JPH03197458A - 新規な１―アリールスルホニル―２―ピペリジノン誘導体、その製造方法及び製造中間体、薬剤としての使用及びそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業−」−の利用分野〕 本発明は、新規な１−アリールスルホニル−２ピペリジ
ノン誘導体、その製造方法及び製造中間体、薬剤として
の使用及びそれを含有する組成物に関する。

〔発明の詳細な説明〕

本発明の主題は、次式（＋） 〔ここて、Ｒは次式 （ここで、Ｒ３はベンゼン環の任意の位置にあってよく
、 （ａ）８個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽
和の線状、分岐状若しくは環状のアルキル基、 （ｂ’）次式 （ここてＲ２及びＲ３は同−又は異なっていてよく、水
素原子又は８個までの炭素原子を含有する飽和若しくは
不飽和の線状アルキル基を表わすか、又はそれらか結合
している窒素原子と一緒になって炭素複素環式基（他の
複素原子を含有し得る）を形成する） の基、 （ｃ）基ＯＲ’　（ここでＲ′は水素原子、８個までの
炭素原子を含有する線状、分岐状若しくは環状のアルキ
ル基又は１４個までの炭素原子を含有するアリール基を
表わす）、又は （ｄ）基ＳＲ４若しくは５（０）Ｒ５（ここてＲ４及び
Ｒ５は８個までの炭素原子を含有する飽和又は不飽和の
線状、分岐状又は環状のアルキル基を表わす）を表わす
） の基を表わすか、成るいは、 Ｒはナフチル基（基Ｒ／１により置換されていてよい。

このＲ／１はＲ３について上で記載した定義の一つをと
ることができる）を表わす〕の化合物にある。

ここで、アルキル基は、好ましくは、１〜６個の炭素原
子を含有するアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−７’チル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎヘキシル、ンクロブロビ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基を意味する。

不飽和アルキル基は好ましくはエチニル、プロペニル又
はブチニル基を意味する。

Ｒ７とＲ３か結合している窒素原子と一緒になって、他
の複素原子を含有し得る複素環式基を表わすときは、問
題の基は、好ましくは、ピペリジル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアセピン又は
オクタヒドロアゾシン基である。

本発明の好ましい化合物のうちでは、Ｒが次式 （ここでＲ１は上記と同じ意味を有する）の基を表わす
化合物： 特に基Ｒ１が４−位にある化合物： 基Ｒ，か次式 （ここでＲ１２及びＲ’３は、同−又は異なっていてよ
く、８個までの炭素原子を含有する線状若しくは分岐状
のアルキル基を表わすか、又はそれらが結合している窒
素原子と一緒になって複素環を形成する） の基を表わす化合物 があげられる。

さらに詳しくは、本発明の好ましい化合物のうちても、
１マ′、及びＩＮ′、が同−又は異なっていてよく、４
個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす化合物
並びにＲ，かピペリジニルへキサヒドロアゼピニル基を
表わす化合物があげられる。

さらに詳しくいえば、本発明の主題は、その製造を後記
の実験の部に示す化合物、特に例２．４及び５の化合物
にある。

式（１）の化合物は、有用な薬理学的特性、特に特異的
且つ選択的な抗ムスカリン活性を示す。

したがって、本発明の主題は、薬剤、特に消化器病材、
婦人科、産科、泌尿器科、肝臓材及びＸ線科における各
種の痙彎障害の治療用の薬剤としての式（１）の化合物
にある。

より特定的には、本発明の主題は、薬剤とじての前記の
好ましい化合物、特に後記の例２．４及び５の化合物に
ある。

通常の薬用量は対象とする症状、治療すべき患者及び投
−１ｊ経路に応して変化するか、ｌ　Ｅｌにつき１０１
ｇ〜１ｓの間であることかてき、例えば下記の例２の化
合物を経口投与する場合には、３０〜６０　ｙｑ／日の
服用量で一度に又はそれ以上に分けて投与することかで
きる。

また、本発明の主題は、式（］）の少なくとも１種の化
合物を活性成分どして含有する製薬組成物にもある。

本発明の製薬組成物は固体状であっても液状であっても
よく、人の医薬に通常用いられる製薬形態、例えば無味
錠剤、糖衣錠剤、硬質ゼラチンカプセル、顆粒、座薬及
び注射用製剤であってよい。

これらは、慣用の方法に従って製造される。

活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤
又は補助剤、例えばタルク、アラビアコム、ラクトース
、澱粉、ステアリン酸マグ不ンウノ・、ココアバター、
水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質
、パラフィン誘・４体、グリコール類、各種の湿潤剤、
分散剤又は乳化剤及び保存剤中に配合することかできる
。

