KR20170122739A

KR20170122739A - 퀴누클리딘 유도체

Info

Publication number: KR20170122739A
Application number: KR1020177022976A
Authority: KR
Inventors: 도루 미즈시마; 야스노부 야마시타; 나오키 야마카와
Original assignee: 가부시키가이샤 엘티티 바이오파마
Priority date: 2015-03-02
Filing date: 2016-02-25
Publication date: 2017-11-06
Also published as: CA2976889C; AU2016227080A1; AU2016227080B2; JPWO2016140136A1; EP3266777A1; EP3266777A4; US10155755B2; CN107406441A; US20180051018A1; KR102570702B1; JP6693943B2; WO2016140136A1; EP3266777B1; CN107406441B; CA2976889A1

Abstract

새로운 만성 폐색성 폐질환 치료제의 제공.
일반식 (1) 로 나타내는 퀴누클리딘 유도체 및 이것을 함유하는 의약.

(식 중, R¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로알콕시기를 나타내고 ; Y 는 -C(=O)-O-, -CH₂- 또는 -CH₂O- 를 나타내고 ; m 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고 ; Z 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고 ; l 은 0 또는 1 의 수를 나타내고 ; n 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타내고 ; X^- 는 아니온을 나타내고 ; 퀴누클리딘 고리의 치환기는 1,3-결합 또는 1,4-결합을 나타낸다. 단, m 이 3, l 이 1, 또한 n 이 0 인 경우, R¹ 은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로알콕시기를 나타낸다.)

Description

퀴누클리딘 유도체{QUINUCLIDINE DERIVATIVE}

본 발명은 퀴누클리딘 유도체 및 이것을 함유하는 의약에 관한 것이다.

만성 폐색성 폐질환 (COPD : Chronic obstructive pulmonary disease) 은, 종래, 만성 기관지염이나 폐기종이라고 불려온 질환의 총칭이다. 담배의 연기를 주로 하는 유해 물질을 오랜 기간 흡입 노출시킴으로써 생긴 폐의 만성 질환으로, 흡연 습관을 배경으로 하여 중노년에서 발증하는 생활 습관병으로 알려져 있다.

COPD 의 약품 요법의 중심은 기관지 확장약 (항콜린약, β₂ 자극약, 테오필린약) 이고, 주로 장시간 기관지를 확장시키는 흡입 항콜린약이나 흡입 β₂ 자극약이 사용되고 있다. 또한, 중증의 경우에는 흡입 스테로이드약이 사용되고 있다.

최근, COPD 치료에 유효한 약품으로서, 무스카린 M₃ 리셉터 안타고니스트로서의 퀴누클리딘 유도체 (특허문헌 1), 기관지 확장 작용을 갖는 N-페닐벤즈아미드 (특허문헌 2), 폐기종 억제제로서의 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸의 생성 또는 축적을 저해하는 물질 (특허문헌 3) 등이 보고되어 있다.

국제 공개 제2001/004118호 일본 공개특허공보 2006-56890호 일본 공개특허공보 2008-189667호

그러나, 상기한 퀴누클리딘 유도체나 N-페닐벤즈아미드는 어느 정도의 장시간의 기관지 확장 작용은 갖지만, COPD 에 대하여 충분한 치료 효과가 있다고는 말할 수 없는 것이 현실이다.

따라서, 본 발명의 과제는 COPD 에 대한 치료 효과가 우수한 새로운 화합물을 제공하는 것에 있다.

그래서 본 발명자는 새로운 COPD 치료약을 개발하기 위해 검토하여, 장시간의 기관지 확장 작용만으로는 COPD 치료약으로서는 충분하지 않고, 나아가 폐의 만성 염증에 대한 억제 효과도 더불어 갖는 약품이 유용하다고 하는 지견에 근거하여 여러 가지로 검토한 결과, 하기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이, 특허문헌 1 에 기재된 화합물에 비하여 보다 장시간의 기관지 확장 작용을 갖고, 나아가 폐의 염증도 억제하는 점에서 COPD 치료약으로서 특히 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 도달하였다.

즉, 본 발명은, 다음 [1] ∼ [12] 를 제공하는 것이다.

[1] 일반식 (1) 로 나타내는 퀴누클리딘 유도체.

[화학식 1]

[2] m 이 2 ∼ 5 의 정수이고, l 이 0 또는 1 의 수이고, n 이 0 또는 1 의 수인 [1] 에 기재된 퀴누클리딘 유도체.

[3] m 이 2 ∼ 5 의 정수이고, l 이 0 또는 1 이고, n 이 0 인 [1] 또는 [2] 에 기재된 퀴누클리딘 유도체.

