JP2017132769A - ミエリン形成細胞運命へのオリゴデンドロサイト前駆細胞の定方向分化 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年2月18日に提出された米国仮出願第61/444,666号の優先権の恩典を主張し、その内容はすべて、その全体が参照により組み入れられる。
多発性硬化症(MS)には米国でおよそ400,000人、世界中では250万人が罹患している。MSは脳および脊髄の軸索の周りの髄鞘が損傷する炎症性疾患である。MSおよび他の脱髄疾患では、自己免疫性炎症がミエリンを攻撃して、オリゴデンドロサイトが脱髄を引き起こす。軸索を取り囲むミエリンの菲薄化または喪失は、信号をうまく伝導させる軸索の能力を損なわせ、進行性神経損傷をもたらす。
神経伝達物質受容体調節物質;および
免疫調節性物質
を含む。
神経伝達物質受容体調節物質;および
免疫調節性物質
を含む。
[本発明1001]
以下の段階を含む、脱髄疾患を有するヒト対象において神経のミエリン形成の増加を刺激する方法:
ムスカリン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、βアドレナリン受容体モジュレーター、およびオピオイド受容体モジュレーターから選択される神経伝達物質受容体調節物質の治療的有効用量を対象に投与して;それにより、該対象における神経のミエリン形成の増加を刺激する段階。
[本発明1002]
神経伝達物質受容体調節物質がムスカリン受容体アンタゴニストである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
ムスカリン受容体アンタゴニストが、表1に列記されたムスカリン受容体モジュレーター化合物である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
ムスカリン受容体アンタゴニストが、ベンズトロピン、カルベタペンタン、クレマスチン、イプラトロピウム、アトロピン、およびそれらの塩から選択される、本発明1002または1003の方法。
[本発明1005]
神経伝達物質受容体調節物質がドーパミン受容体アンタゴニストである、本発明1001の方法。
[本発明1006]
ドーパミン受容体アンタゴニストが、表1に列記されたドーパミン受容体モジュレーター化合物である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
ドーパミン受容体アンタゴニストが、ベンズトロピン、GBR12935、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される、本発明1005または1006の方法。
[本発明1008]
神経伝達物質受容体調節物質がヒスタミン受容体アンタゴニストである、本発明1001の方法。
[本発明1009]
ヒスタミン受容体アンタゴニストが、表1に列記されたヒスタミン受容体調節化合物である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
ヒスタミン受容体アンタゴニストがクレマスチンまたはその塩である、本発明1008または1009の方法。
[本発明1011]
神経伝達物質受容体調節物質がβアドレナリン受容体アンタゴニストである、本発明1001の方法。
[本発明1012]
βアドレナリン受容体アンタゴニストが、表1に列記されたβアドレナリン受容体モジュレーター化合物である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
βアドレナリン受容体アンタゴニストが、ピンドロール、サルメテロール、サルブタモール、アルブテロール、サルブタモール、およびそれらの塩から選択される、本発明1011または1012の方法。
[本発明1014]
神経伝達物質受容体調節物質がオピオイド受容体モジュレーターである、本発明1001の方法。
[本発明1015]
オピオイド受容体モジュレーターが、表1に列記されたオピオイド受容体モジュレーター化合物である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
オピオイド受容体モジュレーターが、カルベタペンタン、Snc-80、BD-1047、およびそれらの塩から選択される、本発明1014または1015の方法。
[本発明1017]
神経伝達物質受容体調節物質が、ベンズトロピン、クレマスチン、サルメテロール、サルブタモール、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1018]
神経伝達物質受容体調節物質が、ベンズトロピンまたはその塩である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
脱髄疾患が、多発性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、横断性脊髄炎、ドヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自己免疫性末梢性神経障害(autoimmune peripheral neuropathy)、シャルコー・マリー・ツース病、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経障害(Leber's hereditary optic neuropathy)、またはHTLV関連脊髄症である、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
脱髄疾患が多発性硬化症である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
免疫調節性物質を対象に投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
免疫調節性物質が、フィンゴリモド(FTY720)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、またはナタリズマブである、本発明1021の方法。
[本発明1023]
以下の段階を含む、脱髄疾患の処置において免疫調節性物質の治療効果を高める方法:
脱髄疾患を有するヒト対象に、免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質を投与して;それにより、脱髄疾患の処置において該免疫調節性物質の治療効果を高める段階。
[本発明1024]
