MXPA04012341A - Derivados de piperazinilacipiperidina substituidos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de piperazinilacipiperidina substituidos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

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MXPA04012341A
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de 1-piperazinilacilpiperidina substituidos, de formula general (I) en la cual: n es 1 o 2; p es 1 o 2; R1 representa un atomo de halogeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (C1-C4); un alcoxi(C1-C4); un radical trifluorometoxi; R2 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno; R3 representa un atomo de hidrogeno; un grupo -OR5; un grupo -CH2OR5; un grupo -NR6R7: un grupo -NR8COR9 un grupo -NR8CONR10R11; un grupo -CH2NR12R13; un grupo -CH2NR8CONR14R15; un alcoxicarbonilo (C1-C4); un grupo -CONR16R17; o bien R3 constituye un doble enlace entre el atomo de carbono al cual se une y el atomo de carbono proximo de ciclo piperidina; R4 representa un grupo aromatico elegido entre (II); dichos grupos aromaticos siendo no substituidos, mono o disubstituidos por un substituyente elegido independientemente entre un atomo de halogeno; un alquilo (C1-C4); un alcoxi (C1-C4); un radical trifluorometilo. Procedimiento de preparacion y aplicacion en terapeutica.

Description

DERIVADOS DE PIPERAZINILACILPIPERIDIN A SUBSTITUIDOS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA La presente invención tiene por objeto derivados de 1 -piperazinilacilpiperidlna substituidos, su preparación y su aplicación en terapéutica. Los compuestos conformes a la presente invención presentan una afinidad con el receptor p75NTR de las neurotrofinas. Las neurotrofinas pertenecen a una familia de proteínas que poseen una estructura y funciones similares y q ue incluye el factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés Nerve Growth Factor), el BDNF, (del inglés Brain Derived Neurotrophic Factor) , la neurotrofina 3 (NT-3, del inglés Neurotrophin-3), la neurotrofina 4/5 (NT-4/5, del inglés Neurotrophin-4/5) y la neurotrofina 6 (NT-6, del inglés Neurotrophin-6). Los efectos biológicos de esas proteínas (sobrevida y diferenciación)-se ejercen por interacción con receptores membranarios de actividad tirosina kinasa (trk-A, trk-B y trk-C) (H. THOENEN, Science, 1995, 270, 593-598; G. R. LEWIN y Y. A. BARDE, Annu. Rev. Neurosa., 1996, 19, 289-317; M, V. CHAO, J. Neurobiol. , 1 994, 25, 1 373-1385; M. BOTHWELL, Annu . Rev. Neurosci. , 1995, 18, 223-253, G. DECHANT y Y. A. BARDE, Curr, Opin. Neurobiol. , 1 997, 7, 41 3-418). Sin embargo numerosos trabajos muestran el papel preponderante del receptor p75NT en la actividad de las neurotrofinas. El receptor p75 NTR, receptor de todas las neurotrofinas, es una glicoproteína transmembranaria de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés Tumor Necrosis Factor) (W. J. FRIEDMAN y L. A. GREENE, Exp. Cell. Res. , 1999, 253, 131 -142; J . MELDOSIS et al. , Trends Pharmacol. Sci. , 2000, 21_, 242-243). Se atribuyen varias funciones biológicas al receptor p75NTR: por una parte, la modulación de la afinidad de las neurotrofinas con los ereceptores trk; por otra parte, en ausencia de trk, una ind ucción de una señal de muerte celular por apóptosis que se efectúa por homodimerización del receptor y activación de la vía de las ceramidas. La apóptosis o muerte celular programada, es un mecanismo fisiológico de eliminación de las células en numerosos tejidos. En particular, la apóptosis desempeña un papel preponderante en la embriogénesis, la morfogénesis y la renovación celular. La apóptosis es un fenómeno genéticamente controlado que solo interviene en un estado avanzado e irreversible de lesión celular. Existen numerosos trabajos que muestran que la apóptosis interviene en varias patolog ías del sistema nervioso central como la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en placas, las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y de Huntington y las enfermedades de prión. Por otra parte, la muerte neuronal por apóptosis tiene lugar también muy precozmente después de una isquemia cerebral y cardiaca. La muerte celular es también un fenómeno preponderante en la aterosclerosis, en efecto se evalúa en un 80% las zonas de necrosis en las lesiones primarias de aterosclerosis en el hombre (M. L. BOCHATON-PIALAT et al., Am. J. Pathol., 1995, 146; H. PERLMAN, Circulation, 1997, 95, 981-987). La apóptosis está también implicada en los mecanismos que conducen a la muerte celular resultante de una isquemia de repercusión cardiaca (H. YAOITA et al., Cardiovasc. Res., 2000, 45, 630-641). Existen varios trabajos que muestran que la señal proapoptótica p75NTR dependiente, se observa en diferentes tipos celulares entre ellos las células neuronales, los oligodendrocitos, las células de Schwann y también las células hepáticas, cardíacas, y musculares lisas (J. M. FRADE et al., Nature, 1996, 383. 166-168; P. LASACCIA-BONNEFIL et al., Nature, 1996, 383, 716-719; M. SOILU-HANNINEN et al., J. Neurosci., 1999, 19, 4828-4838; N. TRIM et al., Am. J. Pathol., 2000, 156. 1235-1243; S. Y. WANG et al., Am. J. Pathol., 2000, 157. 1247-1258). Por otra parte, varias experiencias realizadas in vivo muestran un aumento de la expresión de p75NTR después de una isquemia en regiones del cerebro y del corazón en las cuales se ha registrado una apóptosis masiva. Esos resultados sugieren por lo tanto que p75 NTR puede desempeñar un papel preponderante en los mecanismos que conducen a la muerte neuronal por apóptosis post-isquemia (P. P. ROUX et al., J. Neurcoci., 1999.19. 6887-6896; J. A. PARK et al., J. Neurosci., 2000, 20,-, 9096-9103). El receptor p75NTR se describe como objetivo celular del péptido Prión (V. DELLA-BIANCA et al., J. Biol. Chem., 2001, in Press) y del péptido ß-Amiloide (S. RABIZADEH et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10703-10706) y estaría implicado en los fenómenos de apóptosis inducidos por esos compuestos. Esos resultados fundamentan la hipótesis según la cual p75NTR desempeñaría un papel importante en la muerte neuronal ind ucida por la proteína prión infecciosa (encefalopatía espongiforme transmisible) o por la proteína beta.Amiloide (enfermedad de Alzheimer). Estudios recientes sugieren que el receptor p75NTR desempeñaría también un papel importante en la regeneración axonal a través de su función de correceptor del receptor Nogo (WONG et al. , Nature Neurosci. , 2002, 5, 1 302-1308; Kerracher and Winton, Neuron, 2002, 36. 345-348). En efecto, varias proteínas asociadas a la mielina (myelin-associated glycoprotein, MAG, Nogo-A y oligodendrocyte myelin glycoprotein OMgp) inhiben la regeneración nerviosa al nivel central durante un traumatismo medular o craneano. Esas proteínas están localizadas en la membrana de los oligodendrocitos directamente adyacentes al axón e inhiben el crecimiento neurítico al unirse con fuerte afinidad con el receptor Nogo localizado en la membrana axonal. El receptor p75NTR está asociado al receptor Nogo e implicado en la señalización de los efectos inhibidores de esas proteínas de la mielina frente al crecimiento axonal. Por esto, el receptor p75NT desempeña un papel mayor en la regulación de la plasticidad neuronal y en las interacciones neurona-glía y representa un objetivo terapéutico de importancia para promover la regeneración nerviosa. A nivel periférico, hay trabajos recientes que muestran un aumento de la expresión de p75NTR y de las neurotrofinas y una apóptosis masiva en lesiones de aterosclerosis. Por otra parte, también se ha registrado un efecto proangiogeno y vasodilatador del NGF. Por último, se ha puesto una nueva forma de p75NTR truncada en la parte extracelular ha sido puesta en evidencia así como también su papel mayor en la vasculogénesis establecida (D. VON SHACK et al. , Nature Neuroscience, 2001 , 4, 977-978). El conjunto de esos datos recientes, sugieren que p75NTR en forma completa o truncada, podría también desempeñar un papel preponderante en las patologías vasculares. Un cierto número de compuestos son conocidos por interactuar con el sistema trkA/NGFIp75NTR o por poseer una actividad de tipo NGF. Por lo tanto la solicitud de patente WO 00/59893 describe derivados de pirimidinas sustituidas que demuestran una actividad de tipo NGF y/o que aumentan la actividad del NGF en las células PC12. Las solicitudes de patentes WO 00/69828 y WO 00169829 describen compuestos policíclicos que inhiben el enlace del NGF con el receptor p75NTR en células que no expresan el receptor trka. La solicitud WO 94/1 1 373 describe derivados de piridazinoquinazolona que se enlazan con el receptor p75NTR de las neurotrofínas. La solicitud WO 94/22866 describe derivados de pirazoloquinazolona que se enlazan con NGF de forma específica con el objeto de evitar su fijación con el receptor p75NTR pero le permiten interactuar con el receptor trk. La solicitud de patente WO 01 /49684 describe derivados de tetrahidropiridinas substituidos que poseen una actividad frente a la modulación del TNF-alfa.
Ahora se han descubierto nuevos derivados de 1 -piperazinilacilpiperidina que presentan una afinidad con el receptor p75NT . La presente invención tiene por objeto compuestos que responden a la fórmula (I): en la cual n es 1 ó 2; p es 1 ó 2; Ri representa un átomo de halógeno; un radical trífluorometilo; un alquilo (C1-C4); un alcoxi (C1-C4); un radical trifluorometoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno; un grupo -OR5; un grupo -CH2OR5; un grupo -N R6 7Í un grupo -NR8COR9; un grupo - R8CON R10Ri i , un grupo -CH2 R12R13; un grupo - CH2N R8CO R1 4Ri5; un alcoxicarbonilo(C1-G4); un grupo - CONR1 6R1 7; o bien R3 constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al cual está unido y el átomo de carbono próximo al ciclo piperidina; R4 representa un grupo aromático elegido entre: dichos grupos aromáticos siendo no substituidos, mono o disubstituidos por un substituyente elegido independientemente entre un átomo de halógeno; un alquilo (C1 -C4) un alcoxi; un radical trifluorometilo; R5 representa un átomo de hidrógeno; un alquilo (C1-C4); un alquilcarbonilo (C1-C4); Re y R7 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (d-C4); R8 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); R9representa un alquilo (C1 -C4) o un grupo -(CH2)m-NR6R7; m es 1 , 2 ó 3; R10 y R representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo {C -C*); R12 y R13 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1 -C5) ; R13 puede además representar un grupo -(CH2)-qOH, un grupo -(CH2)q-S-CH3; o bien R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados constituyen UJI heterociclo elegido entre la aziridina, la azetidina, la pirrolidina, la piperidina o la morfolina; q es 2 ó 3; R14 y R15 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (d-C4); R16 y R17 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (d-C ) ; R17 puede además representar un grupo -(CH2)-NR6R7¡ o bien R16 y 17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados constituyen un heterociclo elegido entre la azetidina, la pirrolidina, la piperidina, la morfolina o la piperazina no sustituida o sustituida en posición -4-por un alquilo (Ci-C ) . Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición con ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Esas sales se preparan, ventajosamente, con ácidos farmacéuticamente aceptables pero las sales de otros ácidos útiles para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención. Los compuestos de Fórmula (I) pueden también existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un solvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención .
