PT1032559E - Derivados de aminoalquilfenol para tratamento de depressão e disfunção da memória - Google Patents

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Raymond W Kosley Jr
Mark G Palermo
Stephen J Shimshock
Veronica Wolf
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE AMINOALQUILFENOL PARA TRATAMENTO DE DEPRESSÃO E DISFUNÇÃO DA MEMÓRIA" A presente invenção refere-se a aminoalquilfenóis. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a derivados de aminoalquilfenol de fórmula _! OR,
1 em que:
Ri é um grupo da fórmula Cf^C^c-Rg; R2 é hidrogénio, alquilo inferior, um grupo da fórmula CONR6R7, um grupo da fórmula SO2R10, um grupo da fórmula
ou um grupo da fórmula Si(Rn) 3; R3 é hidrogénio ou alquilo inferior; r4 e R5 considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual / \ N N-R12 estão ligados formam um grupo da fórmula ^ ; 1 R.6 é hidrogénio ou alquilo inferior; R7 é alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, um grupo de fórmula 7 \"(Z)p CH(R,3>
, um grupo de fórmula
V V(Z)P , ou um grupo da
N O fórmula R6 e R7 considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual
estão ligados formam um grupo da fórmula R9 é hidrogénio, um grupo da fórmula C (Ri4Ri4' ) OH, um grupo da fórmula
oc d, . cx0H -' ou um grupo da formula - ;
Rio é alquilo inferior;
Rn é alquilo inferior; R12 é alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, um grupo da , um grupo da fórmula fórmula COR15, um grupo da fórmula
N \=/ , um grupo da fórmula N(Z)p, , um grupo da fórmula H N- N , um grupa de fórmula
N 2 R13 é hidrogénio ou alquilo inferior; R14 é hidrogénio ou alquilo inferior; R14' é hidrogénio ou alquilo inferior;
Ris é um grupo da fórmula R20 é alquilo inferior; Ό ou alquilo inferior; X é hidrogénio ou halogéneo; Z é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, trifluorometilo, nitro ou ciano, R20CO ou um grupo da fórmula OCONRgRv; m é 1 ou 2; n é 0 ou 1; p é 1 ou 2; os seus isómeros ópticos; ou os seus sais f armaceut icamente aceitáveis, que são úteis para aliviar a disfunção da memória e, assim, indicados para o tratamento da doença de Alzheimer, isolados ou em combinação com adjuvantes.
Subgenéricos desses são compostos em que: 3 (a) R2 é alquilo inferior; (b) R2 é um grupo de fórmula CONR6R7; (c) R2 é conjunto com um grupo de fórmula CONR6R7 e R4 e R5 considerados em o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um
Rl2 grupo da fórmula e n é 0.
Como utilizado ao longo do pedido e reivindicações em anexo, o termo "alquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não contendo insaturações e com 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo são metilo, e t i 10, 1 - p r 0 p i 10, 2 - -propilo. 1-butiio, 1-pentrlo, 3 —hex.r lo, 4-hepti lo, 2-octilo, 3-non.ilo, 4-decilo, undecilo, doc lecilo e semelhantes. 0 termo "alcanoi" refere-se ε um composto formado por uma combinação de um grupo alquilo e radicai hidroxilo. Exemplos de alcanóis sSo metanol, etanol, l- e 2-propanoi, 2,2-dimetiiet.anol, hexanol, octanol, decano! e semelhantes. 0 uma termo ''ácido aicanóic .-Λ ·'*' refere·· se a um composto f 0 rmado p· combi nação de um gruí \)Q carboxr lo com um átomo Q0 hidro aé; nio grupo alquilo. E: xempl 0 s de áci< d O S cl. .1. (.. cl i J. 0 u .CGS Sc. i.O á. CO O fó rrni ácido a c étic 0, ác ido pro panóicc ácido 2, 2-dimei :i la ,ρ ώ t* j Q 0, áC ioexan àico, ácido oct anó ico, á eido decan óico € i S( smelhe \ Π t Θ S c termo "halogéneo rr r..:;. fere-se a um membro da fi rmii .ia d( j f lú cloro , bromo ou iodo ♦ v.y termo "alcanoilo " refe re-í se ao r α ti .L. forma. do pela rem< 3 cão d 3. runção hidroxilo de um áci do al ca 7-, «-\ η ,
Exemplos de grupos alcanoílo ;ao iormilo, acetilo, propionilo, 2,2~dímetílacetilo, hexanoílo, octanoílo, decanoxlo 4 semelhantes- 0 termo "alcoxi.’ refere-se um substituinte monovaiente que consist e num grup o alqu ilo ligado através de um oxigénic d do éter e com a sua v alei ncia 1: ivre do oxigénio do éter. Exemplo; s de gruj; dos ale o x i 1 o são mefcoxi Io, etoxilo, proproxilo, 2,2-díirs âtiletoxi.' Io, hex oxilo, oct. oxilo, decoxilo e semelhantes. O termo "inferior", como aplicado a qualquer um dos grupos mencionados anteriormente, refere-se a um grupo com uma strutura de cartono ;ontendo até, e incluindo, 10 átomos de caroono.
Os compostos da presente invenção que não têm um elemento de simetria, existem como antípodas ópticos e como as suas formas racémicas. Os antípodas ópticos podem ser preparados a partir das formas racémicas correspondentes através de técnicas de resolução ópticas convencionais, envolvendo, por exemplo, a separação de sais diastereoméricos desses compostos imediatos caracterizados pela presença de um grupo amino básico e um ácido opticamente activo, esses compostos imediatos caracterizados pela presença de um grupo ácido carboxílico e uma base opticamente activa, ou através da síntese a partir de precursores opticamente activos. A presente invenção compreende todos os seus isómeros ópticos e formas racémicas dos compostos aqui revelados e reivindicados. As fórmulas dos compostos aqui apresentados têm como intenção englobar todos os isómeros ópticos possíveis dos compostos assim representados.
