ЕЮН, додають 2М розчин гідрохлорного етеру і осад ізолюють відсмоктуванням. Осад розчиняють у воді, водну фазу промивають ДХМ, підлужують доданням 1095-го розчину Маон і екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над Ма»зо), і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок рекристалізують з АСОЕЇ і одержують 0,14г суміші двох сполук, яка містить 21,690 7/5 однією сполуки 75,57 сполуки Мо37. Сполуки розділяють препаративною РХВР Оеї Ргер 4000 з колонкою

РКОСНКОМ з динамічною осьовою компресією, діаметром 50О0мм і з З80г стаціонарної фази Ктготазікю СІ, стисненої тиском 7О0бар. Мобільну фазу елюююють з градієнтом суміші елюента А (НОТ ФК 0,195) і елюента В (ацетонітрил/НоО (90954-1095)-71ФК 0,190) з витратою потоку 122мл/хвил. Ультрафіолетовий аналіз проводять на довжині хвилі 254нм. Після розділення 0,122г суміші продукт одержують: - 0,037г сполуки, ідентифікованої як 1-(4--амінометил)-4-феніл-1-піперидил/|-2-І(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон-трифлуорацетат: КТ-13хХвил.;

Мас-спектр МН-395,4. - 0,15г сполуки Мо37: КТ-15,9хвил;

Мас-спектр МН-429 4. сч

Приклад 12: Сполука Мо57 1-(4-Кметиламіно)метилі-4-І(З--'трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазинілі-1-етанон і)

А) Трет-бутилметил (се)

Ц1-(2-(І4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|ацетил1-4-(З--трифлуорметил)феніл/|-4-піперидил|метилікарбамат.

Суміш 10г сполуки, одержаної у Приготуванні 2.20, 3,7г сполуки, одержаної у Приготуванні 3.1, 3,7г йоди с уміш уки, одер. У Приготу З, уки, одер У Приготу З, диду калію і 6,2г К»СОз у 200мл ацетонітрилу залишають перемішуватись при ЗТ на 5год., потім концентрують у. М) вакуумі залишок вносять у воду і екстрагують АСОЕЇї, органічну фазу сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі Н з елюентом ДХМ і потім ДХМ/Меон (100/2; об'єм/об'єм). Це - дає 10,7г бажаного продукту. -

В) 1-4-Кметиламіно)метилі-4-І(З--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/|-2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон.

До розчину 8г сполуки, одержаної у попередній операції, у ї00мл МеоН домішують З0Омл 2М розчину « гідрохлорного етеру і залишають перемішуватись при ЗТ протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі, залишок вносять у 1095-й розчин Масон і екстрагують АсОЕїЇ, органічну фазу сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у - с вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі Н з елюентом ДХМ/Меон (100/2; об'єм/об'єм) і потім а ДХМ/Меон/вода (100/5/0,5; об'єм/об'єм/об'єм). Це дає 4,5г бажаного продукту після рекристалізації з ізоетеру; ,» т. пл.-137-1395С.

Мас-спектр МН-477 4. "ТН ЯМР: ДМСО-а6: 5 (Т/млн): 1,10: 8: 1Н; 1,6-2,3: т: 7УН; 2,4-3,8: т: 16Н; 7,4-7,75: т: ан; 7,в:айн; і виваалн;в,зан. -і Приклад 13: Сполука Мо58 1-(4-(Ізопропіламіно)метил|)|-4-ІЗ-"-трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/д-2-І(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-ет о анон и ю на ви ртняні двеЇ. щи До суміші 1г сполуки Мо4, 0,1бмл ацетону і 5 крапель оцтової кислоти у ї0мл ТГФ домішують при ЗТ 0,5г триацетоксиборгідриду натрію і залишають перемішуватись при ЗТ протягом ночі. Додають 20мл Меон і суміш гріють при 559 1год., концентрують у вакуумі, залишок вносять у 3090-й розчин Маон і екстрагують ДХМ, 29 органічну фазу сушать над Ма»зО), і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з

ГФ) елюентом ДХМ/Меон (93/7; об'єм/об'єм). Це дає 0,511г бажаного продукту після рекристалізації з етеру; т. юю пл.-140-14126.