[4] m 이 3 이고, l 및 n 이 0 인 [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 퀴누클리딘 유도체.

[5] (R) 체인 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 퀴누클리딘 유도체.

[6] [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 퀴누클리딘 유도체를 유효 성분으로 하는 의약.

[7] 만성 폐색성 폐질환 치료제인 [6] 에 기재된 의약.

[8] [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 퀴누클리딘 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.

[9] [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 퀴누클리딘 유도체의 의약 제조를 위한 사용.

[10] 의약이 만성 폐색성 폐질환 치료제인 [9] 에 기재된 사용.

[11] 만성 폐색성 폐질환을 치료하기 위한 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 퀴누클리딘 유도체.

[12] [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 퀴누클리딘 유도체의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법.

본 발명의 퀴누클리딘 유도체 (1) 은 보다 장시간의 기관지 확장 작용을 가지며, 또한 폐의 염증도 억제하기 때문에, COPD 치료약으로서 유용하고, 특히 만성 기관지염과 같은 염증을 수반하는 COPD 의 치료에 유용하다.

도 1 은 본 발명 화합물의 메타콜린 유발 기도 수축에 대한 작용을 나타낸다 (투여 1 시간 후).
도 2 는 본 발명 화합물과 아클리디늄 (특허문헌 1 의 실시예 44 의 화합물, (Aclidinium) 의 메타콜린 유발 기도 수축에 대한 작용을 나타낸다 (투여 96 시간 후).
도 3 은 본 발명 화합물의 메타콜린 유발 기도 수축에 대한 작용을 나타낸다 (투여 120 시간 후).
도 4 는 본 발명 화합물과 아클리디늄의 항염증 작용을 나타낸다.

본 발명의 퀴누클리딘 유도체는, 다음 일반식 (1) 로 나타낸다.

[화학식 2]

일반식 (1) 중, Y 는, -C(=O)-O-, -CH₂- 또는 -CH₂O- 를 나타내는데, -C(=O)-O- 가 보다 바람직하다.

Z 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내는데, 산소 원자가 보다 바람직하다.

R¹ 로 나타내는 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있다. 저급 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 또는 분기사슬의 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 이 중 메틸기, 에틸기가 보다 바람직하고, 특히 메틸기가 특히 바람직하다. 할로알킬기로는, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 또는 분기사슬의 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는, 클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기 등을 들 수 있다.

R¹ 로 나타내는 저급 알콕시기로는, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 또는 분기사슬의 알콕시기를 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등을 들 수 있다. 이 중, 메톡시기, 에톡시기가 보다 바람직하고, 메톡시기가 특히 바람직하다. 할로알콕시기로는, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 또는 분기사슬의 알콕시기를 들 수 있고, 구체적으로는 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기 등을 들 수 있다.

R¹ 로는, 수소 원자, 할로겐 원자, C₁-C₆알킬기, 할로-C₁-C₆알킬기, C₁-C₆알콕시기 또는 할로-C₁-C₆알콕시기가 바람직하다.

또한, R¹ 의 치환 위치는 특별히 한정되지 않고, 오르토 자리, 메타 자리 또는 파라 자리를 들 수 있는데, 오르토 자리 또는 파라 자리가 바람직하고, 특히 파라 자리가 보다 바람직하다.

m 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, 2 ∼ 5 의 정수가 보다 바람직하고, 2 ∼ 4 의 정수가 더욱 바람직하고, 3 이 특히 바람직하다. l 은 0 또는 1 의 수를 나타낸다. n 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타내고, 0 ∼ 2 의 정수가 보다 바람직하고, 0 또는 1 이 더욱 바람직하다.

m 이 2 ∼ 5 의 정수이고, l 이 0 또는 1 이고, n 이 0 또는 1 인 것이 보다 바람직하고 ; m 이 2 ∼ 5 의 정수이고, l 이 0 또는 1 이고, n 이 0 인 것이 더욱 바람직하며 ; m 이 3 이고, l 및 n 이 0 인 것이 더욱 바람직하다.

X^- 는 아니온을 나타내고, 할로겐 아니온, 트리플루오로아세트산 아니온, 황산 아니온, 질산 아니온, 아세트산 아니온, 옥살산 아니온, 숙신산 아니온 등을 들 수 있지만, 할로겐 아니온, 트리플루오로아세트산 아니온이 보다 바람직하다.

퀴누클리딘 고리의 치환기의 결합 위치는, 1,3-결합 또는 1,4-결합을 나타내고, 1,3-결합이 보다 바람직하다.