Os novos aminoalquilfenóis da presente invenção são preparados através dos processos ilustrados nos Esquemas Reaccionais. Para preparar um aminoalquilfenol 1, em que R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e n é 0, um benzaldeído _6 ou uma 5 fenilalquilcetona 1_0 é condensada com uma amina 1_ na presença de um agente de redução, para proporcionar 8^ ou 11, respectivamente. A aminação redutora é, normalmente, efectuada, na presença de um agente de redução moderadamente selectivo, tal como um triacetoxiboro-hidreto de metal alcalino ou um cianoboro-hidreto de metal alcalino num solvente adequado. Entre os trialcanoiloxiboro-hidretos de metal alcalino, podem ser mencionados o trialcetoxiboro-hidreto de litio, sódio e potássio. Entre os cianoboro-hidretos de metal alcalino, podem ser mencionados o cianoboro-hidreto de litio, sódio e potássio. Entre os solventes adequados, podem ser mencionados halocarbonetos, tais como diclorometano, triclorometano, 1,2-dicloroetano e 1,1-dicloroetano ou solventes etéreos, tais como tetra-hidrofurano, dioxano e éter 2-metoxietílico contendo, opcionalmente, um ácido alcanóico, tal como ácido acético quando é empregue um trialcanoiloxiboro-hidreto, e um alcanol, tais como metanol ou etanol na presença de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico ou um ácido alcanóico, tal como ácido acético quando é empregue um cianoboro-hidreto. 0 triacetoxiboro-hidreto de sódio é o agente de redução preferido; o 1,2-dicloroetano é o halocarboneto preferido. A reacção de um benzaldeído 6_ e uma amina secundária 1_ é efectuada, de um modo preferido, na ausência de um ácido alcanóico, tal como ácido acético. Enquanto a temperatura à qual a reacção é efectuada não é estritamente crítica, a reacção é convenientemente efectuada à temperatura ambiente.
Alternativamente, um aminoalquilf enol 1_, em que R3 é hidrogénio e n é 0, é preparado por condensação de um halogeneto de benzilo 9 com uma amina 7, para proporcionar 13. A condensação é realizada por meio de um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, num halocarboneto, tal como 6 clorom etano, d.ic.l .orometano ou 1,1- ou 1 O „ Η ή ^ · J- f C-. ·_Α ... .· .oroetano ou dimetí iformamida, a cerca da temperatura ai mbiente, < imbora possam ser ei npregues ter aperaturas reduzidas ou elevadas, 0 meio de conden saçSo prefei 'ido é hidreto de sódio, como uma. dispersão em óleo, em diclorometano.
Para produzir um derivado aminoalquilfenol em que R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e n é 1, um haloetilfenol 12_ é condensado com uma amina 1_ para proporcionar 1_3 pelos processos aqui descritos.
Para ganhar acesso a um derivado aminoalquilfenol _1, em que R3 é alquilo inferior e n é 0, uma f enilalquilcetona 1_0 é condensada com uma amina 1_, para proporcionar 1_1. A reacção é efectuada na presença de um agente de redução, tal como alcóxido de titânio (IV) num solvente adequado, tais como acetonitrilo ou diclorometano, a cerca da temperatura ambiente, seguido por um cianoboro-hidreto de metal alcalino num alcanol ou um ácido alcanóico, tal como ácido acético, ou um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, optimamente um ácido alcanóico, também à temperatura ambiente. Entre os alcóxidos de titânio (IV) podem ser mencionados o metóxido de titânio (IV), etóxido de titânio (IV), 2-propóxido de titânio (IV) e 1-propróxido de titânio (IV) . Entre os cianoboro-hidretos de metal alcalino podem ser mencionados cianoboro-hidreto de lítio, cianoboro-hidreto de sódio e cianoboro-hidreto de potássio. Entre os alcanóis, podem ser mencionados metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol. Os reagentes preferidos para efectuar a condensação redutora são 2-propóxido de titânio (IV), cianoboro-hidreto de sódio, etanol e diclorometano. 7
Os derivados aminoalquilfenol e seus compostos relacionados da presente invenção de fórmula _1, com a funcionalidade descrita no anel benzeno e na cadeia lateral, i. e., compostos de fórmula 1, em que Ri, R2f k3, Rd , Rs , X f ΙΓ: Θ 'Pi StlO como aqui anteriorm ente revelados, podem S Θ .T ρ r e p a. r a d o s c o m eçando a partir de ben zaldeidos 6, feni .iaiq uilcetonas 10, ha .logenetos de benzi lo 9 ou haiogenet .os de f en: .lo 12 com a f un c i o n a 1 i da de de s c rica in t acca ou a partir dOS derivados aminoal .quilfenoi 8, 11 ou 13, por manipulac :ão das : suas f un c io n a1i da de s. Para cc uiverter um g r upo h i dr o x i1o aromático í-OH) numa porção carbamoiloxiio (-0C0N\), um aminoalquilfenol 1_, em que R? é hidrogénio, é tratado com, por exemplo, um halogeneto de carbamoilo 14 da fórmula íNCOHal 14 em que R6 e R' são como aqui definidos e Hal é bromo ou cloro, na presença de um. aceitador de ácido, tal como carbonato de metal alcalino, e. g., carbonato de litio, sódio, potássio ou césio num solvente adequado, tais como acetonitrilo, diclorometano ou suas combinações, a cerca da temperatura ambiente. 0 carbonato de césio é o aceitador de ácido preferido.
