ES2264001T3 - Derivados de piperazinilacilpiperidina, su preparacion y su preparacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de piperazinilacilpiperidina, su preparacion y su preparacion en terapeutica.Info
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Abstract
Un compuesto que responde a la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: - n es 1 ó 1 ó 2; - R1 representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (C1-C4); un alcoxi (C1-C4); un radical trifluorometoxi; - R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; - R3 representa un átomo de hidrógeno; un grupo -OR5; un grupo -CH2OR5; un grupo -NR6R7; un grupo -NR8COR9; un grupo -NR8CONR10R11; un grupo -CH2NR12R13; un grupo -CH2NR8CONR14R15; un alcoxi (C1-C4)-carbonilo; un grupo -CONR16R17; - o bien R3 constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina; - R4 representa el grupo aromático 1, 3-tiazol-2-ilo de la fórmula: (Ver fórmula) - R5 representa un átomo de hidrógeno; un alquilo (C1-C4); un alquil (C1-C4)-carbonilo; - R6 y R7 representan cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); - R8 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); - R9 representa un alquilo (C1-C4) o un grupo -(CH2)m-NR6R7; - m es 1, 2 ó 3; - R10 y R11 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); - R12 y R13 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C5); R13 puede representar además un grupo -(CH2)q-OH, un grupo -(CH2)q-S-CH3; - o bien R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo elegido entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; - q es 2 o 3;- R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); - R16 y R17 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C-C4); R17 puede representar además un grupo (CH2)q-NR6R7; - o bien R16 y R17 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo elegido entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina no sustituida o sustituida en la posición -4- con un alquilo (C1-C4). en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de piperazinilacilpiperidina, su
preparación y su aplicación en terapéutica.
La presente invención tiene por objeto derivados
de 1-piperazinilacilpiperidina sustituidos, su
preparación y su aplicación en terapéutica.
Los compuestos según la presente invención
presentan una afinidad para el receptor p75^{NTR} de las
neurotrofinas.
Las neurotrofinas pertenecen a una familia de
proteínas que poseen una estructura y funciones parecidas y que
incluyen el factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés Nerve
Growth Factor), el BDNF, (del inglés Brain Derived Neurotrophic
Factor), la neurotrofina-3 (NT-3,
del inglés Neurotrophin-3), la
neurotrofina-4/5 (NT-4/5, del inglés
Neurotrophin-4/5) y la neurotrofina 6
(NT-6, del inglés Neurotrophin-6).
Los efectos biológicos de estas proteínas (supervivencia y
diferenciación) se ejercen por la interacción con los receptores
membranales con actividad tirosina-quinasa
(trk-A, trk-B y
trk-C) (H. THOENEN, Science, 1995, 270,
593-598; G.R. LEWIN et Y.A. BARDE, Annu. Rev.
Neurosci., 1996, 19, 289-317; M.V. CHAO, J.
Neurobiol., 1994, 25, 1373-1385; M. BOTHWELL,
Annu. Rev. Neurosci., 1995, 18, 223-253; G.
DECHANT et Y.A. BARDE, Curr. Opin. Neurobiol., 1997, 7,
413-418). Sin embargo numerosos trabajos muestran el
papel preponderante del receptor p75^{NTR} en la actividad de las
neurotrofinas.
El receptor p75^{NTR}, receptor de todas las
neurotrofinas, es una glucoproteína transmembranal de la familia del
receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés Tumor
Necrosis Factor) (W.J. FRIEDMAN et L.A. GREENE, Exp. Cell. Res.,
1999, 253, 131-142; J. MELDOSIS et
al., Trends Pharmacol. Sci., 2000, 21,
242-243). Se atribuyen varias funciones biológicas
al receptor p75^{NTR}: por una parte, la modulación de la afinidad
de las neurotrofinas para los receptores trk; por otra parte, en
ausencia de trk, una inducción de una señal de muerte celular por
apoptosis que se efectúa por homodimerización del receptor y
activación de la vía de las ceramidas.
La apoptosis o muerte celular programada es un
mecanismo fisiológico de eliminación de las células en numerosos
tejidos. En particular, la apoptosis desempeña un papel
preponderante en la embriogénesis, en la morfogénesis y en la
renovación celular. La apoptosis es un fenómeno genéticamente
controlado que no interviene más que en un estado avanzado e
irreversible de lesión celular.
Numerosos trabajos muestran que la apoptosis
interviene en varias patologías del sistema nervioso central como la
esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en placas, las
enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington y las
enfermedades por priones. Además, la muerte neuronal por apoptosis
interviene igualmente muy precozmente después de una isquemia
cerebral y cardiaca. La muerte celular es igualmente un fenómeno
preponderante en la ateroesclerosis, en efecto se evalúan en 80% las
zonas de necrosis en las lesiones primarias de ateroesclerosis en el
hombre (M.L. BOCHATON-PIALAT et al., Am. J.
Pathol., 1995, 146, 1-6; H. PERLMAN,
Circulation, 1997, 95, 981-987). La apoptosis
está igualmente implicada en los mecanismos que llevan a la muerte
celular consecutiva a una isquemia-reperfusión
cardiaca (H. YAOITA et al., Cardiovasc. Res., 2000,
45, 630-641).
Varios trabajos muestran que la señal
pro-apoptótica dependiente de p75^{NTR} se observa
en diferentes tipos celulares entre ellas las células neuronales,
los oligodendrocitos, las células de Schwann y también las células
hepáticas, cardiacas y musculares lisas (J.M. FRADE et al.,
Nature, 1996, 383, 166-168; P.
LASACCIA-BONNEFIL et al., Nature, 1996,
383, 716-719; M.
SOILU-HANNINEN et al., J. Neurosci., 1999,
19, 4828-4838; N. TRIM et al., Am. J.
Pathol., 2000, 156, 1235-1243; S.Y. WANG
et al., Am. J. Pathol., 2000, 157,
1247-1258). Además, varias experiencias realizadas
in vivo muestran un aumento de la expresión de p75^{NTR}
después de isquemia en las regiones del cerebro y del corazón en las
cuales se ha registrado una apoptosis masiva. Estos resultados
sugieren pues que el p75^{NTR} puede desempeñar un papel
preponderante en los mecanismos que llevan a la muerte neuronal por
apoptosis post-isquemia (P.P. ROUX et al., J.
Neurosci., 1999, 19, 6887-6896; J.A. PARK
et al., J. Neurosci., 2000, 20,
9096-9103).
El receptor p75^{NTR} se describe como diana
celular del péptido prión (V. DELLA-BIANCA et
al., J. Biol. Chem., 2001, in Press) y del péptido
\beta-amiloide (S. RABIZADEH et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10703-10706)
y estaría así implicado en los fenómenos de apoptosis inducidos por
estos compuestos. Estos resultados apoyan la hipótesis según la cual
el p75^{NTR} desempeñaría un importante papel en la muerte
neuronal inducida por la proteína prión infecciosa (encefalopatía
espongiforme transmisible) o por la proteína beta amiloide
(enfermedad de Alzheimer).
Estudios recientes sugieren que el receptor
p75^{NTR} desempeñaría igualmente un importante papel en la
regeneración axónica a través de su función de
co-receptor del receptor Nogo (WONG et al.,
Nature Neurosci., 2002, 5, 1302-1308;
Kerracher and Winton, Neuron, 2002, 36,
345-348). En efecto, varias proteínas asociadas a la
mielina (glucoproteína asociada a mielina, MAG,
Nogo-A y la glucoproteína de la mielina del
oligodendrocito OMgp) inhiben la regeneración nerviosa a nivel
central en el caso de un traumatismo medular o craneal. Estas
proteínas están localizadas en la membrana de los oligodendrocitos
directamente adyacentes al axón e inhiben el crecimiento neurítico
uniéndose con una fuerte afinidad al receptor Nogo localizado sobre
la membrana axónica. El receptor p75^{NTR} está asociado con el
receptor Nogo e implicado en la señalización de los efectos
inhibidores de estas proteínas de la mielina frente al crecimiento
axónico. Por esto, el receptor p75^{NTR} desempeña un papel
importante en la regulación de la plasticidad neuronal y en las
interacciones de los neurogliocitos y representa así una diana
terapéutica de elección para promover la regeneración nerviosa.
A nivel periférico, trabajos recientes muestran
un aumento de la expresión de p75^{NTR} y de las neurotrofinas y
una apoptosis masiva en las lesiones de ateroesclerosis. Además, se
ha registrado igualmente un efecto pro-angiógeno y
vasodilatador del NGF. Finalmente, una nueva forma de p75^{NTR}
truncada en la parte extracelular ha sido puesta en evidencia así
como se ha establecido su papel principal en la vasculogénesis (D.
VON SHACK et al., Nature Neuroscience, 2001, 4,
977-978). El conjunto de estos datos recientes
sugiere que p75^{NTR} bajo la forma entera o truncada podría
igualmente desempeñar un papel preponderante en las patologías
vasculares.
Un cierto número de compuestos es conocido por
interactuar con el sistema trkA/NGF/p75^{NTR} o por poseer una
actividad de tipo NGF. Así la solicitud de patente WO 00/59893
describe derivados de pirimidinas sustituidos que presentan una
actividad de tipo NGF y/o que aumentan la actividad del NGF sobre
las células PC12. Las solicitudes de patentes WO 00/69828 y WO
00/69829 describen compuestos policíclicos que inhiben la unión del
NGF al receptor p75^{NTR} en las células que no expresan el
receptor trkA. La solicitud WO 94/11373 describe derivados de
piridazinoquinazolona que se unen al receptor p75^{NTR} de las
neurotrofinas. La solicitud WO 94/22866 describe derivados de
pirazoloquinazolona que se unen al NGF de manera específica con el
fin de evitar su fijación al receptor p75^{NTR} pero le permiten
interactuar con el receptor trk. La solicitud WO 01/49684 describe
derivados de tetrahidropiridinas sustituidos que poseen una
actividad frente a la modulación del TNF-alfa.
Se han encontrado ahora nuevos derivados de
1-piperazinilacilpiperidina que presentan una
afinidad para el receptor p75^{NTR}.
La presente invención tiene por objeto los
compuestos que responden a la fórmula (I):
en la
que:
- -
- n es 1 ó 2;
- -
- R_{1} representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alcoxi (C_{1}-C_{4}); un radical trifluorometoxi;
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
- -
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno; un grupo -OR_{5}; un grupo -CH_{2}OR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo -NR_{8}COR_{9}; un grupo -NR_{8}CONR_{10}R_{11}; un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13}; un grupo -CH_{2}NR_{8}CONR_{14}R_{15}; un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo; un grupo -CONR_{16}R_{17};
- -
- o bien R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina;
- -
- R_{4} representa el grupo aromático 1,3-tiazol-2-ilo de la fórmula:
- -
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alquil (C_{1}-C_{4})-carbonilo;
- -
- R_{6} y R_{7} representan cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{9} representa un alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo -(CH_{2})_{m}-NR_{6}R_{7};
- -
- m es 1, 2 ó 3;
- -
- R_{10} y R_{11} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
\newpage
- -
- R_{12} y R_{13} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{5}); R_{13} puede representar además un grupo -(CH_{2})_{q}-OH, un grupo -(CH_{2})_{q}-S-CH_{3};
- -
- o bien R_{12} y R_{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo elegido entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina;
- -
- q es 2 o 3;
- -
- R_{14} y R_{15} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{16} y R_{17} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4}); R_{17} puede representar además un grupo =(CH_{2})_{q}-NR_{6}R_{7};
- -
- o bien R_{16} y R_{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo elegido entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina no sustituida o sustituida en la posición (4) con un alquilo (C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir
en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales
de adición son parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos
útiles para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la
fórmula (I) también forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden
existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también son parte de la
invención.