본 발명의 퀴누클리딘 유도체 (1) 의 바람직한 양태는, 다음과 같다.

(1) Y 가 -C(=O)-O- 이고, Z 가 산소 원자이고, R¹ 이, 수소 원자, 할로겐 원자, C₁-C₆알킬기, 할로-C₁-C₆알킬기, C₁-C₆알콕시기 또는 할로-C₁-C₆알콕시기이고, m 이 2 ∼ 5 의 정수이고, l 이 0 또는 1 이고, n 이 0 또는 1 이고, X^- 가 할로겐 이온이다 (단, R¹ 이 수소 원자일 때, m = 3, l = 1, 또한 n = 0 은 아니다).

(2) Y 가 -C(=O)-O- 이고, Z 가 산소 원자이고, R¹ 이, 수소 원자, 할로겐 원자, C₁-C₆알킬기, 할로-C₁-C₆알킬기, C₁-C₆알콕시기 또는 할로-C₁-C₆알콕시기이고, m 이 2 ∼ 5 의 정수이고, l 이 0 또는 1 이고, n 이 0 이고, X^- 가 할로겐 이온이다 (단, R¹ 이 수소 원자일 때, m = 3, l = 1, 또한 n = 0 은 아니다).

(3) Y 가 -C(=O)-O- 이고, Z 가 산소 원자이고, R¹ 이, 수소 원자, 할로겐 원자, C₁-C₆알킬기, 할로-C₁-C₆알킬기, C₁-C₆알콕시기 또는 할로-C₁-C₆알콕시기이고, m 이 2 ∼ 5 의 정수이고, l 및 n 이 0 이고, X^- 가 할로겐 이온이다.

(4) Y 가 -C(=O)-O- 이고, Z 가 산소 원자이고, R¹ 이 수소 원자이고, m 이 2 ∼ 5 의 정수이고, l 및 n 이 0 이고, X^- 가 할로겐 이온이다.

본 발명의 퀴누클리딘 유도체 (1) 은, 퀴누클리딘 골격의 3 위치의 탄소 원자가 부제 탄소 원자인 점에서, 광학 이성체가 존재한다. 모든 광학 활성체 및 라세미체가 포함되지만, (R) 체가 특히 바람직하다.

본 발명의 퀴누클리딘 유도체 (1) 은, 예를 들어 다음 반응식에 따라서 제조할 수 있다.

[화학식 3]

(식 중, Hal 은 할로겐 원자를 나타내고, Y, Z, R¹, l, m 및 n 은 상기와 동일)

즉, 화합물 (2) 와 화합물 (3) 을 반응시킴으로써, 퀴누클리딘 유도체 (1) 을 제조할 수 있다.

화합물 (2) 와 화합물 (3) 의 반응은, 실온 ∼ 100 ℃ 정도로 가열함으로써 용이하게 진행된다. 반응 용매로는, 디옥산, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다. 또, 화합물 (2) 의 할로겐 원자 (Hal) 로는, 브롬 원자, 염소 원자 등이 사용된다.

원료 화합물 (2) (이하의 화합물 (2-a), (2-b), (2-c)) 는, 예를 들어 다음 반응식에 따라서 제조할 수 있다.

[화학식 4]

(식 중, R² 는 알킬기를 나타낸다)

즉, 벤질산 (4) 와 퀴누클리디놀 (5) 를 축합시킴으로써 화합물 (2-a) 가 얻어진다. 벤질산 (4) 와 퀴누클리디놀 (5) 의 반응은, 카르보닐디이미다졸 (CDI) 등의 축합제의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 반응은, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드 등의 극성 유기 용매의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 반응은 실온 ∼ 용매의 비점의 온도에서 1 ∼ 24 시간 교반하여 실시하는 것이 바람직하다.

화합물 (6) 과 화합물 (7) 을 반응시킴으로써, 화합물 (2-b) 가 얻어진다. 화합물 (6) 과 화합물 (7) 의 반응은 그리냐르 반응이고, 예를 들어 테트라하이드로푸란 등의 용매 중, 실온 ∼ 용매의 비점의 온도에서 30 분 ∼ 24 시간 교반하여 실시하는 것이 바람직하다.

화합물 (8) 과 퀴누클리디놀 (5) 를 반응시킴으로써, 화합물 (2-c) 가 얻어진다. 화합물 (8) 과 퀴누클리디놀 (5) 의 반응은, 예를 들어 수소화나트륨 등의 염기의 존재하, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드 등의 극성 유기 용매 중, 실온 ∼ 용매의 비점의 온도에서 1 ∼ 24 시간 교반하여 실시하는 것이 바람직하다.