Мас-спектр: МН"-505,3. во Приклад 14: Сполука Мо59 1-(4-(М-метилізопропіламіно)метил|-4-(З--трифлуорметил)феніл|-1-піперидил/д-2-І4-(2-піразиніл)-1-піперазин іл|-1-етанон-ригідрохлорид. б До суміші О,3бг сполуки Мо58, О,0в8мл 3795 водного розчину формальдегіду і 5 крапель оцтової кислоти у 10мл

ТГФ домішують при ЗТ 0,605г триацетоксиборгідриду натрію і залишають перемішуватись при ЗТ на 4год.

Додають 1Омл Меон і суміш гріють при 602 1Тгод., потім концентрують у вакуумі, залишок вносять у 3З090-й розчин Маон і екстрагують ДХМ, екстракт сушать над Ма»5зО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують з елюентом ДХМ/МеонН (96/4; об'єм/об'єм). Одержаний продукт вносять у 2М розчин гідрохлорного етеру і осад ізолюють відсмоктуванням. Це дає 0,233г бажаного продукту, т. пл.-185-200960.

Мас-спектр: МН" -519,3.

Приклад 15: Сполука Моб5 1-(4--амінометил)-4-(3-хлорфеніл)-1-піперидил|-2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон. б точаккіеннійеоннатиі диван.

А) 4-(3-хлорфеніл)-1-(2-І4-(2-піразиніл)-1-піперазинілІацетилі|-4-піперидин-карбонітрил.

Суміш 2,3г сполуки, одержаної у Приготуванні 2.21, 1,39г сполуки, одержаної у Приготуванні 3.1, 1,Зг йодиду калію і 2,2г КоСО»з у 40мл ацетонітрилу залишають перемішуватись при ЗТ протягом ночі. Додають воду і 7/5 реакційну суміш екстрагують АСОЕЇ, органічну фазу промивають насиченим розчином КоСО»з і водою, сушать над Ма»зо, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з е люентом ДХМ/МЄ2ЕОН (97/3; об'єм/об'єм). Це дає 2,3г бажаного продукту.

В) 1-4-(амінометил)-4-(З-хлорфеніл)-1-піперидил/д-2-І4-(2-піразиніл)-1-піперазиніп|-1-етанон

Суміш 0,62г сполуки, одержаної у попередній операції, і О,бг нікелю КапеуФ у ЗоОмл Меон гідрогенують при 282С під атмосферним тиском протягом 8год. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі.

Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/Меон (97/3; об'єм/об'єм). Це дає 0,121г бажаного продукту після рекристалізації з суміші ДХМ/ізоетер суміш; т. пл.-138-139960.

Мас-спектр: МН-429,3.

Приклад 16: Сполука Моб9 Ге 1-(4--амінометил)-4-(3-метоксифеніл)-1-піперидил/ц-2-І(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон-діоксалат о праліне ярок Дима

А) 4-(3-метоксифеніл)-1-(2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніліацетил/|-4-піперидин-карбонітрил.

Суміш 1,2г сполуки, одержаної у Приготуванні 2.22, 0,675г сполуки одержаної у Приготуванні 3.1, 0,б8г ї-оі йодиду калію і 1,2г КоСО»з у ЗОмл ацетонітрилу залишають перемішуватись при ЗТ на 4год. Додають воду, суміш «М екстрагують ДХМ, органічну фазу промивають насиченим розчином КоСОз і водою, сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/МеОнН (97/3; що об'єм/об'єм). Це дає 1,5г бажаного продукту, частину якого рекристалізують з ізоетеру; т. пл.-10890. -

В) 1-(4-(амінометил)-4-(З-метоксифеніл)-1-піперидил|-2-І(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-1-етанон діоксалат.

Суміш 1,3г сполуки, одержаної у попередній операції, О0,2г нікелю КапеуфФ і 1О0мл концентрованого водного - розчину амонію у 7Омл МеонН гідрогенують при 312 під атмосферним тиском протягом Збгод. Каталізатор відфільтровують і фільтрат випарюють у вакуумі. Залишок вносять у 1М розчин НСІЇ розчин, водну фазу промивають АСОЕЇїЇ, підлужують доданням 1095-го розчину Маон, суміш екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать « 20 над Ма»зО, і розчинник випарюють у вакуумі. О0,2г одержаного продукту вносять в етер, додають 0,042г -в щавлевої кислоти і осад після перетирання ізолюють відсмоктуванням. Це дає 0,19г бажаного продукту, т. с пл.-12026, :з» Мас-спектр: МН-425,4.