Por átomo de halógeno se entiende un átomo de
bromo, cloro, flúor o yodo.
Por alquilo (C_{1}-C_{4}) o
alquilo (C_{1}-C_{5}) respectivamente se
entiende un radical alquilo lineal o ramificado de uno a cuatro
átomos de carbono o de uno a cinco átomos de carbono respectivamente
tal como el radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo o terc-pentilo.
Por alcoxi (C_{1}-C_{4}) se
entiende un radical alcoxi lineal o ramificado de uno a cuatro
átomos de carbono, tal como el radical metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o
terc-butoxi.
Particularmente, se prefieren los compuestos de
la fórmula (I) en la que;
- -
- n es 1;
- -
- R_{1} está en la posición (3) del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un metilo, un metoxi, un radical trifluorometoxi y R_{2} representa un átomo de hidrógeno; o bien R_{1} está en la posición (3) del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R_{2} está en la posición (4) del fenilo y representa un átomo de cloro;
- -
- R_{3} representa un hidroxi, un metoxi, un aminometilo, un (metilamino)metilo, un (dimetilamino)metilo; o bien R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina;
- -
- R_{4} representa un 1,3-tiazol-2-ilo;
en el estado de base o de sal de
adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de
solvato.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos
de la invención se pueden citar principalmente los compuestos
siguientes:
-
1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(1,3-tiazol-2-il)-1-piperazinil]-1-etanona;
-
2-[4-(1,3-tiazol-2-il)-1-piperazinil]-1-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidro-1-(2H)-piridinil]-1-etanona;
-
1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(1,3-tiazol-2-il)-1-piperazinil]-1-etanona;
-
1-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxi-1-piperidinil]-2-[4-(1,3-tiazol-2-il)-1-piperazinil]-1-etanona;
-
1-[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]-2-[4-(1,3-tiazol-2-il)-1-piperazinil]-1-etanona;
-
1-[4-hidroxi-4-(3-metilfenil)-1-piperidinil]-2-[4-(1,3-tiazol-2-il)-1-piperazinil]-1-etanona;
-
1-[4-metoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(1,3-tiazol-2-il)-1-piperazinil]-1-etanona;
-
1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(1,3-tiazol-2-il)-1-piperazinil]-1-etanona;
-
1-[4-[(dimetilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(1,3-tiazol-2-il)-1-piperazinil]-1-etanona;
-
1-[4-[(metilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(1,3-tiazol-2-il)-1-piperazinil]-1-etanona;
en el estado de base o de sal de
adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de
solvato.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I) en la que n = 1, caracterizado
porque:
a1) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son tal como se han definido para un compuesto de la fórmula
(I) y Hal representa un átomo de halógeno, con preferencia cloro o
bromo, siendo entendido que cuando R_{3} contiene una función
hidroxilo o amina, estas funciones pueden estar protegidas, con un
compuesto de la
fórmula:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido para un compuesto de la fórmula
(I);
b1) y, después de la desprotección eventual de
las funciones hidroxilo o amina contenidas en R_{3}, se obtiene el
compuesto de la fórmula (I).
Opcionalmente, se transforma el compuesto de la
fórmula (I) en una de sus sales de adición de ácido.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I) en la que n = 2, caracterizado
porque:
a2) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son tal como se han definido para un compuesto de la fórmula
(I), siendo entendido que cuando R_{3} contiene una función
hidroxilo o amina, estas funciones pueden estar protegidas, con un
compuesto de la
fórmula:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido para un compuesto de la fórmula
(I);
\newpage
b2) y, después de desprotección eventual de las
funciones hidroxilo o amina contenidas en R_{3}, se obtiene el
compuesto de la fórmula (I).
Opcionalmente, se transforma el compuesto de la
fórmula (I) en una de sus sales de adición de ácido.
En la etapa a1) o en la etapa a2), cuando se
hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IIa) o (IIb) con un
compuesto de la fórmula (III), la reacción se efectúa en presencia
de une base elegida entre las bases orgánicas tales como
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o
N-metilmorfolina o entre los carbonatos o
bicarbonatos de metales alcalinos tales como el carbonato de
potasio, el carbonato de sodio o el bicarbonato de sodio y en
ausencia o en presencia de un yoduro de metal alcalino tal como el
yoduro de potasio o el yoduro de sodio. La reacción se efectúa en un
disolvente tal como acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, tolueno o
propan-2-ol y a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente.
Opcionalmente, en la etapa b1) o en la etapa
b2), la desprotección de las funciones hidroxilo o amina contenidas
en R_{3}, se efectúa según los métodos clásicos bien conocidos por
los expertos en la técnica.
Según una variante del procedimiento y cuando
R_{3} representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual
R_{12} y R_{13} representan cada uno hidrógeno:
a3) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son tal como se han definido para un compuesto de la fórmula
(I), y Hal representa un átomo de halógeno, con preferencia cloro o
bromo, con un compuesto de la
fórmula:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido para un compuesto de la fórmula (I), para obtener un
compuesto de la
fórmula:
b3) se reduce el grupo ciano del
compuesto de la fórmula (Ia) para obtener un compuesto de la fórmula
(I) en la que R_{3} =
CH_{2}NH_{2}.
Opcionalmente, se transforma el compuesto de la
fórmula (I) en una de sus sales de adición de ácido.
En la etapa a3), la reacción entre el compuesto
de la fórmula (IIc) o (IId) y el compuesto de la fórmula (III) se
efectúa como se ha descrito precedentemente en la etapa a1) o a2)
del procedimiento según la invención.
En la etapa b3), la reducción del grupo ciano
del compuesto de la fórmula (Ia) se efectúa según los métodos
clásicos. Así, por ejemplo, la reducción se efectúa por
hidrogenación, en presencia de un catalizador tal como el níquel de
Raney® o el rodio sobre alúmina, y en presencia o en ausencia de
amoniaco, en un disolvente tal como metanol,
N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano o una mezcla
de estos disolventes y a una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y 60ºC.
Según otra variante del procedimiento y cuando
R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que
está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina,
se deshidrata un compuesto de la fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, n y
R_{4} son tal como se han definido para un compuesto de la fórmula
(I), para obtener un compuesto de la
fórmula:
Opcionalmente, se transforma el compuesto de la
fórmula (I) en una de sus sales de adición de ácido.
La deshidratación se efectúa utilizando por
ejemplo una mezcla de ácido acético/ácido clorhídrico o una mezcla
de ácido acético/ácido sulfúrico, a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y 140ºC. Se puede efectuar igualmente
la reacción utilizando el ácido p-toluenosulfónico,
en un disolvente tal como el tolueno y a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3}
representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} =
H y R_{13} = alquilo (C_{1}-C_{5}) se puede
preparar igualmente por la reacción de un compuesto de la fórmula
(I) en la que R_{3} = -CH_{2}NH_{2} con un halogenuro de
alquilo (C_{1}-C_{5}), en presencia de una base
tal como un carbonato de metal alcalino como el carbonato de potasio
en un disolvente tal como acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente. Por una reacción idéntica se
preparan los compuestos de la fórmula (I) en la que R_{12} y
R_{13} representan cada uno un alquilo
(C_{1}-C_{5}) semejante o diferente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3}
representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} =
H o alquilo (C_{1}-C_{5}) y R_{13} = alquilo
(C_{1}-C_{5}), un grupo
-(CH_{2})_{q}-OH o respectivamente un
grupo
-(CH_{2})_{q}-S-CH_{3},
se puede preparar igualmente por la reacción de un compuesto de la
fórmula (I) en la que R_{3} = -CH_{2-}NHR_{12} con el
formaldehído o con un aldehído de la fórmula
OHC-alquilo (C_{1}-C_{4}),
OHC-(CH_{2})_{q-1}-OH o
respectivamente
OHC-(CH_{2})_{q-1}-S-CH_{3}
o con una cetona correspondiente, en presencia de un agente reductor
tal como el borohidruro de sodio o el triacetoxiborohidruro de
sodio y en presencia de un ácido tal como el ácido acético, en un
disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano y a una
temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3}
representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} y
R_{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
constituyen la aziridina, se puede preparar igualmente por ciclación
de un compuesto intermedio correspondiente en el cual R_{3}
representa un grupo -CH_{2}NH-CH_{2}CH_{2-}Cl,
en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino
como el carbonato de potasio, y en presencia de un yoduro alcalino
tal como el yoduro de potasio, en un disolvente como el acetonitrilo
y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente; el compuesto intermedio
correspondiente se prepara por la reacción de un compuesto de la
fórmula (I) en la que R_{3} = -CH_{2}NH_{2} con el
cloroacetaldehído según el método descrito precedentemente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3}
representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} y
R_{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
constituyen azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina
respectivamente, se puede preparar igualmente por la reacción de un
compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} = -CH_{2}NH_{2}
con un compuesto de la fórmula
Hal-(CH_{2})_{3}-Hal,
Hal-(CH_{2})_{4-}Hal,
Hal-(CH_{2})_{5}-Hal o, respectivamente,
Hal-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-Hal,
en la que Hal representa un átomo de halógeno, con preferencia cloro
o bromo, en presencia de una base tal como un carbonato de metal
alcalino como el carbonato de potasio y en presencia de un yoduro
alcalino tal como el yoduro de potasio, en un disolvente como
acetonitrilo, etilenglicol o una mezcla de estos disolventes y a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3}
representa un grupo -CH_{2}NR_{8}CONR_{14}R_{15} en el cual
R_{8} = R_{14} = R_{15} = H se puede preparar igualmente por
la reacción de un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} =
-CH_{2}NH_{2} con isocianato de trimetilsililo, en un disolvente
tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente,
seguida de una hidrólisis en medio ácido.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3}
representa un grupo -CONR_{16}R_{17} se puede preparar
igualmente por la reacción de un compuesto intermedio
correspondiente en el cual R_{3} representa un carboxi con un
compuesto de la fórmula HNR_{16}R_{17} según los métodos
clásicos del acoplamiento peptídico; el compuesto intermedio
correspondiente se prepara según los métodos clásicos por
tratamiento ácido o básico de un compuesto de la fórmula (I) en la
que R_{3} representa un alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo o por la
reacción de un compuesto de la fórmula (Ia) con una base fuerte como
un hidróxido de metal alcalino tal como el hidróxido de potasio, en
un disolvente tal como tolueno o etilenglicol a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3}
representa un grupo -NR_{8}COR_{9} en el cual R_{9} =
-(CH_{2})_{m}-NR_{6}R_{7} se puede
preparar igualmente por la reacción de un compuesto intermedio
correspondiente en el cual R_{3} representa un grupo
-NR_{8}CO(CH_{2})_{m}-Hal, y Hal
representa un átomo de halógeno, con preferencia el cloro, con un
exceso de un compuesto de la fórmula HNR_{6}R_{7}, en un
disolvente tal como diclorometano, etanol y a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente; el compuesto intermedio correspondiente se
prepara por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) en la que
R_{3} = -NHR_{8} con un compuesto de la fórmula
Hal-CO-(CH_{2})_{m}-Hal
en la que Hal representa un átomo de halógeno, con preferencia cloro
o bromo, en presencia de una base tal como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente tal como
diclorometano y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura ambiente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3}
representa un grupo -CH_{2}OR_{5} en el cual R_{5} representa
un átomo de hidrógeno se puede preparar igualmente por tratamiento
ácido o básico de un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3}
representa un grupo -CH_{2}OR_{5} en el cual R_{5} representa
un alquil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo.