Se entiende por átomo de halógeno, un átomo de bromo, de cloro, de flúor o de yodo Se entiende por alquilo (C1 -C4) o respectivamente alq uilo ((- -C5) , un rad ical alqui lo lineal o ramificado de u no a cuatro átomos de carbono o respectivamente de uno a cinco átomos de carbono tal como el radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o terpentilo. Se entiende por alcoxi (C1 -C4) un radical alcoxi li neal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono tal como el rad ical metoxi , etoxi , propoxi, isobutoxi , isopropoxi , butoxi, secbutoxi o terbutoxi . Entre los compuestos de la fórmula (I ) objetos de la invención, se pueden citar los compuestos preferidos q ue se definen a continuación : Rt está en posición -2-, -3-, o -4-del fenilo y representa un radical trifluorometi lo, un átomo de cloro, un metilo, un metoxi, u n rad ical trifluorometoxi y R2 representa un átomo de h idrógeno; o bien ? está en posición -3-del feni lo y representa un radical trifluorometilo y R2 está en posición -4- del fenilo y representa un átomo de cloro; y/o R3 representa un átomo de hidrógeno, un hid roxi , un metoxi, un (acetiloxi)metilo, un hidroximetilo, un d imetilamino, un acetilamino, . un aminometilo, un (metilamino)metilo, un dimetilamino(metilo), un (diétilamino)metilo, un (isopropilamino)metilo, un (N- metil¡sopropilamino)met¡lo, un (isobutilamino)metilo; un (N- metilisobutilamino, un (isopentilamino)metilo, un (N- metilisopentilamino)metilo, un aminocarbonilo, un azetin-1 - ilcarbonilo; o bien R3 constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al cual está unido y el átomo de carbono próximo al ciclo; y/o R4 representa un 2-piridinilo, un 6-metil-2-piridinilo, un 3- (trifluorometil)-2-piridinilo, un 5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 3-piridinilo, un 4- piridinilo, un, 3,5-dicloro-4-piridinilo, un 2-pirazinilo, un 5- cloro-2-pirazinilo, un 6-cloro-2-pirazinilo, un 2-pirimidinilo, un 4-(trifluorometil)-2-pirimidinilo, un 6-cloro-2-pirimidinilo, un 4-pirimidinilo, un 6-cloro-4-pirimidinilo, un 5-pirimid inilo, un 3-piridazinilo, un 6-cloro-3-piridazinilo, un 4-piridazinilo, un 3(2H)-piridazinona-5-ilo, un 3(2H)-piridazinona-4-ilo. Particularmente, se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en la cual: n es 1 ó 2; p es 1 ó 2; está en posición -2-, -3-, o -4-del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un átomo de cloro, un metilo, un metoxi, un radical trifluorometoxi y R2 representa un átomo de hidrógeno; o bien está en posición -3-del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R2 está en posición -4- del fenilo y representa un átomo de cloro; - 1.1 - R3 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un metoxi, un (acetiloxi)metilo, un hidroximetilo, un dimetilamino, un acetilamino,. un aminometilo, un (metilamino)metilo, un dimetilamino(metilo), un (diétilamino)metilo, un (isopropilamino)metilo, un (N-metilisopropilamino)metilo, un (isobutilamino)metilo; un (N-metilisobutilamino, un (isopentilamino)metilo, un (N-metilisopentilamino)metilo, un aminocarbonilo, un azetin-1 -ilcarbonilo; o bien R3 constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al cual está unido y el átomo de carbono próximo al ciclo; R4 representa un 2-piridinilo, un 6-metil-2-piridinilo, un 3- (trifluorometil)-2-piridinilo, un 5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 3-piridinilo, un 4- piridinilo, un 3,5-dicloro-4-piridinilo, un 2-pirazinilo, un 5- cloro-2-pirazinilo, un 6-cloro-2-pirazinilo, un 2-pirimidinilo, un 4-(trifluorometil)-2-pirimidinilo, un 6-cloro-2-pirimidinilo, un 4-pirimidinilo, un 6-cloro-4-pirimidinilo, un 5-pirimidinilo, un 3-piridazinilo, un 6-cloro-3-piridazinilo, un 4-piridazinilo, un 3(2H)-piridazinona-5-ilo, un 3(2H)-piridazinona-4-ilo. en estado de base o de sal de adición con un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. Más, particularmente, se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en la cual: n es 1 ; p es 1 ; R, está en posición -2-, -3-, o -4-del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un átomo de cloro, un metilo, un metoxi, un radical trifluorometoxi y R2 representa un átomo de hidrógeno; o bien Ri está en posición -3-del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R2 está en posición -4- del fenilo y representa un átomo de cloro; R3 representa un hidroxi, un dimetilamino, aminometilo, un (metilamino)metilo, un dimetilamino(metilo), un (diétilamino)metilo, un (isopropilamino)metilo, un (isobutilamino)metilo; un (isopentilamino)metilo, un (N- met¡lisopentilamino)metilo, un aminocarbonilo; o bien R3 constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al cual está unido y el átomo de carbono próximo al ciclo; R4 representa un 2-pirazinilo, un 4-pirimidinilo, un 3(2H)- piridazinona-5-ilo, un 5-(trifluorometil)-2-piridinilo; en estado de base o de sal de adición con un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. Entre los compuestos de fórmula (I) objetos de la invención se pueden citar especialmente los compuestos siguientes: 1 -[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-[4- (2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona; 5-[4-[2-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2- oxoetil]-1 -piperazinil]-3(2H)-piridazinona; 1 -[4-h¡droxi-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-[4-(2- pirazinil)-! -pipéerazinilJ-1 -etanona; 2-[4-(4-pirimidinil)-1-piperazinil]-1-[4-[3-(trifluorometil)fenil]- 3,6-dihidro-1(2H)-piridin¡l]-1-etanona; 2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-[4-[2-(trifluorometil)fenil]- 3,6-dih¡dro-1(2H)-piridinil]-1-etanona; 1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]-4-piperidinacarboxamida; 1-[4-(dimetilaniino)-4-[3-(trifluorometil)fenil3-1-piperidinil]-2- [4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-[(dimetilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-piraziniI)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-(4-chlorofenM)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1-etanona; 1-[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4.[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3,6-di idro-1(2H)-piridinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1_[4.[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3,6-di idro-1(2H)-piridinil]-2-[4-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-[(metilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1-[4-[(dietilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona; 1 -[4-[(isopropilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 - piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona; 1 -[4-[(isobutilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 - piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]- 1 -etanona; 1 -[4-[(isopentilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 - piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona; 1 -[4-[(N-metilisopentilamino)rnetil]-4-[3-(trifluorometil)fenii]- 1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona; 1 -[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 -piperidinM]-2-[4-(2- pirazinil)-1 -piperazinil]- 1 -etanona en estado de base o de sal de adición con un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) en la cual n=1 , caracterizado porque: a1 ) se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en la cual Ri , R2 y R3 son tal como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, cloro o bromo de preferencia, y se entiende que cuando R3 contiene una función hidroxilo o amina, esas funciones pueden ser protegidas con un compuesto de fórmula: en la cual p y R son tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I); b1 ) y, después de la desprotección eventual de las funciones hidroxilo o amina contenidas en R3. se obtiene el compuesto de fórmula (I). Eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales de adición con un ácido. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) en la cual n=2, caracterizado porque: a2) se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en la cual R, , R2 y R3 son tal como se han definido para un compuesto de fórmula (I), y se entiende que cuando R3 contiene una función hidroxilo o amina, esas funciones pueden ser protegidas por un compuesto de fórmula: en la cual p y R4 son tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I); b2) y, después de la desprotección eventual de las funciones hidroxilo o amina contenidas en R3, se obtiene el compuesto de fórmula (I). Eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales de adición con un ácido. En la etapa a1 ) o en la etapa a2), cuando se hace reaccionar un compuesto de fórmula (l ia) o(llb) con un compuesto de fórmula (II I), la reacción se efectúa en presencia de una base elegida entre las bases orgánicas tales como la trietilamina, la N,N-diisopropiletilamina o la N-metilmorfolina o entre los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino tales como el carbonato de potasio, el carbonato de sodio o el bicarbonato de sodio y en ausencia o en presencia de un yoduro de metal alcalino tal como el yoduro de potasio o el yoduro de sodio. La reacción se efectúa en un solvente tal como el acetonitrilo, la N-N-dimetilformamida, el tolueno o el propan-2-ol y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Eventualmente, en la etapa b1 ) o en la etapa b2), la desprotección de las funciones hidroxilo o amina contenidas en R3, se efectúa de acuerdo con métodos clásicos bien conocidos por el hombre de oficio. De acuerdo con una variante del procedimiento y cuando R3 representa un grupo -CH2NR1 2 i 3 en el cual R12 y R1 3 representan cada uno hidrógeno: a3) se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en la cual R, , R2 y R3 son tal como se han definido para un compuesto de fórmula (I), y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, con un compuesto de fórmula: en la cual p y R4 son tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula: b3) se reduce el grupo ciano del compuesto de fórmula (la) para obtener un compuesto de fórmula (I) en la cual R3=CH2N H2. Eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales de adición con un ácido. En la etapa a3), la reacción entre el compuesto de fórmula (Me) o (l id ) y el compuesto de fórmula (I I I) se efectúa como se ha descrito precedentemente en la etapa a 1 ) o a2) del procedimiento conforme a la invención En la etapa b3), la reducción del grupo ciano del compuesto de fórmula (la) se efectúa de acuerdo con métodos clásicos. De esta forma, por ejemplo la reducción se efectúa por hidrogenación, en presencia de un catalizador tal como níquel de Raney® o rodio sobre alúmina, y en presencia o en ausencia de amon íaco, en un solvente tal como metanol , ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano o mezcla de esos solventes y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60°C. De acuerdo con una variante del procedimiento y cuando R3 constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al cual está unido y el átomo de carbono próximo al ciclo piperidina se deshidrata un compuesto de fórmula: en la cual R1 r R2, n y R4 son tal como se han definido para un compuesto de fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula: Eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I ) en una de sus sales de adición con un ácido. La deshidratación se efectúa utilizando por ejemplo una mezcla ácido acético/acido clorhídrico o una mezcla ácido acético/ácido sulfúrico, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 140°C. También se puede efectuar la reacción utilizando ácido p-toluenosulfónico, en un solvente tal como tolueno y a una temperatura comprend ida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Un compuesto de fórmula (I) en la cual R3 representa un grupo -CH2NR12R13 en el cual R12 = H y R13 = alquilo (( C5) también puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la cual R3 =-CH2N H2 con un halogenuro de alquilo (C -CS), en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino como carbonato de potasio en un solvente tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Por medio de una reacción idéntica se preparan los compuestos de fórmula (I) en la cual R12 y R13 representan cada uno un alquilo (C1-C5) semejante o diferente. Un compuesto de fórmula (1 ) en la cual R3 representa un grupo -CH2NR12R13 en el cual R12 = H o alquilo(Ci-C5) y R13 alq uilo (C^-Cs), un grupo -(CH2)q-OH o respectivamente un grupo -(CH2)q-S-CH3, también puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (I ) en la cual R3 = -CH2-NHR 2 con formaldehído o con un aldeh ido de fórmula OH C-alquilo (C1 -C4), OHC-(CH2)q-i-OH o respectivamente OHC-(CH2)q-1 -S-CH3 o con una cetona correspond iente, en presencia de u n agente reductor tal como borohid ruro de sodio o triacetoxiborohidruro y en presencia de un ácido tal como el ácido acético, en un solvente tal como d iclorometano o tetrahidrofurano y a u na temperatura comprend ida entre 0°C y la temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (I) en la cual R3, representa un grupo -CH2NR12Ri3 en el cual R12 y Ri3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos constituyen la aziridina, también puede prepararse por ciclización de un compuesto Intermediario correspondiente en el cual R3 representa un grupo CH2NH-CH2CH2-CI, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino como el carbonato de potasio, y en presencia de un yoduro alcalino tal como yoduro de potasio, en un solvente como acetonitrilo y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente; el compuesto intermediario correspondiente se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la cual R3= -CH2NH2 con cloroacetaldehído de acuerdo con el método precedentemente descrito. Un compuesto de fórmula (I ) en la cual R3 representa un grupo -CH2NR1 2 i 3 en el cual R12 y 13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos constituyen la azetid ina, la pirrolidina, la piperidina o respectivamente la morfolina, también puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la cual R3=-CH2NH2 con un compuesto de Fórmula Hal-(CH2)3-Hal, Hal-(CH2)4-Hal, Hal-(CH2)5Hal o, respectivamente, Hal-CH2CH2-0-CH2CH2-Hal , en la cual Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino como carbonato de potasio y en presencia de un yoduro alcalino tal como yoduro de potasio, en un solvente como acetonitrilo, etilenglicol o una mezcla de esos solventes y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Un compuesto de fórmula (I) en la cual R3 representa un grupo -CH2NR6CON Ri4R15 en el cual R8 = R14 = 15 = H también puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la cual R3 = -CH2N H2 con trimetilsililisocianato, en un solvente tal como diclorometano a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, seguida de una hidrólisis en medio ácido. Un compuesto de formula (I) en la cual R3 representa un grupo -CONR1 6Ri7, también puede prepararse por reacción de un compuesto intermediario correspondiente en el cual R3 representa un carboxi con un compuesto de fórmula HN R16Ri 7 de acuerdo con métodos clásicos de acoplamiento peptídico; el compuesto intermediario correspondiente se prepara de acuerdo con métodos clásicos por tratamiento ácido o básico de un compuesto de fórmula (I) en la cual R3 representa u n alcoxicarbonilo (C1-C4) , o por reacción de un compuesto de fórmula (la) con una base fuerte como un hidróxido de metal alcalino tal como h idróxido de potasio, en un solvente tal como tolueno o etileng licol a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente . U n compuesto de fórmula ( I) en la cual R3 representa un grupo -NR8COR9 en el cual R9= -(CH2)m-N R6R7 también puede prepararse por reacción de un compuesto intermediario correspond iente en el cual R3 representa un g rupo -N R8CO(CH2)m-Hal, y Hal representa un átomo de halógeno preferentemente cloro, con un exceso de u n compuesto de fórmula HNR6R7, en un solvente tal como diclorometa no, etanol y a una temperatura comprend ida entre la temperatu ra ambiente y la temperatura de reflujo del solvente; el compuesto intermediario correspondiente se prepara por reacción de un compuesto de fórmula ( I ) en la cual R3 = -N HR8 con u n compuesto de fórmula Hal-CO-(CH2jm-Hal en la cual Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, en presencia de una base tal como trietilamina o ? , ?-diisopropiletilamina , en un solvente tal como d iclorometano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (I) en la cual R3 representa un g rupo -CH2O R5 en el cual R5 representa u n átomo de hidrógeno, puede también prepararse por tratamiento ácido o básico de un compuesto de la fórmula (I) en la cual R3 representa un grupo -CH2OR5 en el cual R5 representa un alquilcarbonilo (C-i-C4). Los compuestos de fórmula (I ) así obtenido pueden ser separados ulteriormente del medio reaccionante y purificados de acuerdo con métodos clásicos, por cristalización o cromatografía. Los compuestos de fórmula (I) obtenidos se aislan en forma de base libre o de sal de acuerdo con técnicas clásicas. Los compuestos de fórmula(l la) se preparan por reacción de un derivado de piperidina de fórmula: en la cual Ri.Rz y R3 son tal como se han definido para un compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula: HaT- ?C-CILrHal en la cual Hal y Hal,' representan cada uno independientemente un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo. La reacción se efectúa en presencia de una base tal como trietilamina, N , N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de esos solventes y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (llb) se preparan por reacción del compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula: Hal'- ?C-CHj-CHj-Hal (VI) en la cual Hal y Hal ' son tal como se han definido anteriormente, en las condiciones operatorias mencionadas anteriormente. De la misma forma, se preparan los compuestos de fórmula (I IC) o respectivamente (l id) por reacción de un compuesto de fórmula: en la cual Ri y R2 son tal como se han definido para compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula los compuestos de fórmula (V) o respectivamente (VI) según las mismas condiciones operativas anteriores. Los compuestos de las fórmulas (V) o (VI) son comerciales, conocidos o se preparan de acuerdo con métodos conocidos. Los compuestos de fórmula (II I) son compuestos comerciales o preparados de acuerdo con métodos conocidos tales como los descritos en J. Org. Chem. , 1953, 1 8, 1484-1488, J . Med .
Chem. , 1 978, 2J_ (6), 536-542, Chem. Pharm. Bull. , 1 991 , 39 (9), 2288-2300, Tetrahedron Letters, 1998 39, 617-620 o en WO 97/28129. Por ejemplo, se prepara un compuesto de fórmula (I I I ) por reacción de un compuesto de fórmula: en la cual p es tal como se define por un compuesto de la fórmula (I) y W representa hidrógeno o un grupo N-protector, con un compuesto de fórmula: Hal-R4 (VI I I) en la cual R4 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro, bromo o yodo. La reacción se efectúa en presencia o en ausencia de base, en un solvente inerte tal como etanol, propan-2-ol, n-butanol, acetonitrilo o tolueno y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente. Cuando se utiliza una base, esta se elige entre las bases orgánicas tales como la diisopropiletilamina o entre los carbonatos de metal alcalino tal como carbonato de sodio o de potasio. En ausencia de base, la reacción se efectúa utilizando un exceso del compuesto de fórmula (VI I) . La reacción también puede efectuarse sin solvente por calentamiento de la mezcla de los compuestos (VI I) y (VI I I) a temperaturas del orden de 140°C a 180°C. Dado el caso, cuando W representa un grupo N-protector, se elimina de acuerdo con métodos clásicos y se obtienen los compuestos de fórmula (I II) esperados. Los compuestos de fórmula (VI I) o de fórmula (VI I I) son conocidos o se preparan de acuerdo con métodos conocidos. Los compuestos de fórmula (IV) son comerciales, conocidos o se preparan de acuerdo con métodos conocidos tales como los descritos en EP-0 474 561 , EP-0 673 928 o WO 96/23787. Los compuestos de fórmula (IV) se preparan generalmente en forma protegida sobre el átomo de nitrógeno de la piperidina; después dé una etapa de desprotección, se obtienen los compuestos de fórmula (IV) propiamente dichos. Particularmente, se prepara un compuesto de fórmula (IV) en la cual R3 representa un grupo -OR5 en el cual R5= H por reacción de un derivado organomagnesiano de fórmula: en la cual Ri y R2 son tal como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente bromo, con 1 -bencil-4-piperidinona, en un solvente tal como éter dietílico o tetrahídrofurano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Los derivados organomagnesianos de fórmula (IX) se preparan de acuerdo con métodos clásicos bien conocidos por el hombre de oficio a partir de los derivados hálogenados correspondientes. A partir de los compuestos de fórmula (IV) en la cual R3=-OH se preparan los compuestos de fórmula (IV) en la cual R3 = -OR5 en la cual R5 representa un alquilo(Ci-C4) o respectivamente un alquilcarbonilo (d-C ) por reacción de alquilación o respectivamente de acilación de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio. Los compuestos de fórmula (IV) en la cual R3=-OH y que llevan un grupo protector sobre el átomo de nitrógeno de la piperidina, pueden someterse, a una reacción de Ritter por acción de acetonitrilo, en medio ácido, para los compuestos de fórmula (IV) en la cual R3 = -NHCOCH3, de acuerdo con el método descrito en EP-0 474 561 . Por hidrólisis en medio ácido fuerte, se preparan luego los compuestos de fórmula (IV) en la cual R3 = -N R6R7, en el cual R6 = R7 = H. De acuerdo con los métodos descritos en EP-0 673 928 o WO 96/23787, se preparan los compuestos de fórmula (IV) en la cual R3 = -NR6R7, en el cual R6 y/o R7 representa un alquilo(C1-C4) Los compuestos de fórmula (IV) en la cual R3 = -NR8COR9 en el cual Rg_es un alquilo (d-C4), o bien R3 = -NR8-CONR10Ri i , o bien R3 = -CH2N R 2Ri 3 en el cual R12 y R13 representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo(Ci-C4), o bien R3 = -CH2NR8CONR1 R15, o bien R3 = (C1-C ) alcoxicarbonilo, o bien R3 = -CONR16CRi7 se preparan de acuerdo con métodos descritos en WO 96/23787.