また、本発明の主題は、次式（１１） ％式％（） （ここでＩＩ　ａ　Ｑは塩素又は臭素原子を表わし、Ｉ
くは上記の意味を有する） の化合物に次式（Ｉｌｌ） の５−アミン吉菫酸を作用させて次式（ＩＶ）の化合物
を得、その化合物を環化（７て式（１）の対応化合物を
得ることを特徴とｒる式（１）の化合物の製造方法にも
ある。

１ 本発明の製造方法の好ましいり体側にお１．′＋７は、 式（１１）の化合物と５−”７’ミノ吉草酸との縮合は
、典型的なシコノテンーバウマン反応の条件下に、テト
ラヒドロフランのような有機溶媒中で例エバ水酸化ナト
リウト又は、水酸化カリウムのような塩基の存在下に行
われる。

式（１ｖ）の化合物の環化は、無水酢酸のような酸無水
物により、成るいは硫酸、無水りん酸、りん酸、メタり
ん酸、ンンクロへキンル力ルホジイミトのような他の縮
合剤により、ピリジン又はビス（トリメチルシリル）ア
ミンと塩化トリメチルシリルの存在下に行われる。

出発物質として用いられる式（ＩＩ）の化合物は、船釣
にいえば、既知である〔２−ペン・ウニイル、第４版、
第９巻、第１８章（１９５５）を参照〕。

例３．４．５及び６の出発物質として使用する化合物の
製造を後に記載する。

本発明の方法を実施して得られる式（ＩＶ）の化合２ 物は新規物質−〇あって、それ自体本発明の主題をなす
。

〔実施例〕

Ｌｌ−１−〔４−（ジメチー！穎ｒミノ）ペンセンスル
ホニル〕　−２−ビペリンノン 工程Ａ　：　５−　（４−７メヂル７”ミノヘンセンス
ルホニルアミノ）吉慴酸 ２３４７の５　アミノｉ’ｉ’ｉ’酸と２．４９の水酸
化ナトリウトを２４ＣＧの水に溶解し２てなる溶液に４
４９の塩化４−ンメチルアミノヘンセンスルポニル（Ｃ
ｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　　４．３．３０３８　（１，９１
０））を加え、次いて２４ｃｃのテトラヒドロフランを
添加して溶液とする。温度か３６°ＣにＬ昇する。この
混合物を４時間撹拌し続け、テトラヒドロフランを蒸発
させ、反応媒体を酢酸を使用して酸性化し、クロロホル
ムで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に除去する
。３７９の所期化合物を得た。ｙｐ＝　１０５〜１１０
°Ｃ０イソプロパツール／水混合物（１，：Ｉ）中で結
晶化した後、融点力筒１８〜１２０°Ｃの化合物を得た
。

列上　Ｃ，３］１　、、、Ｎ　、○４Ｓ計算　０％５１
．．９８　８％６７１　Ｎ％９．３３実測：　　　　５
１．８５　　　６，７７　　　９．２８Ｉｆ’ｉｉＢ：
ｌ　　　（４（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホニル〕
−２−ピペリノノン 工程Ａで得られた４、８ｇの化合物を４８ｃｃの無水酢
酸中で４．８ｇの酢酸ナトリウムとともに３時間加熱還
流する。この混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、その
残留物を５Ｑｃｃの水に溶解し、濾過し、乾燥し、３゜
７ｇの所期の粗生成物を得た。１ｉｐ＝　１６５〜１７
０°ｃｏエタノール中で結晶化した後、２．９．９の純
化合物を得た。Ｍｐ＝　１６９〜１７１．’Ｃ８公折　
Ｃ，３８，８Ｎ　、０３Ｓ 計算　０％５５．３０　　Ｈ％６４３　Ｎ％９．９２実
測・　　　５５．５　　　　６．５　　　　９．８工攪
工Ａ：５−（／Ｉ−シエチルアミノヘンゼンスルホニル
アミン）吉草酸 １．１７ｇの５−アミノ吉草酸と１．２ｇの水酸化ナト
リウムを１２ｃｃの水に溶解してなる溶液に２５９の１
ｍ化４−ジエチルアミンベンゼンスルボニルを添加し、
次いで１２ｃｃのテトラヒドロフランを添加して溶液を
得る。この混合物を室温で２時間撹拌し続け、テトラヒ
ドロフランを蒸発させ、反応媒体を酢酸を使用して酸性
化し、クロロポルムで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を
減圧下に除去する。