Los compuestos de la fórmula (I) así obtenidos
se pueden separar posteriormente del medio de reacción y se pueden
purificar según los métodos clásicos, por ejemplo por cristalización
o cromatografía.
Los compuestos de la fórmula (I) así obtenidos
se aíslan en forma de base libre o de sal, según las técnicas
clásicas.
Los compuestos de la fórmula (IIa) se preparan
por la reacción de un derivado de piperidina de la fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son tal como se han definido para un compuesto de la fórmula
(I), con un compuesto de la
fórmula:
(V)Hal' ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- CH_{2} --- Hal
en la que Hal y Hal' representan
cada uno independientemente un átomo de halógeno, con preferencia
cloro o bromo. La reacción se efectúa en presencia de una base tal
como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o
N-metilmorfolina, en un disolvente tal como
diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de
estos disolventes y a una temperatura comprendida entre 0ºC y
temperatura
ambiente.
Los compuestos de la fórmula (IIb) se preparan
por la reacción del compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de
la fórmula:
(VI)Hal' ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- CH_{2} --- CH_{2} --- Hal
en la que Hal y Hal' son tal como
se han definido antes, en las condiciones operatorias mencionadas
antes.
Del mismo modo, se preparan los compuestos de la
fórmula (IIc) o (IId) respectivamente por la reacción de un
compuesto de la fórmula:
en la que R_{1} y R_{2} son tal
como se han definido para un compuesto de la fórmula (I), con un
compuesto de la fórmula (V) o (VI) respectivamente según las mismas
condiciones operatorias
anteriores.
Los compuestos de la fórmula (V) o (VI) son
comerciales, conocidos o se preparan según métodos conocidos.
El compuesto de la fórmula (III) se prepara
según métodos conocidos tales como los descritos en J. Org. Chem.,
1953, 18, 1484-1488, J. Med. Chem., 1978, 21
(6), 536-542, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39
(9), 2288-2300, Tetrahedron Letters, 1998,
39, 617-620 o en WO 97/28129.
Por ejemplo, se prepara un compuesto de la
fórmula (III) por la reacción de un compuesto de la fórmula:
en la que W representa hidrógeno o
un grupo N-protector, con un compuesto de la
fórmula:
(VIII)Hal-R_{4}
en la que R_{4} es tal como se ha
definido para un compuesto de la fórmula (I) y Hal representa un
átomo de halógeno, con preferencia cloro, bromo o
yodo.
La reacción se efectúa en presencia o en
ausencia de una base, en un disolvente inerte tal como etanol,
propan-2-ol,
n-butanol, acetonitrilo o tolueno y a una
temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del
disolvente. Cuando se utiliza una base, se elige ésta entre las
bases orgánicas tales como la diisopropiletilamina o entre los
carbonatos de metal alcalino tal como el carbonato de sodio o de
potasio. En ausencia de la base, la reacción se efectúa utilizando
un exceso del compuesto de la fórmula (VII). La reacción se puede
efectuar igualmente sin disolvente por calentamiento de la mezcla de
los compuestos (VII) y (VIII) a temperaturas del orden de 140ºC a
180ºC.
En su caso, cuando W representa un grupo
N-protector, se le elimina según los métodos
clásicos y se obtienen los compuestos de la fórmula (III)
esperados.
Los compuestos de la fórmula (VII) o de la
fórmula (VIII) son conocidos o se preparan según métodos
conocidos.
Los compuestos de la fórmula (IV) son
comerciales, conocidos o se preparan según métodos conocidos tales
como los descritos en EP-0 474 561,
EP-0 673 928 o WO 96/23787.
Los compuestos de la fórmula (IV) generalmente
se preparan bajo forma protegida sobre el átomo de nitrógeno de la
piperidina; después de una etapa de desprotección, se obtienen los
propios compuestos de la fórmula (IV).
Particularmente, se prepara un compuesto de la
fórmula (IV) en la que R_{3} representa un grupo -OR_{5} en el
cual R_{5} = H, por la reacción de un derivado orgánico de
magnesio de la fórmula:
en la que R_{1} y R_{2} son tal
como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) y Hal
representa un átomo de halógeno, con preferencia el bromo, con la
1-bencil-4-piperidinona,
en un disolvente tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del
disolvente.
Los derivados orgánicos de magnesio de la
fórmula (IX) se preparan según los métodos clásicos bien conocidos
por los expertos en la técnica a partir de los derivados halogenados
correspondientes.
A partir de los compuestos de la fórmula (IV) en
la que R_{3} = -OH se preparan los compuestos de la fórmula (IV)
en la que R_{3} = -OR_{5} en el cual R_{5} representa un
alquilo (C_{1}-C_{4}) o respectivamente un
alquil (C_{1}-C_{4})-carbonilo
por reacción de alquilación o de acilación respectivamente según los
métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (IV) en la que
R_{3} = -OH y que llevan un grupo protector sobre el átomo de
nitrógeno de la piperidina, pueden sufrir una reacción de Ritter por
acción del acetonitrilo, en medio ácido, para preparar los
compuestos de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -NHCOCH_{3},
según el método descrito en EP-0 474 561. Por
hidrólisis en medio ácido fuerte, se preparan después los compuestos
de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -NR_{6}R_{7} en el cual
R_{6} = R_{7} = H. Según los métodos descritos en los documentos
EP-0 673 928 o WO 96/23787, se preparan los
compuestos de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -NR_{6}R_{7}
en el cual R_{6} y/o R_{7} representa un alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de la fórmula (IV) en la que
R_{3} = -NR_{8}COR_{9} en el cual R_{9} es un alquilo
(C_{1}-C_{4}), o bien R_{3} =
-NR_{8}CONR_{10}R_{11}, o bien R_{3} = -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} y R_{13} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{3} = -CH_{2}NR_{8}CONR_{14}R_{15}, o bien R_{3} = alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, o bien R_{3} = -CONR_{16}R_{17} se preparan según los métodos descritos en el documento WO 96/23787.
-NR_{8}CONR_{10}R_{11}, o bien R_{3} = -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} y R_{13} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{3} = -CH_{2}NR_{8}CONR_{14}R_{15}, o bien R_{3} = alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, o bien R_{3} = -CONR_{16}R_{17} se preparan según los métodos descritos en el documento WO 96/23787.
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que
R_{3} = -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} = R_{13}
= H se prepara a partir de un compuesto de la fórmula (IVa) según el
método precedentemente descrito para un compuesto de la fórmula
(I).
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que
R_{3} = -NR_{8}COR_{9} en el cual R_{9} =
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7} se prepara según el método
descrito precedentemente para un compuesto de la fórmula (I).
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que
R_{3} = -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} = H o
alquilo (C_{1}-C_{5}) y R_{13} = alquilo
(C_{1}-C_{5}), un grupo
-(CH_{2})_{q}-OH o un grupo
-(CH_{2})_{q}-S-CH_{3}
se prepara según el método descrito precedentemente para un
compuesto de la fórmula (I).
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que
R_{3} = -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} = H y
R_{13} = -CH_{3} se puede preparar igualmente por reducción de
un compuesto intermedio correspondiente en el cual R_{3} =
-CH_{2}NHCHO por medio de un agente reductor tal como el hidruro
de aluminio y litio, en un disolvente tal como éter o
tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. El
compuesto intermedio correspondiente se prepara por la reacción de
un compuesto de la fórmula (IV) en la que R_{3} =
-CH_{2}NH_{2} con el formiato de etilo, a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y 60ºC.
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que
R_{3} = -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} y R_{13}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen
aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina, se
prepara según los métodos descritos precedentemente para un
compuesto de la fórmula (I).
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que
R_{3} = -CONR_{16}R_{17} en el cual R_{16} = R_{17} = H se
puede preparar también por la reacción de un compuesto de la fórmula
(IVa), protegido sobre el átomo de nitrógeno de la piperidina, con
el peróxido de hidrógeno, en presencia de una base fuerte como un
hidróxido de metal alcalino tal como el hidróxido de sodio y de un
catalizador de transferencia de fase tal como una sal de amonio
cuaternario sustituida, el cloruro de trioctilmetilamonio por
ejemplo, en un disolvente tal como el tolueno en mezcla con agua, a
una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de la fórmula (IVa) se preparan
según métodos conocidos tales como los descritos en Bioorg. Med.
Chem. Lett., 1999,9, 3273-3276 y en J. Med.
Chem., 1999, 42 (23), 4778-4793.
A partir de los compuestos de la fórmula (IV) en
la que R_{3} = -CH_{2}OH se preparan los compuestos de la
fórmula (IV) en la que R_{3} = -CH_{2}OR_{5} en el cual
R_{5} representa un alquilo (C_{1}-C_{4}) o
respectivamente un alquil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo por
reacción de alquilación o de acilación respectivamente según los
métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (IV) en la que
R_{3} = -CH_{2}OR_{5} en el cual R_{5} representa un átomo
de hidrógeno se preparan por reducción de un compuesto de la fórmula
(IV) en la que R_{3} representa un metoxicarbonilo según los
métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (IV) en la que
R_{3} representa un alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo se
preparan por reacción de esterificación de un compuesto intermedio
correspondiente en el cual R_{3} representa un carboxi según los
métodos conocidos por los expertos en la técnica; el compuesto
intermedio correspondiente se prepara por la reacción de un
compuesto de la fórmula (IVa) con una base fuerte como un hidróxido
de metal alcalino tal como el hidróxido de potasio, en un disolvente
tal como tolueno o etilenglicol a una temperatura comprendida entre
la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente.
A lo largo de una cualquiera de las etapas de
preparación de los compuestos de la fórmula (I), o de los compuestos
intermedios de las fórmulas (Ia), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III),
(IV) puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos
funcionales reactivos o sensibles, tales como los grupos amina,
hidroxilo o carboxi, presentes sobre una cualquiera de las moléculas
implicadas. Esta protección se puede efectuar utilizando los grupos
protectores convencionales, tales como los descritos en Protective
Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973,
en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene et P.G.M.
Wutts, Ed. John Wiley et sons, 1991 o en Protecting Groups,
Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. La eliminación de los
grupos protectores se puede efectuar en una etapa posterior oportuna
utilizando los métodos conocidos por los expertos en la técnica y
que no afectan al resto de la molécula implicada.
Los grupos N-protectores
opcionalmente utilizados son los grupos
N-protectores clásicos bien conocidos por los
expertos en la técnica tales como por ejemplo el grupo
terc-butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo,
bencidrilideno o benciloxicarbonilo.
La invención, según otro de sus aspectos, tiene
igualmente por objeto los compuestos de la fórmula (Ia). Estos
compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos
de la fórmula (I).
Así, según otro de sus aspectos, la invención
tiene por objeto los compuestos de la fórmula:
en la
que:
- -
- n es 1 ó 2;
- -
- R_{1} representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alcoxi (C_{1}-C_{4}); un radical trifluorometoxi;
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
- -
- R_{4} representa el grupo aromático 1,3-tiazol-2-ilo de la fórmula:
en el estado de base o de sal de
adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de
solvato.