화합물 (2) 는 단리하여 사용해도 되지만, 단리하지 않고서 다음 반응에 사용해도 된다. 반응 종료 후에는, 추출, 용매 증류 제거, 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 또한, 본 발명의 목적물 (1) 의 정제 수단도 동일하게 실시할 수 있다.

또, 본 발명 화합물 (1) 의 광학 활성체를 얻기 위해서는, (＋)퀴누클리디놀, (－)퀴누클리디놀, (＋)퀴누클리딘아세트산에스테르 또는 (－)퀴누클리딘아세트산에스테르를 사용하면 된다.

본 발명의 퀴누클리딘 유도체 (1) 은, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 지속적이면서 또한 강력한 기관지 확장 작용을 가짐과 함께, 우수한 항염증 작용을 갖는 점에서, 폐기종 및 만성 기관지염의 증상을 나타내는 COPD 치료제로서 유용하다. 특히, 염증을 수반하는 COPD 의 치료약으로서 유용하다.

본 발명 화합물 (1) 의 COPD 치료제의 투여 형태로는, 흡입제, 경기도제 (經氣道劑, transairway agent), 점비제, 주사제, 경구제 (정제, 과립제, 산제, 캡슐제), 연고제, 크림제, 첩부제 (貼付劑), 좌제 등을 들 수 있다. 이 중, 흡입제, 경기도제, 점비제, 경구제가 특히 바람직하다. 이들 의약 조성물의 형태로 하기 위해서는, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화할 수 있다. 그와 같은 담체로는, 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 유당, 포도당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 카올린, 전분, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 에탄올, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘염, 스테아르산마그네슘, 탤크, 아세틸셀룰로오스, 백당, 산화티탄, 벤조산, 파라옥시벤조산에스테르, 데하이드로아세트산나트륨, 아라비아고무, 트라간트, 메틸셀룰로오스, 난황, 계면 활성제, 백당, 심플 시럽, 시트르산, 증류수, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 마크로골, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산나트륨, 포도당, 염화나트륨, 페놀, 티메로살, 파라옥시벤조산에스테르, 아황산수소나트륨 등을 들 수 있다.

흡입제, 경기도제는 기관, 기관지, 폐 등의 각 조직에 도달시키기 위한 의약 조성물을 의미하며, 바람직하게는 점비제 또는 경비 혹은 경폐 투여에 적합한 조성물이고, 이들은 네뷸라이저, 아토마이저, 스포이드, 피펫, 캐뉼라 등으로 투여하면 효과적이다.

본 발명 화합물 (1) 은, 항콜린 작용을 갖는 약품, 예를 들어 이프라트로피움, 스코폴라민, 피렌제핀, 티오트로피움, 옥시트로피움, 아클리디늄, 글리코피로늄, 우메클리디늄, 또는 β₂ 자극약, 예를 들어 인다카테롤, 빌란테롤, 살메테롤, 포르모테롤 등과 병용 투여함으로써 효과적으로 사용할 수 있다. 또한, 스테로이드제와 병용함으로써 효과적으로 치료 효과를 발휘한다.

그리고, 본 발명의 의약 조성물 제제 중에 있어서의 본 발명의 유효 성분 (퀴누클리딘 유도체 (1)) 의 함유량은 제제의 형태에 따라서 크게 변동되고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상은 조성물 전량에 대하여 0.01 ∼ 100 질량％, 바람직하게는 1 ∼ 100 질량％ 이다.

본 발명의 COPD 치료제의 투여량은, 투여하는 환자의 증상, 연령, 투여 방법에 따라 다르지만, 퀴누클리딘 유도체 (1) 로서, 성인에 대하여 1 일 당 1.0 ㎍ ∼ 10 ㎎ 인 것이 바람직하다. 또한 이 투여량은 1 일에 1 ∼ 4 회로 나눠 투여할 수도 있지만, 바람직하게는 1 일 1 회이다.

실시예

다음으로 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

시험예 1 (인간 M₃ 수용체 안타고니스트 활성)

수용체 결합능의 측정은, 유전자 도입한 인간 M₃ 수용체를 발현시킨 CHO 세포막, 1-[N-메틸-³H] 스코폴라민메틸브로마이드 ([³H] NMS, 82Cimmol 의 특이적 활성) 를 사용하여 실시하였다. 세포막의 단백질 농도는 1 웰 당 2 ㎍, [³H] NMS 농도는 1.0 nM 이었다.

길항제 농도의 범위 (10^-4 ∼ 10^-11 M) 는, 비교 곡선을 작성함으로써 시험하였았다. 불특정한 결합은 1 μM 의 아트로핀의 존재하에서 측정하였다.