脱髄疾患が、多発性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、横断性脊髄炎、ドヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自己免疫性末梢性神経障害、シャルコー・マリー・ツース病、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経障害、またはHTLV関連脊髄症である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
脱髄疾患が多発性硬化症である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
神経伝達物質受容体調節物質が、ベンズトロピン、クレマスチン、サルメテロール、サルブタモール、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される、本発明1023〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
神経伝達物質受容体調節物質がベンズトロピンまたはその塩である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
免疫調節性物質が、フィンゴリモド(FTY720)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、またはナタリズマブである、本発明1023〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療的有効用量で投与される、本発明1023〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
神経伝達物質受容体調節物質が治療的有効用量で投与され、かつ免疫調節性物質が治療量未満の用量(subtherapeutic dose)で投与される、本発明1023〜1028のいずれかの方法。
[本発明1031]
免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療量未満の用量で投与される、本発明1023〜1028のいずれかの方法。
[本発明1032]
免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質が全身投与される、本発明1023〜1030のいずれかの方法。
[本発明1033]
免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質が逐次投与される、本発明1023〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質が同時投与される、本発明1023〜1032のいずれかの方法。
[本発明1035]
以下を含む、脱髄疾患を有する対象の処置における使用のための組成物:
神経伝達物質受容体調節物質;および
免疫調節性物質。
[本発明1036]
脱髄疾患が、多発性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、横断性脊髄炎、ドヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自己免疫性末梢性神経障害、シャルコー・マリー・ツース病、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経障害、またはHTLV関連脊髄症である、本発明1035の組成物。
[本発明1037]
脱髄疾患が多発性硬化症である、本発明1036の組成物。
[本発明1038]
神経伝達物質受容体調節物質が、ベンズトロピン、クレマスチン、サルメテロール、サルブタモール、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される、本発明1035〜1037のいずれかの組成物。
[本発明1039]
神経伝達物質受容体調節物質がベンズトロピンまたはその塩である、本発明1038の組成物。
[本発明1040]
免疫調節性物質が、フィンゴリモド(FTY720)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、またはナタリズマブである、本発明1035〜1039のいずれかの組成物。
[本発明1041]
免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療的有効用量として製剤化されている、本発明1035〜1040のいずれかの組成物。
[本発明1042]
神経伝達物質受容体調節物質が治療的有効用量として製剤化され、かつ免疫調節性物質が治療量未満の用量として製剤化されている、本発明1035〜1040のいずれかの組成物。
[本発明1043]
免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療量未満の用量として製剤化されている、本発明1035〜1040のいずれかの組成物。
[本発明1044]
以下を含む、脱髄疾患を有する対象の処置における使用のためのキット:
神経伝達物質受容体調節物質;および
免疫調節性物質。
[本発明1045]
脱髄疾患が、多発性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、横断性脊髄炎、ドヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自己免疫性末梢性神経障害、シャルコー・マリー・ツース病、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経障害、またはHTLV関連脊髄症である、本発明1044のキット。
[本発明1046]
脱髄疾患が多発性硬化症である、本発明1045のキット。
[本発明1047]
神経伝達物質受容体調節物質が、ベンズトロピン、クレマスチン、サルメテロール、サルブタモール、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される、本発明1044〜1046のいずれかのキット。
[本発明1048]
神経伝達物質受容体調節物質がベンズトロピンまたはその塩である、本発明1047のキット。
[本発明1049]
免疫調節性物質が、フィンゴリモド(FTY720)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、またはナタリズマブである、本発明1044〜1048のいずれかのキット。
[本発明1050]