２２ｇノ所期化合物を得た。Ｍｐ＝　１０６〜１０８°
ｃ０イソプロパツール／水混合物（１：　１）中で結晶
化した後、融点が１０９〜１１０°Ｃ所期化合物を得た
。

粁　Ｃ，５Ｈ，４Ｎ　、Ｏ、Ｓ 計算・０％５４．８６　８％７Ｊ６　Ｎ％８．５３実測
：　　　　５４．６３　　　７．．２８　　　８．６５
工程Ｂ：１　　　（４（ジエチルアミノ）ベンゼンスル
ホニル）−２−ピペリジノン ２ｇの工程Ａで得た化合物を２０ｃｃの無水酢酸中で２
Ｉの酢酸ナトリウムとともに２時間加熱還流する。この
混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、残留物をクロロホ
ルムと水の混合物で溶解し、有機相を分離し、乾燥し、
溶媒を除去した後、１．８ｇの粗製の所期化合物得た。

Ｍｐ＝　１１８〜１２０’Ｃ０イソ５ プロパツール中で結晶化した後、１．２ｇの純化合物を
得た。Ｍｐ＝　１２２〜１２３°Ｃ０変析　ＣＩ５Ｈ、
、Ｎ　、０３Ｓ 計算　０％５８．０４　　Ｈ％７．１４　　Ｎ％９０２
実氾１　　　　　　　５８．　２８　　　　　　　　７
．　３４　　　　　　　　９．　０９出発物質として使
用した塩化４−（ジエチルアミノ）ベンゼンスルホニル
はヨーロッパ特許出願公告第０．０３３．５７８号に記
載のようにして製造した。

工程Ａ　：　５−（４−ジプロピルアミンベンゼンスル
ホニルアミノ）吉草酸 ２．７６ｇの５−アミノ吉草酸と２８２　の水酸化ナト
リウムを２８ｃｃの水に溶解してなる溶液に６．５ｇの
塩化４−ジプロピルアミノベンゼンスルホニル溶液を添
加し、次いて２８ｃｃのテトラヒドロフランを添加する
。この混合物を２時間かきまぜ続け６、テトラヒドロフ
ランを蒸発させ、反応媒体を酢酸を使用して酸性化し、
生した固形物を濾過し、水６ 洗し、乾燥する。６ｇの所期化合物を得た。１Ａｐ９５
〜９８°Ｃ０イソプロパツール／水混合物（１１）中で
結晶化した後、融点が９８〜９９℃の５ｇの化合物を得
た。

粁・Ｃｌ７Ｈ７８Ｎ、０４Ｓ 計算、０％５７．２８　　Ｈ％７．９２　　Ｎ％７．８
６実測：　　　　５１．３４　　　８．０　　　　　？
、９１王程Ｂ：１−１：４．−（ジプロピルアミノ）ヘ
ンセンスルホニル］−２−ピペリジノン ５、ｑの工程Ａで得た化合物を５０ｃｃの無水酢酸中で
５ｇの酢酸ナトリウムとともに２時間加熱還流する。こ
の混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、残留物を５０ｃ
ｃの水に溶解し、乾燥し、４．４ｇの所期の化合物を得
た。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン１：１）した後のＭｐ＝Ｉ０５〜１０８
℃。インプロパツール中で結晶化した後、３．２７の純
化合物を得た。Ｍｐ＝ｌＩＯ〜Ｉｌ１℃。

’Ａ　訴：　ｃ　＋　７Ｈ２８Ｎ　２０３Ｓ胴筒　０％
６０．３２　　Ｈ％７．７４　　Ｈ％８．２８実測：　
　　　６０．４８　　　７．８１　　　８．３６塩化４
−ジブロビルアミノヘンゼンスルホニルは次のように製
造した。

１０、　ｇ６ｇ（８，８６ｃｃに等価）のクロルスルホ
ン酸トリメチルンリルと５Ｑｃｃのジクロルメタンより
なる溶液に＋５°Ｃ〜＋１０’Ｃの間の温度で１０．２
１のＮ、Ｎ−−ジプロピルアニリン（Ａｎｎａｌｅｎ　
ｄｅｒ　　Ｃｈｅｍｉｅ２１４．１６８）を添加する。

この混合物を室温に戻し、蒸発乾固し、残留物をアセト
ンに溶解し、固形生成物を濾過し、乾燥する。４９の酸
を得、この化合物を１００ｃｃのジクロルメタンに溶解
し、２．６３９ノ五塩化りんを加え、混合物を４時間加
熱還流する。

これを室温に冷却し、蒸発乾固し、残留油状物をヘンセ
ンと水に溶解する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸
発させる。４．５ｇの浦秋物を得、これはそのまま次の
工程で使用する。