Un compuesto de fórmula (IV) en la cual R3=-CH2NR12R13 en el cual R12 = R13 = H se prepara a partir de un compuesto de fórmula (IVa) de acuerdo con el método precedentemente descrito para un compuesto de fórmula (I). Un compuesto de fórmula (IV) en la cual R3 = -NR8COR9 en el cual R9 = -(CH2)mNR6R7 se prepara de acuerdo con el método precedentemente descrito para un. compuesto de fórmula (I). Un compuesto de fórmula (IV) en la cual R3 = -CH2NR12Ri3 en el cual R12 = H o alquilo(C1-C3) y R3 = alquilo^-Cs), un grupo -(CH2)q-OH o un grupo (CH2)q-S-CH3 se prepara de acuerdo con el método precedentemente descrito para un compuesto de fórmula (I). Un compuesto de fórmula (IV) en la cual R3= -CH2NR12R13 en el cual R12 = H y R 3 = -CH3 también puede prepararse por reducción de un compuesto intermediario correspondiente en el cual R3 = -CH2NHCHO por medio de un agente reductor tal como hidruro de aluminio y de litio, en un solvente tal como éter o tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. El compuesto intermediario correspondiente se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (IV) en..la cual R3 = -CH2NH2 con formiato de etilo, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60°C. Un compuesto de fórmula (IV) en la cual R3 = -CH2NR12R13 en el cual R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos constituyen la aziridina, la azetidina, la pirrolidina, la piperidina o la morfoli na , se prepara de acuerdo con los métodos precedentemente descritos para un compuesto de fórmula (I ). U n compuesto de fórmula (IV) en la cua l R3 = -CONR16, Ri 7 en el cual R16 = R17 = H puede también prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IVa) protegido sobre el átomo de nitrógeno de la piperid ina , con peróxido de hidrógeno, en presencia de una base fuerte como un hidróxido de metal alcalino, tal como hid róxido de sodio y de una catalizador de transferencia de fase tal como una sal de amon io cuaternario substituida , cloruro de trioctilmetilamon io por ejemplo, en u n solvente tal como tol ueno mezclado con agua, a una temperatura comprend ida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Los compuestos de fórmula (IVa) se preparan de acuerdo con métodos conocidos tales como los descritos en Bioorg . Med. Chem . Lett. , 1 999, 9,_3273-3276 y en J . Med . Chem. , 1 999, 42 (23). 4778-4793. A partir de los compuestos de fórmula (IV) en la cual R3 = -CH2OH se preparan los compuestos de fórmula (IV) en la cual R3 = -CH2OR5, en el cual Rs representa un alquilo(d -C4) o respectivamente un alquilcarbonilo(C1-C4) por reacción de aiquilación o respectivamente de acilación de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio. Los compuestos de fórmula (IV) en la cual R3 =CH2OR5 en el cual R5 representa un átomo de hidrógeno se preparan por reducción de u n compuesto de fórmula ( IV) en la cual R3 representa un metoxicarbonilo de acuerdo con: métodos conocidos por el hombre de oficio. Los compuestos de fórmula (IV) en la cual R3 representa un alcoxicarbonilo (C1-C4) se preparan por reacción de esterificación de un compuesto intermediario correspondiente en el cual R3 representa un carboxi de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio; el compuesto intermediario correspondiente se prepara por reacción de un compuesto de formula (IVa) con una base fuerte como un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de potasio, en un solvente tal como tolueno o etilenglicol a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Durante cualquiera de las etapas de preparación de los compuestos de fórmula (I), o de los compuestos intermediarios de fórmula (la), (Na), (l lb), (l ie), (lid), (I II), (IV) , puede ser necesario y/o aconsejable proteger los grupos funcionales reactivos o sensibles, tales como los grupos amina, hidroxilo o carboxi, presentan en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esta protección puede efectuarse utilizando los grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. Mcomie, Ed . Plenum Press, 1973, en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wutts, Ed. John Wiley et sons:, 1 991 o en Protectiong Groups, Kocienski P. J. , 19941 , Georg Thieme Verlag. La eliminación de los grupos protectores puede efectuarse en una etapa ulterior oportuna utilizando los métodos conocidos por el hombre de oficio y que no afectan el resto de la molécula en cuestión. Los grupos N-protectores eventualmente utilizados son los grupos N-protectores clásicos bien conocidos por el hombre de oficio tales como por ejemplo el grupo terbutoxicarbonílo, fluorenilmetoxicarbonllo, bencilo, benzhidrilideno o benciloxicarbonilo. La invención de acuerdo con otro de sus aspectos, tiene también por objeto los compuestos de fórmula (la) . Esos compuestos son útiles como intermediarios de síntesis de los compuestos de fórmula (I). De esta forma, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto compuestos de fórmula: en la cual: -n es 1 ó 2; -p es 1 ó 2; -R representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (d-C4); un alcoxi: (C C ; un radical trifluorometoxi; -R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; -R4 representa un grupo aromático elegido entre: dichos grupos aromáticos siendo no substituidos, mono o disubstituidos por un substituyente elegido independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C -C4), un radical trifluorometilo; en estado de base o sal de adición a ácido, así como en estado de hidrato o solvato. Los siguientes EJEMPLOS describen la preparación de algunos compuestos conformes a la invención. Esos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a aquellos dados en la Tabla 1 siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos Compuestos conformes a la invención. En las Preparaciones y en los Ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas: éter: éter dietílico éter iso: éter diisopropílíco DMSO: dimetilsulfoxido DMF: N,N-dimetilformamida THF: tetrahidrofurano DCM: diclorometano AcOEt: acetato de etilo DIPEA: diisopropiletilamina TFA: ácido trifluoroacético BOP: benzotriazol-1 -iloxitri (dimetilamino)fósfonio hexafluorofosfato PyBOP: benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato Éter clorh ídrico 2N-. solución 2N de ácido clorhídrico en éter dletílico F: punto de fusión TA: temperatura ambiente Eb: temperatura dé ebullición CLHP: clormatografía líquida alto rendimiento Sílice H: gel de sílice 60 H comercializado por Merck (DARMSTAD) Solución tampón pH= 2: solución de 16, 6 g de KHS04 y 32,32 9 de K2S04 en 1 litro de agua. Los espectros de resonancia magnética del protón (RMN 1 H) se registran a 200 MHz en DMSO-d6, utilizando el pico del DMSO-d6 como referencia. Los desplazamientos químicos d se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: s: singlete; sa: singlete ampliado; d: doblete; d.d, . doblete desdoblado; t: triplete; td : triplete desdoblado, c: cuadruplete; m: masivo; mt. multiplete. Los espectros RMN confirman las estructuras de los compuestos.
Los compuestos conformes a la invención , se analizan por acoplamiento LC/UV/MS (cromatografía líquida/detección UV/espectrometría de masa). Para los compuestos se verifica que su espectro de masa obtenido en modo Electrospray positivo (ESI+) son compatibles con la masa molar calculada. Los espectros de masa de los compuestos conformes a. la invención presentan , en general, como pico de base el ión molecular MH+. PREPARACIONES 1 . Preparaciones de los compuestos de fórmulas (IV) y (IVa). Preparación 1 .1 . Clorhidrato de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol. (IV) , HCI: Rt = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OH. A) Clorhidrato de 1 -bencil-4-[3-(trifluotometil)fenilj-4-piperidinol. Se calienta a 30°C una mezcla de 180 g dé magnesio en 2670 mi de THF, se agregan 33 mi de una solución de 1670 de 1 -bromo-3-(trifluorometil)benceno en 1330 mi de THF luego lentamente el resto de la solución de forma de alcanzar y luego mantener el reflujo del THF, y se deja 2 horas a reflujo bajo agitación. Se agrega luego lentamente una solución de 1000 g de 1 -bencil-4-piperidinona en 3200 mi de THF y se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla reaccionante en un lapso de 30 minutos, sobre una solución de 1870 g de cloruro de amonio en 6700 mi de agua y se deja 2 horas bajo agitación a 20*25°C. Después de la decantación, se lava la fase orgánica por medio de 5330 mi de agua y se evapora el solvente al vacío. Se retoma el residuo en 5330 mi de éter, se agrega lentamente una solución de 21 0 g de HCI gaseoso en 800 mi de propan-2-ol manteniendo la temperatura inferior a 25°C, se deja 40 minutos bajo agitación y se escurren los cristales formados, . Se retoman los cristales en 2000 mi de éter y se escurre nuevamente. Se obtienen 1080 g del producto esperado después de la recristalización en la mezcla propan-2-ol/EtOH (70/30; vlv). B) Clorhidrato de 4-[3-(tr¡fluorometil)fenil]-4-piperidinol. Se hidrogena-a 50°C y bajo 2 bares de presión, una mezcla de 1 000 g del compuesto obtenido, en la etapa precedente y 83 g de paladio sobre carbón al 10% (50% de humedad) en 291 0 mi de ETOH y 2910 mi de MEOH. Se filtra el catalizador, , se lava dos veces con 660 :ml de MEOH y se concentra al vacío el filtrado y los jugos de lavado. Se retoma el residuo en 3320 mi de éter y se deja 1 hora 30 minutos bajo agitación a TA. Se escurre el precipitado formado, se lava con 280 mi de éter y se seca al vacío a 40°C. Se obtienen 726 g del producto esperado. Preparación 1 .2. B) 4-Metoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidina (IV) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 -OCH3- A) 4-Hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidincarboxilato de terbutilo. Se agrega a TA una solución de 20 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .1 en 80 mi de DCM, 17,92 g de trietilamina, luego en gotas, una solución de 16 ,3 g de diterbutildicarbonato en 20 mi de DCM y se deja 1 8 horas bajo agitación a TA. Se agrega agua a la mezcla reaccionante, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, con una solución al 5% de KHSO4, se seca con Na2S04, y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1 3 g del producto esperado después de la cristalización en la mezcla éter isolhexano. B) 4-Metoxi-4-[3-(trifluorometil)feni]-1 -piperidincarboxilato de terbutilo. Se agrega en porciones y a TA una solución, de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 15 mi de DMF y 20 mi de THF, 0, 277 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 40 minutos bajo agitación. Se agrega luego 1 ,3 g de yoduro de metilo y, se deja 2 horas bajo agitación. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se retoma el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na2S04, y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2 g del producto esperado en forma de aceite amarillo. C) 4-Metoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina. Se deja 1 hora bajo agitación a TA, una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 5 mi de TFA en 1 5 mi de DCM. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de Na2C03, 1 se seca con Na2,S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtiene 1 ,7 g del producto esperado en forma de aceite naranja.