Los Ejemplos siguientes describen la preparación
de ciertos compuestos conformes a la invención. Estos ejemplos no
son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención.
Los números de los compuestos de los ejemplos se corresponden con
los dados en la Tabla I más adelante, que ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la
invención.
En las preparaciones y en los ejemplos se
utilizan las siguientes abreviaturas:
- éter:
- éter dietílico
- éter iso:
- éter diisopropílico
- DMSO:
- dimetilsulfóxido
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- THF:
- tetrahidrofurano
- DCM:
- diclorometano
- AcOEt:
- acetato de etilo
- DIPEA:
- diisopropiletilamina
- TFA:
- ácido trifluoroacético
- BOP:
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
- pyBOP:
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
- Éter clorhídrico 2 N:
- solución 2 N de ácido clorhídrico en éter dietílico
- F:
- punto de fusión
- TA:
- temperatura ambiente
- Eb:
- temperatura de ebullición
- CLHP:
- cromatografía de líquidos de alta resolución
- Silice H:
- gel de sílice 60 H comercializado por Merck (DARMSTAD)
- Solución tampón pH = 2:
- solución de 16,66 g de KHSO_{4} y 32,32 g de K_{2}SO_{4} en 1 litro de agua.
Los espectros de resonancia magnética de protón
(RMN ^{1}H) se registran a 200 MHz en
DMSO-d_{6}, utilizando el pico del
DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos
químicos \delta se expresan en partes por millón (ppm). Las
señales observadas se expresan así: s: singlete; se: singlete ancho;
d: doblete; d.d: doblete desdoblado; t: triplete; td: triplete
desdoblado; q: cuadruplete; m: masivo; mt: multiplete.
Los espectros RMN confirman las estructuras de
los compuestos.
Los compuestos según la invención se analizan
por acoplamiento de LC/UV/MS (cromatografía de
líquidos/detec-
ción UV/espectrometría de masas).
ción UV/espectrometría de masas).
Para los compuestos se verifica que sus
espectros de masas obtenidos en modo de electronebulización positiva
(ESI+) son compatibles con la masa molar calculada.
Los espectros de masas de los compuestos según
la invención presentan, en general, como pico de base el ion
molecular MH^{+}.
Preparación
1.1
- (IV),
- HCl: R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH.
Se calienta a 30ºC una mezcla de 180 g de
magnesio en 2670 ml de THF, se añaden 33 ml de una solución de 1670
g de
1-bromo-3-(trifluorometil)benceno
en 1330 ml de THF, después lentamente el resto de la solución de
manera que se mantenga el reflujo del THF, y se deja 2 horas a
reflujo con agitación. Se añade a continuación lentamente una
solución de 1000 g de
1-bencil-4-piperidinona
en 3200 ml de THF y se calienta a reflujo durante 2 horas. Después
de enfriamiento a temperatura ambiente (TA), se vierte la mezcla de
reacción, en 30 minutos, sobre una solución de 1870 g de cloruro de
amonio en 6700 ml de agua y se deja 2 horas con agitación a
20-25ºC. Después de decantación, se lava la fase
orgánica con 5330 ml de agua y se evapora el disolvente bajo vacío.
Se recoge el residuo en 5330 ml de éter, se añade lentamente una
solución de 210 g de HCl gas en 800 ml de
propan-2-ol manteniendo la
temperatura inferior a 25ºC, se deja 40 minutos con agitación y se
escurren los cristales formados. Se recogen los cristales en 2000 ml
de éter y se escurren de nuevo. Se obtienen 1080 g del producto
esperado después de recristalización en la mezcla de
propan-2-ol/EtOH (70/30; v/v).
Se hidrogena, a 50ºC y bajo 2 x 10^{5} Pa de
presión, una mezcla de 1000 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente y 83 g de paladio sobre carbón al 10% (50% de humedad) en
2910 ml de EtOH y 2910 ml de MeOH. Se filtra el catalizador, se lava
dos veces con 660 ml de MeOH y se concentra bajo vacío el filtrado y
los líquidos de lavado. Se recoge el residuo en 3320 ml de éter y se
deja 1 hora 30 minutos con agitación a TA. Se escurre el precipitado
formado, se lava con 280 ml de éter y se seca bajo vacío a 40ºC. Se
obtienen 726 g del producto esperado.
\newpage
Preparación
1.2
- (IV):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OCH_{3}.
A una solución de 20 g del compuesto obtenido en
la preparación 1.1 en 80 ml de DCM se añaden, a TA, 17,92 g de
trietilamina y después, gota a gota, una solución de 16,3 g de
dicarbonato de di-terc-butilo en 20 ml de DCM y se deja 18
horas con agitación a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se
extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, con una solución
al 5% de KHSO_{4}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente bajo vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado
después de cristalización en la mezcla de éter iso/hexano.
A una solución de 2 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 15 ml de DMF y 20 ml de THF, se añaden, en
porciones y a TA, 0,277 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se
deja 40 minutos con agitación. Se añaden a continuación 1,3 g de
yoduro de metilo y se deja 2 horas con agitación. Se concentra bajo
vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se
extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se obtienen
2 g del producto esperado bajo la forma de un aceite amarillo.
Se deja 1 hora con agitación a TA, una mezcla de
2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 5 ml de TFA en
15 ml de DCM. Se concentra bajo vacío la mezcla de reacción, se
extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con una solución
al 5% de Na_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora el disolvente bajo vacío. Se obtienen 1,7 g del producto
esperado bajo la forma de un aceite naranja.
Preparación
1.3
- (IV):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -N(CH_{3})_{2}.
Se enfría en baño de hielo, una solución de 20 g
del compuesto obtenido en la preparación 1.1 (base libre) y 11,3 ml
de trietilamina en 200 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 11 ml de
bromuro de bencilo y se deja una noche con agitación a TA. Se
concentra bajo vacío, se recoge el residuo con una solución saturada
de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica
con una solución saturada de K_{2}CO_{3}, con una solución
saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente bajo vacío. Se recoge el residuo oleoso con pentano y se
escurre el precipitado formado. Se obtienen 17 g del producto
esperado.
Se enfrían en baño de hielo 60 ml de
H_{2}SO_{4} concentrado, se añade gota a gota y manteniendo la
temperatura del medio de reacción inferior a 30ºC, una solución de
16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 120 ml de
acetonitrilo y se deja una noche con agitación dejando subir la
temperatura a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se
alcaniliza por adición de una solución de NaOH concentrada y se
escurre el precipitado formado. Se disuelve el precipitado en DCM,
se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y
se evapora el disolvente bajo vacío. Se obtienen 9,7 g del producto
esperado después de cristalización en acetonitrilo.
Se calienta a 150ºC durante una noche una mezcla
de 9,6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 250 ml de
una solución concentrada de HCl y 250 ml de agua. Se concentra bajo
vacío la mitad de la mezcla de reacción, se alcaliniza la fase
acuosa ácida resultante por adición de una solución de NaOH
concentrada, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se obtienen
8,1 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
A una mezcla de 8,1 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente, 3,5 ml de una solución de formaldehído al 37%
en agua y 10 ml de ácido acético en 250 ml de THF, se añaden, a TA y
en porciones, 50 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja una
noche con agitación a TA. Se añaden 200 ml de MeOH, se calienta a
70ºC durante 1 hora y se concentra la mezcla de reacción bajo vacío.
Se recoge el residuo con una solución de NaOH 1 N, se extrae con
DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora bajo vacío el disolvente. Se obtienen
8,7 g del producto esperado bajo la forma de un aceite que se
solidifica.
Se deja 1 hora con agitación a TA una mezcla de
8,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 5 g de formiato
de amonio y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 100 ml de MeOH. Se
filtra el catalizador y se concentra el filtrado bajo vacío. Se
recoge el residuo con una solución saturada de K_{2}CO_{3}, se
extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y
se evapora el disolvente bajo vacío. Se obtienen 4,8 g del producto
esperado.
Preparación
1.4
- (IVa),
- HCl: R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H.
Se deja 5 minutos a TA con agitación una mezcla
de 30 g de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo y 14,4 g de
amiduro de sodio en 400 ml de tolueno, se añaden 66 ml de
bromoacetaldehído-dietilacetal y después se calienta
a 60ºC durante 3 horas. Se concentra bajo vacío, se recoge el
residuo con agua, se extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con la
mezcla de DCM/AcOEt (100/5; v/v). Se obtienen 26 g del producto
esperado.
Se deja 1 hora con agitación a 50ºC una mezcla
de 23,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 90 ml de
ácido fórmico. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con
AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de
NaHCO_{3} al 10%, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente bajo vacío. Se obtienen 16 g del producto esperado que se
utiliza inmediatamente en la etapa siguiente.
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla
de 16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 6,25 ml de
bencilamina, 48,6 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 5 gotas de
ácido acético en 150 ml de DCM. Se añaden a continuación, gota a
gota, 40 ml de MeOH y después se calienta a 60ºC durante 1 hora. Se
concentra bajo vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con
AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución de NaHCO_{3} al
10%, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente bajo vacío. Se recoge el residuo en una solución saturada
de HCl gas en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen
18 g del producto esperado.
Se hidrogena durante 3 horas, a TA y bajo
presión atmosférica, una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la
etapa precedente y 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 ml de
MeOH. Se filtra el catalizador sobre Celite® y se concentra bajo
vacío el filtrado. Se obtienen 1,5 g del producto esperado.
Se puede preparar igualmente este compuesto
siguiendo las tres etapas que se indican a continuación:
A una mezcla de 106 g de hidrocloruro de
N,N-bis-(2-cloroetil)amina y
130 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 1500 ml de DCM, se
añaden, gota a gota, a TA y en 1 hora 30 minutos, 83 ml de
trietilamina, y después se deja una noche con agitación a TA. Se
lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora bajo vacío. Se obtienen 150 g del
producto esperado que se utiliza tal cual
A una suspensión de 56 g de hidruro de sodio al
60% en aceite en 750 ml de DMSO y 250 ml de THF, se añade gota a
gota, bajo atmósfera inerte y a TA, una solución de 120 g de
3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo en 250 ml de DMSO, y
después, lentamente, una solución de 150 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 250 ml de DMSO y se calienta a 60ºC durante
una noche. Se vierte la mezcla de reacción en una mezcla de
hielo/H_{2}O, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con
agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de silice eluyendo con DCM y
después con la mezcla de DCM/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 191 g
del producto esperado que cristaliza, F =
72-73ºC.
\newpage
Se deja 4 horas con agitación a TA una mezcla de
115 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 500 ml de una
solución de HCl 2 N en éter y 150 ml de MeOH. Se escurre el producto
cristalizado formado y se seca. Se obtienen 75 g del producto
esperado, F = 259ºC.
Preparación
1.5
- (IV):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -CH_{2}NH-COOC(CH_{3})_{3}.
Se hidrogena durante una noche, a TA y a presión
atmosférica, una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa
C de la preparación 1.4, 0,15 g de níquel de Raney® y 5 ml de
amoniaco en 20 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra
el filtrado a vacío. Se obtienen 1,45 g del producto esperado.
Se calienta a 40ºC una mezcla de 1,45 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de AcOEt, se
añaden 0,9 g de dicarbonato de di-terc-butilo y después se
calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriamiento a TA,
se añade agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se obtienen
1,86 g del producto esperado.