］二程Ａ：５　　（４−ピペリジニルヘンセンスルホニ
ルアミノ）吉匂酸 ３５１９の５−アミノ吉草酸と３６７の水酸化すｌ・リ
ウムを３５ＧＧの水に溶解してなる溶液に７．８９の塩
化１−ピペリンニルへンセンスルホニルヲ添加し、次い
て３５　ｃｃ、テトラヒＩ・ロフランを添加して溶液を
得る。温度が３５°Ｃに上５１１する。この混合物を室
温で４時間撹拌し続け、テＩ・ラヒトロフランを蒸発さ
せ、反応媒体を酢酸を使用して酸性化し、１ｏＯｃｃの
水で希釈し、クロロホルムで抽出し、有機相を乾燥し、
溶媒を減圧下に除去する。

５．８９の所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１５〜１２０°
Ｃｏイノプロパツール／水混合物（１１）中で結晶化し
た後、融点か１２０〜１２２°Ｃの化合物を得た。

乏Ｙ」１１　：　　Ｃ、、Ｈ２４Ｎ　　２０　４Ｓ計算
　０％５６．４５　　Ｈ％７．１０　　Ｎ％８２３実測
　　　　５６．１９　　　７．０５　　　　Ｐ、、　０
６エー桐−Ｂ：　１−　Ｃ４−（１−ピペリンニル）ヘ
ンセンスルボニル〕−２−ピペリノノノ ５ｇの工程Ａで得た化合物を５０ｃｃの’１ｊｊｊ水酢
酸中で５．りの酢酸ナトリウムとともに４時間加熱層９ 流する。この混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、残留
物を５Ｑｃｃの水で溶解し、濾過し、乾燥し、４、４ｇ
の粗製の所期化合物を得た。Ｍｐ＝　１４０〜１４５°
Ｃ０エタノール中で結晶化した後、３．４ｇの純化合物
を得た。Ｍｐ＝］、４５〜１４６°Ｃ６ ２＞　析　　　ＣＩ６８　２２Ｎ　　２０　３Ｓ訓算：
Ｃ％５９．６０　　Ｈ％６．８８　　Ｎ％８６９実測　
　　５９．５１　　　６．９７　　　８．６３塩化４−
ビペリジニルヘンゼンスルホニルは次のように製造した
。

８４６ｇの三酸化硫黄を４５ｃｃの塩化メチレン中に含
み、そして００Ｃ〜−５℃に冷却した溶液に９３ｇのジ
オキサン、次いて４５ｃｃの塩化メチレンに溶解した１
７１　のＮ−フェニルピペリジンを滴下する。この混合
物を室温に戻し、次いて１時間加熱還流し、蒸発乾固さ
せ、残留物を１０％濃度の炭酸ナト１．Ｊラム溶液て中
和し、水性相を濃縮し、残留物を乾燥し、２００ｃｃの
塩化ホスホリル及び２１８ｙの五塩化りんにより室温で
１２時間処理する。混合物を蒸発させ、残留物を少量の
水を含０ むクロロボルムで溶解し、有機相を分離し、硫酸ナトリ
ウトて乾燥し、ｌ濾過し、溶媒を蒸発させる。

１９ｇの所期化合物を得、これは次の下＋゛）゛にその
まま使用する。

工程Ａ、５−〔４−（ｌ−ヘキヅヒ１〜ロアセピニル）
ベンセンスルホニルアミノ〕占修酸２５６ｇの５−アミ
ノ吉草酸と２．６３Ｌｌの水酸化すｉ・リウムを６０ｃ
ｃの水に溶解し−Ｃなる溶液に６ｇの塩化４−ヘキザヒ
トロアゼビニルヘンセンスルホニルを添加し、次いで６
Ｑｃｃのテトラヒドロフランを添加して溶液を得る。こ
の混合物を室温で２時間撹拌し続け、テトラヒドロフラ
ンを蒸発させ、反応媒体を酢酸を使用して酸性化し、沈
殿をｌ濾過し、水洗し、乾燥し、４．６５９の所期化合
物を得た。