Наведена нижче таблиця ілюструє хімічні структури і фізичні властивості деяких сполук з прикладів згідно з винаходом. - У таблиці: - Кз - подвійний зв'язок, який разом з суміжним атомом карбону піперидинового кільця, утворює подвійний - зв'язок згідно з Прикладом 6; сл - Ме, Еф п-Рг, і-Рг, п-Ви, і-Ви, п-Ре і і-Ре - відповідно, метильна, етильна, п-пропільна, ізопропільна, п-бутильна, ізобутильна, п-пентильна і ізопентильна групи. з 50 42)

Ф) іме) 60 б5 ши ее ши : ше го ПИЙ ще ши 2 ся І ее й ше шо й | шИво» о шини ни а со "ши І | см шва ши шо ВИШНЯ ї- зх ШИ ЕшнишшШи - рою 1 їй межи Я 15 ко ї ка 1 шк й г» ши миши р я 9 45 | що : І я я НН і вив и нечши шни шл г нку й «ту : й я . пер ій с ие І что Ї (Ф) ко 6о 65 й нив нн наш ЩЕ те зо В ве Не де ; ій щи - мм 2 ШЕ ши Еш

Ф) іме) 60 65 те тя с ше п ни ши нн М й ший :

Їй ї Ї ї я Тіз тет дея

Й ; її ОВ : пртевете Влве ро товннт пиши ! живи киш ши

С ж Е ши ши ше щ г ши (о) 1 ; | ше ще І: ЕНН І ! шк що ш ши ши з ше ї со що ! ж К 0 ЕМ й сч

Б й й ся ї щ ше: їх | в Щ Зо | м жи пиши ши ши

І ще ДЬ « : гі її щи що СЕ, со ння ши - і щ І! ра ол- ; ши і 42) (Ф. ко бо б5 ї ЩЕ ци с: ЩЕ ЩІ и ще тк і ТТ

І ; і й то Ди ШЕ

З (ж Я; ОЛМШЮ 19 ша п о рн ж шо ! що І шо ши | й й ш ши и ОН ши я ши: сч

Ї | ШО я ря т ЕЕ; пл че я п ПОЕТ яння ї «й ї ШЕ. ку зо Щи нини ШЕ ї- (а) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 1 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2,2, і відповідної « сполуки формули (ЇЇ). з 70 (Б) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 2 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2,2, і відповідної с сполуки формули (ІІ). :з» (с) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу З, з сполуки, одержаної. у Приготуванні 2,3, і відповідної сполуки формули (ЇЇ). (а) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 1 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2,4, і відповідної - 15 сполуки формули (ІІ). (е) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 2 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2,5, і відповідної -і сполуки формули (ЇЇ). сл () Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 1 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2,8, і відповідної сполуки формули (ІІ). ко 20 (9) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 1, з сполуки, одержаної у Приготуванні 2,9, |і

Ф відповідної сполуки формули (ПП). (п) Сполук приготовляють за процедурою Прикладу 6 з сполуки Мо11. () Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 6 з сполуки Мо12. () Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 6 з сполуки Мо26. (КБ) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 71, з сполуки, одержаної у Приготуванні 2.11, і

ГФ) відповідної сполуки формули (ПП). 7 (І) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 1 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2.12, і відповідної сполуки формули (ПП). (т) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 1 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2.13, і 60 відповідної сполуки формули (ПП). (п) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 1 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2.15, і відповідної сполуки формули (ПП). (о) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 6 з сполуки Мо38. (р) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 1 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2.16, і бо відповідної сполуки формули (ПП).