免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療的有効用量として製剤化されている、本発明1044〜1049のいずれかのキット。
[本発明1051]
神経伝達物質受容体調節物質が治療的有効用量として製剤化され、かつ免疫調節性物質が治療量未満の用量として製剤化されている、本発明1044〜1049のいずれかのキット。
[本発明1052]
免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療量未満の用量として製剤化されている、本発明1044〜1049のいずれかのキット。
[本発明1053]
神経伝達物質受容体調節物質と免疫調節性物質が同じ製剤中にある、本発明1044〜1052のいずれかのキット。
[本発明1054]
神経伝達物質受容体調節物質と免疫調節性物質が別々の製剤中にある、本発明1044〜1052のいずれかのキット。
本明細書で用いる場合、「神経伝達物質受容体調節物質」という用語は、神経伝達物質受容体の活性を阻害するかまたは活性化する作用物質のことを指す。いくつかの態様において、この用語は、ムスカリン受容体の活性を調節する化合物(例えば、ムスカリン受容体アンタゴニスト)、ドーパミン受容体の活性を調節する化合物(例えば、ドーパミン受容体アンタゴニスト)、ヒスタミン受容体の活性を調節する化合物(例えば、ヒスタミン受容体アンタゴニスト)、βアドレナリン受容体の活性を調節する化合物(例えば、βアドレナリン受容体アンタゴニスト)またはオピオイド受容体の活性を調節する化合物(例えば、オピオイド受容体モジュレーター)のことを指す。また、神経伝達物質受容体調節物質として同定されているあらゆる化合物(例えば、本明細書中の表1に記載された化合物)に関して、化合物のあらゆる薬学的に許容される塩、プロドラッグ、ラセミ混合物、配座異性体および/または光学異性体、結晶多形、ならびに同位体変種も用いうることを想定している。いくつかの態様において、神経伝達物質受容体調節物質は、低分子、例えば800kDa未満の分子量を有する分子である。いくつかの態様において、神経伝達物質受容体調節物質は、血液脳関門を通過することができる低分子である。
I.序論
本発明は、一部には、さまざまなクラスの神経伝達物質受容体を調節する化合物、例えば、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、およびオピオイド受容体モジュレーターなどが、成熟ミエリン形成細胞運命(例えば、ミエリン形成オリゴデンドロサイト)へのオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)の分化を促進するという発見に基づく。したがって、1つの局面において、本発明は、ミエリン形成オリゴデンドロサイトへのOPC分化を誘導する方法を提供する。
A.神経伝達物質受容体調節物質
神経伝達物質受容体調節物質とは、成熟ミエリン形成細胞運命(例えば、ミエリン形成オリゴデンドロサイト)へのオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)の分化を誘導する、および/またはミエリン形成の増加を刺激する、作用物質のことである。いくつかの態様において、神経伝達物質受容体調節物質は、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、βアドレナリン受容体モジュレーター、およびオピオイド受容体モジュレーターから選択される。以下の実施例のセクションに示されているように、これらのクラスの化合物のそれぞれの例示的なメンバーは、ミエリン形成オリゴデンドロサイト細胞運命へのOPCの分化を誘導し、それ故にミエリン形成の増加を刺激することが示されている。例示的なムスカリン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、およびオピオイド受容体モジュレーターのこの活性を示しているデータに基づき、これらのクラスのそれぞれの中にあり、かつ、例示された化合物と類似した薬理学的機序を有する他の化合物、例えば表1に列記された化合物も、成熟ミエリン形成細胞運命(例えば、ミエリン形成オリゴデンドロサイト)へのOPCの分化を誘導するのに、および/またはミエリン形成の増加を刺激するのに有用であると予測される。
ムスカリン受容体は、Gタンパク質共役型アセチルコリン受容体である。ムスカリン受容体には公知のサブタイプが5種類ある:M1受容体、M2受容体、M3受容体、M4受容体、およびM5受容体。ムスカリン受容体アンタゴニストとは、ムスカリン受容体または受容体サブタイプの1つまたは複数の特徴的応答を阻害することができる作用物質のことである。非限定的な一例として、本アンタゴニストは、(1)ムスカリン受容体;(2)ムスカリン受容体のアゴニストもしくは部分的アゴニスト(または他のリガンド);および/または(3)下流シグナル伝達分子;と競合的または非競合的に結合して、ムスカリン受容体の機能を阻害することができる。実施例に示されているように、ベンズトロピン、カルベタペンタン、クレマスチン、イプラトロピウム、およびアトロピンは、ムスカリン受容体の機能に拮抗することが示されている、かつ/またはムスカリン受容体の公知のアンタゴニストである。したがって、いくつかの態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、ベンズトロピン、カルベタペンタン、クレマスチン、イプラトロピウム、アトロピン、ならびにそれらの塩、プロドラッグ、ラセミ混合物、配座異性体および/または光学異性体、結晶多形、および同位体変種から選択される化合物である。または、表1に列記されたムスカリン受容体モジュレーターのいずれかを用いて、ムスカリン受容体に拮抗させることもできる。したがって、いくつかの態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、表1に列記されたムスカリン受容体モジュレーター化合物である。表1に記載された化合物は容易に入手することができる。