Ｍｐ＝　１３５〜１４０°Ｃ０イソプロパツール中で結
晶化した後、融点が１３９〜１４００Ｃの化合物を得た
。

公団：　Ｃ、、Ｉｔ　２６Ｎ　、Ｏ、Ｓ計算　０％５７
６０　１１％７．３９　　Ｎ％７．９０実測　　　５７
．４６　　　７．３７　　　７．９８ＩｆｕＢ：Ｉ　　
　Ｃ４（１−ヘキサヒドロアセビニル）ベンゼンスルホ
ニル〕−２−ピペリジノン４ｇの工程へて得た化合物を
３Ｑｃｃの無水酢酸中で４ｇの酢酸ナトリウムとともに
１時間加熱還流する。この混合物を室温に冷却し、蒸発
乾固し、残留物を６０ＧＧの水で溶解し、ｌ濾過し、乾
燥し、３５９の所期化合物を得た。イソプロパツール中
で結晶化した後、２．３３の所期化合物を得た。Ｍ　ｐ
　＝１６４〜１６５°Ｃ０ 公１ｆＦ　：　Ｃ１７Ｈ２４Ｎ　７．０３Ｓ計算　０％
６０．６９　　Ｈ％７゜１９　　Ｈ％８．３３実４Ｘリ
　　　　　　　　　６（ｉ、　７５　　　　　　　　７
．０９　　　　　　　　８．４１塩化４−ヘキサヒドロ
アセビニルベンゼンスルホニルは次のように製造した。

２．６４ｇの三酸化硫黄を７８ｃｃの塩化メチレン中に
含み、そして＋５°Ｃ〜→−ＩＯ°Ｃの間に冷却した溶
液に２．９１ｇのジオキサン、次いて５．２６９の１−
フェニルへキサヒドロアセピン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　４１、ｌｏｔ〜＋０６　　（１９８５））を５３ｃ
ｃの塩化メチレンに溶解したものを滴下する。この混合
物を室温に戻し、次いて２時間加熱還流し、室温まで再
び冷却し、？ＪＥ液に２００ｃｃのエチルエーテルを加
え、沈殿を７濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、７．
２ｇの酸（Ｍｐ＝２３５°Ｃ１分解）を得、この酸を３
６ｃｃの塩化メチレンに溶解した３６ｃｃの塩化ホスホ
リル及び５．８７　ｇの五塩化りんにより室温で４時間
処理する。この混合物を蒸発乾固し、残留物を１ｏｏｃ
ｃの水及び１５０ｃｃのクロロホルムで溶解し、有機相
を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸
発させる。６．６ｇの所期化合物を得た。ｇｐ８５〜８
８°ｃ。

其程−Ａ：５−［４−（１−アザシクロオクチル）ヘン
ゼンスルホニルアミノ〕吉草酸 １、８２９の５−アミノ吉草酸と１．８７９の水酸化ナ
トリウムを４５ｃｃの水に溶解してなる溶液に４鉤の塩
化４−アザシクロオクチルベンゼンスルホニル３ ヲ添加し、次いて４５ｃｃのテトラヒドロフランを添加
して溶液を得る。この混合物を室温で２時間撹拌し続け
、テトラヒドロフランを蒸発させ、反応媒体を酢酸を使
用して酸性化し、沈殿をｌ濾過し、水洗し、乾燥し、３
．６ｇの所期化合物を得た。ｍｐ−１４９〜１５０°Ｃ
０イソプロパ／−ル／水混合物（１・１）中で結晶化し
た後、融点か１５３〜１５４°Ｃの化合物を得た。

分析　Ｃ、、ｔ−１、、Ｎ　２０４Ｓ 計算、０％５１１６７　　Ｈ％７．６６　　Ｎ％７．６
０実測　　　５８．７６　　　７．５６　　　７．７４
工程Ｂ、ｌ−［４−、（１−アザシクロオクチル）ペン
センスルホニル〕−２−ピペリジノン３．４ｇの工程Ａ
で得た化合物を６８Ｇｃの無水酢酸中で３．４ｇの酢酸
ナトリウムとともに１時間加熱還流する。この混合物を
室温まで冷却し、蒸発乾固し、残留物を５Ｑｃｃの水で
酸性化し、濾過し、乾燥し、２８７タの所期化合物を得
た。１ｌｌｐ＝　１５０〜１５２°Ｃｏインプロパツー
ル中で結晶化した後、１．９ｇの純化合物を得た。Ｍｐ
＝１．５２〜１５３°Ｃ８４ 分析：　Ｃ＋ｓＨｔａＮ　２０３Ｓ 計算、０％６１．６８　　Ｈ％７４８　Ｎ％７９９実測
　　　６１．５０　　　７．５０　　　７．８６塩化４
−アザシクロオクチルベンゼンスルホニルを次のように
製造した。