시약은 결합 완충액 (인산 버퍼/식염수) 으로, 전량이 100 ㎕ 가 되도록 하였다. 평형이 되도록 실온에서 2 시간 인큐베이션을 실시한 후, 반응 혼합액은 0.05 ％ 폴리에틸렌이민을 함유하는 세정 버퍼로 1 시간 전처리한 GF/C 필터 플레이트에 이식하였다.

결합한 [³H] NMS 및 유리 (遊離) [³H] NMS 를 신속 진공 여과에 의해 분리하고, 린스 버퍼 (50 mM 트리스, 100 mM 식염수, pH 7.4) 로 3 회 세정하였다. 얻어진 필터를 건조 후, 고형 신틸레이터 Melti LexA (Perkin Elmer)) 를 융착시켜 β-카운터 (MicroBeta microplate scintillation counter (Trilux)) 를 사용하여 측정하고, 정량하였다.

Ki 값은 이하의 식에 의해 산출하였다. ([L] ; [³H] NMS 농도, Kd ; [³H] NMS 의 해리 정수)

(수학식 1)

Ki = IC50/(1＋[L]/Kd)

얻어진 화합물의 Ki 값 (nM) 은, 각 실시예에 나타내었다.

실시예 1

[화학식 5]

벤질산 1.5 g (6.57 m㏖), (±)퀴누클리디놀 997 ㎎ (7.85 m㏖), 카르보디이미다졸 (CDI) 1.59 g (9.85 m㏖) 을 DMF 15 ㎖ 중에 첨가하여, 3 급 아민을 얻고, 그 3 급 아민 1.6 g (4.8 m㏖) 과 벤질브로마이드 1.08 g (6.4 m㏖) 을 디옥산 60 ㎖ 중에 첨가하여, 화합물 (1-1) 을 2.24 g (수율 65 ％) 얻었다.

실시예 2 ∼ 실시예 41

실시예 1 과 동일하게 하여 실시예 2 ∼ 41 의 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물의 M₃ 수용체에 대한 Ki 값도 나타내었다.

실시예 2 (화합물 (1-2))

[화학식 6]

실시예 3 (화합물 (1-3))

[화학식 7]

실시예 4 (화합물 (1-4))

[화학식 8]

실시예 5 (화합물 (1-5))

[화학식 9]

실시예 6 (화합물 (1-6))

[화학식 10]

실시예 7 (화합물 (1-7))

[화학식 11]

실시예 8 (화합물 (1-8))

[화학식 12]

실시예 9 (화합물 (1-9))

[화학식 13]

실시예 10 (화합물 (1-10))

[화학식 14]

실시예 11 (화합물 (1-11))

[화학식 15]

실시예 12 (화합물 (1-12))

[화학식 16]

실시예 13 (화합물 (1-13))

[화학식 17]

실시예 14 (화합물 (1-14))

[화학식 18]

실시예 15 (화합물 (1-15))

[화학식 19]

실시예 16 (화합물 (1-16))

[화학식 20]

실시예 17 (화합물 (1-17))

[화학식 21]

실시예 18 (화합물 (1-18))

[화학식 22]

실시예 19 (화합물 (1-19) (S) 체)

[화학식 23]

NMR 은 실시예 18 과 동일

실시예 20 (화합물 (1-20))

[화학식 24]

NMR 은 실시예 18 과 동일

실시예 21 (화합물 (1-21))

[화학식 25]

실시예 22 (화합물 (1-22))

[화학식 26]

실시예 23 (화합물 (1-23))

[화학식 27]

실시예 24 (화합물 (1-24))

[화학식 28]

실시예 25 (화합물 (1-25))

[화학식 29]

실시예 26 (화합물 (1-26))

[화학식 30]

실시예 27 (화합물 (1-27))

[화학식 31]

실시예 28 (화합물 (1-28))

[화학식 32]

실시예 29 (화합물 (1-29))

[화학식 33]

실시예 30 (화합물 (1-30))

[화학식 34]

실시예 31 (화합물 (1-31))

[화학식 35]

실시예 32 (화합물 (1-32))

[화학식 36]

실시예 33 (화합물 (1-33))

[화학식 37]

실시예 34 (화합물 (1-34))

[화학식 38]

실시예 35 (화합물 (1-35))

[화학식 39]

실시예 36 (화합물 (1-36))

[화학식 40]

실시예 37 (화합물 (1-37))

[화학식 41]

실시예 38 (화합물 (1-38))

[화학식 42]

실시예 39 (화합물 (1-39))

[화학식 43]

실시예 40 (화합물 (1-40))

[화학식 44]

실시예 41 (화합물 (1-41))

[화학식 45]

실시예 42 (화합물 (1-42))

[화학식 46]

[화학식 47]

(1) Ar 분위기하, 벤질산 2.00 g, dry DMF 16 ㎖ 를 투입하고, 25 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 CDI 2.13 g 을 10 분에 걸쳐서 분할 첨가하였다. 그 후, 같은 온도에서 1 시간 교반을 실시하였다.