Se hidrogena durante una noche, a TA y a presión
atmosférica, una mezcla de 1,8 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente y 0,18 g de paladio sobre carbón al 10% en 20 ml de MeOH.
Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se
obtienen 1,3 g del producto esperado bajo la forma de un aceite.
Preparación
1.6
- (IV):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -CONH_{2}.
Se calienta durante 48 horas a 100ºC una mezcla
de 5 g del compuesto obtenido en la etapa C de la preparación 1.4,
30 ml de tolueno, 30 ml de una solución al 30% de H_{2}O_{2}, 30
ml de una solución al 30% de NaOH y 0,5 g de alícuota 336 (cloruro
de trioctilmetilamonio). Se concentra bajo vacío, se recoge el
residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de silice H eluyendo con la
mezcla de DCM/MeOH (100/3; v/v). Se obtienen 2,5 g del producto
esperado.
Se hidrogena durante 48 horas, a TA y bajo
presión atmosférica, una mezcla de 2,5 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente y 0,25 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 ml
de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a
vacío. Se obtienen 1,7 g del producto esperado.
Preparación
1.7
- (IV):
- R_{1} = 2-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH
A una mezcla de 1,52 g de magnesio en 25 ml de
THF, se añade gota a gota y en 20 minutos, una solución de 14,25 g
de
1-bromo-2-(trifluorometil)benceno
en 15 ml de THF y se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después
de enfriamiento en baño de hielo, se añade, lentamente, una solución
de 10 g de
1-bencil-4-piperidinona
en 30 ml de THF y se deja 3 horas con agitación a TA. Se vierte la
mezcla de reacción sobre una solución saturada de cloruro de amonio
en agua, se extrae con AcOEt, se lavan las fases orgánicas reunidas
con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los
disolventes bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de
sílice eluyendo con la mezcla de DCM/AcOEt (70/30; v/v). Se obtienen
4,5 g del producto esperado.
Se hidrogena, durante una noche, a 35ºC y bajo
presión atmosférica, una mezcla de 4,5 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente y 0,5 g de paladio sobre carbón al 10% en 100 ml
de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado bajo
vacío. Se obtienen 2,7 g del producto esperado después de
cristalización en éter iso.
Preparación
1.8
- (IVa),
- HCl: R_{1} = 2-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H.
A una suspensión de 9 g de hidruro de sodio al
60% en aceite en 125 ml de DMSO y 125 ml de THF, se añade gota a
gota y a TA, una solución de 20 g de
2-(trifluorometil)fenilacetonitrilo en 50 ml de DMSO, y
después, lentamente, una solución de 25 g del compuesto obtenido en
la etapa A' de la preparación 1.4 en 70 ml de DMSO y se calienta a
60ºC durante 24 horas. Se vierte la mezcla de reacción en 2 litros
de agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío.
Se cromatografía el residuo sobre gel de silice eluyendo con DCM y
después con la mezcla de DCM/AcOBt (70/30; v/v). Se obtienen 16 g
del producto esperado.
Se deja 2 horas con agitación a TA una mezcla de
6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 150 ml de éter
clorhídrico 2 N y 20 ml de MeOH. Se concentra bajo vacío, se recoge
el residuo con éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen
2,3 g del producto esperado.
Preparación
1.9
- (IV),
- HCl: R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -COOCH_{3}.
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla
de 5 g del compuesto obtenido en la etapa C de la preparación 1.4 y
4,25 g de KOH en pastillas en 80 ml de etilenglicol. Después de
enfriamiento a TA, se añaden 100 ml de agua, se acidifica a pH = 6,5
por adición de una solución de HCl al 10%, se escurre el precipitado
formado y se seca bajo vacío. Se obtienen 3,9 g del producto
esperado, F = 243ºC.
Se calienta a 60ºC durante 3 horas una mezcla de
3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 50 ml de cloruro
de tionilo en 100 ml de DCM. Se concentra bajo vacío, se recoge el
residuo en 100 ml de MeOH y se calienta una noche a 60ºC. Se
concentra bajo vacío y se obtienen 4 g del producto esperado, F =
230ºC.
Se hidrogena durante una noche, a TA y bajo
presión atmosférica, una mezcla de 4 g del compuesto obtenido en la
etapa precedente y 0,4 g de paladio sobre carbón al 10% en 200 ml de
MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío.
Se obtienen 2,5 g del producto esperado.
Preparación
1.10
- (IV):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -CH_{2}-O-CO-CH_{3}.
Se deja 2 horas con agitación a TA una mezcla de
7 g del compuesto obtenido en la preparación 1.9, 5,33 g de
dicarbonato de di-terc-butilo y 3,5 ml de trietilamina en 100
ml de DCM. Se concentra bajo vacío, se recoge el residuo con agua,
se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se obtienen
9,3 g del producto esperado.
\newpage
Se enfría a 0ºC una mezcla de 9,27 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 150 ml de éter, se
añade 1 g de hidruro de aluminio y litio y se deja 4 horas con
agitación a 0ºC. Se añade a la mezcla de reacción una solución
saturada de NH_{4}Cl, se filtran las sales minerales, se extrae el
filtrado con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}
y se evapora el disolvente bajo vacío. Se obtienen 5,5 g del
producto esperado después de cristalización en
éter.
éter.
Se enfría a -70ºC una mezcla de 5,5 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 ml de trietilamina en
50 ml de DCM, se añaden 1,1 ml de cloruro de acetilo y se deja una
noche con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se añade
hielo a la mezcla de reacción, se extrae con DCM, se seca la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo
vacío. Se obtienen 6 g del producto esperado.
Se deja 1 hora con agitación a TA una mezcla de
6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 30 ml de TFA en
50 ml de DCM. Se concentra bajo vacío, se recoge el residuo con
hielo y después con una solución al 10% de NaHCO_{3}, se extrae
con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora el disolvente bajo vacío. Se obtienen 4,5 g del producto
esperado.
Preparación
1.11
- (IV):
- R_{1} = 4-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1.7 a partir de
1,55 g de magnesio en 25 ml de THF, una solución de 14,25 g de
1-bromo-4-(trifluorometil)benceno
en 15 ml de THF y una solución de 10 g de
1-bencil-4-piperidinona
en 30 ml de THF. Se obtienen 7,3 g del producto esperado.
Se hidrogena, durante 2 horas, a 30ºC y bajo
presión atmosférica, una mezcla de 4,8 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 50 ml de
MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado bajo
vacío. Se obtienen 2,4 g del producto esperado después de
cristalización en éter iso.
Preparación
1.12
- (IVa),
- HCl: R_{1} = 4-Cl; \hskip0.2cm R_{2} = H.
A una suspensión de 4,4 g de hidruro de sodio al
60% en aceite en 300 ml de THF, se añaden rápidamente a TA 7,51 g de
4-clorofenilacetonitrilo, y después 12 g de
bis(2-cloroetil)carbamato de
terc-butilo, se calienta a 40ºC durante 28 horas y después se
deja una noche con agitación a TA. Se añade una solución saturada de
cloruro de amonio a la mezcla de reacción, se concentra el THF bajo
vacío, se extrae la fase acuosa restante con éter, se lava la fase
orgánica con una solución tampón pH = 2, con una solución saturada
de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente
bajo vacío. Se obtienen 12 g del producto obtenido que se utiliza
tal cual.
Se calienta a 40-50ºC durante 3
horas una mezcla de 18 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente en 100 ml de MeOH y 20 ml de una solución de HCl
concentrado. Se concentra la mezcla de reacción bajo vacío, se
recoge dos veces el residuo con MeOH y se evapora cada vez el
disolvente bajo vacío. Se obtienen 5,85 g del producto esperado
después de cristalización en acetona.
\newpage
Preparación
1.13
- (IV):
- R_{1} = 3-CH_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1.7 a partir de
1,55 g de magnesio en 25 ml de THF, una solución de 11 g de
3-bromotolueno en 15 ml de THF y una solución de 10
g de
1-bencil-4-piperidona
en 30 ml de THF. Se cromatografía el producto obtenido sobre gel de
silice eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen
14,5 g del producto esperado.
Se hidrogena durante 48 horas, a 25ºC y bajo
presión atmosférica, una mezcla de 14,5 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 500 ml
de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado bajo
vacío. Se obtienen 8,9 g del producto esperado.
Preparación
1.14
- (IV):
- R_{1} = 3-OCH_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1.7 a partir de
1,55 g de magnesio en 25 ml de THF, de una solución de 12 g de
3-bromoanisol en 15 ml de THF y de una solución de
10 g de
1-bencil-4-piperidona
en 30 ml de THF. Se cromatografía el producto obtenido sobre gel de
silice eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH de (97/3; v/v) hasta
(95/5; v/v). Se obtienen 13,7 g del producto esperado.
Se hidrogena durante 48 horas, a 25ºC y bajo
presión atmosférica, una mezcla de 13,7 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 500 ml
de EtOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado bajo
vacío. Se obtienen 10,8 g del producto esperado.
Preparación
1.15
- (IV),
- HCl: R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = 4-Cl; \hskip0.2cm R_{3} = -NHCOCH_{3}.
Se deja 2 días con agitación a TA una mezcla de
15 g de
4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol,
8,3 g de K_{2}CO_{3} y 7,18 ml de bromuro de bencilo en 80 ml de
DMF. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt,
se filtra un material insoluble, se lava la fase orgánica con agua,
con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y
se evapora el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo
sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v).
Se obtienen 14,6 g del producto esperado.
Se enfrían en baño de hielo 30 ml de
H_{2}SO_{4} concentrado, se añade gota a gota y una temperatura
inferior a 15ºC, una solución de 7,98 g del compuesto obtenido en la
etapa precedente en 60 ml de acetonitrilo y se deja 2 días con
agitación a 15ºC. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se
alcaliniza por adición de NaOH en pastillas, se extrae con AcOEt, se
seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente bajo vacío para obtener un sólido impuro (7,86 g). Se
cromatografía el residuo sobre gel de silice eluyendo con la mezcla
de DCM/MeOH de (97/3; v/v) hasta (95/5; v/v). Se obtienen 4,26 g del
producto esperado después de cristalización en la mezcla DCM/éter
iso, F = 198-199ºC.
Se deja 15 minutos con agitación a TA una mezcla
de 3,1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1,05 g de
K_{2}CO_{3} en 25 ml de DCM, y después se enfría en baño de
hielo, se añade gota a gota, una solución de 1,2 ml de cloroformiato
de 1-cloroetilo en 5 ml de DCM y se deja 2 horas con
agitación a 4ºC. Se filtra el material insoluble, se concentra bajo
vacío el filtrado, se recoge el residuo con MeOH y se evapora el
disolvente bajo vacío. Se recoge el residuo con 80 ml de MeOH, se
calienta a reflujo durante 15 minutos y se evapora el disolvente
bajo vacío. Se obtienen 2,7 g del producto esperado.
Se deja 2 horas con agitación a TA una mezcla de
2,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1,9 ml de DIPEA
y 1,64 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 20 ml de DCM. Se
concentra bajo vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de
silice eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen
1,4 g del producto esperado.