工程Ａｌ１−アザシクロオクチルベンゼン４．３９のナ
トリウムアミド　（トルエン中５０％の濃度）を１８．
９ｃｃ　（１６，９ｇに等価）のへブタメチレンアミン
に懸澗させて、１００°Ｃに２０分間加熱し、７、８５
　ｊＪ　（５，０３ｃｃに等価）のブロムベンゼンに滴
下する。反応媒体を１８時間加熱還流し、室温に冷却し
、５０ｃｃの水を添加する。１ｏｏｃｃのベンゼンを加
え、有機相を分離し、５％濃度の塩酸水溶液を使用して
抽出し、油相を分離し、エチルエーテルで抽出し、乾燥
し、溶媒を除去する。残留物（Ｂｐ＝　１ｔｇ〜１２０
°Ｃ／　０．５．ｗｘｌｌｇ）を蒸留した後、９．４９
の所期化合物を得た。

Ｍｌ’ｉ　　：、　　Ｃ、、Ｈ、□Ｎ 計算・０％８２．４８　１−ｉ％１０゜１２　　Ｎ％７
．４０実測：　　　　８２，２８　　　　９，９５　　
　７．５２工程Ｂ　　塩化４−アザンクロオクチルベン
センスルポニル ３９７ｇの三酸化硫黄を４Ｑｃｃの塩化メチレン中に含
み、そして＋５°Ｃ〜→−１０’Ｃに冷却した／８液に
４．３６ｇのジオキサン、次いて９．４７の１−アザノ
クロオクチルベンセンを滴下する。混合物を室温に戻し
、次いで１時間加熱還流する。これを再び室温まで冷却
し、２００ｃｃのエチルエーテルで希釈し、γ濾過し、
乾燥した後、＋３．３．の酸をｉす、この酸を５Ｑｃｃ
の塩化ホスホリルに溶解した１０．３４９の五塩化りん
及び５０ｃｃの塩化メチレンにより室温で３時間処理す
る。この混合物を蒸発乾固し、残留物を水とクロロホル
ムで溶解し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、１濾過し、蒸発させる。１３７の所期化合物を得た。

製薬組−成物の例 ａ）下記の処方による錠剤を調製した。

例２の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・１．ＯＩＹ賦　形　剤・・・・・１錠３００ｕｇ
とするに要する量（賦形剤の詳細　ラクトース、小麦て
んふん、処理でんぷん、米でんぷん、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク） １））　　下記の処方による硬質セラチノｈプセルを調
製　し　ブこ。

例４の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・２０ｖｔｇ賦　形　剤・・・・・３００ｘｇの硬
質カプセルとするに要する量 （賦形剤の詳細　タルク、ステアリン酸マグネシウム、
エーロノル） 生化学的及び製薬的研究 １）各種の大脳受容体に対する結合 本発明の２つの重要な例によって得られた結果を、下記
の表に示す。

ａ）ムスカリン受容体１ これは、体重１５０〜２００９の）Ｉｆｆラノｈ（ｌｆ
ｆａＣｒｅｃｌｏ）の脳から取り出し、ｐ１１フイのＩ
　ＯｍＭ　Ｎａ／　Ｋ緩衝液中でポリトロン（Ｐｏ１ｙ
ｔｒｏｎ）を用いて粉末化した皮質から調製した。ホモ
シネ−１・したものの一部０釦りを０．２５ｎＭの′Ｈ
−ピレンセビン（ｌｉｉ独で、　被検化合物と共に、又
は１０　“Ｍ過剰のビア 定するために））の存在下で２５°Ｃにおいて６０分間
インキュベートした後に、インキュヘート物を冷却し、
濾過した。

濾過は、００５％のポリエチレンイミン溶液中で予め洗
浄したＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／　Ｃ’１戸紙を用いて実
施した。この濾紙を５屑σずつのｐＨ７，４のｌ０ｍＭ
Ｎａ／に燗酸塩緩衝液で３回洗浄し、次いで液体シンチ
レーンヨンによって測定した。

ｂ）ムスカリン受容体２ これは、体重１５０〜２００９の雄ラント（ｌｌ’ｆａ
Ｃｒｅｄｏ）の脳から調製した。

この脳を０．３２Ｍショ糖溶液中で粉末化した（テフロ
ンガラス使用）。ボモジ不一卜したものを１０００Ｇに
おいて１０分間遠心分離にかけた（０〜４°Ｃ）。

得られた上澄み液を集め、３０□０ＯＯＧにおいて１５
分間遠心分離にかけた（０〜４°Ｃ）。

沈積物をｐＨ７，５の５０ｍＭトリス緩衝液中に懸濁さ
せ、この新たにホモジネートしたものを再び８ ３０　ｆ）ＯＯＧにおいて１５分間遠心分離にかけた（
０〜４°Ｃ）。