Alternativamente, pode ser utilizada uma amina terciária, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno como o aceitador de ácido e acetonitrilo como o solvente, na reacção de um fenol 1_ com um halogeneto de carbamoilo 14. 8 A conversão de um grupo hidroxilo (-0H) numa porção _ΟΓΌΝ"^ carbamoiloxilo ( \) pode também ser efectuada por tratamento de um aminoalquilfenol 1j_ em que R2 é hidrogénio com um isocianato 15 R.6 OU Ry-N — C —U 15
em que Rs ou R7 é como aqui definido, na presença de um halogeneto de cobre (I), em que o halogeneto é cloro ou bromo, em acetato de etilo, diclorometano ou suas combinações. A introdução de um grupo carbamoilo (001^) por meio de um isocianato 15 pode, também, ser realizada num solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, na presença de um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio. Além disso, a modificação de um grupo hidroxilo (-0H), i. e., a conversão de uma função carbamoiloxilo (°3^) , pode ser efectuada utilizando uma amina 16 HNR6R7
em que Re e R7 são como aqui definidos, na presença de 1, Id-carbonildiimidazole em tetra-hidrofurano.
Para preparar aminoalquilfenóis de fórmula _1, em que Ri é um grupo de fórmula CH2C=CRg, em que Rg é como aqui descrito anteriormente, i. e., para introduzir a porção etinilalquilo (CH2C=C-) no sistema fenoxilo, um etinilmetoxibenzaldeido 20., que é preparado a partir de um benzaideido 1 /, em que K; e alquilo inferior e X e m são como aqui descritos, por sulfonilação de _17_ 9 7 2-! j Ldeído lí ), em que R·; e R].3 .SãO í ui qui lo de 18 par a um hidroxik ;enzaldei< :1c» 19, icã 0 de 19 p cl X' 3l etiniral coxibenze ilde ido para nm aiquiisulxoniic inferior, desalquilação de seguido por etinilalqu; 20, é convertido num aminoalquilbenzeno 21, em que R3, R*, R* e n são como aqui descritos, que é, por sua vez, hidrolisado num aminoaiquiifenol 22 e carbamoxlado para carbamato 23, em que Rs e r7 são como aqui descritos, A conversão de um etinilalcoxibenzaldeído 2JD num amrnoaiquiibenzeno 2_1 é realizada através dos métodos aqur revelados. A hidrólise de um sulfoniloxibenzeno 21 num tenol 22 e efectuada num aicanol aquoso, tal como metanol aquoso, contendo um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio dentro de uma gama de f enol ra ria cerca de 2 5 a 7 5 v- g sendo pref : e i . Ό ci uma. mu ra. c ie h idróli se de cerca, de 3 v ^ L- . A carbam oil a çao de 2 3 é efec tuada como aqui de sc rito, Alterr : cl l. í V ame: nte, um íli c 0 n v ertído em carbamato 9 3 f-\ r tra Lamen to com um !. to Ο.Θ met. al alc a 11 n 0 , tal como c a rp 0 nato c le po C 3 S sio num etlè reo, tal como tetra-hic Irofura no, s eguic 30 por um ia t r-, ,-S .e f órmula 15 à temperatura ambien O. - w COR qui :rito.
Os etinilmetoxibenzenocarbamatos substituídos 2_6, em que R* é um grupo como aqui descrito que não hidrogénio, são preparados a partir de etinilmetoxifenóis 22_ por protecção do seu grupo fenólico, introdução da porção R9 para produzir etinilmetoxibenzenos substituídos 2_5, remoção do grupo de protecção de 2_5 e elaboração do carbamoiloxibenzeno 2_6, em que R6 e R7 são como aqui descritos. A protecção do grupo fenólico do etinilmetoxi-hidroxibenzeno 22_ é realizada por tratamento do fenol 22_ com cloreto de tri-(2-propil)sililo de fórmula 27a 10 ( (Ci! ). CH) 3SÍC1 27a num solvente aprótico dipolar, e. g., dimetilacetamida, dimetilformamida, hexametilfosforamida ou dimetilsulfóxido, sendo preferida a dimetilformamida, na presença de um aceitador de ácido, tal como uma amina terciária, e. g., di-(2-propil)etilamina à temperatura ambiente. 0 substituinte (Rn) , 1. e., um grupo de fórmula (Ri4Rí4' ) CHOH, em que Rl4 é como aqui descrito, ou um grupo de
Cx cx·
OH fórmula λf N , ou um grupo de fórmula N-' ' é introduzido por tratamento do etilmetoxissililoxibenzeno 2_4 com um alquil-lítio, tal como n-butil-lítio num solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano a uma temperatura reduzida dentro da gama de cerca de -30 °C a cerca de -50 °C, seguido por um composto carbonilo de fórmula 28a {}< ·.κ ) C=0 28a em que S:í e R14' são hidrogénio ou alquilo inferior, ou um o=° composto de formula '-' , ou um composto de fórmula /
O 11
Um derivado carbamoiloxilo 2_6 de um etinilmetoxibenzeno substituído 2_5 é preparado in situ por tratamento de 2_5 com fluoreto de tetra-n-butilamónio num solvente , tal como tetra-hidrofurano à temperatura ambiente para remover o grupo de protecção, seguido por um isocianato de fórmula _15, na presença de um halogeneto de lítio, de um modo preferido, cloreto de lítio.