A una suspensión de 1,4 g del compuesto obtenido
en la etapa precedente en 20 ml de dioxano, se añaden 4 ml de una
solución de éter clorhídrico 2 N y se deja 2 horas con agitación a
TA. Se concentra bajo vacío la mezcla de reacción y se obtiene el
producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación
1.16
- (IV),
- HCl: R_{1} = 3-OCF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1.7 a partir de
2 g de magnesio en 25 ml de THF, de una solución de 20 g de
1-bromo-3-(trifluorometoxi)benceno
en 15 ml de THF y de una solución de 13 g de
1-bencil-4-piperidona
en 30 ml de THF. Se forma el hidrocloruro del producto obtenido en
una solución de éter clorhídrico 2 N. Se obtienen 24,4 g del
producto esperado.
Se deja 4 horas con agitación a TA una mezcla de
24 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 16 g de formiato
de amonio y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 500 ml de MeOH. Se
filtra el catalizador y se concentra el filtrado bajo vacío. Se
recoge el residuo con una solución saturada de K_{2}CO_{3}, se
extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución saturada
de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente
bajo vacío. Se recoge el residuo con una solución de éter
clorhídrico 2 N y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 6,2
g del producto esperado, F =145-146ºC.
Preparación
1.17
- (IV):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -CH_{2}N(CH_{3})-COOC(CH_{3})_{3}
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 150 g
de hidrocloruro de
N,N-bis-(2-cloroetil)amina y
100 ml de bromuro de bencilo en 1000 ml de DMF, y después se añaden
gota a gota, 120 ml de trietilamina y se deja una noche con
agitación a TA. Se concentra bajo vacío la mezcla de reacción, se
recoge el residuo con agua, se extrae 3 veces con éter, se secan las
fases orgánicas sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente
bajo vacío. Se obtienen 113 g del producto esperado.
A una suspensión de 23,24 g de hidruro de sodio
al 60% en aceite en 100 ml de DMSO y 100 ml de THF, se añade, gota a
gota, bajo atmósfera inerte y a TA, una solución de 50 g de
3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo en 150 ml de DMSO y se
deja 15 minutos con agitación. Se añade a continuación, en 1 hora,
una solución de 62,43 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente en 150 ml de DMSO y se deja una noche con agitación a TA.
Se añade una mezcla de hielo/agua, se extrae con éter, se seca la
fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo
vacío. Se recoge el residuo en 1000 ml de EtOH caliente, se deja 48
horas con agitación a TA y se escurre el producto cristalizado
formado. Se obtienen 50 g del producto esperado.
Se disuelven 30 g del compuesto obtenido en la
etapa precedente en una solución de NaOH al 10%, se extrae con éter,
se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente bajo vacío. Se recoge el producto bajo la forma de base
libre en 500 ml de MeOH y 30 ml de una solución de amoniaco al 20%,
se añaden 3 g de níquel de Raney® y se hidrogena durante una noche a
TA y a presión atmosférica. Se filtra el catalizador y se concentra
el filtrado a vacío. Se recoge el residuo con agua, se extrae con
AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora
el disolvente bajo vacío. Se obtienen 27 g del producto
esperado.
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla
de 27 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 300 ml de
formiato de etilo, y después se calienta a 60ºC durante 6 horas y se
deja 48 horas con agitación a TA. Se concentra bajo vacío, se recoge
el residuo con una solución de HCl al 10%, se lava la fase acuosa
ácida con éter, se añade hielo y se alcaliniza por adición de una
solución de NaOH al 10%, se extrae con éter, se seca la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo
vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de silice H eluyendo
con DCM y después con la mezcla de DCM/MeOH (100/4; v/v). Se
obtienen 20 g del producto esperado.
A una suspensión de 4 g de hidruro de litio y
aluminio en 400 ml de éter, se añaden a TA 20 g del compuesto
obtenido en la etapa precedente y después se deja 16 horas con
agitación a TA. Se añaden a continuación sucesivamente 3 ml de agua,
3 ml de NaOH al 30% y 1 ml de agua y se deja con agitación. Se
filtran las sales minerales sobre Celite, se decanta el filtrado, se
seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente bajo vacío. Se obtienen 18 g del producto esperado.
Se deja 1 hora con agitación a TA una mezcla de
18 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 9,6 g de
dicarbonato de di-terc-butilo en 300 ml de DCM. Se añade agua
a la mezcla de reacción, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica
sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de silice H eluyendo con la
mezcla de DCM/MeOH (100/2; v/v). Se obtienen 21 g del producto
esperado.
Se hidrogena durante 12 horas, a TA y a presión
atmosférica, una mezcla de 21 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 300 ml de MeOH.
Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se
obtienen 16 g del producto esperado.
Preparación
1.18
- (IVa),
- HCl: R_{1} = 3-Cl; \hskip0.2cm R_{2} = H.
A una suspensión de 15,8 g de hidruro de sodio
al 60% en aceite en 400 ml de DMSO, se añade gota a gota a TA, bajo
atmósfera inerte, una solución de 30 g de
3-clorofenilacetonitrilo en 200 ml de THF, y después
una solución de 45,5 g de
bis(2-cloroetil)carbamato de
terc-butilo en 200 ml de DMSO y se calienta a 60ºC
durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla
de hielo/agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con
agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo
vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de silice eluyendo con
DCM. Se obtienen 33 g del producto esperado.
Se deja 3 horas con agitación a TA una mezcla de
6,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 100 ml de una
solución de éter clorhídrico 2 N y 20 ml de MeOH. Se concentra bajo
vacío, se recoge el residuo en éter y se escurre el precipitado
formado. Se obtienen 4,65 g del producto esperado, F = 198ºC.
Preparación
1.19
- (IVa),
- HCl: R_{1} = 3-OCH_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1.8 a partir de
16,3 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 400 ml de DMSO, de 30
g de 3-metoxifenilacetonitrilo en 150 ml de THF y de
47 g de bis(2-cloroetil)carbamato de
terc-butilo en 100 ml de DMSO. Se obtienen 54 g del producto
esperado.
Se deja 2 horas con agitación a TA una mezcla de
48 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 300 ml de una
solución de éter clorhídrico 2 N y 50 ml de MeOH. Se escurre el
precipitado formado y se obtienen 30,5 g del producto esperado, F =
172ºC.
Preparación
1.20
Se calienta a 60ºC durante 2 horas una mezcla de
1 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 1.9 y 10
ml de cloruro de tionilo en 10 ml de DCM. Se concentra bajo vacío y
se obtienen 1,05 g del producto esperado que se utiliza tal
cual.
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla
de 1,05 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,283 g de
azetidina y 1,15 ml de trietilamina en 10 ml de DCM. Se añade una
solución saturada de K_{2}CO_{3} a la mezcla de reacción, se
extrae con DCM, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora bajo
vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice
eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 0,43 g
del producto esperado.
Se hidrogena durante una noche, a 25ºC y bajo
presión atmosférica, una mezcla de 0,43 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente, 1 g de paladio sobre carbón al 10% y 20 ml de
MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío.
Se obtienen 0,33 g del producto esperado que se utiliza tal
cual.
Preparación
2.1
- (IIa):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = H; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 2,5 g
de 4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina y 4 ml de
trietilamina en 30 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 0,85 ml de
cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 3 horas con
agitación dejando subir la temperatura a TA. Se concentra bajo
vacío, se recoge el residuo con una solución acuosa de HCl 1 N, se
extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada
de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente
bajo vacío. Se obtienen 3,1 g del producto esperado que se utiliza
tal cual.
Preparación
2.2
- (IIa):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH; \hskip0.2cm Hal = Cl.
A una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la
preparación 1.1 y 10 ml de DIPEA en 40 ml de DCM, se añaden, gota a
gota y a TA, 1,63 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y
se deja 30 minutos con agitación. Se lava la mezcla de reacción con
agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora
el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de
sílice eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen
5,5 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación
2.3
- (IIb):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 5 g del
compuesto obtenido en la preparación 1.1 y 8 ml de trietilamina en
50 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 2,07 ml de cloruro de
3-bromopropionilo y se deja 2 horas con agitación
dejando subir la temperatura a TA. Se lava la mezcla de reacción con
una solución saturada de K_{2}CO_{3}, con agua, se seca la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo
vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de silice eluyendo con
la mezcla de DCM/MeOH de (98,5/1,5; v/v) hasta (97/3; v/v). Se
obtienen 4,6 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación
2.4
- (IIa):
- R_{1}- 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OCH_{3}; \hskip0.2cm Hal = Cl.
A una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la
preparación 1.2 y 1,4 ml de trietilamina en 20 ml de DCM, se añaden,
gota a gota y a TA, 0,3 ml de cloruro de
2-cloroacetilo y se deja 3 horas con agitación a TA.
Se concentra bajo vacío, se recoge el residuo con una solución
acuosa de HCl 1 N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con
una solución de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente bajo vacío. Se obtienen 1,2 g del producto esperado que
se utiliza tal cual.
Preparación
2.5
- (IIa):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -N(CH_{3})_{2}; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 1 g del
compuesto obtenido en la preparación 1.3 y 1 ml de trietilamina en
20 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 0,35 ml de cloruro de
2-cloroacetilo, y se deja con agitación dejando
subir la temperatura a TA. Se concentra bajo vacío, se extrae el
residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución
saturada de K_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora bajo vacío. Se obtienen 1,4 g del producto esperado que se
utiliza tal cual.
Preparación
2.6
- (IIc):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm Hal = Cl.
A una mezcla de 4,8 g del compuesto obtenido en
la preparación 1.4 base libre y 2,7 ml de trietilamina en 50 ml de
DCM, se añaden, gota a gota y a TA, 1,5 ml de cloruro de
2-cloroacetilo y se deja 1 hora con agitación a TA.
Se añade a la mezcla de reacción una solución de HCl al 10%, se
decanta, se lava la fase orgánica con una solución de NaOH al 10%,
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo
vacío. Se obtienen 3,42 g del producto esperado después de
cristalización en éter, F = 120ºC.
Preparación
2.7
- (IIa):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -CH_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3},; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 4,95 g
del compuesto obtenido en la preparación 1.5 y 6,8 ml de
trietilamina en 50 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 1,65 ml de
cloruro de 2-cloroacetilo, y se deja con agitación
dejando subir la temperatura a TA. Se concentra bajo vacío, se
recoge el residuo con una solución saturada de K_{2}CO_{3}, se
extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada
de K_{2}CO_{3}, con una solución tampón pH = 2, con una solución
saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora bajo
vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con
la mezcla de DCM/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 1,8 g del producto
esperado que se utiliza tal cual.
Preparación
2.8
- (IIa):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -CONH_{2}; \hskip0.2cm Hal = Cl.
A una mezcla de 0,7 g del compuesto obtenido en
la preparación 1.6 y 0,37 ml de trietilamina en 10 ml de DCM y 10 ml
de dioxano, se añaden, gota a gota y a TA, 0,21 ml de cloruro de
2-cloroacetilo y se deja 2 horas con agitación a TA.
Se concentra bajo vacío, se recoge el residuo con agua, se escurre
el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,82 g del producto
esperado, F =195-198ºC.
\newpage
Preparación
2.9
- (IIa):
- R_{1} = 2-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 1,8 g
del compuesto obtenido en la preparación 1.7 y 1 ml de trietilamina
en 20 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 0,65 ml de cloruro de
2-cloroacetilo y se deja 1 hora con agitación
dejando subir la temperatura a TA. Se añade agua a la mezcla de
reacción, se concentra bajo vacío el DCM, se extrae con AcOEt, se
lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl,
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo
vacío. Se obtienen 1,8 g del producto esperado que se utiliza tal
cual.