Preparación 1.3 N,N-dimet¡l-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina. (IV): R, = 3-CF3; R2 = H; R3 = -N(CH3)2 A) 1 -Bencil-4-[3-(trifluorometfl)fenil]-4-piperidinol. Se enfría en baño de hielo, una solución de 20 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .1 (base libre) y 1 1 ,3 g de trietilamina en 200 mi de DCM, se agrega gota a gota 1 1 mi de bromuro de bencilo, y se deja una noche bajo agitación a TA. Se concentra al vacío, se retoma él residuo por medio de una solución saturada de K2C03, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de K2C03 con una solución saturada de NACI, se seca con Na2S04, y se evapora el solvente al vacío. Se retoma el residuo aceitoso con pentano y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 17 g del producto esperado. B) N-[1 -Bencil-4-[3-(trifluorometii)fenil]-4-piperidinil]acetamida. Se enfría en balo de hielo 60 mi de H2S04 concentrado, se agrega gota a gota y cuidando que ia temperatura del medio reaccionante sea inferior a 30°C, una solución de 16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 120 mi de acetonitrilo y se deja una noche bajo agitación dejando que la temperatura vuelva a subir a TA. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se alcaliniza por adición de una solución de NAOH concentrada y se escurre el precipitado formado. Se disuelve el precipitado en DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 9,7 g del producto esperado, luego de la cristalización en acetonitrilo. C) 1 -Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina. Se calienta a 1 50°C durante una noche una mezcla de 9,6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 250 mi de una solución de HCI concentrada y 250 mi ..de agua. Se concentra al vacío la mitad de la mezcla reaccionante, se alcaliniza la fase acuosa acida resultante: por adición de una solución de NAOH concentrada, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 8, 1 g del producto esperado que se utiliza tal cual. D) 1 -Bencil-N ,N-dimetil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina. Se agrega a TA y en porciones a una mezcla de 8, 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 3,5 mi de una solución de formaldehído al 37% en agua y 1 0 mi de ácido acético en 250 mi de THF, 50 de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja una noche bajo agitación a TA. Se agregan 200 mi de MEOH, se calienta a 70°C durante 1 hora y se concentra la mezcla reaccionante al vacío Se retoma el residuo por medio de una solución de NAOH IN, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na2S04, y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 8,7 g del producto esperado en forma de aceite que se solidifica. E) N ,N-dimetil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamma. Se deja 1 hora bajo agitación a TA una mezcla dé 8,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 5 g de formiato de amonio y 2 g da paladio sobre carbón al 1 0% en 100 mi de MEOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se retoma el residuo por medio de una solución saturada de K2C03, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica con Na2S0 , y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 4,8 g del producto esperado. Preparación 1 .4 Clorhidrato de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo. (IVa), HCI: R-, = 3-CF3; R2 = H A) 2-(2,2-dietoxietil)-4,4-dietoxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]butanonitrilo. Se deja 5 minutos a TA bajo agitación una mezcla de 30 g de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo y 14,4 g de amiduro de sodio en 400 mi de tolueno, se agregan 66 mi de bromoacetaldehído dietilacetal, luego se calienta a 60°C durante 3 horas. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con éter, se seca la fase orgánica con Na2S04, y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H y ese procede a la elución por medio de la. mezcla DCM/AcOEt (100/5; v/v). ,Se obtienen 26 g del producto esperado. B) 4-Oxo-2-(2-oxoetil)-2-[3-(trifluorbmetil)fenil] butanonitrilo. Se deja 1 hora bajo agitación a 50°c una mezcla de 23,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 90 mi de ácido fórmico. Se agrega agua a la mezcla reaccionante, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua,, con una solución de NAHCO3, al 1 0%, se seca con Na2S04, y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 16 g del producto esperado que se utiliza inmediatamente en la etapa siguiente. C) Clorhidrato de 1 -bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo. Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 1 6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 6,25 mi de bencilamina, 48,6 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 5 gotas de ácido acético en 150 mi de DCM. Se agrega luego, en gotas, 40 mi de MEOH , luego se calienta a 60°C durante 1 hora. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución de NaHC03 al 1 0%, con agua, se seca con NA2S04, y se evapora el solvente al vacío. Se retoma el residuo en una solución saturada de HCI gaseoso en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtiene 18 g; del producto esperado. D) Clorhidrato de 4-[3-(trifluorometil )fenil]-4-piperidincarbonitrilo. Se hidrogena durante 3 horas a TA y bajo presión atmosférica, una mezcla de 2 g del compuestos obtenido en la etapa precedente y 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 mi de MEOH . Se filtra el catalizador sobre Celite® y se concentra al vacío el filtrado. Se obtiene 1 ,5 g del producto esperado. También se puede preparar ese compuesto siguiente las tres etapas siguientes: A') Bis(2-cloroetil)carbamato de íerbutilo. Se agrega a una mezcla de 1 06 g de clorhidrato de N,N-bis-(2-clorcetíl)amina y 130 g de diterbutildicarbonato en 1 500 mi de DCM, en gotas a TA y en un lapso de 1 hora 30 minutos, 83 mi de tríetilamina, luego se deja una noche bajo agitación a TA. Se lava la mezcla reaccionante con agua, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora al vacío. Se obtienen 150 g del producto esperado que se utiliza tal cual. B') 4-Ciano-4-[3-(trifluorometil)fenil] 1 -piperidina carboxilato de terbutilo. Se agrega gota a gota bajo atmósfera inerte y a TA a una suspensión de 56 g de hidruro de sod io al 60% en aceite en 750 mi de DMSO y 250 mi de TH F, una solución de 120 g de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo en 250 mi de DMSO, luego lentamente, una solución de 1 50 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 250 mi de DMSO y se calienta a 60°C durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante en una mezcla hielo/H20, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NACI, se seca con Na2S04, y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice y se procede a la elución con DCM, luego con la mezcla DCM/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 191 g del producto esperado que cristaliza, F = 72-73°C. C) Clorhidrato de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo. Se deja 4 horas bajo agitación a TA una mezcla de 1 15 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 500 mi de una solución de HCI 2N en éter y 150 mi de MEOH. Se escurre el producto cristalizado formado y se seca. Se obtienen 75 g del producto esperado, F = 259°C. Preparación 1.5 [4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil] metilcarbamato de terbutilo. (IV) : Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2NH-COOC (CH3)3. A) [1 -Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-pipet¡dinil] metí lamina. Se hidrogena durante una noche a TA y a, presión atmosférica, una mezcla de 1 ,5 g del compuesto obtenido en la etapa C de la Preparación 1 .4, 0, 15 g de Níquel de Raney®5 mi de amoníaco en 20 mi de MEOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Sé obtiene 1 ,45 g del producto esperado. B) 1 -Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil] metilcarbamato de terbutilo. Se calienta a 40°C una mezcla de 1 ,45 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mi de AcOEt, se agrega 0,9 g de diterbutildicarbonato, luego se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a TA, se agrega agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica con Na2S04) y se evapora el solvente al vacío. Se obtiene 1 ,86 g del producto esperado. C) 4-[3-(trifluorometll)fenil]-4-piperidinil] metilcarbamato de terbutilo. Se hidrogena durante una noche a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 1 ,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0, 18 g de paladio sobre carbón al 10% en 20 mi de MEOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se obtiene 1 ,3 g del producto esperado en forma de aceite. Preparación 1 .6 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperídincarboxamida . (IV) , R, = 3-CF3; R2 = H; R3 -CONH2 A) 1 -Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxamida. Se calienta durante 48, horas a 100°C una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la etapa C de la preparación 1 .4, 30 mi de tolueno, 30 mi de, una solución al 30% de H202, 30 mi de una solución al 30% de NAOH y 0,5 g de Aliquat 336 (cloruro de trioctilmetilamonio). Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. gel de sílice y se procede a la eluc¡6n por medio de la mezcla DC /AcOEt (70/30; v/v) Se obtienen 4,5 g del producto esperado. B 4-[2-(trifluorometil)fen¡l]-4-piperidmol. Se hidrogena, durante una noche a 35°C y bajo presión atmosférica una mezcla de 4,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0, 5 g de paladio sobre carbón al 10% en 1 00 mi de MEOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 2,7 g del producto esperado después de la cristalización en éter iso. Preparación 1 . 8 Clorhidrato de 4-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo. (IVa) , HCI: R, = 2-CF3; R2 = H- A) 4-Ciano-4-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1 -piperidincarboxilato de-rerbutilo. , Se agrega gota a gota y a TA a una suspensión de 9 g de hidruro de sodio al 60 % en aceite en 125 mi de DMSO y 125 mi de THF, una solución de 20 g de 2-(trifluorometoxi)fenilacetonitrilo en 50 mi de DMSO, luego, lentamente, una solución de 25 g del compuesto obtenido en, la etapa A' de la Preparación 1. 4 en 70 mi de DMSO y se calienta a 60°C durante 24 horas. Se vierte la mezcla reaccionante en 2 litros de agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice y se procede a la elución con DCM, luego con la mezcla DMC/AcOEt (70/30; v/v). Se obtienen 1 6 g del producto esperado. B) Clorhidrato de 4-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo Se deja 2 horas bajo agitación a TA una mezcla de 6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 50 mi de éter clorhídrico 2N y 20 mi de MEOH. Se concentra al vacío, se retoma, el residuo con éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 2,3 g del producto esperado. Preparación 1 .9 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-plperidincarboxilato de metilo, clorhidrato. ( IV) , HCI: RL = 3-CF3; R2 = -COOCH3 A) Ácido 1 -bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxílico. Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la etapa C de la Preparación 1 .4 y 4,25 g de KOH en pastillas en 80 mi de etilenglicol. Después de enfriar a TA, se agregan 100 ;ml de agua, se acidifica a pH = 6,5 por adición de una solución de HCI al 10%, se escurre el precipitado formado y se. seca al vacío. Se obtienen 3,9 g del prod ucto esperado, F = 243°C.
B) 1 -Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxilato de metilo, clorhidrato. Se calienta a 60°C durante 3 horas una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 50 mi de cloruro de tionilo en 1 00 mi de DCM. Se concentra al vacío, se retoma el residuo en 100 mi de MEOH y se calienta una noche a 60°C. Se concentra al vacío y se obtienen 4 g del producto esperado, F= 230°C. C) 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxílato de metilo, clorhidrato. Se hidrogena durante una noche a TA y bajo presión atmosférica, una mezcla de 4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,4 g de paladio sobre carbón al 10% en 200 mi de MEOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 2,5 g del producto esperado. Preparación 1 .1 0 Acetato de [4-[3-(trifluorometil)fenil]-,4-Piperidinil] metilo. (IV) : RT 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2-0-CO-CH3 . A) 4-[3-(Trifluorometil)fenil]-1 ,4-piperidindicarboxilato de 1 -(terbutil)-4-metilo. Se deja 2 horas bajo agitación a TA una mezcla de 7 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .9, 5,33 g de diterbutildicarbonato y 3,5 mi de trietilamina en 100 mi de DCM. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na2S04, y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 9,3 g del producto esperado. B) 4-(hidroximet¡l)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -plperldincarboxilato de terbutilo. Se enfría a 0°C una mezcla de 9,27 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 150 mi de éter, se agrega 1 g de hidruro de aluminio y de litio y se deja 4 horas bajo agitación a 0°C. Se agrega a la mezcla reaccionante una, solución saturada de NH4CI, se filtran las sales minerales, se extrae el filtrado con AcOEt, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 5,5 g del producto esperado después de la cristalización en éter. C) 4-[(Acetiloxi)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidincarboxilato de terbutilo. Se enfría a 1 -70°C una mezcla de 5,5 g. del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 mi de trietilamina en 50 mi de DCM, se agrega 1 , 1 mi de cloruro de acetilo y se deja una noche bajo agitación dejando que la temperatura vuelva a subir a TA. Se agrega hielo a la mezcla reaccionante, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con NA2S0 , y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 6 g del prod ucto esperado. D) Acetato de [4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil] metilo. Se deja 1 hora bajo agitación a TA una mezcla de 6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 30 mi de TFA en 50 mi de DCM. Se concentra al vacío, se retoma el residuo por medio de hielo, luego por medio de una solución al 10% de NaHC03, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 4,5 g del producto esperado. Preparación 1 .1 1 4-[4-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinol. (IV): R, = 4-CF3 R2 = H ; R3 -OH. A) 1 -Bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa A de la Preparación 1 .7 a partir de 1 ,55 g de magnesio en 25 mi de THF, una solución de 14,25 g de 1 -bromo-4-(trifiuorometil)benceno en 1 5 mi de TH F y una solución de 10 g de 1 -bencil-4-piperid inona en 30 mi de THF. Se obtienen 7,3 g del producto esperado. B) 4-[4-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinol. Se hidrogena durante 2 horas, a 30°C y bajo presión atmosférica, una mezcla de 4,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 50 mi de MeOH.
Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 2,4 g del producto esperado después de la cristalización en éter iso.
Preparación 1.12 Clorhidrato de 4-(4-clorofenil)-4-piperidincarbonitrilo. (IVa), HCI: R, = 4-CI; R2 = H. A) 4-(4-Clorofenil)-4-ciano-1 -piperidincarbox¡lato de terbutilo. Se agrega rápidamente a TA a una suspensión de 4,4 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 300 mi de TH F, 7,51 g de 4-clorofenilacetonitrilo, luego 12 g de bis (2-cloroetil)carbamato de terbutilo, se calienta a 40°C durante 28 horas, luego se deja una noche bajo agitación a TA. Se agrega una solución saturada de cloruro de amonio a la mezcla reaccionante, se concentra el TH F al vacío, se extrae la fase acuosa restante con éter, se lava la fase orgánica con una solución tampón pH = 2, con una solución saturada de NaCI, se seca con Na2S0 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 12 g del producto obtenido que se utiliza tal cual. B) Clorhidrato de 4-(4-clorofenil)-4-piperidincarbonitrilo. Se calienta a 40-50°C durante 3 horas una mezcla de 18 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 1 00 mi de eOH y 20 mi de una solución de HCI concentrada. Se concentra la mezcla reaccionante al vacío, se retorna dos veces el residuo con MeOH y se evapora cada vez el solvente al vacío. Se obtienen 5,85 g del producto esperado después de la cristalización en acetona. Preparación 1 .13 4-(3-Metilfenil) -4-piperidinol. ( IV): R, = 3-CH3: R2 = H; R3 = -OH. A) 1 -Bencil-4-(3-metilfenil)-4-piperidinol. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1 .7 a partir de 1 ,55 g de magnesio en 25 mi de THF, una solución de 1 1 g de 3-bromotolueno en 1 5 mi d THF y una solución de 10 g de l-bencil-4-piperidona en 30 mi de THF. Se cromatografía el producto obtenido sobre gel de sílice y se procede a la elución por medio de la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 14,5 g del producto esperado.
B) 4-(3-Metilfen¡l)-4-piperidinol. Se hidrogena durante 48 horas, a 25°C y bajo presión atmosférica, una mezcla de 14,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 1 0% en 500 mi de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 8,9 g del producto esperado. Preparación 1 .14 4-(3-Metoxifenil) -4-piperidinol. (IV): R, = 3-OCH3; R2 = H; R3 = -OH. A) 1 -Bencil-4-(3-metoxifenil)-4-piperidinol. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1 .7 a partir de 1 ,55 g de magnesio en 25 mi de THF, de una solución de 1 2 g de 3-bromoanisol en 1 5 mi de THF y de una solución de 10 g de l-bencil-4-piperidona en 30 mi de THF. Se cromatografía el producto obtenido sobre gel de sílice y se procede a la elución por medio de la mezcla DCM/ eOH de (97/3; v/v) a (95/5; v/v). Se obtienen 1 3,7 g del producto esperado. B) 4-(3-Metoxifenil)-4-piperidinol. Se hidrogena durante 48 horas, a 25°C y bajo presión atmosférica, una mezcla de 1 3,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 500 mi de EtOH.
Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 1 0,8 g del producto esperado. Preparación 1 .1 5 Clorhidrato de N-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidini l acetamida. (IV), HCI: R, = 3-CF3 R2 = 4-CI; R3. = -NHCOCH3. A) 1 -Bencil-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol. Se deja 2 días bajo agitación a TA una mezcla de 1 5 g de 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenilj-4-piperidinol, 8,3 g de K2C03 y 7,18 mi de bromuro de bencilo en 80 mi de DMF. Se vierte la mezcla reaccionante en agua, se extrae con AcOEt, se filtra un insoluble, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCI, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice y se procede a la elución por medio de la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 14,6 g del producto esperado. B) N-[1 -Bencil-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil] acetamida. Se enfría en baño de hielo 30 mi de H2S04 concentrado, se agrega gota a gota y a una temperatura inferior a 15°C, una solución de 7,98 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 60 mi de acetonitrilo y se deja 2 días bajo agitación a 15°C, Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se alcaliniza por adición de NaOH en pastillas, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na2S0 y se evapora el solvente al vacío para obtener un sólido impuro (7,86 g). Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice y se procede a la elución por medio de la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v) a (95/5; v/v). Se obtienen 4,26 g del producto esperado después de la cristalización en la mezcla DCM/éter iso, F = 1 98-I99°C. C) Clorhidrato de N-[4-[4-cloro-3-(trlfluorometil)fenil]-4-piperidinil] acetamida. Se dejan 1 5 minutos bajo agitación a TA una mezcla de 3, 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1 ,05 g de K2C03 en 25 mi de DCM, luego se enfría en baño de hielo, se agrega a 4°C y gota a gota, una solución de 1 ,2 mi de cloroformato de 1 -cloroetilo en 5 mi de DCM y se deja 2 horas bajo agitación a 4°C. Se filtra el insoluble mineral, se concentra el filtrado al vacío, se retoma el residuo con MeOH y se evapora a nuevo el solvente al vacío. Se retoma el residuo en 80 mi de MeOH, se calienta a reflujo durante 15 minutos y se concentra al vacío. Se obtienen 2,7 g del producto esperado. D) 4-(Acetilamino) -4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidincarboxilato de terbutilo. Se deja 2 horas bajo agitación a TA una mezcla de 2,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 ,9 g de DI PEA y 1 ,64 g de diterbutildicarbonato en 20 mi de DCM. Se concentra al vacío y cromatografía el residuo sobre gel de sílice y se procede a la elución por medio de la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtiene 1 ,4 g del producto esperado. E) Clorhidrato de N-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil] acetamida. Se agrega a una suspensión de 1 ,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mi de dioxano, 4 mi de una solución de éter clorhídrico 2N y se deja 2, horas bajo agitación a TA. Se concentra la mezcla reaccionante al vacío y se obtiene el producto esperado q ue se utiliza tal cual. Preparación 1 .16 Clorhidrato de 4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4-piperidinol. (IV), HCI: Ri = 3-OCH3 R2 = H; R3 -OH . A) Clorhidrato de l-bencil-4-{3-(trifluorometoxi)fenil]4-piperidinol. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa A de la Preparación 1 .7 a partir de 2 g de magnesio en 25 mi de THF, de una solución de 10 g de 1 -bromo-3-(trifluorometoxi)benceno en 1 5 mi de THF y de una solución de 1 3 g de 1 -bencil-4-piperidona en 30 mi de THF. Se forma el clorhidrato del producto obtenido en una solución de éter clorhídrico 2N . Se obtienen 24,4 g del producto esperado. B) Clorhidrato de 4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4-piperidinol. Se deja 4 horas bajo agitación a TA una mezcla de 24 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 16 g de formiato de amonio y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 500 mi de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se retoma el residuo por medio de una solución saturada de K2C03, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se retoma el residuo por medio de una solución de éter clorhídrico 2N y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 6,2 g del producto esperado, F = 145-146°C.