De um modo semelhante, para preparar aminoalguilfenóis de fórmula 1_, i. e., compostos de fórmula 3_0 em gue R9 é como agui descrito, um hidroxibenzaldeído 2_7 é etilnilalguilado para proporcionar etinilalcoxialdeído 2_8 que é aminado, de modo redutor, num aminoalquiletinilalcoxibenzeno 3_0 e, depois, alquilado num etinilalcoxicarbinol 3_0. A sequência de reacções é efectuada pelos processos aqui descritos. A remoção de grupos funcionais ligados a potenciais átomos de oxigénio fenólicos dos aminoalquilbenzenos da presente invenção, i. e., a formação de aminoalquilfenóis de fórmulas 3_6 e 3_7 é efectuada por processos de hidrólise, desbenzilação e/ou desmetilação. Por exemplo, para remover um grupo aminocarbonilo de um composto de fórmula 35, em que Ri é um grupo de fórmula iescritos anteriormente e R; CONRgR?, em que Re e R' são como aqu: é hidrogénio, alquilo inferior ou benzilo, um carbamato ^5 é tratado com um hidróxido de metal alcalino num alcanol à temperatura ambiente. Entre os hidróxidos de metal alcalino, podem ser mencionados o hidróxido de lítio, sódio ou potássio. Entre os alcanóis, podem ser mencionados o metanol, etanol ou 1-propanol. 0 hidróxido de sódio em metanol é o hidróxido de metal alcalino preferido; metanol é o alcanol preferido. 12
De um modo semelhante, a remoção de um grupo alcanoílo de um aminoalquilbenzeno 3_5, em que R:? é um grupo da fórmula RCO em que R é alquilo inferior e Ri é hidrogénio, alquilo inferior ou benzilo, é também efectuada por hidrólise. Neste caso, a hidrólise é realizada por tratamento do éster 3_5 com hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio e um alcanol, tal como etanol aquoso a uma temperatura ligeiramente elevada de cerca de 50 °C, embora seja adequada uma temperatura de hidrólise dentro da gama de cerca da temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo do meio de reacção.
Para remover um grupo benzilo de um composto de fórmula 35, i. e., para desbenzilar um aminoalquilbenzeno _35_, em que R2 é benzilo e Ri é alquilo inferior, um aminoalquilbenzeno ^5 é tratado com cloreto férrico num halocarboneto, tal como diclorometano à temperatura de refluxo dos meios de reacção, ou com hidrogénio na presença de um catalisador metálico, tal como paládio num solvente, tal como ácido acético ou metanol.
Para remover um grupo alcoxilo de um composto de fórmula 35, i. e., para desalquilar um aminoalquilbenzeno 3_5, em que R2 é alquilo inferior, um aminoalquilbenzeno 3_5 é tratado com um ácido hidro-hálico, tal como ácido bromidrico a uma temperatura elevada de cerca de 100 °C.
Para preparar aminoalquilcarbamato _48_, um aminoalquilfenol 47 é convertido no carbamato _48_ pelos métodos aqui descritos. 13
ESQUEMA REACCIONAL A
12 13
em Hal que Ri, R2, R3, R4, R5, X e m são como aqui descrito acima e é bromo ou cloro.
ESQUEMA REACCIONAL B
14
em que Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rio e n são como aqui descrito acima.
ESQUEMA REACCIONAL C
em que R2 é hidrogénio, alquilo inferior ou benzilo e R3, R4, Rs, X, m e n são como aqui descrito acima.
ESQUEMA REACCIONAL D
em que Ri, R2, R3, R4, R5, X, m e n são como aqui descrito acima.
Os derivados aminoalquilfenol da presente invenção são úteis como agentes para o alivio da disfunção da memória, particularmente, disfunções associadas com actividade colinérgica diminuída, tal como aquelas observadas na doença de 15
Alzheimer. 0 alívio da actividade da disfunção da memória é demonstrado na inibição in vitro do ensaio da ace tilcoiine sterase. um ensaio P 3. Γ cl cL G< ata erminação da cí ψί ic idade um fárms ico para i r uibir a inactiva p iíí ,o da acetilco 1 i; na, um neu rotransmi ssor impl . i c ado na etiologia c la disfunção da TI íemóri a 0 demência de AI z he imer. Neste en S 3. io, é utiliz m r-\ a uma mo d ificação de um t .este c ie s c r i t o (· . L. Eliman, /Z\ r- ai., Bi o Chemical Pharrnacol og Y, , 3 8 f 1 9 61 ) 6 os seguintes i igenf.es pre parados e empregue c; «> 1. Tampão de Fosfates 0,05 M (pH 7,2)
Uma solução de fosfato de sódio monobásico mono-hidratado (6,85 g) em água destilada (100 mL) é adicionada a uma solução de fosfato de sódio dibásico hepta-hidratado (13,4 g) e água destilada (100 mL) até ser obtido um pH de 7,2. A solução foi diluída 1 para 10 com água destilada. 2. Substrato em Tampão O Tampão de Fosfatos 0,05 M (pH 7,2) foi adicionado a acetilcolina (198 mg) para um volume total de 100 mL, i. e., uma quantidade suficiente (g) para 100 mL. 3. Ácido 5,5-ditiobisnitrobenzóico em Tampão O Tampão de Fosfatos 0,05 M (pH 7,2) foi adicionado ao ácido 5,5-ditiobisnitrobenzóico a um volume total de 100 mL, i. e., uma quantidade suficiente (g) para 100 mL. 16 4. Solução armazenamento de Fármaco É preparada uma solução de armazenamento 2 milimolar do fármaco de teste, numa quantidade suficiente quer de ácido acético quer dimetilsulfóxido, para volume com ácido 5,5-ditiobisnitrobenzóico em Tampão. A Solução De armazenamento do Fármaco é diluída em série (1:10) para que a concentração final na cuvete seja 10"1 2 3 4 5 molar.