Preparación
2.10
- (IIc):
- R_{1} = 2-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm Hal = Cl.
A una mezcla de 2,1 g del compuesto obtenido en
la preparación 1.8 y 2 ml de trietilamina en 20 ml de DCM, se
añaden, a TA, 0,6 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y
se deja 30 minutos con agitación. Se concentra bajo vacío, se recoge
el residuo con una solución de HCl al 10%, se extrae con AcOEt, se
lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de
K_{2}CO_{3}, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se obtienen
2,3 g del producto esperado.
Preparación
2.11
- (IIa):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -CH_{2}OCOCH_{3}; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se enfría a 0ºC una mezcla de 1 g del compuesto
obtenido en la preparación 1.10 y 0,46 ml de trietilamina en 20 ml
de DCM, se añaden 0,27 ml de cloruro de
2-cloroacetilo y se deja 30 minutos con agitación a
0ºC. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con DCM, se
seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente bajo vacío. Se obtienen 0,9 g del producto esperado.
Preparación
2.12
- (IIa):
- R_{1} = 4-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 1,2 g
del compuesto obtenido en la preparación 1.11 y 1,2 ml de
trietilamina en 20 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 0,38 ml de
cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 1 hora con
agitación dejando subir la temperatura a TA. Se añade agua a la
mezcla de reacción, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica
sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se
obtienen 1,36 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación
2.13
- (IIa):
- R_{1} = 4-Cl; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = OH; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la preparación 2.12 a partir de
4-(4-clorofenil)-4-piperidinol
(comercial) y de cloruro de 2-cloroacetilo.
Preparación
2.14
- (IIc):
- R_{1} = 4-Cl; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto
obtenido en la preparación 1.12 y de cloruro de
2-cloroacetilo.
\newpage
Preparación
2.15
- (IIa):
- R_{1} = 3-CH_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto
obtenido en la preparación 1.13 y de cloruro de
2-cloroacetilo.
Preparación
2.16
- (IIa):
- R_{1} = 3-OCH_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto
obtenido en la preparación 1.14 y de cloruro de
2-cloroacetilo.
Preparación
2.17
- (IIa):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = 4-Cl; \hskip0.2cm R_{3} = -OH; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir de
4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
y de cloruro de 2-cloroacetilo.
Preparación
2.18
- (IIa):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = 4-Cl; \hskip0.2cm R_{3} = -NHCOCH_{3}; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la preparación 2.2 a partir del compuesto
obtenido en la preparación 1.15 y de cloruro de
2-cloroacetilo.
Preparación
2.19
- (IIa):
- R_{1} = 3-OCF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -OH; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto
obtenido en la preparación 1.16 y de cloruro de
2-cloroacetilo.
Preparación
2.20
- (IIa):
- R_{1} = 3-CF_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm R_{3} = -CH_{2}N(CH_{3})COOC(CH_{3})_{3}; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se enfría a -40ºC una solución de 14 g del
compuesto obtenido en la preparación 1.17 y 5,5 ml de trietilamina
en 300 ml de DCM, se añaden lentamente 3,1 ml de cloruro de
2-cloroacetilo y se deja con agitación dejando subir
la temperatura a TA. Se concentra bajo vacío, se recoge el residuo
con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con tampón
pH = 2, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente bajo vacío. Se obtienen 15,33 g del producto
esperado.
Preparación
2.21
- (IIc):
- R_{1} = 3-Cl; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto
obtenido en la preparación 1.18 y de cloruro de
2-cloroacetilo.
\newpage
Preparación
2.22
- (IIc):
- R_{1} = 3-OCH_{3}; \hskip0.2cm R_{2} = H; \hskip0.2cm Hal = Cl.
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto
obtenido en la preparación 1.19 y de cloruro de
2-cloroacetilo.
Preparación
2.23
Se prepara este compuesto según el modo
operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto
obtenido en la preparación 1.20 y de cloruro de
2-cloroacetilo.
Preparación
3.1
Se calienta durante 4 días a reflujo una mezcla
de 5 g de 1-piperazincarboxilato de
terc-butilo, 4,4 g de
2-bromo-1,3-tiazol y
7,4 g de K_{2}CO_{3} en 50 ml de EtOH. Se añade agua a la mezcla
de reacción, se evapora bajo vacío el EtOH, se extrae la fase acuosa
resultante con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución
saturada de K_{2}CO_{3}, con una solución saturada de NaCl, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío.
Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la
mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 5 g del producto
esperado después de precipitación en frío en la mezcla DCM/hexano y
después de escurrido, F = 114-116ºC.
Se deja 7 horas con agitación a TA una mezcla de
2,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 50 ml de una
solución de HCl 2 N en éter habiendo añadido previamente un mínimo
de DCM y después de MeOH hasta disolución de la mezcla de reacción.
Se concentra bajo vacío y se obtienen 2,35 g del producto esperado
que se utiliza tal cual.
Compuesto Nº
1
Se deja 2 horas con agitación a TA una mezcla de
0,5 g del compuesto obtenido en la preparación 2.2, 0,376 g del
compuesto obtenido en la preparación 3.1, 0,297 g de yoduro de
potasio y 1,15 g de K_{2}CO_{3} en 30 ml de acetonitrilo. Se
añade una solución al 5% de K_{2}CO_{3} a la mezcla de reacción,
se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una
solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre
gel de silice eluyendo con la mezcla de DMC/MeOH (95/5; v/v). Se
obtienen 0,5 g del producto esperado después de cristalización en la
mezcla DCM/éter iso, F = 157-158ºC.
Compuesto Nº
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 100ºC durante 1 hora una mezcla de
0,35 g del compuesto Nº 1 obtenido en el ejemplo 1, 3 ml de una
solución de HCl al 35% y 6 ml de ácido acético. Se añade una
solución al 5% de K_{2}CO_{3} a la mezcla de reacción, se extrae
con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla
de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se recogen 0,21 g del producto obtenido en
éter, se añaden 0,086 g de ácido oxálico, se tritura y se escurre el
precipitado formado. Se obtienen 0,254 g del producto esperado, F
=132-133ºC.
Compuesto Nº
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Se deja una noche con agitación a TA, una mezcla
de 0,7 g del compuesto obtenido en la preparación 2.6, 0,44 g del
compuesto obtenido en la preparación 3.1, 0,58 g de K_{2}CO_{3}
y 0,35 g de KI en 20 ml de acetonitrilo. Se concentra bajo vacío, se
recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo
vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de silice eluyendo con
DCM, y después con la mezcla de DCM/MeOH (100/2; v/v). Se obtienen
0,57 g del producto esperado.
Se hidrogena durante una noche, a TA y a presión
atmosférica, una mezcla de 0,57 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente, 0,05 g de níquel de Raney®, 5 ml de una solución al 20%
de amoniaco y 20 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra
el filtrado a vacío. Se recoge el residuo con agua, se extrae con
AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora
el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de
silice H eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH (100/2; v/v) y después
con la mezcla de DCM/MeOH/H_{2}O (100/5/0,5; v/v/v). Se recoge el
residuo con una solución de HCl 2 N en éter, se concentra bajo
vacío, se recoge el residuo en acetona y se escurre el precipitado
formado. Se obtienen 0,05 g del producto esperado, F >
232ºC.
Espectro de masas: MH^{+} = 468,4.
RMN ^{1}H: 250 MHz: DMSO-d6:
\delta (ppm): 1,8 a 2,4: mt: 4H; 2,9 a 4,2: m: 14H; 4,4: dd: 2H;
4,6 a 5,7: m intercambiable: H intercambiables; 7,0: d: 1H; 7,3: d:
1H; 7,6 a 7,9: m: 4H; 8,0: se: 3H intercambiables.
\newpage
Compuesto Nº
9
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,65 g del compuesto Nº 3 en
10 ml de THF, se añaden 0,5 ml de ácido acético y después, a TA,
durante 5 horas y en porciones, 1 ml de una solución de formaldehído
al 37% en agua, 2,38 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja
una noche con agitación a TA. Se añaden 50 ml de MeOH y se calienta
a 80ºC durante 1 hora 30 minutos. Se concentra bajo vacío, se recoge
el residuo con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con
AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada
de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente
bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo
con la mezcla de DCM/MeOH (92/8; v/v). Se obtienen 0,16 g del
producto esperado bajo la forma de un aceite espeso.
RMN^{1}H DMSO-d_{6}:
\delta (ppm): 1,7: mt: 2H; 1,9: s: 6H; 2,1: mt: 2H; 2,4: s: 2H;
2,5: m: 4H; 2,9: mt: 1H; 3,0 a 3,5: m: 7H; 3,8: mt: 2H; 6,8: d: 1H;
7,1: d: 1H; 7,5 a 7,8: m: 4H.
Compuesto Nº
10
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\vskip1.000000\baselineskip
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla
de 0,5 g del compuesto obtenido en la preparación 2.20, 0,23 g del
compuesto obtenido en la preparación 3.1, 0,184 g de yoduro de
potasio y 0,3 g de K_{2}CO_{3} en 20 ml de acetonitrilo. Se
concentra bajo vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con
AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora
el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de
silice H eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH de (100/1; v/v) hasta
(100/5; v/v). Se obtienen 0,6 g del producto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d6:
\delta (ppm): 1,1-1,4: 2s: 9H;
1,6-2,5: m: 7H; 2,6-4,15: m: 14H;
4,2-4,6: dd: 2H; 7,0: d: 1H; 7,3: d: 1H;
7,5-7,9: m: 4H.
A una solución de 0,6 g del compuesto obtenido
en la etapa precedente en 20 ml de MeOH, se añaden 20 ml de una
solución de éter clorhídrico 2 N y se deja 3 horas con agitación a
TA. Se concentra bajo vacío, se recoge el residuo con una solución
de NaOH al 10%, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de silice H eluyendo con la
mezcla de DCM/MeOH (100/1; v/v). Se obtienen 0,4 g del producto
esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} + TFA:
\delta (ppm):1,8=2,5: m: 4H; 3,0-4,1: m: 17H;
4,2-4,6: dd: 2H; 6,9: d: 1H; 7,1: d: 1H;
7,6-7,8: m: 4H.
La tabla siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de los
compuestos según la invención.
\newpage
En esta tabla:
- -
- el valor R_{3} = doble enlace significa que R_{3}, junto con el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina, forma un doble enlace, como se ilustra en el ejemplo 2.
- -
- Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, n-Pe y i-Pe representan respectivamente grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo e isopentilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro RMN^{1}H del compuesto N^{o} 7:
DMSO-d_{6}: \delta(ppm): 1,6 a 2,2: 2mt:
4H; 2,9: s: 3H; 2,9 a 4,7: m: 14H; 7,0: d: 1H; 7,3: d. 1H; 7,5 a
7,9: m:4H.
(a) Compuesto preparado según el modo operatorio
descrito en el ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
preparación 2.17 y del compuesto de la fórmula (III)
correspondiente.
(b) Compuesto preparado según el modo operatorio
descrito en el ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
preparación 2.16 y del compuesto de la fórmula (III)
correspondiente.
(c) Compuesto preparado según el modo operatorio
descrito en el ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
preparación 2.15 y del compuesto de la fórmula (III)
correspondiente.
(d) Compuesto preparado según el modo operatorio
descrito en el ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
preparación 2.4 y del compuesto de la fórmula (III)
correspondiente.