다음으로 5 ℃ ∼ 10 ℃ 에서 퀴누클리디놀 1.23 g 을 첨가 후, NaH (60 ％) 0.351 g 을 첨가하여, 20 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 4 일간 교반을 실시하였다.

반응액을 내부 온도 5 ℃ ∼ 10 ℃ 까지 냉각하고, 물 120 ㎖ 에 천천히 적하하였다 (백색 결정 석출). 내부 온도 5 ℃ ∼ 10 ℃ 에서 6 시간 정도의 숙성 교반 후, 석출 결정을 여과 채취하여, 물 20 ㎖ × 3 세정, 50 ℃ ∼ 55 ℃ 에서 4 시간의 감압 건조를 실시하여, 벤질산퀴누클리디놀에스테르를 백색 결정으로서 얻었다.

[화학식 48]

(2) Ar 분위기하, 벤질산퀴누클리디놀에스테르 1.50 g, dry 아세톤 30 ㎖ 를 투입하고, 20 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 3-페닐프로필브로마이드 1.35 ㎖ 를 첨가하여, 같은 온도에서 2 일간 (45 h) 교반을 실시하였다.

반응액을 4 시간의 빙랭 교반 후, 석출 결정을 여과 채취하고, IPE : 30 ㎖ (20 V) × 3 세정, 배스 온도 : 50 ℃ ∼ 55 ℃ 에서 3 시간의 감압 건조를 실시하여, 목적물을 백색 결정으로서 1.86 g 얻었다.

실시예 43 (화합물 (1-43))

[화학식 49]

[화학식 50]

(1) Ar 분위기하, 디에틸포스포아세트산에틸에스테르 7.49 ㎖, dry THF 68 ㎖ 를 투입하고, 8 ℃ ∼ 15 ℃ 에서 NaH (60 ％) 1.5 g 을 첨가하여 같은 온도에서 30 분 교반을 실시하였다.

다음으로 퀴누클리딘-3-온 4.27 g 의 dry THE 17 ㎖ 용액을 적하하여, 실온에서 3 시간 교반 후, 50 ℃ ∼ 55 ℃ 에서 밤새 교반을 실시하였다.

TLC 로 원료의 소실을 확인한 후, 얼음물 200 ㎖ 및 EtOAc 200 ㎖ 에 반응액을 따라 부어 첨가한 후, 잠시 교반을 실시하였다.

이것을 정치 (靜置)·분액 후, 얻어진 유기층을 생리식염수 200 ㎖ 로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켜 농축 잔류물을 얻었다.

상기에서 얻은 농축 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 (NH 실리카 겔 : 120 g, Heptane/EtOAc = 9/1 ∼ 1/1) 로 정제 후, 무색 오일로서 3-퀴누클리딜리덴-아세트산에틸에스테르 6.43 g 을 얻었다.

[화학식 51]

(2) (1) 에서 얻어진 화합물 6.00 g, EtOH 60 ㎖ 를 투입하고, 10 ％ Pd-C (50 ％ wet) 0.6 g 을 첨가 후, H₂ 분위기하, 상압·실온에서 밤새 수소 첨가 교반을 실시하였다.

TLC 로 원료의 소실을 확인한 후, Pd-C 를 셀라이트 여과, EtOH 세정을 실시하고, 여과액을 감압 농축하여 퀴누클리딘-3-아세트산에틸에스테르를 무색 오일로서 6.05 g (수율 : 99.8 ％) 얻었다.

[화학식 52]

(3) Ar 분위기하, 퀴누클리딘-3-아세트산에틸에스테르 2.30 g, dry THF 22 ㎖ 를 투입하고, 4 ℃ ∼ 6 ℃ 에서 3 M PhMgBr/THF 용액 1.90 ㎖ 를 30 분 동안 적하하여, 50 ℃ ∼ 55 ℃ 에서 4 시간 교반을 실시하였다.

TLC 로 원료의 소실을 확인한 후, 반응액을 빙랭하고, 포화 NH₄Cl 수용액 20 ㎖ 를 천천히 적하하여, 반응을 ??칭하였다.