Ratos Wistar machos foram decapitados, os cérebros rapidamente removidos, a corpora striata removida por dissecção, pesados e homogeneizados em 19 volumes (aproximadamente 7 mg de suspensão é adicionadé do fármaco de teste e actívidade enzimátics Beckman DU-50 com o intrurnento: do ver M (pH 7,2) utilizando um .ία uota l de 2 5 pL desta ) 0 u vi irias concentrações :.te 10 minut.· os a 37 °C. A om um espe ctrofotómetro e p aaract .erísticas do 17 1
Kinetics Soft-Pac TM Module #598273; 2
Programa #6 Kindata; 3
Fonte - Vis; 4
Comprimento de onda - 412 nm; 5
Aspirador de amostra - nenhum; 6. Cuvetes - cuvetes de 2 mL utilizando um posicionador de 6 amostras automático; 7. Branco - 1 para cada concentração de substrato; 8. Tempo de intervalo - 15 segundos (15 ou 30 segundos para as cinéticas); 9. Tempo total - 5 minutos (5 a 10 minutos para cinéticas); 10. Representação gráfica - sim; 11. Amplitude - auto-escala; 12. Declive - crescente; 13. Resultados - sim (apresentar declives); e 14. Factor - 1.
Os reagentes são adicionados às cuvetes do branco e amostra como abaixo: 1. Branco: 0,8 mL de Ácido 5,5-Ditiobisnitrobenzóico 0,8 mL de Substrato em Tampão 2. Controlo: 0,8 mL de Ácido 5.5- Ditiobisnitrobenzóico/Enzima 0,8 mL de Substrato em Tampão 3. Fármaco: 0,8 mL de Ácido 5.5- Ditiobisnitrobenzóico/Fármaco/Enzima 18 0,8 mL de Substrato em Tampão
Os valores do branco são determinados para cada corrida de modo a controlar a hidrólise não enzimática do substrato e estes valores são automaticamente subtraídos pelo programa Kindata disponível no módulo de cinética soft-pac. Este programa calcula também a taxa de absorvência para cada cuvete.
Para as Determinações do IC5o A concentração de substrato é de 10 milimolar, diluída 1:2 no ensaio, proporcionando uma concentração final de 5 milimolar. A concentração de ácido 5,5-ditiobisnitrobenzóico é de 0,5 milimolar proporcionando 0,25 milimolar de concentração final. % de Inibição = Declive de Controlo - Declive do Fármaco x 100
Declive de Controlo
Os valores de IC5o são calculados a partir de análise log-probit 19
TABELA I
Composto Inibição da Actividade da Acetilcolinesterase IC50 (μΜ) 4-(metilaminocarboniloxi)-3-{propargiIoxi)pirroiidinometiIbenzeno í .r efe r ê n cia) 0,0036 4-metoxi-3-(proparagiloxi)-1-[[4-{piridin-2-il}piperazin-1- il]metil]benzeno 26,9 tacrina (referência) 0,31 O alivio da disfunção da memória é alcançado quando os presentes derivados alquilaminofenóis são administrados, num sujeito que necessita de tal tratamento, como uma dose oral, parentérica ou intravenosa eficaz de 0,10 a 50 mg/kg de peso corporal por dia. Uma quantidade particularmente eficaz é de cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. No entanto, é para ser entendido, que para qualquer sujeito em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados de acordo com a necessidade individual e a decisão da pessoa que administra ou supervisiona a administração do composto anteriormente mencionado. É também para ser entendido que as dosagens aqui estabelecidas são apenas exemplos e que não devem limitar, em qualquer extensão, o âmbito ou prática da invenção.
Os derivados de alquilaminofenol da presente invenção são também úteis como agentes para tratar a depressão. O tratamento da depressão é demonstrado no ensaio de ligação in vitro 20 ensaio clonidina: oç-receptor, um ensaio para a determinação da capacidade de um fármaco se ligar à clonidina: oç-receptor, efectuado através de uma modificação de ensaios descritos por D, C. U' Prichard, et ai., Molecular Pharinacology, 16, 47 (1979) e D. C. U'Prichard, et ai,, Molecular Pha.rmacology, 13, 154 (19 7 &) . São preparados os seguintes reagentes: 1. Tampão Tris, pH 7,7 a. 57,2 g de cloridrato de Tris 16,2 g de Base Tris - q.b. para 1 litro (Tampão Tris 0,5 M, pH 7,7) b. Efectuar um diluição 1:10 em H2O destilada (Tampão
Tris 0,05 M, pH 7,7) 2. Tampão Tris contendo iões fisiológicos a. Tampão De armazenamento
Cloreto de sódio 7,014 g
Cloreto de potássio 0,372 g
Cloreto de cálcio 0,222 g - q.b. para 100 mL em
Tampão Tris 0,5
Cloreto de magnésio 0,204 g 21 b. Diluir 1:10 em H20 destilada. Isto produziu cloridrato de Tris 0,05 M, pH 7,7; contendo cloreto de sódio (120 mM) , cloreto de potássio (5 mM) , cloreto de cálcio (2 mM) e cloreto de magnésio (1 mM). 3. O Cloridrato de [4-'Ή]-Clonidina (20-30 Ci/mmol) é obtido de New England Nuclear. Para as determinações do IC5o: a 3H-Clonidina é diluida para uma concentração de 120 nM e são adicionados 50 pL a cada tubo (proporcionando uma concentração final de 3 nM no volume de ensaio de 2 mL). 4. O cloridrato de clonidina é obtido da Boehringer Ingelheim. É preparada uma solução de armazenamento de clonidina 0,1 mM para determinar a ligação não especifica. Tal proporciona uma concentração final de 1 μΜ no ensaio (20 pL para 2 mL). 22 Β. Preparação do Tecido
Ratos Wistar machos são sacrrfrcados por decaprtação e o tecido cortical rapidamente dissecado. 0 tecido é homogeneizado em 50 volumes de tampão Tris 0,05 M, pH 7,7 (tampão lb) com o Brinkman Polytron, depois centrifugado a 40.000 q durante 15 minutos, O sobrenadaste é el. homogeneizado no volume origina novamente centrifugado como ac; o sedimento finai novamente Tampão 2b. Esta suspensão de gelo. A concentração final de especifica é de 1% do ligando total ligado. iminado e o sedimento novamente 1 de tampão Tris 0,05 M, pH 7,7 e Lma. O sobrenadar te é eliminado e homogeneizado em νοΓ umes de tecido é, depois, a rn laze nada em tecido é de 10 mg /mL. LA ligação total adicionado e 80% d o ligando C. Ensaio 100 pL Sais fisiológicos-Tris 0,5 M, pH 7,7 (tampão 2a) 830 pL Água 200 pL Veiculo (para ligação total) ou clonidina 0,1 mM (para ligação não especifica) ou concentração de fármaco apropriada
50 pL 3H-clonidina de armazenamento 1000 pL Suspensão de tecido
Os homogenatos de tecido são incubados durante 20 minutos a °C com °H-clonidina 3 nM e variando as concentrações de 23 25 f ar reco, depois , f i 11 r ados imed iat amente solo P ressão redu Z I .d.S em fil Τ' -V- ;-\ •Τ’ ·_/ Whatman GF/B. Os filtro O O ão lava dos om três vol umes de cin CO Π iL de tampão Tris 0, . 0 5 M ge lado ? pH 7,7, dep ois tra nsfei. idos pa ra frascos de c; Lnt: I. ci. Ç ã Ο v São adicionados dez ml de solu ç 3.0 Ο β contag em. de c 1. Γ ': lação ; a cad a amostra que é, contada por espectroscopia de cintilação liquida. A clonidina especifica é definida como a diferença entre a ligada total e a efectuada, utilizando a análise log-probit. A percentagem de inibição a cada concentração de fármaco é a média de determinações em triplicado.