ドーパミン受容体は、神経伝達物質ドーパミンを主要な内因性リガンドとするGタンパク質共役型受容体である。ドーパミン受容体には公知のサブタイプが5種類ある:D1様受容体であるD1およびD5受容体はアデニリルシクラーゼを活性化し、一方、D2様受容体であるD2、D3およびD4受容体はアデニリルシクラーゼを阻害し、かつK+チャンネルを活性化する。ドーパミン受容体アンタゴニストとは、ドーパミン受容体または受容体サブタイプの1つまたは複数の特徴的応答を阻害することができる作用物質のことである。非限定的な一例として、本アンタゴニストは、(1)ドーパミン受容体;(2)ドーパミン受容体のアゴニストもしくは部分的アゴニスト(または他のリガンド);および/または(3)下流シグナル伝達分子;と競合的または非競合的に結合して、ドーパミン受容体の機能を阻害することができる。実施例に示されているように、ベンズトロピン、GBR12935、およびトリフルオペラジンは、ドーパミン受容体の機能に拮抗することが示されている、かつ/またはドーパミン受容体の公知のアンタゴニストである。したがって、いくつかの態様において、ドーパミン受容体アンタゴニストは、ベンズトロピン、GBR12935、トリフルオペラジン、ならびにそれらの塩、プロドラッグ、ラセミ混合物、配座異性体および/または光学異性体、結晶多形、および同位体変種から選択される化合物である。または、表1に列記されたドーパミン受容体モジュレーターのいずれかを用いて、ドーパミン受容体に拮抗させることもできる。したがって、いくつかの態様において、ドーパミン受容体アンタゴニストは、表1に列記されたドーパミン受容体モジュレーター化合物である。表1に記載された化合物は容易に入手することができる。
ヒスタミン受容体は、神経伝達物質ヒスタミンを主要な内因性リガンドとするGタンパク質共役型受容体である。ヒスタミン受容体には公知のサブタイプが4種類ある:H1受容体、H2受容体、H3受容体、およびH4受容体。ヒスタミン受容体アンタゴニストとは、ヒスタミン受容体または受容体サブタイプの1つまたは複数の特徴的応答を阻害することができる作用物質のことである。非限定的な一例として、アンタゴニストは、(1)ヒスタミン受容体;(2)ヒスタミン受容体のアゴニストもしくは部分的アゴニスト(または他のリガンド);および/または(3)下流シグナル伝達分子;と競合的または非競合的に結合して、ヒスタミン受容体の機能を阻害することができる。実施例に示されているように、クレマスチンはヒスタミン受容体の機能に拮抗することが示されている。したがって、いくつかの態様において、ヒスタミン受容体アンタゴニストは、クレマスチン、またはその塩、プロドラッグ、ラセミ混合物、配座異性体および/もしくは光学異性体、結晶多形、または同位体変種である。または、表1に列記されたヒスタミン受容体モジュレーターのいずれかを用いて、ヒスタミン受容体に拮抗させることもできる。したがって、いくつかの態様において、ヒスタミン受容体アンタゴニストは、表1に列記されたヒスタミン受容体モジュレーター化合物である。表1に記載された化合物は容易に入手することができる。
βアドレナリン受容体は、アドレナリン受容体のサブタイプであり、カテコールアミン(例えば、エピネフリンおよびノルエピネフリン)を主要な内因性リガンドとするGタンパク質共役型受容体である。βアドレナリン受容体には公知のサブタイプが3種類ある:β1受容体、β2受容体、およびβ3受容体。βアドレナリン受容体アンタゴニストとは、βアドレナリン受容体または受容体サブタイプの1つまたは複数の特徴的応答を阻害することができる作用物質のことである。非限定的な一例として、アンタゴニストは、(1)βアドレナリン受容体;(2)βアドレナリン受容体のアゴニストもしくは部分的アゴニスト(または他のリガンド);および/または(3)下流シグナル伝達分子;と競合的または非競合的に結合して、βアドレナリン受容体の機能を阻害することができる。非限定的な一例として、ピンドロールはβアドレナリン受容体の機能に拮抗することができる。βアドレナリン受容体アゴニストとは、βアドレナリン受容体または受容体サブタイプの1つまたは複数の特徴的応答を誘導または刺激することができる作用物質のことである。実施例に示されているように、ピンドロール、サルメテロール、サルブタモール、およびアルブテロールは、βアドレナリン受容体の機能を作動させることが示されている、かつ/またはβアドレナリン受容体の公知のアゴニストである。したがって、いくつかの態様において、βアドレナリン受容体モジュレーターは、ピンドロール、サルメテロール、サルブタモール、アルブテロール、ならびにそれらの塩、プロドラッグ、ラセミ混合物、配座異性体および/または光学異性体、結晶多形、および同位体変種から選択される化合物である。または、表1に列記されたβアドレナリン受容体モジュレーターのいずれかを用いて、βアドレナリン受容体を調節することもできる。したがって、いくつかの態様において、βアドレナリン受容体モジュレーターは、表1に列記されたβアドレナリン受容体モジュレーター化合物である。表1に記載された化合物は容易に入手することができる。
オピオイド受容体は、オピオイドを主要な内因性リガンドとするGタンパク質共役型受容体である。オピオイド受容体アンタゴニストとは、オピオイド受容体または受容体サブタイプの1つまたは複数の特徴的応答を阻害することができる作用物質のことである。非限定的な一例として、アンタゴニストは、(1)オピオイド受容体;(2)受容体のアゴニストもしくは部分的アゴニスト(または他のリガンド);および/または(3)下流シグナル伝達分子;と競合的または非競合的に結合して、受容体の機能を阻害することができる。オピオイド受容体アゴニストとは、オピオイド受容体または受容体サブタイプの1つまたは複数の特徴的応答を誘導または刺激することができる作用物質のことである。例えば、アゴニストはオピオイド受容体を活性化しうる。実施例に示されているように、カルベタペンタン、Snc-80、およびBD-1047は、オピオイド受容体の機能を調節することが示されている。したがって、いくつかの態様において、オピオイド受容体アンタゴニストは、カルベタペンタン、Snc-80、BD-1047、ならびにそれらの塩、プロドラッグ、ラセミ混合物、配座異性体および/または光学異性体、結晶多形、および同位体変種から選択される化合物である。または、表1に列記されたオピオイド受容体モジュレーターのいずれかを用いて、オピオイド受容体を調節することもできる。したがって、いくつかの態様において、オピオイド受容体モジュレーターは、表1に列記されたオピオイド受容体モジュレーター化合物である。表1に記載された化合物は容易に入手することができる。
多種多様なスクリーニングプロトコールを、神経のミエリン形成の増加を刺激する作用物質を同定するために利用することができる。一般的に言って、スクリーニング方法は、分化したミエリン形成細胞運命(例えば、成熟ミエリン形成オリゴデンドロサイト)を有する試料中の細胞の数を増加させる作用物質を同定するために、多数の作用物質をスクリーニングすることを伴う。いくつかの態様において、作用物質は、該作用物質によって成熟ミエリン形成細胞運命へと分化するOPCのパーセンテージ(例えば、多数のOPCを含む試料における)が、該作用物質の非存在下で成熟ミエリン形成細胞運命へと分化するOPCのパーセンテージと比較して、少なくとも約5%、10%、15%、20%, 25%o、30%、40%、50%またはそれを上回って増加する場合に、OPC分化を促進しているか、または増加させている。