Preparación 1 .1 7 [[4-[3-(trifluorometil)fenil]piper¡din-4-il]metil]carbamato de terbutilmetilo; (IV): R, = 3-CF3 R2 = H; R3 = -CH2N(CH3)-C00C(CH3)3 A) N ,N-bis-(2-cloroetil)bencilamina. Se enfría en baño de hielo una mezcla de 150 g de clorhidrato de N, N-bis-(2-cloroetil)amina y 1 00 mi de bromuro de bencilo en 100 mi de DMF, luego se agrega gota a gota 120 mi de trietilamina y se deja una noche bajo agitación a TA. Se concentra la mezcla reaccionante al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae 3 veces con éter, se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1 13 g del producto esperado. B) Clorhidrato de 1 -bencil-4-[3~(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo. Se agrega gota a gota bajo atmósfera inerte y a TA, a una suspensión de 23,24 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 100 mi de DMSO y 100 mi de THF, una solución de 50 g de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo en 150 mi de DMSO y se deja 15 minutos bajo agitación. Se agrega a continuación en 1 hora, una solución de 62,43 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 150 mi de DMSO y se deja una noche bajo agitación a TA. Se agrega una mezcla hielo/agua, se extrae con éter, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se retoma el residuo en 1 000 mi de EtOH caliente, se deja 48 horas bajo agitación a TA y se escurre el producto cristalizado formado. Se obtienen 50 g del producto esperado. C) [1 -Bencil-4-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilamina. Se disuelven 30 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en una solución de NaOH al 10%, se extrae con éter, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se retoma el producto en forma de base libre en 500 mi de MeOH y 30 mi de una solución de amoníaco al 20%, se agregan 3 g de níquel de Raney® y se hidrogena durante una noche a TA y a presión atmosférica. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se retorna el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 27 g del producto esperado. D) [[1 -Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil] formamida. Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 27 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 300 mi de formiato de etilo, luego se calienta a 60°C durante 6 horas y se deja 48 horas bajo agitación a TA. Se concentra el vacío, se retoma el residuo por medio de una solución de HCI al 10%, se lava la fase acuosa ácida con éter, se agrega hielo y se alcaliniza por adición de una solución de NaOH al 10%, se extrae con éter, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H y se procede a la elución por medio de DCM luego con la mezcla DCM/MeOH (1 00/4; v/v). Se obtienen 20 g del producto esperado. E) [[1 -Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piper¡d¡nil]metil] metí lamina. Se agrega a TA a una suspensión de 4 g de hidruro de litio y de aluminio en 400 mi de éter, 20 g del compuesto en la etapa precedente, luego se deja 16 horas bajo agitación a TA. Se agrega luego sucesivamente, 3 mi de agua, 2 mi de NaOH al 30% y 1 mi de agua y se deja bajo agitación. Se filtran las sales minerales sobre Celite, se decanta el filtrado, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1 8 g del producto esperado. F [[1 -Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidiniljmetiljmetilcarbamato de terbutilo. Se deja 1 hora bajo agitación a TA una mezcla de 18 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 9,6 g de diterbutildicarbonato en 300 mi de DCM. Se agrega agua a la mezcla reaccionante, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H y se procede a la elución con la mezcla DCM/MeOH (100/2; v/v). Se obtienen 21 g del producto esperado.
G) [[4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il]metil] carbamatos de terbutilmetilo. Se hidrogena durante 12 horas a TA y a presión atmosférica una mezcla de 21 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 300 mi de MeOH.
Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 16 g del producto esperado. Preparación 1 .1 8 Clorhidrato de 4-(3-clorofenil)-4-piperidincarbonitrilo. (IVa), HCI: R, = 3-CI; R2 = H. A) 4-(3-Clorofenil)-4-cianopiperidin-1 —carboxilato de terbutilo. Se agrega a TA, bajo atmósfera inerte y gota a gota, a una suspensión de 15,8 g de hidruro de sodio al 60 % en aceite en 400 mi de DMSO, una solución de 30 g de 3-clorofenilacetonitrilo en 200 mi de THF, luego una solución de 45,5 g de bis(2-cloroetil)carbamato de terbutilo en 200 mi de DMSQ y se calienta a 60°C durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla hielo/agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na2SÓ4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice y se procede a la elución con DCM. Se obtienen 33 g del producto esperado. B) Clorhidrato de 4-(3-clorofenil)-4-piperidincarbonitrilo. Se deja 3 horas bajo agitación a TA una mezcla de 6,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 100 mi de una solución de éter clorhídrico 2N y 20 mi de MeOH. Se concentra al vacío, se retoma el residuo en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 4,65 g del producto esperado F = I98°C. Preparación 1 .1 9 Clorhidrato de 4-(3-metoxifenil)-4-piperidincarbonitrilo. (IVa), HCI: RT = 3-OCH3 R3 = H.
A) 4-(3-Metoxifenil)-4-ciánop¡peridin-1 -carbox¡lato deterbutilo. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa A de la Preparación 1 .8 a partir de 1 6 ,3 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 400 mi de DMSO, de 30 g de 3-metoxifenilacetonitrilo en 1 50 mi de THF y de 47 g de bis(2-cloroetil)carbamato de terbutilo en 100 mi de DMSO. Se obtienen 54 g del producto esperado. B) Clorhidrato de 4-(3-metoxifenil)-4-piperidincarbonitrilo. Se deja 2 horas bajo agitación a TA una mezcla de 48 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 300 mi de una solución de éter clorhídrico 2N y 50 mi de MeOH. Se escurre el precipitado formado y se obtienen 30,5 g del producto esperado, F = I72°C. Preparación 1 .20 4-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-4-[3-(trifluorometil)fenil] piperidina.
A) Clorhidrato de 4-(cloroformil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina. Se calienta a 60°C durante 2 horas una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 1 .9 y 10 mi de cloruro de tionilo en 1 0 mi de DCM. Se concentra al vacío y se obtiene 1 ,05 del producto esperado que se utiliza tal cual. B) 4-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-1 -bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil] piperidina.
Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 1 ,05 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,283 g de azetidina y 1 , 15 mi de trietilamina en 10 mi de DCM. Se agrega una solución saturada de K2C03 a la mezcla reaccionante, se extrae con DCM, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice y se procede a la elución por la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtiene 0,43 g del producto esperado. C) 4-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-4-[3-(trifluorometil)fenil] piperidina. Se hidrogena durante una noche a 25°C y bajo presión atmosférica, una mezcla de 0,43 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 g de paladio sobre carbón al 1 0% y 20 mi de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se obtiene 0,33 g del producto esperado que se utiliza tal cual. 2. Preparaciones de los compuestos de fórmula (I I) Preparación 2.1 2-Cloro-1 -[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-1 -etanona. (l ia): R, = 3-CF3; R2 = H; R3 = H; Hal = Cl. Se enfría en baño de hielo una mezcla de 2,5 g de 4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina y 4 mi de trietilamina en 30 mi de DCM, se agrega gota a gota 0,85 mi de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 3 horas bajo agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se concentra al vacío, se retoma el residuo por medio de una solución acuosa de HCI 1 N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 3,1 g del producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 2.2 2-Cloro-1 -[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-1 -etanona. (lia): R, = 3-CF3; R2 = H; R3 -OH; Hal Cl. Se agrega gota a gota y a TA a una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .1 y 10 mi de DI PEA en 40 mi de DCM, 1 ,63 mi de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 30 minutos bajo agitación. Se lava la mezcla reaccionante con agua, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice y se procede a la elución con la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v) . Se obtienen 5,5 g del producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 2.3 1 -[4-Hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-propen-1 -ona. (Ilb): Ri = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OH. Se enfría en baño de hielo una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .1 y 8 mi de trietilamina en 50 mi de DCM, se agrega gota a gota 2,07 mi de cloruro de 3-bromopropionilo y se deja 2 horas bajo agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se lava la mezcla reaccionante por una solución saturada de K2C03, con agua, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice y se procede a la elución por DCM/MeOH de (98,5/1,5; v/v) a (97/3; v/v). Se obtienen 4,6 g del producto esperado q ue se utiliza tal cual. Preparación 2.4 2-Cloro-1 -[4-metoxi-4-{3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperid inil]-1 -etanona. (l ia) : R, = 3-CF3; R2 = H; R3 -OCH3 Ral = C1 . Se agrega gota a gota y a TA a una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .2 y 1 ,4 mi de trietilamina en 20 mi de DCM, 0,3 mi de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 3 horas bajo agitación a TA. Se concentra al vacío, se retoma el residuo por medio de una solución acuosa de HCI 1 N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución de NaCI, se seca con Na2S04, y se evapora el solvente al vacío. Se obtiene 1 ,2 g del producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 2.5 2-Cloro-1 -[4-(dimetilamino^)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-1 -etanona. (lia): = 3-CF3; R2 = H; R3= -N(CH3.)2; Hal = Cl. Se enfría en baño de hielo una mezcla de 1 del compuesto obtenido en la Preparación 1 .3 y 1 mi de trietilamina en 20 mi de DCM, se agrega gota a gota 0,35 mi de cloruro de 2-cloroacetilo, y se deja bajo agitación dejando que la temperatura vuelva a subir a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de K2C03, se seca con Na2S04 y se evapora al vacío. Se obtiene 1 ,4 g del producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 2.6 1-(2-Cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo. (Ilc): Ri - 3-CF3; R2 = H; Hal = Cl. Se agrega gota a gota y a TA a una mezcla de 4,8 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.4 base libre y 2,7 mi de trietilamina en 50 mi de DCM, 1,5 mi de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 1 hora bajo agitación a TA. Se agrega a la mezcla reaccionante una solución de HCI al 10%, se decanta, se lava la fase orgánica con una solución de NaOH al 10%, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 3,42 g del producto esperado después de la cristalización en éter, F = I20°C. Preparación 2.7 [1-(2-Cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilcarbamato de terbutilo. (lia): -R-i = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2NHCOOC(CH3)3; Hal = Cl. Se enfría en baño de hielo una mezcla de 4,95 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.5 y 6,8 mi de trietilamina en 50 mi de DCM, se agrega gota a gota 1,65 mi de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja bajo agitación dejando que la temperatura vuelva a subir a TA. Se concentra al vacío, se retoma el residuo por medio de una solución de K2C03, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de K2C03, con una solución tampón pH = 2, con una solución saturada de NaC1, se seca con Na2S04 y se evapora al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice y se procede a la elución por la mezcla DCM/AcOEt (80/20; v/v). Se obtiene 1,8 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 2.8 1 - (2-Cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxamida. (l ia): R = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CONH2 Hal = Cl. Se agrega gota a gota y a TA a una mezcla de 0,7 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.6 y 0,37 mi de trietilamina en I0 mi de DCM y 10 mi de dioxano, 0,21 mi de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 2 horas bajo agitación a TA. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtiene 0,82 g del producto esperado, F = 195-I98°C. Preparación 2.9 2- Cloro-1 -[4-hidroxi-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-1 -etanona. (l ia): R, = 2-CF3; R2 = H; R3 = -OH; Hal Cl. Se enfría en baño de hielo una mezcla de 1 ,8 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .7 y 1 mi de trietilamina en 20 mi de DCM, luego se agrega gota a gota 0,65 mi de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 1 hora bajo agitación dejando que la temperatura vuelva a TA. Se agrega agua a la mezcla reaccionante, se concentra el DCM al vacío, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCI, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtiene 1 ,8 g del producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 2.10 1 -(2-Cloroacetil)-4-[2-(trifiuorometil)fenil]-4-piperidincarboniltrilo. (l ie): R, = 2-CF3; R2 = H; Hal = Cl. Se agrega a TA a una mezcla de 2, 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .8 y 2 mi de trietllamina en 20 mi de DCM , 0,6 mi de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 30 minutos bajo agitación. Se concentra al vacío, se retoma el residuo por medio de una solución de HCI al 10% , se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de K2C03, con una solución saturada de NaCI, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2,3 g del producto esperado. Preparación 2.1 1 Acetato de [1 -(2-cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidiniljmetilo. (lia): P = 3-CF3; R2 = H ; R3 = -CH2OCOCH3; Hal = Cl . Se enfría a 0°C una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .10 y 0,46 mi de trietllamina en 20 mi de DCM, se agrega 0,27 mi de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 30 minutos bajo agitación a 0°C. Se agrega agua a la mezcla reaccionante, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S0 y se evapora el solvente al vacío. Se obtiene 0,9 g del producto esperado. Preparación 2.12 2-Cloro-1 -[4-hidroxi-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil)-1 -etanona. (lia): Ri = 4-CF3; R2 = H ; R3 -OH; Mal = Cl. Se enfría en baño de hielo una mezcla de 1 ,2 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .1 1 y 1 ,2 mi de trietllamina en 20 mi de DCM, se agrega gota a gota, 0,38 mi de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 1 hora bajo agitación dejando que la lemperatura vuelva a subir a TA. Se agrega agua a la mezcla reaccionante, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtiene 1 ,36 g del producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 2.1 3 2-Cloro-1 -[4-(4-clorofenil) -4-hidroxi-1 -piperidinil]-1 -etanona. (lia): Ri = 4-CI; R2 = H ; R3 = -OH; Hal = Cl. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la Preparación 2.12 a partir de 4-(4-clorofenil)-4-piperidinol (comercial) y de cloruro de 2-cloroacetilo. Preparación 2.14 1 - (2-Cloroacetil)-4-(4-clorofenii)-4-piperidincarbonitrilo. ( Me): RT = 4-CI; R2 = H; Hal = Cl. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la Preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 1 .12 y de cloruro de 2-cloroacetilo. Preparación 2.1 5 2- Cloro-1 -[4-hidroxi-4-(3-metilfenil) -1 -piperidinil]-1 -etanona. ( l ia) : Ri = 3-CH3; R2 = H; R3 = -OH; Hal Cl. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la Preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 1 .1 3 y de cloruro de 2-cloroacetilo. Preparación 2.1 6 2-Cloro-1 -[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil) -1 -piperidinil]-1 -etanona. (11a): Ri = 3-OCH3; R2 = H ; R3 = -OH ; Hal = Cl. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la Preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 1 .14 y de cloruro de 2-cloroacetilo. Preparación 2.1 7 2-Cloro-1 -[4-[4-cloro-3-(triluorometll)fenll]-4-hidroxi-1 -piperid inil]-1 -etanona. (lia); Ri = 3-CF3; R2, = 4-CI; R3 = -OH ; Hal Cl. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la Preparación 2.1 a partir de 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-piperidinol y de cloruro de 2-cloroacetllo. Preparación 2.18 N-[1 -(2-Cloroacetil)-4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-piperid¡nil]acetamida. (lia): R! = 3-CF3; R2 = 4-CI; R3 = -NHCOCH3 Hal = Cl. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la Preparación 2,2 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 1 .15 y de cloruro de 2-cloroacetilo. Preparación 2.19 2-Cloro-1 -[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 -piperidinil]-1 -etanona. (lia): R1 = 3-OCF3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la Preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 1 .16 y de cloruro de 2-cloroacetilo.