TABELA II
Composto Inibição da actividade de ligação da clonidina IC50 (μΜ) 4-metoxi-3-(propargiloxi)-1-[[4 -(piridin-2-il)piperazin-1- il]metíi]benzeno 0,0346 amitriptilina (referência) 0,039 O tratamento da depressão é alcançado quando os presentes derivados aminoalquilfenóis são administrados, num sujeito que necessita de tal tratamento, como uma dose oral, parentérica ou intravenosa eficaz de 0,10 a 50 mg/kg de peso corporal por dia. Uma quantidade particularmente eficaz é de cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. É para ser entendido, no entanto, que para qualquer sujeito em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados de acordo com a necessidade individual e a decisão da pessoa que administra ou supervisiona 24 a administração do composto anteriormente mencionado. É também para ser entendido que as dosagens aqui estabelecidas são apenas exemplos e que não devem limitar, em qualquer extensão, o âmbito ou prática da invenção. São conhecidos na técnica, inibidores da acetilcolinesterase e inibidores da ligação da clonidina, como sendo úteis como aliviadores para a disfunção da memória e como antidepressivos, respectivamente. (Ver V. Kumar em Alzheimer's Disease: Therapeutic Strategies, E. Giacobini and R. Becker Eds.; Birkhauser, Boston 1994, com utilidade na disfunção da memória e K. F. Tipton em Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression, K. F. Tipton and U. B. H. Youdin, Eds., Taylor and Francis, Londres 1989, com utilidade como antidepressivos. A depressão acompanha, frequentemente, a disfunção de memória associada com a doença de Alzheimer e responde à intervenção com antidepressivos. Assim, a componente antidepressiva das propriedades farmacológicas dos compostos da presente invenção proporcionam, quando indicados, ambos os efeitos desejáveis numa entidade quimica, proporcionando ambas as terapias numa administração. Ver, por exemplo, W.W. Pendlebury e P.R. Solomon, Neurobiology of Aging, 15, 287 (1994) na página 287, entre outros.
Podem ser administradas quantidades eficazes dos compostos da invenção, a um sujeito, por qualquer um de vários métodos, por exemplo, oralmente, como em cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de soluções ou suspensões estéreis e, em alguns casos, intravenosamente, na forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre, embora eles próprios 25 eficazes, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com objectivos de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade aumentada e semelhantes.
Os sais de adição preferidos farmaceuticamente aceitáveis, incluem sais de ácidos minerais, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e semelhantes, sais de ácidos carboxílicos monobásicos, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico e semelhantes, sais de ácidos carboxílicos dibásicos, tais como, por exemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico e semelhantes, e sais de ácidos carboxílicos tribásicos, tais como, por exemplo, ácido carboxissuccinico, ácido cítrico e semelhantes.
Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou um veículo comestível. Podem ser encapsulados em cápsulas de gelatina ou transformados em comprimidos. Para objectivos de administração terapêutica oral, os compostos referidos anteriormente podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, pastilhas elásticas e semelhantes. Estas preparações devem conter, pelo menos, 0,5% de compostos activos, mas podem variar dependendo da forma particular e podem estar, convenientemente, entre 4% até cerca de 75% do peso da unidade. A quantidade do presente composto em tal composição é tal que será obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo a que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 1,0-300 mg de composto activo. 26
Os comprimidos, pilulas, cápsulas, trociscos, e semelhantes também podem conter os seguintes ingredientes: um ligando, tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose, um agente de desintegração, tal como ácido alginico, Primogel, amido de milho e semelhantes; um lubrificante, tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; e um agente adoçante, tal como sacarose ou sacarina ou pode ser adicionado um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, metilo, salicilato ou aroma de laranja. Quando a unidade de dosagem é uma cápsula, esta pode conter, para além dos materiais do tipo anterior, um veiculo liquido, tal como óleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter vários materiais que modificam a forma fisica da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Assim, os comprimidos ou pilulas podem ser revestidos com açúcar, goma laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como um agente adoçante e certos conservantes, corantes, tintas e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Para os objectivos de administração terapêutica parentérica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter, pelo menos, 0,1% do composto referido anteriormente, mas pode variar entre 0,5% e cerca de 50% do seu peso. A quantidade do composto activo em tais composições é tal que será obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações adequadas, de acordo com a presente invenção, são preparadas de modo a que uma 27 unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 a 100 mg do composto activo.