いくつかの態様において、神経のミエリン形成の増加を刺激する作用物質は、成熟ミエリン形成オリゴデンドロサイトのマーカーの誘導に関するスクリーニングによって同定される。いくつかの態様においては、多数のOPCを含む試料を候補作用物質と接触させ、OPCの分化に適した条件下でインキュベートして、成熟ミエリン形成オリゴデンドロサイトの1つまたは複数のマーカーの有無に関して評価する。成熟ミエリン形成オリゴデンドロサイトのマーカーの例には、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)、2'3'-サイクリック-ヌクレオチド3'ホスホジエステラーゼ(CNP)、GalC、O1またはO4が非限定的に含まれる。
OPC分化を誘導する、および/または神経のミエリン形成の増加を刺激する作用物質を同定するための一次スクリーニングは、培養OPC細胞株、または対象(例えば、哺乳動物)由来のOPCを用いる細胞ベースのアッセイを用いて行うことができる。
OPC分化を促進する能力に関してスクリーニングされる作用物質は、ポリペプチド、糖、核酸または脂質などの任意の低分子化合物または生物学的実体であってよい。典型的には、被験化合物は低分子の化合物およびペプチドであると考えられる。本質的にあらゆる化合物を、本発明のアッセイにおけるモジュレーターまたはリガンドの候補として用いることができるが、ほとんどの場合は、水性溶液または有機溶液(特にDMSOをベースとするもの)中に溶解しうる化合物を用いる。アッセイは、アッセイの工程を自動化し、任意の好都合な供給源からの化合物をアッセイに提供することによって、大規模な化学ライブラリーをスクリーニングするように設計され、これは典型的には並行して進められる(例えば、自動システム(robotic)アッセイにおけるマイクロタイタープレート上でのマイクロタイター形式で)。化合物の供給元が、Sigma(St. Louis, MO)、Aldrich(St. Louis, MO)、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)、Fluka Chemika-Biochemica Analytika(Buchs, Switzerland)などを含め、数多くあることは認識されている。
前記のいずれかのスクリーニング方法によって最初に同定された作用物質を、見かけの活性のバリデーションを行うためにさらに試験することができる。いくつかの態様において、バリデーションアッセイはインビトロアッセイである。いくつかの態様において、そのような試験は適した動物モデルを用いて実施される。そのような方法の基本形式は、初期スクリーニング時に同定されたリード化合物をヒトの疾患モデルとしての役割を果たす動物に投与し、続いて、疾患(例えば、脱髄疾患)が実際に調節されるかどうか、および/または疾患もしくは病状が改善されるかどうかを判定することを伴う。バリデーション試験に利用される動物モデルは一般に、何らかの種類の哺乳動物である。適した動物の具体的な例には、霊長動物、マウス、ラットおよびゼブラフィッシュが非限定的に含まれる。
本明細書に記載の神経伝達物質受容体調節物質は、さまざまな治療的および/または予防的な方法に用いることができる。1つの局面において、本発明は、成熟ミエリン形成細胞運命(例えば、ミエリン形成オリゴデンドロサイト)へのオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)の分化を誘導する方法を提供する。いくつかの態様において、本方法は、OPCを、本明細書に記載されたような神経伝達物質受容体調節物質と接触させる段階、およびOPCをOPC分化に適した条件下で培養する段階を含む。いくつかの態様において、神経伝達物質受容体調節物質は、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、βアドレナリン受容体モジュレーター、およびオピオイド受容体モジュレーターから選択される。いくつかの態様においては、OPCを、OPC分化に適した条件下で、神経伝達物質受容体調節物質の存在下において少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間またはそれ以上培養する。成熟ミエリン形成細胞運命への分化は、成熟ミエリン形成オリゴデンドロサイトの1つまたは複数の生物学的マーカーの存在を検出することによって判定しうる。ミエリン形成オリゴデンドロサイトの存在またはレベルを検出するためのマーカーアッセイは、本明細書に、例えば上記のセクションII(B)に記載されている。
別の局面において、本発明は、脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、横断性脊髄炎、ドヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自己免疫性末梢性神経障害、シャルコー・マリー・ツース病、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経障害、またはヒトTリンパ球向性ウイルス(HTLV)関連脊髄症)の処置における使用のための薬学的組成物を提供する。いくつかの態様において、組成物は神経伝達物質受容体調節物質と免疫調節性物質との混合物を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、βアドレナリン受容体モジュレーター、およびオピオイド受容体モジュレーターから選択される神経伝達物質受容体調節物質と、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、フィンゴリモド(FTY720)、ナタリズマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、およびアレムツズマブから選択される免疫調節性物質とを含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、ベンズトロピン、クレマスチン、サルメテロール、サルブタモール、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される神経伝達物質受容体調節物質と、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、フィンゴリモド(FTY720)、ナタリズマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、およびアレムツズマブから選択される免疫調節性物質とを含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、ベンズトロピンまたはその塩と、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、およびフィンゴリモド(FTY720)から選択される免疫調節性物質とを含む。