(e) Compuesto preparado según el modo operatorio
descrito en el ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
preparación 2.19 y del compuesto de la fórmula (III)
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención son objeto de
estudios bioquímicos.
La cepa SH-SY-5Y
(neuroblastoma humano) se cultiva clásicamente en un medio de
cultivo DMEM (del inglés Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (Gibco
BRL, France) que contiene SVF (5%) (suero de ternera fetal)
(Boehringer Mannheim, Germany), piruvato de sodio (1 mM),
anti-PPLO (5 ml) (agente
anti-micoplasma: Tylocine® preparado en una solución
salina normal, 6000 \mug/ml), gentamicina (0,1 mg/ml) y glutamina
(4 mM) en frascos de cultivo recubierto de colágeno (Becton
Dickinson, France).
La cepa madre
SK-N-BE (neuroblastoma humano) y el
clon Bep 75 que expresan el receptor p75^{NTR} humano
(SK-N-BE Bep 75) se cultivan
clásicamente en un medio de cultivo DMEM que contiene SVF (5%),
piruvato de sodio (1 mM), anti-PPLO (5 ml),
gentamicina (0.1 mg/ml) y glutamina (4 mM).
El estudio de la unión del ^{125}I NGF (el
factor de crecimiento neuronal radiomarcado con
yodo-125) se realiza sobre una suspensión celular de
las dos cepas SH-SY-5Y y
SK-N-BE Bep 75 de acuerdo con el
método descrito por Weskamp (Neuron, 1991, 6,
649-663). La unión no específica se determina por la
medida de la unión total después de una hora de
pre-incubación con las células a 37ºC en presencia
de NGF no-radiomarcado (1 \muM). La unión
específica se calcula por la diferencia entre la medida de la unión
total y la medida de la unión no-específica. Las
experiencias de competición se realizan utilizando una concentración
en ^{125}I NGF de 0,3 nM. Las concentraciones inhibidoras del 50%
(CI_{50}) de la fijación de ^{125}I NGF al receptor p75^{NTR}
de los compuestos según la invención son débiles y varían de
10^{-6} a 10^{-11} M.
Las células (cepas de neuroblastomas humanos
SH-SY-5Y y
SK-N-BE Bep 75) se colocan en cajas
de Petri de 35 mm de diámetro (Biocoat colágeno I, (10^{5}
células/pocillo) en un medio de cultivo DMEM que contiene 5% de SVF
durante 24 h. El medio de cultivo se elimina a continuación, se
lavan las células con PBS (del inglés Dulbecco's Phosphate buffered
saline) y se añade o bien medio fresco que contiene 5% de SVF o bien
medio que contiene NGF a la concentración de 10 ng/ml, en presencia
o no de los compuestos según la invención. Las tasas de apoptosis se
miden 48 horas después de los tratamientos en el caso de la cepa
SH-SY-5Y y 24 horas después en el
caso de la cepa SK-N-BE Bep 75 por
cuantificación de las histonas citoplásmicas asociadas a los
fragmentos de ADN (detección de la muerte celular por ELISA,
Boehringer Mannheim, Germany). Las tasas de apoptosis se expresan en
cantidad de oligonucleosomas/10^{5} células \pm DS. Cada valor
corresponde a la media de 9 puntos experimentales repartidos en 3
experiencias independientes. Los compuestos de la fórmula (I)
presentan una actividad inhibidora de la apoptosis inducida por el
NGF con unas CI_{50} que varían de 10^{-6} a 10^{-11} M.
Así la fijación de los compuestos según la
invención al receptor p75^{NTR} se traduce por una parte a nivel
bioquímico por la inhibición de la dimerización del receptor
inducida por las neurotrofinas y por otra parte a nivel celular por
la inhibición del efecto proapoptótico mediado por el receptor
p75^{NTR}.
Los compuestos según la invención pueden ser
utilizados por tanto para la preparación de medicamentos, en
particular de medicamentos destinados a prevenir o tratar cualquier
patología en la que el receptor p75^{NTR} está implicado.
Así, según otro de sus aspectos, la invención
tiene por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de la
fórmula (I), o una sal de adición de este último con un ácido
farmacéuticamente aceptable, o también un solvato o un hidrato del
compuesto de la fórmula (I).
Así, los compuestos según la invención pueden
ser utilizados, en el hombre o en los animales, en el tratamiento o
en la prevención de diferentes afecciones p75^{NTR} dependientes
tales como las enfermedades neurodegenerativas centrales y
periféricas como la demencia senil, la epilepsia, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, el
síndrome de Down, las enfermedades por priones, la amnesia, la
esquizofrenia; la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en
placas; las afecciones cardiovasculares como los daños cardiacos
post-isquémicos, las cardiomiopatías, el infarto de
miocardio, la insuficiencia cardiaca, la isquemia cardiaca, el
infarto cerebral; las neuropatías periféricas (de origen diabético,
traumatismo o yatrogénico); los daños del nervio óptico y de la
retina; los traumatismos de la médula espinal y los traumatismos
craneales; la ateroesclerosis; las estenosis; la cicatrización; la
alopecia.
Los compuestos según la invención pueden ser
utilizados igualmente en el tratamiento de cánceres como el de
pulmón, de tiroides, de páncreas, de próstata, del intestino delgado
y de colon, de mama, en el tratamiento de los tumores, de las
metástasis y de las leucemias.
Los compuestos según la invención pueden ser
utilizados también en el tratamiento de los dolores crónicos
neuropáticos e inflamatorios y en el tratamiento de las enfermedades
auto-inmunes como la poliartritis reumatoide.
Los compuestos según la invención pueden ser
utilizados igualmente en el tratamiento de las fracturas óseas, en
el tratamiento o en la prevención de las enfermedades óseas como la
osteoporosis.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que
comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al
menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se seleccionan según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la
técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención, para la administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local,
intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio
activo de la fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato
opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración,
mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a
los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los
trastornos o enfermedades citados antes.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los
comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos
y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica,
subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se
pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles,
pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención bajo la forma de
comprimidos puede comprender los siguientes componentes:
Compuesto según la invención: | 50,0 mg |
Manitol: | 223,75 mg |
Croscarmelosa de sodio: | 6,0 mg |
Almidón de maíz: | 15,0 mg |
Hidroxipropil-metilcelulosa: | 2,25 mg |
Estearato de magnesio: | 3,0 mg |
Por vía oral, la dosis de principio activo
administrada al día puede alcanzar de 0,01 a 100 mg/kg, en una o
varias tomas, preferentemente de 0,02 a 50 mg/kg.
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosis no salen del
marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación
apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de
administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las
patologías anteriormente indicadas que comprende la administración,
a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la
invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o
hidratos o solvatos.
Claims (9)
1. Un compuesto que responde a la fórmula
(I):
en la
que:
- -
- n es 1 ó 2;
- -
- R_{1} representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alcoxi (C_{1}-C_{4}); un radical trifluorometoxi;
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
- -
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno; un grupo -OR_{5}; un grupo -CH_{2}OR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo -NR_{8}COR_{9}; un grupo -NR_{8}CONR_{10}R_{11}; un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13}; un grupo -CH_{2}NR_{8}CONR_{14}R_{15}; un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo; un grupo -CONR_{16}R_{17};
- -
- o bien R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina;
- -
- R_{4} representa el grupo aromático 1,3-tiazol-2-ilo de la fórmula:
- -
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alquil (C_{1}-C_{4})-carbonilo;
- -
- R_{6} y R_{7} representan cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{9} representa un alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo -(CH_{2})_{m}-NR_{6}R_{7};
- -
- m es 1, 2 ó 3;
- -
- R_{10} y R_{11} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{12} y R_{13} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{5}); R_{13} puede representar además un grupo -(CH_{2})_{q}-OH, un grupo -(CH_{2})_{q}-S-CH_{3};
- -
- o bien R_{12} y R_{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo elegido entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina;
- -
- q es 2 o 3;
- -
- R_{14} y R_{15} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{16} y R_{17} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C-C_{4}); R_{17} puede representar además un grupo (CH_{2})_{q}-NR_{6}R_{7};
- -
- o bien R_{16} y R_{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo elegido entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina no sustituida o sustituida en la posición -4- con un alquilo (C_{1}-C_{4}).
en el estado de base o de sal de
adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de
solvato.
2. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque:
- -
- n es 1;
- -
- R_{1} está en la posición (3) del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un metilo, un metoxi, un radical trifluorometoxi y R_{2} representa un átomo de hidrógeno; o bien R_{1} está en la posición (3) del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R_{2} está en la posición (4) del fenilo y representa un átomo de cloro;
- -
- R_{3} representa un hidroxi, un metoxi, un aminometilo, un (metilamino)metilo, un (dimetilamino)metilo; o bien R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina;
- -
- R_{4} representa un 1,3-tiazol-2-ilo;
en el estado de base o de sal de
adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de
solvato.
3. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que n
= 1, caracterizado porque:
a1) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son tal como se han definido para un compuesto de la fórmula
(I) en la reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno,
con preferencia cloro o bromo, siendo entendido que cuando R_{3}
contiene una función hidroxilo o amina, estas funciones pueden estar
protegidas, con un compuesto de la
fórmula:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación
1;
b1) y, después de la desprotección eventual de
las funciones hidroxilo o amina contenidas en R_{3}, se obtiene el
compuesto de la fórmula (I).
4. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que n
= 2, caracterizado porque:
a2) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son tal como se han definido para un compuesto de la fórmula
(I) según la reivindicación 1, siendo entendido que cuando R_{3}
contiene una función hidroxilo o amina, estas funciones pueden estar
protegidas, con un compuesto de la
fórmula:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación
1;
b2) y, después de desprotección eventual de las
funciones hidroxilo o amina contenidas en R_{3}, se obtiene el
compuesto de la fórmula (I).
5. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que
R_{3} representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual
R_{12} y R_{13} representan cada uno hidrógeno,
caracterizado porque:
a3) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula:
en la que R_{1} y R_{2} son tal
como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) en la
reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno, con
preferencia cloro o bromo, con un compuesto de la
fórmula:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1,
para obtener un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
b3) se reduce el grupo ciano del
compuesto de la fórmula (Ia) para obtener un compuesto de la fórmula
(I) según la reivindicación 1, en la que R_{3} =
CH_{2}NH_{2}.
6. Un compuesto de la fórmula:
en la
que:
- -
- n es 1 ó 2;
\newpage
- -
- R_{1} representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alcoxi (C_{1}-C_{4}); un radical trifluorometoxi;
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
- -
- R_{4} representa el grupo aromático 1,3-tiazol-2-ilo de la fórmula:
en el estado de base o de sal de
adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de
solvato.
7. Un medicamento, caracterizado porque
comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, o una sal de adición de este compuesto con
un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un
solvato del compuesto de la fórmula (I).
8. Una composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este
compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
9. La utilización de un compuesto de la fórmula
(I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención o al
tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas centrales o
periféricas; la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en
placas; las afecciones cardiovasculares; las neuropatías
periféricas; los daños del nervio óptico y de la retina; los
traumatismos de la médula espinal y los traumatismos craneales; la
ateroesclerosis; las estenosis; la cicatrización; la alopecia;
cánceres; tumores; metástasis; leucemias; dolores crónicos
neuropáticos e inflamatorios; enfermedades
auto-inmunes; fracturas óseas; enfermedades
óseas.
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