As soluções ou suspensões também podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, tal como água para injecção, solução salina, óleo fixos, polietilenoglicóis, glicerina, pr opi lenoglicol ou o u t; r c >s solven tes sint é t" icos; cl Q' 0 Π tes an t ib acterianos, tais como álcool r; ;en z 1.1 ico Ol :i par abe nos de tilo; antioxidantes, t 0. u. s c orno ácido ascór' bico r-'} 1 j. bis: sulfito de SÓdlO ; agentes que lantes, tai 3 como ác ido etile nodiaminotetraacét :ico; tampões, ta is C orno acetat os, citra tos ou fosfates e aqerv tes para o a j ust , 0 CÍ.0 1 oni ci dade, t ars como cloreto de sódio ou c lextrose. A ,s pre parai 7Õ; as pa rentéri cas podem ser encapsulada i.s em ampolas, se ri; ngas r íescar táveis ou frascos múltiplos feitos de vidro ou plástico.
Os seguintes exemplos são apenas para objectivos de ilustração e não para serem considerados como limitações da invenção em, absolutamente, gualquer aspecto. EXEMPLO 9
Dicloridrato de 4~metoxi~3-propargiloxi-l~[(4- me tilpiperassin-1 ~ 11) me til 3 bemsieno A uma solução de 4-metoxi-3-propargiloxibenzaldeido (19,9 g) em 1,2-dicloroetano (210 mL) , foi adicionado 1-metiipiperazina (11,7 mL) , seguida por 1,2-dicloroetano (210 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (32,5 g) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, 28 vertida em hidróxido de sódio a 10%/gelo (1000 mL) e extraída com clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e submetido a cromatografia líquida de alto desempenho, eluído com clorofórmio, seguido por a 2%, 4%, 5% e 10% de metanol:clorofórmio. As fracções apropriadas foram recolhidas e combinadas para proporcionar 15,8 g (52,3%) do produto, como a base livre. A base livre foi dissolvida em éter dietílico e foi adicionado cloreto de hidrogénio . O precipitado foi recolhido para proporcionar o produto, pf 220-223 °C (dec).
Análise:
Calculada para C16H24N2O2: 55,34% de C 6,97% de H 8,07%
de N
Verificada: 55,24% de C 7,01% de H 7,91% de N EXEMPLO 11 4~Metanossulfonilo3«:i“3” (propargiloxi) benzaldeido A uma solução agitada de hidreto de sódio (2,52 g) em dimetilformamida seca (56 mL) , a uma temperatura de banho de água de 20 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3-hidroxi-4-metanossulfoniloxibenzaldeído (14,0 g) em dimetilf ormamida (56 mL) a uma taxa tal que a temperatura da reacção permaneceu abaixo de 25 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 5 min, arrefecida num banho de gelo/sal para 0-5 °C e foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de 29 propargilo (7 mL) em dimetilformamida (56 mL). A mistura foi agitada a 0-5 ° durante 5 h, vertida em gelo/água e extraída com clorofórmio. As camadas foram separadas, foi adicionado carbonato de sódio à fase aquosa e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio. Os extractos de clorofórmio combinados foram secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com solução de hidróxido de sódio fria a 10%, filtrado e concentrado. O resíduo foi seco a 80 °C sob vácuo elevado para produzir 7,0 g (43,8%) do produto. A recristalização a partir do etanol proporcionou a amostra analítica, pf 81-83 °C.
Calculada para: CnHioOsS Verificada:
51,96% de C 3,96% de H 51,80% de C 3,81% de H EXEMPLO 12
Dicloridrato de 4~ [3~ [2~MetQ3£Í~5~ (4“met.ilpiperaz;in”l“ ilmetil)fenoxi]prop-l-inil]tefcra~hidrotiopiran~4~aX di“hidratado A uma solução de í-metoxi-3-propargiloxi-l-[(4-iTietiipiperazín-l-il) metil] benzeno (5,69 g) em tetra-hidrofurano seco (25 mL) a 0° até 5°C, foi adicionado n-butil-lítio 2,2 M (9,50 mL) durante 30 min a uma taxa tal que a temperatura interna permaneceu abaixo de 0 °C. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 20 min, arrefecida para -30 ° até -35 °C e depois de agitação a esta temperatura durante 20 min, foi adicionada tetra-hidrotiopiran-4-ona (2,29 g) em tetra-hidrofurano seco (25 mL) durante 15 min. A mistura reaccional 30 foi agitada a -30 ° até -35 °C durante 30 min, vertida em gelo/água (250 mL) e a mistura foi extraída com clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e submetido a cromatografia líquida de alto desempenho, eluída com cloreto de metileno (com vestígios de hidróxido de amónio), seguido por 2,5% de metanol: cloreto de metileno (com vestigios de hidróxido de amónio). As fracções apropriadas foram recolhidas e concentradas para proporcionar 4,37 g (52%) do produto, como a base livre. A base livre foi dissolvida em éter e foi adicionado cloreto de hidrogénio etéreo. O precipitado foi recolhido para dar o produto, pf 230-232 °C (dec).
Análise:
7,26% de H 5,61% de N 7,12% de H 5,52% de N
Calculada para C21H36CI2N2O5S: 50,50% de C Verificada: 50,97% de C EXEMPLO 27
Cloridrato de 4~mefcoxi-3- (propargiloxi) -1-[ [4-{piridin~2-il)piperazin-l-il]mefcil]benzeao mono-hidratado A uma solução de 4-metoxi-3-(propargiloxi)benzaldeído (1,02 g) em 1,2-dicloroetano seco (22 mL) , foi adicionada 1-(2-piridil)piperazina (0,80 mL) com agitação e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,73 g) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, vertida em hidróxido de sódio a 10%/gelo e extraída com diclorometano. Os 31 extractos orgânicos foram combinados, lavados com água, secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado foi concentrado. 0 residuo foi dissolvido em diclorometano, e submetido a cromatografia flash (silica gel) eluindo com metanol a 3%:diclorometano, seguido por metanol a 4%:diclorometano. As fracções apropriadas foram recolhidas e concentradas para proporcionar 1,41 g (78%) do produto, como a base livre. A base livre foi dissolvida em éter dietilico e foi adicionado cloreto de hidrogénio . 0 precipitado foi recolhido para proporcionar o produto, pf 175-185 °C (dec).