(4) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 6 з сполуки Мо40. () Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 1 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2.17, і відповідної сполуки формули (ПП). (85) Сполук приготовляють за процедурою Прикладу 6 з сполуки Мо42. (9 Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 10 з сполуки Мо44. (0) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 10 з сполуки Прикладу 46. (М) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 6 з сполук Мо48. (м) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 2 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2.18, і 7/о Відповідної сполуки формули (ІП). (9 Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 1 з сполуки, одержаної у Приготуванні 2.19 і відповідної сполуки формули (ІІ). (у) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 6 з сполуки Мо52. (2) Сполуку приготовляють за процедурою операцій А" і потім В'з Прикладу 4 з сполуки, одержаної у 7/5 Приготуванні 2.7, і відповідної сполуки формули (ІП). (К) Сполук приготовляють за процедурою Прикладу 13, з сполуки Мо4 і відповідного альдегіду. (І) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 14. (т) Сполуку приготовляють за процедурою Прикладу 71, з сполуки, одержаної у Приготуванні 2.23, і відповідної сполуки формули (ПП).

Сполуки винаходу були піддані біохімічним дослідженням.

Клітинна культура:

Штам ЗН-5У-5У (нейробластома людини) був вирощений у звичайний спосіб у середовищі ОМЕМ (Оцрессо' з

Моаїйеа Еадієзз Меадішт) (Сірсо ВК, Егапсе), яке містило РОЗ (5965) (сироватка зародка теляти) (Военгіпдег

Мапппеїйт, Сегптапу), піруват натрію (1мММ), анти-РРІО (5мл) (антимікоплазмічний агент: ТуосіпеФ, сч приготовлений у нормальному сольовому розчині, бО00Омкг/мл), гентаміцин (0,1мг/мл) і глутамін (4мММ) у колбах для культур з колагеновим покриттям (Весіоп ОісКіпзоп, Егапсе). і)

Матковий штам 5К-М-ВЕ (нейробластома людини) і клон Вер 75, що експресує рецептор 75МК людини (ЗК-М-ВЕ Вер 75), у звичайний спосіб були вирощені у середовищі культур ОМЕМ, яке містило РОЗ (5965), піруват натрію (1мММ), анти-РР/ О (5мл), гентаміцин (0,1мг/мл) і глутамін (4мММ). (Те)

Вивчення зв'язування 725І-ФРН з рецептором р75МТК сч

Вивчення зв'язування 723І-ФРН (фактор росту нейронів, мічений радіоактивним йодом-125) проводили на клітинній суспензії двох штамів - ЗН-ЗУ-5У і 5К-М-ВЕ Вер 75 методом, описаним у УУуезКкатр (Меигоп, 1991, 6, ІФ) 649-663). Неспецифічне зв'язування визначали вимірюванням повного зв'язування після одногодинної їч- попередньої інкубації з клітинами при 372 у присутності неміченого ФРН (1мкМ). Специфічне зв'язування

Зо обчислювали як різницю між виміряним повним зв'язуванням і виміряним неспецифічним зв'язуванням. в.

Експерименти на конкуренцію проводили з 22І1-ФРН у концентрації 0,3нМ. Концентрації сполук винаходу, які забезпечують 5095-не інгібування (ІС во) зв'язування "25І-ФРН з рецептором р75, є низькими і лежать у межах 10-6-10-77М. « 20 Вимірювання апоптозу: -в с Клітин (штами нейробластоми людини ЗН-5У-5У і 5К-М-ВЕ Вер 75) на 24год. були розміщені у чашках Петрі діаметром З5мм (Віосоаї соЇІадеп І) (109 клітин/комірка) у середовищі ОМЕМ, яке містило 595 РС5. Середовище з видаляли, клітини промивали РВ5 (фосфатний буферний розсіл Дюбеко) і додавали свіже середовище, яке містило 595 РОБ або середовище, яке містило ФРН у концентрації 1Онг/мл у присутності або без сполук

ВИНаходу. Півень апоптозу виміряли через 48год. після обробки для штаму 5Н-ЗУ-5У і через 24год. для штаму -І ЗК-М-ВЕ Вер 75 кількісним оцінюванням гістонів цитоплазми, пов'язаних з фрагментами ОМ (виявлення смерті клітин за допомогою ЕГІЗА, Воепгіпдег МаппПпеійт, Сегтапу). Рівень апоптозу репрезентували як кількість - олігонуклеосом/105 клітин - СВ (стандартне відхилення). Кожне значення відповідає середньому від 9 «сл експериментальних значень для З незалежних експериментів. Сполуки формули (І) показали |інгібіторну активність відносно апоптозу, викликаного ФРН, з значеннями ІСво у межах 1079-10711М, т Отже, результатом зв'язування сполук винаходу з рецептором р75 МК є, з одного боку, на біохімічному 4) рівні інгібування димеризації рецептора, індукованої нейротрофінами, і, з іншого боку, на клітинному рівні - інгібування проапоптозної дії, опосередкованої рецептором р75"Я,