석출 고체를 여과 채취하고, H₂O 세정, 감압 건조하여, 목적물의 처리 조체(粗體) 를 백색 결정으로서 37.0 g 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 [NH 실리카 겔 : 37 g, CHCl₃/MeOH = 10/1〕를 실시하여, 목적물을 포함하는 프랙션을 감압 농축시켜 얻었다.

얻어진 잔류물을 MeOH-THF-IPE 로 정석 (晶析) 시켜 목적물 (b) 를 백색 결정으로서, 1.86 g 얻었다.

[화학식 53]

(4) Ar 분위기하, 화합물 (b) 1.86 g, dry 아세톤 37 ㎖ 를 투입하고, 20 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 3-페닐프로필브로마이드 1.84 ㎖ 를 첨가하여, 같은 온도에서 4 일 (90 h) 교반을 실시하였다.

반응액을 2 시간의 빙랭 교반 후, 석출 결정을 여과 채취하고, IPE 40 ㎖ × 3 세정, 50 ℃ ∼ 55 ℃ 에서 3 시간의 감압 건조를 실시하여, 화합물 (1-42) 의 처리 조체를 백색 결정으로서 2.48 g 얻었다. 이 결정 2.48 g 을 MeCN-H₂O 로 용해 후, MeCN 으로 정석시켜, 화합물 (1-42) 를 백색 결정으로서 0.905 g 얻었다.

실시예 44 (화합물 (1-44))

[화학식 54]

[화학식 55]

(1) Ar 분위기하, 트리메틸술포늄아이오다이드 14.49 g, dry DMSO 60 ㎖ 를 투입하고, 20 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 NaH (60 ％) 2.63 g 을 분할 첨가하고, 같은 온도에서 1.5 시간 교반을 실시하였다.

다음으로 벤조페논 10.0 g 을 분할 첨가하여, 45 ℃ ∼ 52 ℃ 에서 1 시간 교반을 실시하였다.

이것을 정치·분액 후, 얻어진 유기층을 포화 NaHCO₃ 수용액 200 ㎖ 및 생리식염수 200 ㎖ 로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켜 농축 잔류물 11.7 g 을 얻었다.

상기에서 얻은 농축 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 (실리카 겔 : 120 g, Heptane/EtOAc = 60/1 ∼ 40/1 ∼ 20/1) 로 정제 후, 목적물을 포함하는 칼럼 프랙션을 감압 농축하여, 1,1-디페닐에틸렌옥사이드를 무색 오일로서 3.94 g (수율 : 36.6 ％) 얻었다.

[화학식 56]

(2) Ar 분위기하, 3-퀴누클리디놀 3.29 g, dry DMF 27 ㎖ 를 투입하고, 20 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 NaOH (60 ％) 1.03 g 을 분할 첨가하여, 45 ℃ ∼ 50 ℃ 에서 1 시간 교반을 실시하였다.

다음으로 1,1-디페닐에틸렌옥사이드 3.90 g 의 dry DMF 12 ㎖ 용액을 적하하여, 내부 온도 : 40 ℃ ∼ 45 ℃ 에서 밤새 교반을 실시하였다.

TLC 로 원료의 소실을 확인한 후, 반응 용액을 빙랭하고, H₂O 160 ㎖ 를 천천히 적하하였다 (백색 결정 석출). 내부 온도 5 ℃ ∼ 10 ℃ 에서 2 시간 정도의 숙성 교반 후, 석출 결정을 여과 채취하고, H₂O 20 ㎖ × 3 세정, 50 ℃ ∼ 55 ℃ 에서 4 시간의 감압 건조를 실시하여, 목적물 (c) 의 처리 조체를 옅은 다백색 (茶白色) 고체로서 4.22 g 얻었다.

얻어진 처리 조체 4.22 g 을 THF-IPE 로 재결정하여, 목적물 (a) 를 백색 결정으로서 2.21 g 얻었다.

[화학식 57]

(3) Ar 분위기하, 2.18 g 페닐프로필브로마이드, dry 아세톤 44 ㎖ 를 투입하고, 20 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 3-페닐프로필브로마이드 2.05 ㎖ 를 첨가하여, 같은 온도에서 3 일 (65 h) 교반을 실시하였다 (백색 현탁액 → 백색 현탁액).

반응액을 2 시간의 빙랭 교반 후, 석출 결정을 여과 채취하고, IPE : 40 ㎖ × 2 세정, 50 ℃ ∼ 55 ℃ 에서 3 시간의 감압 건조를 실시하여, 화합물 (1-44) 를 백색 결정으로서 3.38 g 얻었다.