Análise:
Calculada para C20R26CIN3O3: 61,30% de C 6,69% de H 10,72% de N Verificada: 61,63% de C 6,45% de H 10,54% de N EXEMPLO 30
Cloridrato de 3- [2-irietox.l -5- [ [4- {pir.idin-2-iX)piperazin-l--iljmefcil]fenoxí{prop-l-inil)tetrâ-hidrot.iopiran~4-ol mono-hidratado A uma solução de 4-metoxi-3-(propargiloxi)-1-[[4-(piridin-2-i1)-piperazin-i-11]metil]benzeno (1,81 g) dissolvido em tetra-hidrof urano (7,0 mL) a 0 até -5 °C, foi adicionado n-butil-litio 2,2 M (2,4 mL), com agitação. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C até -5 °C durante 1 h, arrefecida para -30 0 até -40 °C e agitada a -30 0 até -40 °C durante 30 min. Foi adicionada, via seringa, tetra-hidrofuran-4-ona (0,58 g) dissolvida em tetra-hidrofurano (7,0 mL) e a mistura foi agitada a -30 até -35 °C durante 1,5 h. A mistura reaccional foi vertida 32 em gelo/água (50 mL) e extraída com clorofórmio. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e submetido a cromatografia flash (silica gel), eluída com diclorometano, seguido por 1, 2, 3 e 5% de metanol:diclorometano. As fracções apropriadas foram recolhidas e concentradas para proporcionar 0,65 g (28%) do produto, como a base livre. A base livre foi dissolvida em diclorometano/éter dietilico e foi adicionado cloreto de hidrogénio . O precipitado foi recolhido para proporcionar o produto, pf 190-201
O U .
Análise:
Calculada para C2sH34C1N3U4S : 59,10% de C 6,75% de H 8,27% de N Verificada; 58,99% de C 6,48-s de H 8,09¾ de N
Lisboa, 19 de Janeiro de 2007 33

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula
    em que: Ri é um grupo da fórmula Ct^C^c-Rg; R2 é hidrogénio, alquilo(C1-C10), um grupo da fórmula CONRêRv, um grupo da fórmula SCgRicn um grupo da fórmula ch2- ou um grupo da fórmula Si(Rn) 3; R3 é hidrogénio ou alquilo (C1-C10) ; R4 e R5 considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo da fórmula N N-R 12 1 R-6 é hidrogénio ou alquilo (C1-C10) ; R7 é alquilo (C1-C10) , um grupo da fórmula
    r um grupo da fórmula ou um grupo da fórmula N O ou Rg e R7 considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo da fórmula
    (Z)p Rg é hidrogénio, um grupo da fórmula C (R14R14') OH, um grupo da fórmula S 2 ou um grupo da fórmula Rio é alquilo (CR-Cio) ; Rn é alquilo (CR-Cio) ; R12 é alquilo (C1-C10) / hidroxialquilo (C1-C10) , um grupo de fórmula CORis, um grupo da fórmula um grupo da fórmula
    N λ/(ζ)ρ N-=/ um grupo da fórmula H N—
    N— ou um grupo da fórmula 3
    R13 é hidrogénio ou alquilo (C1-C10) ; R14 é hidrogénio ou alquilo (C1-C10) ; Ri4' é hidrogénio ou alquilo (C1-C10) ; Ris é um grupo da fórmula O ou alquilo (Ci-Cio) ; R20 é alquilo (C1-C10) ; X é hidrogénio ou halogéneo; Z é hidrogénio, halogéneo, alquilo(C1-C10) , hidroxilo, alcoxilo (C1-C10) , trifluorometilo, nitro ou ciano, R20CO ou um grupo da fórmula OCONRgRv; m é 1 ou 2; n é 0 ou 1; p é 1 ou 2; 4 os seus isómeros ópticos; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2 . Composto de acordo com a reivindicação 1, em que r2 é alquilo(C i-C 10)
  3. · 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é um grupo de fórmula CONR6R7.
  4. 4 . Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R4 e Rs considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo da fórmula
    N-R12 e n é 0.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é seleccionado de: 4 - me t o x i - 3 - p r o p a r g i I o x i -1 - [ (4 - me t i .1 p i p e r: a z i η - Ί -ii)metil]benzeno; 4-[3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-i-il-metil)fenoxi]prop-1-iniI]tetra-hidrotiopiran-l-ol ; 4-metoxi-3-(propargiloxi)-1-[[4-(piridin-2-il)piperazin-1-i1]metii]benzeno; 5 6. 3-[2-metoxi-5-[í 4-(piridin-2-i1)piperazin-1-íi J metil] fenoxi (prop-i-inil) tetra-hidrotiopiran-4-ol.
  6. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para utilização como um medicamento.
  7. 7. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para a preparação de um medicamento para o alivio da disfunção da memória em mamíferos.
  8. 8. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para a preparação de um medicamento para tratar, simultaneamente, a depressão e a disfunção da memória em mamíferos.
  9. 9. Composição farmacêutica contendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, para o alívio da disfunção da memória em mamíferos.
  11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 9, para o tratamento simultâneo da depressão e disfunção da memória em mamíferos. Lisboa, 19 de Janeiro de 2007 6
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