本発明における使用に適した製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)に記載があり、これは参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の薬学的組成物は、当業者に公知である様式、すなわち、従来の混合、溶解、造粒、糖衣丸製造、研和、乳化、カプセル封入、封入または凍結乾燥の工程によって製造することができる。以下の方法および賦形剤は例示的であるに過ぎず、全く限定的ではない。
神経伝達物質受容体調節物質および/または免疫調節性物質の投与は、経口的投与;頬側投与;静脈内、皮内、皮下、筋肉内、経皮的、経粘膜的、鼻腔内などを含む非経口的投与を含む、さまざまな方式で達成することができる。神経伝達物質受容体調節物質および免疫調節性物質を併用投与する場合には、神経伝達物質受容体調節物質を、免疫調節性物質と同じ投与経路によって投与することも異なる投与経路によって投与することもできる。いくつかの態様において、本発明の化合物(例えば、神経伝達物質受容体調節物質および/または免疫調節性物質)は全身的に投与される。
いくつかの態様において、本発明の方法は、神経伝達物質受容体調節物質および免疫調節性物質を併用投与する段階を含む。併用投与される作用物質は、一緒に投与しても別々に投与してもよく、同じ時に投与しても異なる時に投与してもよい。投与される場合、神経伝達物質受容体調節物質および免疫調節性物質は、必要に応じて、毎日1回、2回、3回、4回またはそれよりも多いかまたは少ない頻度で、独立に投与することができる。いくつかの態様において、これらの作用物質は1日1回投与される。いくつかの態様において、これらの作用物質は同じ1つまたは複数の時点で、例えば混合物として投与される。作用物質の1つまたは複数を持続放出製剤として投与することができる。
別の局面において、本発明は、脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、横断性脊髄炎、ドヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自己免疫性末梢性神経障害、シャルコー・マリー・ツース病、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経障害、またはヒトTリンパ球向性ウイルス(HTLV)関連脊髄症)の処置における使用のためのキットを提供する。いくつかの態様において、キットは、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、βアドレナリン受容体モジュレーター、およびオピオイド受容体モジュレーターから選択される神経伝達物質受容体調節物質を含む。いくつかの態様において、キットは、表1に列記された化合物から選択される神経伝達物質受容体調節物質を含む。いくつかの態様において、キットは、ベンズトロピン、クレマスチン、サルメテロール、サルブタモール、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される神経伝達物質受容体調節物質を含む。いくつかの態様において、キットはベンズトロピンまたはその塩を含む。
成熟ミエリン形成運命へのオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)の分化を促進する低分子を同定するために、大規模な低分子スクリーニングを実施した。ハイコンテンツ画像化を用いて、ラット眼神経由来のOPCのウェル内分化を検出した。ラット眼神経由来のOPCを、30ng/mLのPDGFααを含有するOPC用培地中で一括して増大させた。OPC分化の低分子誘導物質に関するスクリーニングのために、OPC(培養は15継代未満とした)を、ポリ-D-リジンでコーティングした384ウェル培養プレートに、2ng/mLのPDGFααを含有するOPC用培地中にてプレーティングして、最終濃度6μMの化合物(0.6% DMSO)で直ちに処置した。化合物で処置した細胞を、37℃、5% CO2にて6日間インキュベートした。6日間の終了時に、細胞を4%パラホルムアルデヒド中に固定して、免疫蛍光分析に供した。ブロッキング緩衝液(3% BSA、0.3% Triton X-100、PBS中)中の抗ミエリン塩基性タンパク質モノクローナル抗体(a.a. 129-138、クローン1モノクローナル抗体、Millipore)(1:1000希釈)を、固定および洗浄した細胞に添加し、4℃で一晩インキュベートした。一次抗体溶液を除去し、細胞をPBSで洗浄した後に、ヤギ抗マウスIgG Alexa fluor488(Invitrogen)二次抗体(1:1000希釈)およびDAPI(2ug/mL)を含むブロッキング緩衝液によるインキュベーションを25℃で1時間行った。二次抗体溶液をPBSで洗浄し、OPERAハイコンテンツスクリーニングシステム(Perkin Elmer)を用いてプレートを画像化した。細胞スコア化に基づく画像解析アルゴリズムを、MBP陽性細胞の同定およびスコア化のために用いた。400個超の細胞/視野および5%超のMBP陽性細胞/視野を誘導したヒットを、化合物として同定した。DMSO陰性対照に関する平均値は、常にMBP陽性率0.5%未満であった。市販の低分子スクリーニング用集成物(LOPAC, Tocris, Enzo)で構成される合計6058種の化合物をスクリーニングした。合計104個の一次ヒットが同定された。これらは、OPCを分化させるいくつかの公知の誘導物質(例えば、レテノイド(retenoid)、ステロール、ヌクレオシド類似体、Rhoキナーゼ阻害薬)のほか、これまでに同定されていないいくつかのOPC分化誘導物質(例えば、神経伝達物質調節物質)からなった。