上澄み液を除去した後の沈積物は、直接使用することも
てき、また−３０　°Ｃにおいて１か月間まで保存して
おくこともできる。

１つの実験のためには、まずこの沈積物を必要ならば周
囲湿度で解かし、Ｄｏｕｎｃｅを用いてｐｌ＋７．５の
５０ｍＭトリス緩衝液中に再懸濁さぜる。その２ｘ　ｃ
ｔ　ｂｉを０．３ｘＭの”　ｌ（−ヘンンル酸キヌクリ
ノニル（単独で、被検化合物と共に又は結合した非特異
的放射能を測定するために１０−！′Ｍのヘンズアトロ
ピンと共に）の存在下で、２５°Ｃにおいて６０分間イ
ンキュベートする。

インキュヘート期間の終ｒ時に、インキュヘート管を４
°Ｃに冷却し、ＷｈａＬｍａｎ　ＧＦ／　Ｃ：ｊ”紙を
用いて素早く濾過する。このか紙を５ｘＣずつのｐｌ＋
７．５の５０ｍｕｈリス緩衝液で３回洗浄し、次いて液
体／ンチレー／コン（ヘンリー・Ｉ・ヤマムラ（ｌｆｅ
ｎｒｙＴ　　Ｙａｍａｍｕｒａ）及びソロモン・Ｉｌ・
スナイター（Ｓｏｌｏｍｏｎ　Ｉｌ、　５ｎｙｄｃｒ）
、［アメリカ合衆国す／ヨナル科学γカテミー会報（Ｐ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　　ｔｈｅＮａｔｉｏｎａ
ｌΔｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ　ｏｒ　ｔｈ
ｅ　Ｕ、Ｓ、Ａ、）ｊ、第７１巻（１９７４年）、第５
号、第１７２５〜１７２９頁）によって測定した。

その結果を１ｃ５ｏ　（特異的に結合した放射能を５０
％抑止するのに必要な濃度）で表わす。

表　　　１ 例２．４及び５の化合物は、ムスカリン受容体に対して
、主としてＭ、型の受容体に対して著しい有用な親和性
を示す。これに対して、この化合物は、ｌ・−パミン受
容体、セロトニン受容体（５１１１’及び５ＨＴ、）、
ベンゾンアセビン受容体、ＧＡＢ人受容体、ア１ヘレナ
リン受容体（α１、α２、β１１β２）又はさらに阿片
受容体（ｍｕ、に）を含めた他の被検受容体に対しては
ご（僅かな親和性を月くした（　Ｉｃ５．＞　５．００
０〜１０，０００）。

２）各種の腸骨容体との相互作用及び親和性化合物と各
種の受容体との相互作用を、下記の方法に従ってモルモ
ットから切り取った回腸について評価した。

２５〜３ｃｔｘのモルモットの回腸片を洗浄し、３７℃
のタイロード液１０１１１Ｑを入れた浴中に即座につる
し、酸素９５％と二酸化炭素５％との混合物を通じた。

少なくとも３０分の間安定化させた後に、調製物をｌｙ
の一定張力下に保ぢなから、ポリグラフに接続したゲー
ジによって収縮を記録した。作動作用を次のようにして
評価した。即ち、化合物を最大濃度を示すのに必要な期
間、切り取った組織と接触させておく。次いでこれをタ
イロード液で洗浄した。調製物がその基準線に戻った後
に初めて下記の薬量を添加した。参照用物質としてアレ
コリンを使用した。アセチルコリン（ＩＸＩＯ−’Ｍ）
、ヒスタミン（ＩＸＩＯ−’Ｍ）１ 及び塩化バリウム（２Ｘ１０−’Ｍ）によって誘発され
る収縮について拮抗作用を評価した。参照用物質として
アトロピン、ジフェンヒドラミン及びパパへリンを使用
した。作動薬を添加する前の接触期間は１分だった。

各化合物について、４〜６個の異なる濃度及び３〜５個
の独立した試験によって薬量一応答曲線を得た。作動活
性をＩ）Ｄ２　（最大作用の５０％をもたらす薬量の負
の対数）で表わす。拮抗活性を１（、。（最大応答を５
０％抑止する濃度）で表わす。

例２．４及び５の化合物を用いて得られた結果を下記の
表に示す。

２ 表　　　２ モルモットの切り取った回腸についての生体外研究から
、本発明の化合物は強力な抗ムスカリン剤であるという
ことがわかった。これらはアセチルコリンによって誘発
される収縮には拮抗作用を有し、ヒスタミン及び塩化バ
リウムによって誘発される収縮には拮抗作用がない。