Preparación 2.20 [[1-(2-Cloroacet¡l)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidin¡l]metil]metilcarbamato de terbutilo. (lia): Rn = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2N(CH3)C00C(CH3)3; Hal= Cl. Se enfría a -40°C una solución de 14 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.17 y 5,5 mi de trietilamina en 300 mi de DCM, se agrega lentamente 3,1 mi de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja bajo agitación dejando que la temperatura vuelva a subir a TA. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con tampón pH = 2; con agua, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 15,33 g del producto esperado. Preparación 2.21 1 -(2-cloroacetil)-4-(3-clorofenil)-4-piperidincarbonitrilo. (lie) R, = 3-CI; R2 = H; Hal = Cl. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la Preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 1.18 y de cloruro de 2-cloroacetilo. Preparación 2.22 1-(2-Cloroacetil)-4-*(3-metoxifenil)-4-piperidincarbonitrilo. (lie): R, = 3-OCH3; R2 = H; Hal = Cl. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la Preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 1.19 y de cloruro de 2-cloroacetilo. Preparación 2.23, 4-(Azetidin — 1 -ilcarbonil)-1 -(2-cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]piper¡dina. (??) : ?, " 3-s3 ; ?2 <-? ; R3 = Cl Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la Preparación 2. 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 1 .20 y de cloruro de 2-cloroacetilo. 3. Preparaciones del compuesto de fórmula (I II). Preparación 3.1 1 -(2-Pirazinil)piperazina Se calienta a 48 horas a reflujo una mezcla de 3 g de piperazina, 1 .04 mi de 2-cloropirazina y 1 .85 g de K2C03 en 100 mi de EtOH. Se concentra la mezcla reaccionante al vacío, se retoma el residuo con agua, se alcaniliza a pH = 10 por adición de NaOH a 10%, extrae con cloroformo, se lava la fase orgánica con agua, seca con Na2S04 y evapora al vacío el solvente. Se obtiene 1 .8 g del producto esperado después de cristalización en hexano. Preparación 3.2 1 -(3-Piridinil)piperazina Se prepara este compuesto según el modo operatorio descrito en Tetraherdon Letters, 1 998, 39 61 7-620 Preparación 3.3 Triclorhidrato de 3-( -piperazinil)piridazina A) 4-(6-Cloro-3-piridazinil)-1 -piperazinacarboxilato de terbutilo. Se calienta durante 5 horas a reflujo una mezcla de 13.52 g de 1 -piperazina carboxilato de terbutilo, 1 0.81 g de 3,6-dicloropiridazina y 20 mi de trietilamina en 100 mi de n-butanol. Se concentra al vacío y cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/AcOET (90/10; v/v). Se obtienen 14 g del producto esperado que se utiliza tal cual. B) 4-(3-Piridazinil)-1 -piperazinacarboxilato de terbutilo. Se hidrogena durante una noche a TA y presión atmosférica, una mezcla de 10.5 g de compuesto obtenido en la etapa precedente y 2.5 g de paladio en carbono a 10% en 30 mi de DMF y 250 mi de EtOH. Se filtra el catalizador y concentra al vacío el filtrado. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DC /MeOH de (97/3; v/v) a (90/10; v/v). Se obtienen 9.1 g del producto esperado que se utiliza tal cual. C) Triclorhidrato de 3-(1 -piperazinil)piridazina Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 3.8 g de compuesto obtenido en la etapa precedente, 50 mi de una solución 2N de HCI en éter y 20 mi de eOH. Se concentra al vacío, se retoma el residuo en éter y emite el precipitado formado. Se obtienen 3 g del producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 3.4 Triclorhidrato de 3-cloro-6-(1 -piperazinil)piridazina Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 2.96 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 3.4 y 30 mi de una solución 6N de HCI en MeOH. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se retoma varias veces el residuo con DCM y se evapora cada vez el solvente al vacío. Se obtienen 2.6 g del producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 3.5 Diclorhidrato de 4-(1 -piperazinil)pirimidina A) 4-(2-Cloro-4-pirimidinil)-1 -piperazinacarboxilato de terbutilo Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 9.55 g de 1 -piperazina carboxilato de terbutilo, 7.64 g de 2,4-dicloropirimidina y 8.6 g de NaHC03 en 50 mi de EtOH. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S04 y evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla de DCM/AcOEt (90/1 0; v/v) a (60/40; v/v). Se separan dos compuestos: el menos polar, corresponde a 4-(4-cloro-2-pirimidinil)-1 - piperazina carboxilato de terbutilo y se obtienen 1 .75 g; el más polar, corresponde al compuesto de la etapa A), y se obtienen 12.9 g que se utilizan tal cual. B) Clorhidrato de 4-(4-pirimidinil)-1 -piperazinacarboxilato de terbutilo Se hidrogena durante 2 horas, a TA y bajo presión atmosférica, una mezcla de 12.9 g de compuesto obtenido en la etapa precedente y 3.2 g de paladio en carbono a 10% en 300 mi de MeOH y 100 mi de DMF. Se filtra el catalizador y se concentra al vacío el filtrado. Se obtienen 1 3 g del producto esperado que se utiliza tal cual. C) Diclorhidrato de 4-( 1 -piperazinil)pirimidina Se deja 2 horas bajo agitación a TA una mezcla de 4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 50 mi de una solución 2N d HCI en éter y 30 mi de MeOH. Se seca el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 3 g del producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 3.6 X Clorhidrato de 5-(1 -piperazinil)pirimidina (ffl), x HCl : p A) 4-(5-P¡rimidinil)-1 -piperaz¡nacarboxilato de terbutilo Se hace burbujear el argón durante 1 5 minutos en una mezcla de 9.3 g de 1 -piperazinacarboxilato de terbutilo. 7.95 g de 5-bromoplridina y 6.5 g de terbutilado de sod io en 250 mi de tolueno, después se calienta a reflujo, agregan 0.277 g de acetato de paladio y 1 .7 mi de tri-terbutilfosfina y prosigue el reflujo durante 24 horas. Se agregan 0.277 g de acetato de paladio y se calienta a reflujo durante 8 horas. Se enfría la mezcla reaccionante al TA, se agrega agua, se extrae con AcOEt, se filtra la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir con DC , después por la mezcla DCM/AcOEt (50/50; v/v) y en fin por la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 3.95 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla DCM/hexano/éter ¡so. B) X Clorhidrato de 5-(1 -piperazinil)pirimidina A una mezcla de 3.5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mi de dioxiano, se agregan a TA, 50 mi de una solución 2N HCI en éter, deja 1 hora bajo agitación a TA y concentra al vacío. Se obtiene un sólido joven que se utiliza tal cual. Preparación 3.7 4-(1 -Piperazinil)piridazina A) 5-(4-Bencil-1 -piperazinil)-4-cloro-3(2H)-piridazinona Se calienta a 1 10°C durante 4 horas una mezcla de 7 g de 1 -bencilpiperazina, 6.55 g de 4,5-dicloro-3(2H)-piridazinona y 1 g de K2C03 en 150 mi de DMF después se concentra al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se retoma el producto obtenido en éter iso, se tritura y seca el precipitado formado. Se obtienen 7 g del producto esperado q ue se recristaliza en éter iso, F= 173-1 75°C. B) 5-(4-Bencil-1 -piperazinil)-3,4-dicloropiridazina Se calienta a 85°C durante 4 horas una mezcla de 1 .7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 20 mi de oxlcloruro de fósforo. Después de enfriar a TA se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se alcaniliza la fase acuosa al agregar una solución de NaOH concentrada, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel dé sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH de (97/3; v/v) a (90/1 0; v/v). Se obtienen 1 .5 g del producto esperado que se utiliza tal cual. C) 4-(1 -Piperazinil)piridazina Se hidrogena durante 3 horas, a 30°C y bajo presión atmosférica, una mezcla de 1 .3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0.13 g de paladio en carbono a 10% en 20 mi de MeOH . Se filtra el catalizador y concentra al vacío el filtrado. Se obtienen 0.85 g del producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 3.8 Clorhidrato de 5-(1 -piperazinil)-3(2H)piridazinona Se hidrogena durante 2 horas, a 30°C y bajo presión atmosférica, una mezcla de 0.8 g de compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 3.8 y 0.3 g de paladio en carbono a 10% en 30 mi de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 0.38 g del producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 3.9 Clorhidrato de 4-(1 -piperazinil)-3(2H)-piridazinona A) 4-(4-Bencil-1 -piperazinil)-5-cloro-3(2H)-piridazinona y 5-(4-bencil-1 -piperazinil)-4-cloro-3(2H)-piridazinona Se calienta a 100°C durante una noche una mezcla de 2.77 g de 1 -bencilpiperazina, 1 .3 g de NaHC03 y 2.6 g de 4,5-dicloro-3(2H)-piridazinona en 300 mi de dioxano, después se concentra al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DC /MeOH (98/2; v/v). Se separan dos compuestos: el menos polar, 4-(4-bencil-1 -piperazinil)-5-cloro-3(2H) piridazinona y se obtienen 0.8 g; el mas polar, 5-(4-bencil-1 -piperazinil)-4-cloro-3(2H) piridazinona, y se obtienen 1 .2 g . B) Clorhidrato De 4-(1 -piperazinil)-3(2H)-piridazinina Se hidrogena durante 3 horas, a 30°C y bajo presión atmosférica, una mezcla de 0.75 g de compuesto el menos polar obtenido de la etapa precedente y 0.2 g de paladio en carbono a 1 0% en 20 mi de MeOH y 1 0 mi de DMF. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 0.46 g del producto esperado que se utiliza tal cual . Preparación 3.10 1 -(2-P¡nmidinil)-1 ,4-diazepan Se enfría en baño de hielo una solución de 3 g de 2-cloropirimidina en 20 mi de EtOH , se agrega gota a gota, una solución de 13 g de 1 ,4-diazepan en 50 mi de EtOH, deja 30 minutos bajo agitación en frío después 24 horas a TA. Se concentra al vacío, se retoma el residuo por 1 00 mi de AcOEt y 100 mi de una solución saturada de K2C03, se decanta, se diluye la fase orgánica al agregar 100 mi de AcOEt, se lava la fase orgánica por una solución saturada de K2C03, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual. Preparación 3.1 1 Clorhidrato de 2-cloro-6-(1 -piperazinil)pirazina A) 4-(6-cloropirazin-2-il)-1 -piperazinacarboxilato de terbutilo.
Se calienta á reflujo durante 3 horas una mezcla de 5 g de 1 -piperazinacarboxilato de terbutilo, 4 g de 2,6-dicloropirazina y 9.5 mi de DIPEA en 40 mi de n-butanol. Se concentra al vacío, se retoma el residuo en 1 00 mi de EtOH , deja una noche en reposo y se saca el producto cristalizado formado. Se obtienen 4.7 g del producto esperado, F= 180°C B) Clorhidrato de 2-cloro-6-( 1 -pie,razinil)pirazina Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 1 .5 g de compuesto obtenido en la etapa precedente y 1 00 mi de una solución de éter hidroclórico 2N en 10 mi de MeOH . Se seca el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 1 .2 g del producto esperado. Preparación 3.12 X Clorhidrato de 4-cloro-2-(1 -piperazinil)pirimidina A) 4-(4-cloropirimid in-2-il)-1 -piperazinacarboxilato de terbutilo y 4-(2-cloropirimidin-4-il)-1 -piperazinacarboxilato de terbutilo Se calienta a 100°C durante una hora una mezcla de 9.55 g de 1 -piperazinacarboxilato de terbutilo, 7.64 g de 2,4-dicloropirimidina y 8.6 g de NaHC03 en 90 mi de EtOH. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/AcOEt de (90/1 0; v/v) hasta (60/40; v/v). Se separan dos compuestos: el menos polar, 4-(4-cloropirimidin-2-il)-1 - piperazinacarboxllato de terbutilo y se obtienen 1 .75 g ; el mas polar 4-(2-cloropirimidin-4-il)-1 -piperazinacarboxilato de terbutilo, y se obtienen 12.9 g. B) x Clorhidrato de 4-cloro-2-( 1 -piperazinil)pirimidina Se deja 1 8 horas bajo agitación a TA una mezcla de 1 .75 g del compuesto menos polar obtenido en la etapa precedente y 100 mi de una solución de éter clorhídrico 2N en 10 mi de MeOH. Se concentra al vacío, se retoma el residuo en éter y se saca el producto cristalizado formado. Se obtienen 1 .6 g del producto esperado. Preparación 3.1 3 Clorhidrato de 6-cloro-4-(1 -piperazinil)pirimidina Se enfría a 0-5°C, una solución de 14.8 g de 4,6-dicloropirimidina en 100 mi de acetonitrilo, agrega en 30 minutos una solución de 20 g de piperazina anhidra en 200 mi de acetonitrilo y se deja 2 hora bajo agitación a 0-5°C. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con 1 00 mi de NaOH 2N, se extrae con éter, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se forma el clorhidrato y se obtienen 15 g del producto esperado. EJEMPLO 1 : Compuesto N°1 Clorhidrato de 2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -[4-[3- (trifluorometil)fenií]-1 -piperidinil-1 -etanoná, 2H20 0), HC1 : R, ; n = 1 ; p = 1. Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 0.7 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 , 0.39 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 , 0.39 g de yoduro de potasio y 0.635 g de K2C03 en 30 mi de acetonitrilo. Se agregan agua a la mezcla reaccionante, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v). Se retoma el producto obtenido en una solución de éter clorhídrico 2N y después de la trituración, se seca el precipitado formado. Se obtienen 0.42 g del producto esperado. Espectro de masa: MH+=434.3 EJEMPLO 2: Compuesto N°2 Dioxalato de 1 -[4-hidroxi-4r[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-[4-[5-trifluorometil)-2-piridinil]-1 -piperazinil]-1 -etanona 1. Se deja 2 horas bajo agitación a TA una mezcla de 0.8 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.2, 0.575 g de 1 -[5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperaz¡na, 0.413 g yoduro de potasio y 0.688 g de K2C03 extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (96/4; v/v). Se retoma el producto obtenido en éter, se agregan 0.384 g de ácido oxálico, se tritura y se seca el precipitado formado. Se obtienen 1 .27 g del producto esperado, F= 173°C. EJEMPLO 3: Compuesto N°3 1 ,5-Oxalato de 1 -[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperid inil]-3-[4-(2-pirazinil]-l -piperazin¡l]-l -propanona, 1 .5 H2o (I), 1,5 CfliOt .' i n = 2 ; p = l. Se calienta a 70°C durante 60 horas una mezcla de 0.5 del compuesto obtenido en la Preparación 2.3, 0.660 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 , 0.4 mlfi de trietilamina y 0.23 g de yoduro de potasio en 1 0 mi de acetonitrilo. Se agrega agua a la mezcla reaccionante, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de K2C03, agua, con una solución saturada de NaCI, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (94/4; v/v). Se retoman 0.77 g del producto obtenido en el éter, se agregan 0.28 g de ácido oxálico y se seca el precipitado formado. Se obtienen 0.762 g del producto esperado, F=1 13°C. EJ EMPLO 4: Compuesto N°4 1 -[4-(aminometil)-4-[3-(tr¡fluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona ): 1;? = 1. A) 1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4- [3- (trifluorometil)fenil]-4-piperidinacarbonitrilo Se deja 18 horas bajo agitación a TA una mezcla de 3.2 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.6, 1.7 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1, 1.7 g de yoduro de potasio y 1.42 g de K2CO3 en 50 mi de acetonitrilo. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca la base orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se retoma el residuo en EtOH absoluto, se sacan los cristales formados y se lavan con éter. Se obtienen 3.5 g del producto esperado,. F=138°C. B) 1-[4-(aminometil)-4-[3-trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona Se hidrogena durante 16 horas, a TA y bajo presión atmosférica, una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0.3 g de níquel de Raney®, 20 mi de una solución de 20% de amoniaco y 200 mi de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra al vacío el filtrado. Se retoma el residuo con agua, extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica con Na2S0 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2.17 g del producto esperado después de cristalización en AcOEt, F=155°C. Espectro de masa: MH+=463.4 R N H:DMSO-d6: 5(ppm): 1.0 a 1.0; m; 2H; 1.6 a 2.2 : m : 4H; 2.4 a 2.40 : m: 16H, 7.5 a 7.7 : 4H : 7.79 : d : 1H; 8.06: dd: 1H; 8.29:d:1H.