一次スクリーニングによって同定されたいくつかのクラスの神経伝達物質受容体調節物質を、FDA承認状況、公知の毒性、および脳での薬物動態学的に基づいて、以降のインビトロおよびインビボでのバリデーションアッセイでの評価のために選択した。完全に成熟したミエリン形成オリゴデンドロサイト細胞運命へのOPCの強力な分化を誘導する化合物の能力を、定量的RT-PCR、ウエスタンブロット法および免疫蛍光分析手法を用いてインビトロで評価した。インビボ(炎症性傷害の存在下)で再ミエリン化を誘導する化合物の能力については、再発性多発性硬化症のプロテオリピドタンパク質(PLP)誘発性実験的自己免疫性脳炎(EAE)マウスモデルを用いて評価した。
慢性的に脱髄が起こったMS病変の部位でのOPCの存在および相対密度を評価することを目的とした諸研究により、疾患進行に寄与するのはOPCの再増殖または遊走の不全ではなく、傷害部位でのOPC分化の阻害であることが示されている(D. M. Chari, W. F. Blakemore, Glia, 37, 307 (2002);D. M. Chari et al., J Neurosci Res, 73, 787 (2003);G. Wolswijk, J Neurosci, 18, 601 (1998);A. Chang et al., N Engl J Med, 346, 165 (2002);T. Kuhlmann et al., Brain, 131, 1749 (2008))。このため、脱髄病変の部位でのOPCの分化を選択的に誘導する薬物様低分子の同定は、MSに対する新たな有効な処置の開発に対して大きな影響を及ぼすと考えられる(D. Kremer et al., Ann Neurol, 69, 602 (2011))。
Claims (54)
- 以下の段階を含む、脱髄疾患を有するヒト対象において神経のミエリン形成の増加を刺激する方法:
ムスカリン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、βアドレナリン受容体モジュレーター、およびオピオイド受容体モジュレーターから選択される神経伝達物質受容体調節物質の治療的有効用量を対象に投与して;それにより、該対象における神経のミエリン形成の増加を刺激する段階。 - 神経伝達物質受容体調節物質がムスカリン受容体アンタゴニストである、請求項1記載の方法。
- ムスカリン受容体アンタゴニストが、表1に列記されたムスカリン受容体モジュレーター化合物である、請求項2記載の方法。
- ムスカリン受容体アンタゴニストが、ベンズトロピン、カルベタペンタン、クレマスチン、イプラトロピウム、アトロピン、およびそれらの塩から選択される、請求項2または3記載の方法。
- 神経伝達物質受容体調節物質がドーパミン受容体アンタゴニストである、請求項1記載の方法。
- ドーパミン受容体アンタゴニストが、表1に列記されたドーパミン受容体モジュレーター化合物である、請求項5記載の方法。
- ドーパミン受容体アンタゴニストが、ベンズトロピン、GBR12935、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される、請求項5または6記載の方法。
- 神経伝達物質受容体調節物質がヒスタミン受容体アンタゴニストである、請求項1記載の方法。
- ヒスタミン受容体アンタゴニストが、表1に列記されたヒスタミン受容体調節化合物である、請求項8記載の方法。
- ヒスタミン受容体アンタゴニストがクレマスチンまたはその塩である、請求項8または9記載の方法。
- 神経伝達物質受容体調節物質がβアドレナリン受容体アンタゴニストである、請求項1記載の方法。
- βアドレナリン受容体アンタゴニストが、表1に列記されたβアドレナリン受容体モジュレーター化合物である、請求項11記載の方法。
- βアドレナリン受容体アンタゴニストが、ピンドロール、サルメテロール、サルブタモール、アルブテロール、サルブタモール、およびそれらの塩から選択される、請求項11または12記載の方法。
- 神経伝達物質受容体調節物質がオピオイド受容体モジュレーターである、請求項1記載の方法。
- オピオイド受容体モジュレーターが、表1に列記されたオピオイド受容体モジュレーター化合物である、請求項14記載の方法。
- オピオイド受容体モジュレーターが、カルベタペンタン、Snc-80、BD-1047、およびそれらの塩から選択される、請求項14または15記載の方法。
- 神経伝達物質受容体調節物質が、ベンズトロピン、クレマスチン、サルメテロール、サルブタモール、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される、請求項1記載の方法。
- 神経伝達物質受容体調節物質が、ベンズトロピンまたはその塩である、請求項17記載の方法。
- 脱髄疾患が、多発性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、横断性脊髄炎、ドヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自己免疫性末梢性神経障害(autoimmune peripheral neuropathy)、シャルコー・マリー・ツース病、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経障害(Leber's hereditary optic neuropathy)、またはHTLV関連脊髄症である、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- 脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項19記載の方法。
- 免疫調節性物質を対象に投与する段階をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節性物質が、フィンゴリモド(FTY720)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、またはナタリズマブである、請求項21記載の方法。
- 以下の段階を含む、脱髄疾患の処置において免疫調節性物質の治療効果を高める方法:
脱髄疾患を有するヒト対象に、免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質を投与して;それにより、脱髄疾患の処置において該免疫調節性物質の治療効果を高める段階。 - 脱髄疾患が、多発性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、横断性脊髄炎、ドヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自己免疫性末梢性神経障害、シャルコー・マリー・ツース病、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経障害、またはHTLV関連脊髄症である、請求項23記載の方法。