Таким чином, сполуки згідно з винаходом можна використати для приготування медикаментів, зокрема 25 призначених для профілактики або лікування будь-якої патології, пов'язаної з рецептором р75 МТК,

ГФ) Отже, в іншому з аспекті винахід включає медикаменти, що містять сполуку формули (І), або сіль її приєднання фармацевтично прийнятних кислот, або її сольват або гідрат. по Сполуку винаходу можна використовувати для лікування або профілактики різних залежних від р75 МТК станів у людини або тварини, наприклад, центральних і периферійних нейродегенеративних хвороб, зокрема, 60 старечого слабоумства, епілепсії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хореї Хантингтона, синдрому

Дауна, пріонної хвороби, амнезії, шизофренії; аміотрофічного латерального склерозу, розсіяного склерозу; серцево-судинних станів, наприклад, постішемічної серцевої травми, кардіоміопатій, серцевого інфаркту, серцевої недостатності, серцевої ішемії, церебрального інфаркту; периферійних нейропатій (діабетичного, травматичного або ятрогенного походження); пошкодження оптичного нерва і сітківки; травми спинного мозку і бо черепних травм; атеросклерозу; стенозу; рубцювання; облисіння.

Сполуки винаходу можуть бути також використані для лікування різних типів раку, наприклад, раку легенів, щитовидної залози, підшлункової залози, простати, тонкого кишечнику, прямої кишки, грудей, а також для лікування пухлин, метастазів і лейкемії.

Сполуки винаходу можуть бути також використані для лікування хронічних нейропатичних і запальних болів і для лікування автоїмунних хвороб, наприклад, ревматоїдного артриту.

Сполуку винаходу можна також використовувати для лікування переломів кісток і для лікування або профілактики кісткових захворювань, наприклад, остеопорозу.

Згідно з ще одним аспектом, винахід включає фармацевтичні композиції, які як активний інгредієнт 7/0 Включають сполуку винаходу. Ці фармацевтичні композиції містять ефективну дозу щонайменше однієї сполук винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, сольват або гідрату їі щонайменше один фармацевтично прийнятий наповнювач.

Зазначені наповнювачі вибирають залежно від фармацевтичної форми і бажаного способу введення пацієнту серед звичайних наповнювачів, відомих фахівцям.

У фармацевтичних композиціях згідно з винаходом для орального, під'язичного, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, топічного, локального, внутрішньотрахеального, внутрішньоносового, трансдермального або ректального введення активний інгредієнт формули (І), або його сіль, сольват або гідрат, якщо необхідно, можуть застосовуватись в одиничній формі у суміші з звичайними фармацевтичними наповнювачами для введення тваринам і людям з метою профілактики або лікування зазначених вище розладів 2о або хвороб.

Одиничні форми для введення пацієнту включають форми для орального : введення, наприклад, таблетки, м'які або тверді желатинові капсули, порошки, гранули і оральні розчини або суспензії, форми для під'язичного, щічного, внутрішньотрахеального, очного або внутрішньоносового введення, форми для введення інгаляцією, форми для топічного, трансдермального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного сч ов введення, форми для ректального введення і імплантат. Для топічного застосування сполуки згідно з винаходом можуть використовуватись у вигляді кремів, желе, мазей або лосьйонів. і)

Наприклад, одинична форма для введення сполуки винаходу у вигляді таблетки може включати такі компоненти: (Се) зо сполука винаходу 50,Омг манітол 223,75мМг с кроскамелозний натрій б,Омг ю кукурудзяний крохмаль 15,Омг гідроксипропілметил целюлоза 2,25мМг і - 35 стеарат магнію З, Омг ї-

Денна доза активного інгредієнта для орального введення може становити від 0,01 до 10Омг/кг однією або кількома дозами, бажано, від 0,02 до Б5омг/кг.