Se puede igualmente obtener el compuesto N°4 del Ejemplo 4 siguiendo las dos etapas a continuación: A') [1 -[2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]acetil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilcarbamato de terbutilo. Se deja 3 horas bajo agitación a TA una mezcla de 2.8 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.7, 1 .25 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 , 1 .1 g de yoduro de potasio y 1 .5 kg de K2C03, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/ eOH (97/3; v/v). Se obtienen 1 .75 g del producto esperado. B') 1 -[4-(aminometil)-4-[3-trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona Se deja 4 hora bajo agitación a TA una mezcla de 1 .7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 50 mi de una solución de HCI 2N en el éter y 30 mL de MeOH. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se lava la fase acuosa con AcOEt, se alcaliniza la fase acuosa al agregar K2C03, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. El producto se cristaliza con la evaporación en AcOEt, se sacan los cristales formados. Se obtienen 1 .05 g del producto esperado, F= 1 52-1 53°C. Espectro de masa: MH+=463.3 EJEMPLO 5: Compuesto N°5 Triclorhidrato de 1 -[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 - piperidinil]-2-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona aa) (I), 3HC1 : ¾, = 3-CF3 ; Rj 1 ;p = l. A) 1 -[2-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]acetil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]-4-piperidinacarbonitrilo. Se deja 4 horas bajo agitación a TA una mezcla de 1 .28 g de compuesto obtenido en la Preparación 2.6, 1 .1 g de 2-(1 -piperazinil)pirimidina, 1 .23 g de K2C03 y 0.79 g de yoduro de potasio en 30 mi de acetonitrilo. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice H al eluir por la mezcla DCM/MeOH (1 00/1 ; v/v). Se obtienen 0.9 g del producto esperado. B) Ttriclorhidrato de 1 -[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona Se hidrogena durante 4 horas, a TA y bajo presión atmosférica, una mezcla de 0.9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0.1 g de níquel de Raney®, 10 mi de una solución al 20% de amoniaco y 50 mi de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra al vacío el filtrado. Se retoma el residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se retoma el residuo en una solución de HCN 2N en el éter y se saca el precipitado formado. Se obtienen 0.74 g del producto esperado después del secado al vacío, F= 198-202°C.
EJEMPLO 6: Compuesto N°27 Dioxalato de 2-[4-(4-pirimidinil)-1 -piperazinil]-1 -[4-[3- (trifluorometil)fenil]-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinil]-1 -etanona 0), Se calienta a 1 10°C durante 1 hora una mezcla de 0.87 g del compuesto N°1 1 , 5 mi de una solución de HCI a 35% y 9 mi de ácido acético. Después de enfriar a TA, se agrega una solución de 5% de K2C03, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NCI, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se retoman 0.7 g del producto obtenido en MeOH, agregan 0.12 g de ácido oxálico, se deja en cristalización y se seca el precipitado formado. Se obtienen 0.502 g del producto esperado, F=160°C. Espectro de masa: MH+= 432.3 EJEMPLO 7: Compuesto N°30 1 ,5 Oxalato de 1 -[4-(aminometil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-1 ]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanonona, 0.5 H20 O), 1,5 C2H204: 1 = 1 ; ? = 1. A) 1 .5 Oxalato de 1 -[2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]acetil]-4-[2-(trifluorometil)fenil)-4-piperidinacarbonitrilo Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.10, 0.496 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 , 0.51 g de yoduro de potasio y 0.836 g de K2C03 en 20 mi de acetonitrilo. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCI , se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v). Se retoman 0.29 g del producto obtenido en MeOH , agregan 0.057 g de ácido oxálico y se saca el péptido formado. Se obtienen 0.081 g del producto esperado, F= 125-126°C. B) 1 .5 Oxalato de 1 -[4-(aminometil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-1 -2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil-1 -etanona, 0.5 H20 Se hidrogena durante 36 horas, a TA y bajo presión atmosférica, una mezcla de 0.8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0.08 g del níquel de Raney®, 20 mi de una solución a 20% de amoniaco y 100 mi de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra al vacío el filtrado. Se retoma el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (90/10; v/v). Se retoman 0.28 g del producto obtenido en AcOEt, agregan 0.054 g de ácido oxálico y se saca el precipitado formado. Se obtienen 0.26 g del producto esperado. Espectro de masa: MH*=463.4 EJEMPLO 8: Compuesto N°32 1 -[4-(Hidroximetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil) — piperazinil]-1 -etanona Se calienta a 70°C durante 10 minutos una mezcla de 0.6 g del compuesto N°31 y 0.14 g de KOH en pastillas en 10 mi de MeOH y 5 mi de agua. Después de enfriar a TA, se saca el producto cristalizado formado, se lava con agua y se seca. Se obtienen 0.3 g del producto esperado, F=223°C Espectro de masa: MH+=464.4 EJEMPLO 9: Compuesto N°33 1 -[4-[(Dimetilamino)metil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1 -etanona (D : R.
Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 0.85 g del compuesto N°4 obtenido del Ejemplo 4, 0.28 mi de una solución de formaldehído a 37°C en agua, 3.8 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 3 gotas de ácido acético en 50 mi de THF. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se retoma el residuo en 1 00 mi de agua y se calienta a 80°C durante 30 minutos. Después de enfriar a TA, se aicaniliza la mezcla reaccionante hasta un pH=9 por la adición de una solución de NaOH a 10%, se extrae DCM, se seca la fase orgánica en Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 0.55 g del producto esperado después de la cristalización en éter, F=118°C. Espectro de masa: MH+=491.4 RMN1H:DMSO-d6: 6(ppm): 1.6-2.3:m:10H; 2.35-2.7:m:6H; 2.8-3.3:m:4H; 3.4-4.0:m:6H; 7.4-8.4:m:7H. EJEMPLO 10: Compuesto N°36 1-[4-(4-Clorofenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona Se calienta a 118°C durante 24 horas una mezcla de 0.907 g del compuesto N°35 y 0.913 g de ácido p-toluenosulfónico en 20 mi de tolueno. Después de enfriar a TA, se agrega una solución a 5% de K2C03, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DC /MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 0.55 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla DCM/éter iso, F=139-141°C. EJEMPLO 11: Compuesto N°37 Trifluroacetato de 1 -[4-(aminometil)-4-(4-clorofenil)-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona f, ??? : R, = 4-C1 ;R2 = H; 3 1. A) 4-(4-Clorofenil)-1 -[2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]acetil]-4-piperidinacarbonitrilo. Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.14, 0.56 g del compuesto obtenido en la Preparación 3. 1 , 0.56 g de yoduro de potasio y 0.47 g de K2C03 en 20 mi de acetonitrilo. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1 .51 g del producto esperado que se utiliza tal cual. B) Trifluoroacetato de 1 -[4-(aminometil)-4-fenil-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil)-1 -etanona y trifluoroacetato de 1 -[4-(aminometil)-4-(4-clorofenil)-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona. Se hidrogena durante 36 horas, a TA y bajo presión atmosférica, una mezcla de 1 .51 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0.15 g de rodio en alúmina en 100 mi de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice H al eluir por la mezcla DCM/MeOH (100/3; v/v) después por la mezcla DCM/MeOH/H20 (100/5/0.5; v/v/v). Se retoma el producto obtenido bajo forma de una mezcla de dos compuestos en EtOH, se agrega una solución de éter clorhídrico 2N y se saca el precipitado formado. Se disuelve el precipitado en agua, se lava la fase acuosa con DCM, se alcaniliza la fase acuosa por adición de una solución de NaOH a 1 0%, extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2SC>4 y se evapora el solvente al vacío. Se cristaliza el residuo con AcOEt y se obtienen 0.14 g de la mezcla de dos compuestos que contienen 21 .6% de un compuesto y 75.5% del compuesto n°37. Se utiliza CLHP preparativa para separar los dos compuestos. Se utiliza un CLHP preparativo Delta PREP 4000 con una columna PROCHROM de compresión dinámica axial de 50 mm de diámetro, y 380 g de fase estacionaria Kromasil® C1 8 comprimida bajo una presión de 70 bares. La fase móvil es un gradiente de mezcla de un eluyente A (H20 (90% + 1 0%) + TFA 0.1 %) el residuo es de 122 ml/mn. Se efectúa la detección UV en longitud de onda de 254 nm. Después de la separación de 0.122 g de mezcla se obtienen: 0.037 g de un compuesto identificado como siendo trifluoroacetato de 1 -[4-(aminometil)-4-fenil-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona: TR=1 3 mn; Espectro de masa: MH+= 395.4 0.15 g del compuesto N°37: TR = 15.9 mn; Espectro de masa: MH+=429.4 EJEMPLO 12: Compuesto N°37 1 -[4-[(Metilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperaz¡nil]-1 -etanona (I) : Rj = 3-CFj ; R2 = H ; R3 [[1 -[2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]acetil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil]carbamato de terbutilmetilo Se deja 5 horas bajo agitación a TA una mezcla de 10 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.20, 3.7 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 , 3.7 g de yoduro de potasio y 6.2 g de K2C03 en 200 mi de acetonitrilo. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica con a2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (1 00/2; v/v). Se obtienen 10.7 g del producto esperado. B) 1 -[4-[(Metilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona A una solución de 8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 mi de MeOH, se agregan 300 mi de una solución de éter clorhídrico 2N y se deja una noche bajo agitación a TA. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con una solución de NaOH al 10%, se extrae con AcoEt, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (100/3; v/v) después por la mezcla DCM/MeOH/agua (100/5/0.5; v/v/v). Se obtienen 4.5 g del producto esperado después de la cristalización en éter iso, F=137-139 Espectro de masa: MH+=477.4 RMN1 H: DMSO-d6: 5(ppm): 1 .1 0:s: 1 H; 1 .6-2.3:m:7H; 2.4-38:m: 16H; 7.4-7.75:m:4H; 7.8:d: 1 H; 8.45:dd: 1 H; 8.3:d: 1 H. EJEMPLO 13: Compuesto N°58 1 -[4-(lsopropi!amino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona A una mezcla de 1 g del compuesto N° 4, 0.16 mi de acetona y 5 gotas de ácido acético en 1 0 mi de TH F, se agregan a TA 0.5 g de triacetoxiborohidruro de sodio y deja una noche bajo agitación a TA. Se agregan enseguida 20 mi de MeOH y se calienta a 55°C durante 1 hora. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con una solución de NaOH al 30% , se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice ai eluir por la mezcla DCM/MeOH (97/7; v/v). Se obtienen 0.51 g del producto esperado después de cristalización en éter, F= 140-141 °c Espectro de masa: MH+=505.3 EJEMPLO 14: Compuesto N°59 Triclorhidrato de 1 -[4-[(N-metilisopropilamino)metil]-4-[3- (tr¡fluorometil)fenil]-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona CO, 3HC1 : R1 1 ; p ß 1. A una mezcla de 0.36 g del compuesto N°58, 0.08 mi de una solución de formaldehído al 37% en agua y 5 gotas de ácido acético en 1 0 mi de THF, se agregan a TA 0.605 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja 4 horas bajo agitación a TA. Se agregan enseguida 10 mi de MeOH y se calienta a 60°C durante 1 hora. Se concentra al vacío, se retoma el residuo por una solución de NaOH al 30%, se extrae con DCM, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (96/4; v/v). Se retoma el producto obtenido en una solución de éter clorhídrico 2N y se saca el precipitado formado. Se obtienen 0.233 g del producto esperado, F= 185-200°C. Espectro de masa: MH+=51 9.3 EJEMPLO 15: Compuesto N°65 1 -[4-(Aminometil)-4-(3-clorofenil)-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona 0) : Ri l ; p = l. A) 4-(3-clorofenil)-1-[2-[4-(2-pirázinil)-1 -piperazinil]acetil]-4-piperidina carbonitrilo Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 2.3 del compuesto obtenido en la Preparación 2.21 , 1 .3 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 , 1 .3 g de yoduro de potasio y 2.2 g de K2C03 en 40 mi de acetonitrilo. Se agrega agua a la mezcla reaccionante, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de K2C03; agua, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 2.3 g del producto esperado. B) 1 -[4-(Aminometil)-4-(3-clorofen¡l)-1 -piperidinil]-2-[4-(2-piraz¡nil)-1 -piperazinil]-1 -etanona Se hidrogena durante 8 horas a 28°C y bajo presión atmosférica , una mezcla de 0.62 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0.6 g de níquel de Raney® en 30 mi de MeOH . Se filtra el catalizador y se concentra al vacío el filtrado. Se cromatografía el residuo en aluminio al eluir por la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 0.121 g del producto esperado después de la cristalización en la mezcla DC /éter iso, F= 38-139°C. Espectro de masa: MH+=429.3 EJEMPLO 16: Compuesto Ne69 Dioxalato de 1 -[4-(aminometil)-4-(3-metoxifenil)-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-1 -etanona (I), 2C2H204 : Ri = 3-OCH3 ; R2 = H ; R3 = -CH2NH2 ; R4 = l. A) 4-(3-Metoxifenil)-1 -[2-[4-(2-pirazinil)-1 -plperazinil]acetil]-4-piperidinacarbonitrilo Se deja 4 horas bajo agitación a TA una mezcla de 1 .2 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.22, 0.675 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 , 0.68 g de yoduro de potasio y 1 .2 g de K2C03 en 30 mi de acetonitrilo. Se agrega agua, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica por una solución saturada de K2C03, agua, se seca con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir por la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 1 .5 g del producto esperado del cual se cristaliza una parte en éter iso, F= 108°C. B) Dioxalato de 1 -[4-(Aminometil)-4-(3-metoxifenil)-1 -piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperaz¡nil]-1 -etanona. Se hidrogena durante 30 horas, a 31 °C y bajo presión atmosférica, una mezcla de 1 .3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0.2 g de níquel Raney® y 10 mi de una solución concentrada de amoniaco en 70 mi de MeOH. Se filtra el catalizador y se evapora el filtrado al vacío. Se retoma el residuo en una solución de HCI 1 N, se lava la fase acuosa con AcOEt, alcaniliza la fase acuosa por la adición de una solución de NaOH a 10%, se extrae con DCM , se seca la fase orgánica con Na2S04 y se evapora el solvente al vacío. Se retoman 0.2 g del producto obtenido en éter, se agregan 0.042 g de ácido oxálico y se saca el precipitado formado después de trituración. Se obtienen 0.19 g del producto esperado, F=120°C. Espectro de masa: MH+=425.4. La siguiente tabla ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos conformes a la invención. En esta tabla: -el valor R3 = doble enlace significa que R3, junto con el átomo de carbono próximo al ciclo piperidina, forma un doble enlace, tal como se ha ilustrado en el Ejemplo 2.
-Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, n-Pe e i-Pe representan respectivamente grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo e isopentilo. Tabla 1 Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.2 y del compuesto de la fórmula (II I) correspondiente. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.2 y del compuesto de la fórmula (I I I) correspondiente. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.3 y del compuesto de la fórmula (III) correspondiente.
Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.4 y del compuesto de la fórmula (I I I) correspondiente. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.5 y del compuesto de la fórmula (I I I) correspondiente. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.8 y del compuesto de la fórmula (I I I) correspondiente. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.9 y del compuesto de la fórmula (I II) correspondiente. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 6 a partir del compuesto N°1 1 . Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 6 a partir del compuesto N° 12. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 6 a partir del compuesto N°26. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 1 y del compuesto de la fórmula (II I) correspondiente. (I) Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.12 y del compuesto de la fórmula (I I I ) correspondiente. (m) Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.13 y del compuesto de la fórmula (I I I) correspondiente. (n) Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.15 y del compuesto de la fórmula (II I) correspondiente. (o) Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 6 a partir del compuesto N°38. (p) Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.16 y del compuesto de la fórmula (I I I) correspondiente. (q) Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 6 a partir del compuesto N°40. (r) Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.17 y del compuesto de la fórmula (II I) correspondiente.
Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 10 a partir del compuesto ? 42. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 10 a partir del compuesto N°44. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 0 a partir del compuesto N°46. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 6 a partir del compuesto N°48. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.18 y del compuesto de la fórmula (II I) correspondiente. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.19 y del compuesto de la fórmula (II I) correspondiente. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 6 a partir del compuesto N°52. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en las etapas A' después B' del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.7 y del compuesto de la fórmula (III) correspondiente. Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 13 a partir del Compuesto N°4 y del aldehido correspond iente. (ab) Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 14. (ac) Compuesto preparado según el modo operatorio descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.23 y del compuesto de la fórmula (III) correspondiente. Los compuestos conformes a la invención han sido objeto de estudios bioquímicos. Cultivo celular: La cepa SH-SY-5Y (neuroblastoma humano) se cultiva clásicamente en un medio de cultivo DMEM (del inglés Dulbecco's Modified Eagle's Médium) (Gibco BRL, Francia) que contiene SFT (5%) (suero de feto de ternero) (Boehringer Mannheim, Germany), piruvato de sodio (1 nM), anti-PPLO( 5 mi) (agente anti micoplasma: Tylocine® preparado en una solución salina normal, 6000 µg/ml)1 gentamicina (0,lmg/ml) y glutamina (4 mM) en frascos de cultivo recubiertos con colágeno (Becton Dickinson, Francia) La cepa madre SK-N-BE (neuroblastoma humano) y el clon Bep 75 que expresa el receptor p75NTR humano (SK-N-BE Bep 75) se cultivan clásicamente en un medio de cultivo DMEM que contiene SFT (5%), piruvato de sodio (1 mM), anti-PPLO (5 mi), gentamicina (0,1 mg/ml) y glutamina (4 mM). Estudio del enlace del 125l NGF con el receptor P75NTR El estudio del enlace del 125l NG-F (el factor de crecimiento neuronal radiomarcado con yodo-125) se realiza sobre una suspensión celular de las dos cepas SH-SY-5Y y SK-N-BE Bep 75 de acuerdo con el método descrito por Weskamp (Neuron, 1 991 , 6, 649-663). El enlace no específico se determina por medición del enlace total después de una hora de preincubación con las células a 37°C en presencia de NGF no radiomarcado (1 µ ). El enlace específico se calcula por diferencia entre la medición del enlace total y la medición del enlace no específico. Las experiencias de competición se realizan utilizando una concentración de 125l NGF de 0,3 nM. Las concentraciones inhibidoras de 50% (C150) de la fijación de 25l NGF con el receptor p75NTR de los compuestos conformes a la invención, son bajas y varían de 10"e a 10"1 1 M. Medición de la apóptosis: Las células (cepas de neuroblastomas humanos SH-SY-5Y y SK-N-BE Bep 75) se instalan en cajas Petri de 35 mm de diámetro (Biocoat collagen I , (I05 células/cavidades) en un medio de cultivo DMEM que contiene 5 % de SFT durante 24 h. El medio de cultivo se elimina luego, se enjuagan las células con PBS (del inglés Dulbecco's Phosphate buffered saline) y se agrega o bien medio fresco que contiene 5% de SFT o bien medio que contiene NGF en la concentración de 1 0 ng/ml en presencia o no de los compuestos conformes a la invención. Se miden los porcentajes de apóptosis 48 horas después de los tratamientos en el caso de la cepa SH-SY-5Y y 24 horas después en el caso de la cepa SK-N-BE Bep 75 por cuantíficación de los histones citoplásmicos asociados a los fragmentes de ADN (ceil death detection ELISA, Boehringer Mannheim, Germany) . Los porcentajes de apóptosis se expresan en cantidad de oligonucleosomas/1 05 células ± DS. Cada valor corresponde al promedio de 9 puntos experimentales repartidos en 3 experiencias independientes. Los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad inhibidora de la apóptosis ind ucida por el NGF con C 150 que varían de 1 0"6 a 1 0'1 1 M. Así, la fijación de los compuestos conformes a la invención en el receptor p75NTR se traduce por una parte en el nivel bioquímico por la inhibición de la d imerización del receptor inducido por las neurotrofinas y por otra parte, en el nivel celular por la inhibición del efecto proapoptótico mediado por el receptor p75NTR. Los compuestos de la presente invención pueden por lo tanto ser utilizados para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos destinados a prevenir o a tratar cualquier patología donde este implicado el receptor p75NTR. De esta forma, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un solvato o un hidrato del compuesto de fórmula (I) Por lo tanto, los compuestos conformes a la invención pueden ser utilizados: en el hombre o en el animal en el tratamiento o la prevención de diferentes afecciones p75NTR dependientes tales como las enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas como la demencia senil, la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, el síndrome de Down, las enfermedades de prión, la amnesia, la esq uizofrenia; la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en placas; las afecciones cardiovasculares como las afecciones card íacas posisquémicas, las cardiomiopatías, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardiaca, la isquemia cardiaca, el infarto cerebral; las neuropatías periféricas (de origen diabético, traumatismo o iatrógeno); las lesiones del nervio óptico y de la retina; los traumatismos de la médula espinal y los traumatismos craneanos; la aterosclerosis; las estenosis; la cicatrización ; la alopecia. Los compuestos conformes a la invención también pueden ser utilizados en el tratamiento de los cánceres tales como el de pulmón, de tiroides, de páncreas, de próstata, del intestino delgado y del colon, de pecho, en el tratamiento de los tumores, de las metástasis y de las leucemias. Los compuestos conformes a la invención también pueden ser utilizados en el tratamiento de los dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios y en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes como la poliartritis reumatoide. Los compuestos conformes a la invención también pueden ser utilizados en el tratamiento de las fracturas óseas, en el tratamiento o la prevención de las enfermedades óseas como la osteoporosis. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto conforme a la invención. Esas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto conforme a la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, asi como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseados, entre los excipientes habituales que son conocidos por el hombre de oficio. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) antedicho, o su sal, solvato o hidrato eventual, puede ser administrado en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o de las enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas de gelatina blandas o duras, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos conformes a la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto conforme a la invención en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto conforme a la invención: 50,0 mg Manitol: 223,75 mg Coscaramelosa sádica: 6,0 mg Almidón de maíz: 15,0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa: 2,25 mg Estearato de magnesio: 3,0 mg Por vía oral, la dosis de principio activo administrada por día puede alcanzar 0,01 a 100 mg/kg, en una o varias tomas, preferentemente 0,02 a 50 mg/kg. Pueden haber casos particulares en los cuales sean apropiadas dosificaciones más elevadas o más bajas; dichas dosificaciones no salen del marco de la invención. De acuerdo con la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente se determina por el médico de acuerdo con el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención, se refiere también de acuerdo con otro de sus aspectos, a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto conforme a la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto que responde a la fórmula (I): en la cual n es 1 ó 2; p es 1 ó 2; . R, representa un átomo de halógeno; un radical trífluorometilo; un alquilo (C,-C4); un alcoxi (0·,-04); un radical trifluorometoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; . 3 representa un átomo de hidrógeno; un grupo -OR5; un grupo -CH2OR5; un grupo -NR6R?; un grupo -NR8COR9; un grupo -N R8CONR 0Rn , un grupo -CH2NR12Ri 3; un grupo - CH2N R8C0NR14R|5; un alcoxicarbonilo(C1-C4); un grupo - . o bien R3 constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al cual está unido y el átomo de carbono próximo al ciclo piperidina; R4 representa un grupo aromático elegido entre: dichos grupos aromáticos siendo no substituidos, mono o disubstituidos por un substituyente elegido independientemente entre un átomo de halógeno; un alquilo (C1-C4); un alcoxi; un radical trifluorometilo; R5 representa un átomo de hidrógeno; un alquilo (C1-C4); un alquilcarbonilo (C^-C4); R6 y R7 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (CrC4); R8 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); R9representa un alquilo (C^-C^ o un grupo -(CH2)m-NR6R7; m es 1 , 2 ó 3; R10 y R representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); R12 y R 3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C^-Cs); R13 puede además representar un grupo -(CH2)-qOH, un grupo -(CH2)q-S-CH3; o bien Ri2 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados constituyen un heterociclo elegido entre la aziridina, la azetidina, la pirrolidina, la piperidina o la morfolina; q es 2 ó 3; Ri4 y R15 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C^-C4); - Ríe y R17 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C, -C4) ; R17 puede además representar un grupo -(CH2)-NR6 R7 ; o bien R16 y u junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados constituyen un heterociclo elegido entre la azetidina, la pirrolidina, la piperidina, la morfolina o la piperazina no sustituida o sustituida en posición -4-por un alquilo (C1 -C4) . en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como el estado de hidrato o solvato. 2. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque: Ri está en posición -2-, -3-, o -4-del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un átomo de cloro, un metilo, un metoxi, un radical trifluorometoxi y R2 representa un átomo de hidrógeno; o bien Ri está en posición -3-del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R2 está en posición -4-del fenilo y representa un átomo de cloro; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como el estado de hidrato o solvato. 3. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque:
  2. R3 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un metoxi, un (acetiloxi)metilo, un hidroximetilo, un dimetilamino, un acetilamino,. un aminometilo, un (metilamino)metilo, un dimetilamino(metilo), un (d¡étilamino)metilo, un (isopropilamino)metilo, un (N-metilisopropilamino)metilo, un (isobutilamino)metilo; un (N-metilisobutilamino, un (isopentilamino)metilo, un (N-metilisopentilamino)metilo, un aminocarbonilo, un azetin-1 -ilcarbonilo; o bien R3 constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al cual está unido y el átomo de carbono próximo al ciclo; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como el estado de hidrato o solvato. 4. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque: - R4 representa un 2-piridinilo, un 6-metil-2-piridinilo, un 3-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un
  3. 3- cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 3-piridinilo, un
  4. 4-piridinilo, un 3,
  5. 5-dicloro-4-piridinilo, un 2-pirazinilo, un 5-cloro-2-pirazinilo, un
  6. 6-cloro-2-pirazinilo, un 2-pirimidinilo, un 4-(trifluorometil)-2-pirimidinilo, un 6-cloro-2-pirimidinilo, un 4-pirimidinilo, un 6-cloro- 4- pirimidinilo, un 5-pirimidinilo, un 3-piridazinilo, un 6-cloro-3-piridazinilo, un 4-piridazinilo, un 3(2H)-piridazinona-5-ilo, un 3(2H)-piridazinona-4-ilo. en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como el estado de hidrato o solvato. 5. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación , caracterizado porque: n es 1 ó 2; p es 1 ó 2; está en posición -2-, -3-, o -4-del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un átomo de cloro, un metilo, un metoxi, un radical trifluorometoxi y R2 representa un átomo de hidrógeno; o bien Ri está en posición -3-del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R2 está en posición -4- del fenilo y representa un átomo de cloro; R3 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un metoxi, un (acetiloxi)metilo, un hidroximetilo, un dimetilamino, un acetilamino,. un aminometilo, un (metilamino)metilo, un dimetilamino(metilo), un (diétilamino)metilo, un (isopropilamino)metilo, un (N-metilisopropilamino)metilo, un (isobutilamino)metilo; un (N-metilisobutilamino, un (isopentilamino)metilo, un (N-metilisopentilamino)metilo, un aminocarbonilo, un azetin-1 -ilcarbonilo; o bien R3 constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al cual está unido y el átomo de carbono próximo al ciclo; R4 representa un 2-piridinilo, un 6-metil-2-piridinilo, un 3- (trifluorometil)-2-piridinilo, un 5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 3-piridinilo, un 4- piridinilo, un 3,5-dicloro-4-piridinilo, un 2-plrazinilo, un 5- cloro-2-pirazinilo, un 6-cloro-2-pirazinilo, un 2-pirímidinilo, un 4-(trifluorometil)-2-pirimidinilo, un 6-cloro-2-pirimidinilo, un 4-pirimid inilo, un 6-cloro-4-pirimidinilo, un 5-pirimidinilo, un 3-piridazinilo, un 6-cloro-3-piridazinilo, un 4-piridazinilo, un 3(2H)-piridazinona-5-ilo, un 3(2H)-piridazinona-4-ilo. en estado de base o de sal de adición con un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. 6. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque: n es 1 ; p es 1 ; está en posición -2-, -3-, o -4-del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un átomo de cloro, un metilo, un metoxi, un radical trifluorometoxi y R2 representa un átomo de hidrógeno; o bien Ri está en posición -3-del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R2 está en posición -4- del fenilo y representa un átomo de cloro; R3 representa un hidroxi, un dimetilamino, aminometilo, un (metilamino)metilo, un dimetilamino(metilo), un (diétilamino)metilo, un (isopropiiamino)metilo, un (isobutilamino)metilo; un (isopentilamino)metilo, un (N- metilisopentilamino)metilo, un aminocarbonilo; o bien R3 constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al cual está unido y el átomo de carbono próximo al ciclo; R4 representa un 2-pirazinilo, un 4-pirimidinilo, un 3(2H)- piridazinona-5-ilo, un 5-(trifluorometil)-2-piridinilo; en estado de base o de sal de adición con un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. 7. Procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 en la cual n= 1 , caracterizado porque: a 1 ) se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en la cual Ri , R2 y R3 son tal como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, cloro o bromo de preferencia, y se entiende que cuando R3 contiene una función hidroxilo o amina, esas funciones pueden ser protegidas con un compuesto de fórmula: en la cual p y R4 son tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I); b1 ) y, después de la desprotección eventual de las funciones hidroxilo o amina contenidas en R3 ) se obtiene el compuesto de fórmula (I). 8. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual n = 2, caracterizado porque: a2) se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en la cual Ri , R2 y R3 son tal como se han definido para un compuesto de fórmula (I), y se entiende que cuando R3 contiene una función hidroxilo o amina, esas funciones pueden ser protegidas por un compuesto de fórmula: en la cual p y R4 son tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I); b2) y, después de la desprotección eventual de las funciones hidroxilo o amina contenidas en R3l se obtiene el compuesto de fórmula (I). 9. Procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 en la cual R3 representa un grupo -CH2NR12 13 en la cual R1 2 y R13 representa cada uno el hidrógeno, caracterizado porque: a3) se hace reaccionar un compuesto de fórmula: (Hd) en la cual Ri , R2 y R3 son tal como se han definido para un compuesto de fórmula (I), y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, con un compuesto de fórmula : en la cual p y R4 son tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula: b3) se reduce el grupo ciano del compuesto de fórmula (la) para obtener un compuesto de fórmula (I) en la cual R3=CH2NH2. 10. Compuesto de la fórmula: en la cual: -n es 1 ó 2; -p es 1 ó 2; -RÍ representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; alquilo (d-C4); un alcoxi: ((- -04); un radical trifluorometoxi; -R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; -R4 representa un grupo aromático elegido entre: dichos grupos aromáticos siendo no substituidos, mono o disubstituidos por un substituyente elegido independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4) , un alcoxi (C1 -C4) , un radical trifluorometilo; en estado de base o sal de adición a ácido, así como en estado de hidrato o soivato. 1 1 . Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de ese compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un soivato del compuesto de fórmula (I). 1 2. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de ese compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 3 Utilización de un compuesto de fórmula (I ) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas centrales o periféricas; de la esclerosis lateral amíotrófica , de la esclerosis en placas; de las afecciones cardiovasculares; de las neuropatías periféricas; de las lesiones del nervio óptico y de la retina; de los traumatismos de la médula espinal y de los traumatismos craneanos; de la aterosclerosis; de las estenosis; de la cicatrización; de la alopecia; de los cánceres; de los tumores; de las metástasis; de las leucemias; de los dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios; de las enfermedades autoinmunes; de las fracturas óseas; de las enfermedades óseas.
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