- 脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項24記載の方法。
- 神経伝達物質受容体調節物質が、ベンズトロピン、クレマスチン、サルメテロール、サルブタモール、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される、請求項23〜25のいずれか一項記載の方法。
- 神経伝達物質受容体調節物質がベンズトロピンまたはその塩である、請求項26記載の方法。
- 免疫調節性物質が、フィンゴリモド(FTY720)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、またはナタリズマブである、請求項23〜27のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療的有効用量で投与される、請求項23〜28のいずれか一項記載の方法。
- 神経伝達物質受容体調節物質が治療的有効用量で投与され、かつ免疫調節性物質が治療量未満の用量(subtherapeutic dose)で投与される、請求項23〜28のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療量未満の用量で投与される、請求項23〜28のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質が全身投与される、請求項23〜30のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質が逐次投与される、請求項23〜32のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質が同時投与される、請求項23〜32のいずれか一項記載の方法。
- 以下を含む、脱髄疾患を有する対象の処置における使用のための組成物:
神経伝達物質受容体調節物質;および
免疫調節性物質。 - 脱髄疾患が、多発性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、横断性脊髄炎、ドヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自己免疫性末梢性神経障害、シャルコー・マリー・ツース病、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経障害、またはHTLV関連脊髄症である、請求項35記載の組成物。
- 脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項36記載の組成物。
- 神経伝達物質受容体調節物質が、ベンズトロピン、クレマスチン、サルメテロール、サルブタモール、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される、請求項35〜37のいずれか一項記載の組成物。
- 神経伝達物質受容体調節物質がベンズトロピンまたはその塩である、請求項38記載の組成物。
- 免疫調節性物質が、フィンゴリモド(FTY720)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、またはナタリズマブである、請求項35〜39のいずれか一項記載の組成物。
- 免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療的有効用量として製剤化されている、請求項35〜40のいずれか一項記載の組成物。
- 神経伝達物質受容体調節物質が治療的有効用量として製剤化され、かつ免疫調節性物質が治療量未満の用量として製剤化されている、請求項35〜40のいずれか一項記載の組成物。
- 免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療量未満の用量として製剤化されている、請求項35〜40のいずれか一項記載の組成物。
- 以下を含む、脱髄疾患を有する対象の処置における使用のためのキット:
神経伝達物質受容体調節物質;および
免疫調節性物質。 - 脱髄疾患が、多発性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、横断性脊髄炎、ドヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自己免疫性末梢性神経障害、シャルコー・マリー・ツース病、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経障害、またはHTLV関連脊髄症である、請求項44記載のキット。
- 脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項45記載のキット。
- 神経伝達物質受容体調節物質が、ベンズトロピン、クレマスチン、サルメテロール、サルブタモール、トリフルオペラジン、およびそれらの塩から選択される、請求項44〜46のいずれか一項記載のキット。
- 神経伝達物質受容体調節物質がベンズトロピンまたはその塩である、請求項47記載のキット。
- 免疫調節性物質が、フィンゴリモド(FTY720)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、またはナタリズマブである、請求項44〜48のいずれか一項記載のキット。
- 免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療的有効用量として製剤化されている、請求項44〜49のいずれか一項記載のキット。
- 神経伝達物質受容体調節物質が治療的有効用量として製剤化され、かつ免疫調節性物質が治療量未満の用量として製剤化されている、請求項44〜49のいずれか一項記載のキット。
- 免疫調節性物質および神経伝達物質受容体調節物質のそれぞれが治療量未満の用量として製剤化されている、請求項44〜49のいずれか一項記載のキット。
- 神経伝達物質受容体調節物質と免疫調節性物質が同じ製剤中にある、請求項44〜52のいずれか一項記載のキット。
- 神経伝達物質受容体調節物質と免疫調節性物質が別々の製剤中にある、請求項44〜52のいずれか一項記載のキット。
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