시험예 2 (메타콜린 유발의 기도 수축 (airway constriction) 에 대한 효과)

<방법>

메타콜린 유발에 의한 기도 저항 (airway resistance) 의 상승 측정을 실시하였다. 4 ∼ 6 주령의 ICR 마우스에게 1 ㎎/㎖ 의 메타콜린의 20 초간 분무 투여를 5 회 실시하였다. 메타콜린 투여 종료 후, 스냅 샷법 (snap shot technique) 에 의해 기도 저항을 측정하였다. 모든 데이터는, FlexiVent 소프트웨어를 사용하여 해석하였다.

시험 화합물의 47.9 ㎍/㎏ 을 기도 경유 투여하고, 투여 1 시간 후, 96 시간 후, 120 시간 후에, 마우스를 분무화된 메타콜린에 5 회 노출시켜, 그 때에 있어서의 기도 저항을 측정하였다.

그 결과를 도 1, 도 2, 도 3 에 나타내었다.

<결과>

도 1, 도 2, 도 3 에 나타낸 결과로부터 판명되는 바와 같이, 화합물 (1-18) 및 화합물 (1-20) 은, 47.9 ㎍/㎏ 에 있어서 투여 120 시간 후에 있어서도 기도 저항을 저하시키고 있었다. 한편, 도 2 에 나타내는 바와 같이 아클리디늄은, 96 시간을 초과하면 기도 저항을 저하시키지 않았다.

시험예 3 (돼지 췌장 엘라스타아제 유발의 염증에 대한 효과)

<방법>

4 ∼ 6 주령의 ICR 마우스에게, 시험 화합물을 1 회 기도 경유 투여하였다. 시험 화합물 투여 1 시간 후에 돼지 췌장 엘라스타아제 100 ㎍/마우스를 투여하였다. 돼지 췌장 엘라스타아제 투여 24 시간 후에 기관지 폐포 세정액 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 을 폐로부터 채취하여, 세포 총수를 측정하였다. 그 결과를 도 4 에 나타내었다.

<결과>

도 4 에 나타낸 결과로부터 판명되는 바와 같이, BALF 중의 총 세포수가 화합물 (1-18), 화합물 (1-19) 및 화합물 (1-20) 의 투여량 의존적으로 감소하고 있었다. 한편, 아클리디늄은 유익한 항염증 작용을 나타내지 않았다.

이상의 결과로부터, 본 발명 화합물이 돼지 췌장 엘라스타아제에 의해 발증된 염증 증상에 대하여 유효하다는 것이 판명되었다.

산업상 이용가능성

본 발명 화합물은 장시간의 기관지 확장 작용을 가짐과 함께, COPD 모델인 돼지 췌장 엘라스타아제에 의해 발증된 염증 증상에 대하여 유효성을 나타내기 때문에, 기관지 확장 작용과 항염증 작용을 더불어 갖는 COPD 치료제로서 매우 유용하다

Claims

일반식 (1) 로 나타내는 퀴누클리딘 유도체.
[화학식 1]

(식 중, R¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로알콕시기를 나타내고 ; Y 는 -C(=O)-O-, -CH₂- 또는 -CH₂O- 를 나타내고 ; m 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고 ; Z 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고 ; l 은 0 또는 1 의 수를 나타내고 ; n 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타내고 ; X^- 는 아니온을 나타내고 ; 퀴누클리딘 고리의 치환기는 1,3-결합 또는 1,4-결합을 나타낸다. 단, m 이 3, l 이 1, 또한 n 이 0 인 경우, R¹ 은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로알콕시기를 나타낸다.)
제 1 항에 있어서,
m 이 2 ∼ 5 의 정수이고, l 이 0 또는 1 의 수이고, n 이 0 또는 1 의 수인 퀴누클리딘 유도체.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
m 이 2 ∼ 5 의 정수이고, l 이 0 또는 1 이고, n 이 0 인 퀴누클리딘 유도체.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
m 이 3 이고, l 및 n 이 0 인 퀴누클리딘 유도체.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
(R) 체인 퀴누클리딘 유도체.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 퀴누클리딘 유도체를 유효 성분으로 하는 의약.
제 6 항에 있어서,
만성 폐색성 폐질환 치료제인 의약.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 퀴누클리딘 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 퀴누클리딘 유도체의 의약 제조를 위한 사용.
제 9 항에 있어서,
의약이 만성 폐색성 폐질환 치료제인 사용.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
만성 폐색성 폐질환을 치료하기 위한 퀴누클리딘 유도체.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 퀴누클리딘 유도체의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법.