У деяких випадках потрібними можуть виявитись менші або більші дози. Такі дози також входять в об'єм « винаходу. Згідно з традиційною практикою, належну дозу для кожного пацієнта визначає лікар, залежно від з способу введення, маси і реакції пацієнта. с Іншим аспектом винаходу є спосіб лікування зазначених вище патологій, який включає введення пацієнту :з» ефективної дози сполуки винаходу або однієї з її фармацевтично прийнятних солей або її гідратів або сольватів.

Claims

45 Формула винаходу -І - І 1. Сполука формули (1): шчх у якій: Ф) - п дорівнює 1 або 2; ко - р дорівнює 1 або 2;

- Ку - атом галогену; трифлуорметильний радикал; (С.4-СДалкіл; (Сі-С/)алкокси;

во трифлуорметоксильний радикал;

Е» - атом гідрогену або атом галогену;

- Кз - атом гідрогену; група -ОК»5; група -СНоОК»; група -МКеКУ; група -МКаСОК»;

група -МКаСОМЕ оК14; група -СНОМЕ 243; група -СНоМезСОМЕ заКч5; (С41-С4)-алкокси-карбоніл; група -СОМК 16К.7 або Кз утворює подвійний зв'язок між атомом карбону, до якого вона приєднана, і суміжним атомом

65 карбону піперидинового кільця;

- К, - ароматична група, вибрана з:

ме М так ТЕН яка є незаміщеною або моно- або дизаміщеною замісником, вибраним незалежно з атома галогену; (С4-Су)алкілу; (С1-Сл)алкоксилу; трифлуорметильного радикала; - К5 - атом гідрогену; (С4-Сдалкіл; (С4-С.)алкілкарбоніл; - Кві Кк; - кожна незалежно є атомом гідрогену або (С.-С.)алкілом; т - Кв - атом гідрогену або (С.-СДалкіл; - Ка - (С4-СД)алкіл або група -СНо)н-МАК м; - т дорівнює 1, 2 або 3; - чо і К/4 - кожна незалежно є атомом гідрогену або (С.-С)алкілом; - Кі» І К4з - кожна незалежно є атомом гідрогену або (С.4-Св)алкілом; 20 - Кіз може бути також групою -««СН»)/-ОН або групою -(СН»)3-5-СНз, або - Ку» і Кіз разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл, вибраний з азиридину, ацетидину, піролідину, піперидину і морфоліну; - а дорівнює 2 або 3; - К44 і К45 - кожна незалежно є атомом гідрогену або (С.4-С)алкілом; сч 25 - Кв і К47 - кожна незалежно є атомом гідрогену або (С.4-Су)алкілом; о - К47 може бути також групою -««СН»)д-МКекК»;, або - Езв і К/7 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл, вибраний з ацетидину, піролідину, піперидину, морфоліну і піперазину, незаміщеного або заміщеного у позиції 4 (С.-С/)алкілом; і яка має форму основи або солі приєднання кислоти, або форму гідрату або сольвату. і 3о 2. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що Ге - КУ знаходиться у позиції 2, З або 4 фенілу і є трифлуорметильним радикалом, атомом хлору, метилом, метокси- або трифлуорметокси-радикалом, а К» - атом гідрогену; ю або їч-

- К. знаходиться у позиції З фенілу і є трифлуорметильним радикалом, а Ко» знаходиться у позиції 4 фенілу 35 і є атомом хлору; і має форму основи або солі приєднання кислоти, або форму гідрату або сольвату. -

З. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що - Кз - атом гідрогену, гідроксил, метокси, (ацетилокси)метил, гідроксиметил, диметиламін, ацетиламін, амінометил, (метиламіно)метил, (диметиламіно)метил, (діетиламіно)метил, (ізопропіламіно)метил, « дю (М-метилізопропіламіно)дметил, (ізобутиламіно)метил; (М-метилізобутиламіно)метил, (ізопентиламіно)метил, з (М-метил-ізопентиламіно)метил, амінокарбоніл, ацетидин-1-ілкарбоніл; або Кз утворює подвійний зв'язок між с атомом карбону, до якого вона приєднана, і суміжним атомом карбону піперидинового кільця; :з» і має форму основи або солі приєднання кислоти, або форму гідрату або сольвату.

4. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що - КК. 0-0 2-піридил, б-метил-2-піридил, З-(трифлуорметил)-2-піридил, 5-трифлуорметил-2-піридил, - З-хлор-5-«'трифлуорметил)-2-піридил, З-піридил, 4-піридил, З,5-дихлор-4-піридил, 2-піразиніл, 5-хлор-2-піразиніл, б-хлор-2-піразиніл, 2-піримідиніл, 4-(трифлуорметил)-2-піримідиніл, б-хлор-2-піримідиніл, -| 4-піримідиніл, б-хлор-4-піримідиніл, 5-піримідиніл, З-піридазиніл, б-хлор-З-піридазиніл, 4-піридазиніл, сл З(2Н)-піридазинон-5-іл або З(2Н)-піридазинон-4-іл; і має форму основи або солі приєднання кислоти, або форму гідрату або сольвату. ко 20 5. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що - п дорівнює 1 або 2; 42) . - р дорівнює 1 або 2; - КУ знаходиться у позиції 2, З або 4 фенілу і є трифлуорметильним радикалом, атомом хлору, метилом, метоксильним або трифлуорметоксильним радикалом, а К» - атом гідрогену; або Ку знаходиться у позиції З фенілу і є трифлуорметильний радикалом, а Ко знаходиться у позиції 4 фенілу і ГФ) є атомом хлору; 7 - Кз - атом гідрогену, гідроксил, метокси, (ацетилокси)метил, гідроксиметил, диметиламін, ацетиламін, амінометил, (метиламіно)метил, (диметиламіно)метил, (діетиламіно)метил, (ізопропіламіно)метил, (М-метилізопропіламіно)метил; (ізобутиламіно)метил; (М-метилізобутиламіно)метил, (ізопентиламіно)метил, 60 (М-метилізопентиламіно)метил, амінокарбоніл, ацетидин-1-ілкарбоніл; або Кз утворює подвійний зв'язок між атомом карбону, до якого вона приєднана, і суміжним атомом карбону піперидинового кільця; -0 ЖК, 0 - 2-піридил, б-метил-2-піридил, З-(трифлуорметил)-2-піридил, 5-(трифлуорметил)-2-піридил, З-хлор-5-«'трифлуорметил)-2-піридил, З-піридил, 4-піридил, З,5-дихлор-4-піридил, 2-піразиніл, 5-хлор-2-піразиніл, б-хлор-2-піразиніл, 2-піримідиніл, 4-(трифлуорметил)-2-піримідиніл, б-хлор-2-піримідиніл, бо 4-піримідиніл, б-хлор-4-піримідиніл, 5-піримідиніл, З-піридазиніл, б-хлор-З-піридазиніл, 4-піридазиніл,

З(2Н)-піридазинон-5-іл, З(2Н)-піридазинон-4-іл; і має форму основи або солі приєднання кислоти, або форму гідрату або сольвату.

6. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що - п дорівнює 1; - р дорівнює 1; - Ку знаходиться у позиції 2, З або 4 фенілу і є трифлуорметильним радикалом, атомом хлору, метоксильним або трифлуорметоксильним радикалом, а К» - атом гідрогену; або

- К. знаходиться у позиції З фенілу і є трифлуорметильним радикалом, а Ко» знаходиться у позиції 4 фенілу 7/0 є атомом хлору; Кз - гідроксил, диметиламін, амінометил, (метиламіно)метил, (диметиламіно)метил, (діетиламіно)метил, (ізопропіламіно)метил, (ізобутиламіно)метил, (ізопентиламіно)метил, (М-метилізопентиламінодметил або амінокарбоніл; або Кз утворює подвійний зв'язок між атомом карбону, до якого вона приєднана, і суміжним атомом карбону піперидинового кільця; - К, - 2-піразиніл, 4-піримідиніл, З(2Н)-піридазинон-5-іл або 5-«(трифлуорметил)-2-піридил; і має форму основи або солі приєднання кислоти, або форму гідрату або сольвату.

7. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, де п - 1, який відрізняється тим, що: а!) здійснюють взаємодію сполуки формули де В, Б» і Ез є такими, що були визначені для сполуки формули (І) у п. 1, а На! є атомом галогену, бажано (3 хлору або брому, за умови, що, коли Кз містить гідроксильну або амінову функцію, ці функції можуть бути захищені, з сполукою формули зо Най шк Же ши Ши ше Ин сч ВОШЕЙ СЯ Ах ЯИчІЧЕ І в) у якій р і К., є такими, що були визначені для сполук формули (І) у п. 1; і м Б1) після зняття захисту гідроксильної або амінової функції, якщо вони є у Кз, одержують сполуку формули (1).

8. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, де п - 2, який відрізняється тим, що: ї- аг) здійснюють взаємодію сполуки формули ЩЕ Я здижийе нг н- З у якій К., К» і Кз є такими, що були визначені для сполук формули (І) у п. 1, за умови, що, коли Кз містить Підроксильну або амінову функцію, ці функції можуть бути захищені, з сполукою формули -І ШК Ви 5 йо жеМА яЯ ко 20 в якій р і К. є такими, що були визначені для сполук формули (І) у п. 1; і р2) після зняття захисту гідроксильної або амінової функції, якщо вони є у Кз, одержують сполуку формули (1). щи 9. Спосіб приготування сполук формули (І) за п. 1, в яких К з є групою -СНОМК.42Кчіз, а Кліо і Кіз кожна є гідрогеном, який відрізняється тим, що аз) здійснюють взаємодію сполуки формули и гі т мин: ШИНИ хни я ШИ в ' яких К., Ко є такими, що були визначені для сполук формули (І) у п. 1, а Наї є атомом галогену, бажано хлору або брому, з сполукою формули б5

ЩА ї- У ке бедевни о щО т плід Й ТЕ уЯ, дет уи пі ЩЕ на Зла лит в якій р і К., є такими, що були визначені для сполук формули (І), і одержують сполуку формули синій сиві ПТ УєА й ШИ М ОО» ооо М» ше, ЖЕ 706 палі а Шк зов як, со пово ан: І МОВУ це /5 03) ціаногрупу сполуки формули (Іа) відновлюють, одержуючи сполуку формули (І), в якій Кз є СНоМН».

10. Сполука формули до чія сиві ПТ УєА й ШИ М З т я Що йде НЕНея БМ лок в якій: сч 25 -п дорівнює 1 або 2; о - р дорівнює 1 або 2;

- К. - атом галогену; трифлуорметильний радикал; (С.4-Сд)алкіл; (С4-Сдзалкокси; трифлуорметоксильний радикал; - Е» - атом гідрогену або атом галогену; «о зо - Б4 - ароматична група, вибрана з: спрдишнх, чї Х ї ЕН ДЕЙ паче сч - ШО ТМО о, ох и и не и на Ви Ше Іо) Шилтом п війуєту Щ Тишнинк по Ши й з ржкй Ту їй ше - 35 В - - 20 ! ! ! - яка є незаміщеною або моно- або дизаміщеною замісником, вибраним незалежно з атома галогену; с (С4-С)алкілу; (С4-С/)алкокси; трифлуорметильного радикала; і яка має форму основи або солі приєднання :з» кислоти, або форму гідрату або сольвату.

11. Медикамент, який відрізняється тим, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1 - 6 або сіль приєднання цієї сполуки з фармацевтично прийнятною кислотою, або гідрат або сольват сполуки формули (1). - 12. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1 - 6 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват і щонайменше один фармацевтично прийнятний -і наповнювач. сл 13. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1 - б для одержання медикаменту, призначеного для профілактики або лікування центральних або периферичних нейродегенеративних хвороб; аміотрофічного іме) латерального склерозу, розсіяного склерозу; серцево-судинних станів, периферійних нейропатій; пошкодження Ф оптичного нерва і сітківки; травми спинного мозку і черепних травм; атеросклерозу; стенозу; рубцювання; облисіння, раків, пухлин, метастазів, лейкемій, хронічних нейропатичних і запальних болів, автоїмунних хвороб, переломів кісток; кісткових захворювань. мірних ч сдтоя ч Я Я - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ГФ) мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. т уки Ткр 60 б5