３）生体内抗フリン作働作用 カルバコールによって誘発されるコリン様作用を抑止す
る能力を評価することによって、本発明の化合物の抗フ
リン作働活性を測定した。参照用物質として硫酸アトロ
ビンを使用した。

体１１ｉ２５〜３０９のＣＤ＋種雄マウスを使用する。

これらを６匹ずつのグループに分け、段階的な濃度の被
検化合物又は対照用０２５％メチルセルロースで腹腔内
経路で処理した。各薬量について１２匹の動物を使用し
た。化合物の投与の３０分後に、生理的塩水中に溶解さ
せたカルバコール１　ｖｔｇ／　ｋｇをマウスに皮下注
射した。

カルバフールの注射の３０分後に、各動物を検査して下
痢、流況及び目の潤みがあるかどうかを評価し７た。ま
た、直腸内に約１５Ｇ〃挿入［また熱電対を用いて、体
ρ１を記録した。

全ての対照用マウスにおいて力ルハコールハ下痢、÷←
流７延及び目の潤みを誘発し、直腸内の温度を約２５°
Ｃ低下させた。

各化合物について、カルバフールによって誘発される末
梢コリン刺激症状の発現を動物の５０％において抑止す
ることのてきる薬量及びコリン作動薬によって誘発され
る体温低下作用を１°Ｃ増大させることのできる薬量を
測定（７、下記の表に記録する。

表　　　３ 得られた結果は、アトロピンとは対照的に、本発明の化
合物は生体内て脂肪系に対して選択的な抗コリン作（・
υＩ作用を発揮するということを小ず。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１はベンゼン環の任意の位置にあってよ
   く、 （ａ）８個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽
   和の線状、分岐状若しくは環状のアルキル基、 （ｂ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２及びＲ＿３は同一又は異なっていてよく
   、水素原子又は８個までの炭素原子を含有する飽和若し
   くは不飽和の線状アルキル基を表わすか、又はそれらが
   結合している窒素原子と一緒になって炭素複素環式基（
   他の複素原子を含有し得る）を形成する） の基、 （ｃ）基ＯＲ’（ここでＲ’は水素原子、８個までの炭
   素原子を含有する線状、分岐状若しくは環状のアルキル
   基又は１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表
   わす）、又は （ｄ）基ＳＲ＿４若しくはＳ（Ｏ）Ｒ＿５（ここでＲ＿
   ４及びＲ＿５は８個までの炭素原子を含有する飽和又は
   不飽和の線状、分岐状又は環状のアルキル基を表わす）
   を表わす）の基を表わすか、或るいは、 Ｒはナフチル基（基Ｒ’＿１により置換されていてよい
   。Ｒ’＿１はＲ＿１について上で記載した定義の一つを
   とることができる）を表わす〕の化合物。 ２）Ｒが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿１は請求項１と同じ意味を有する）の基を
   表わす請求項１記載の式（ I ）の化合物。 ３）基Ｒ＿１が４−位にある請求項２記載の式（ I ）
   の化合物。 ４）基Ｒ＿１が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ’＿２及びＲ’＿３は、同一又は異なってい
   てよく、８個までの炭素原子を含有する線状若しくは分
   岐状のアルキル基を表わすか、又はそれらが結合してい
   る窒素原子と一緒になって複素環を形成する） の基を表わす請求項２又は３記載の式（ I ）の化合物
   。 ５）Ｒ’＿１及びＲ’＿２が同一又は異なっていてよく
   、４個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす請
   求項４記載の式（ I ）の化合物。 ６）Ｒ＿１がピペリジニル基を表わす請求項４記載の式
   （ I ）の化合物。 ７）Ｒ＿１がヘキサヒドロアゼピニル基を表わす請求項
   ４記載の式（ I ）の化合物。 ８）化合物名が下記の通りの請求項１記載の化合物。 １−〔４−（ジエチルアミノ）ベンゼンスルホニル〕−
   ２−ピペリジノン １−〔４−（１−ピペリジニル）ベンゼンスルホニル〕
   −２−ピペリジノン １−〔４−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）ベンゼンス
   ルホニル〕−２−ピペリジノン ９）請求項１記載の式（ I ）の化合物を製造する方法
   であって、次式（II） Ｒ−ＳＯ＿２−Ｈａｌ（II） （ここでＨａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒは上記
   の意味を有する） の化合物に次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の５−アミノ吉草酸を作用させて次式（IV）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） の化合物を得、この化合物を環化して式（ I ）の対応
   化合物を得ることを特徴とする式（ I ）の化合物の製
   造方法。 １０）薬剤としての請求項１〜７のいずれかに記載の式
   （ I ）の化合物。 １１）薬剤としての請求項８記載の式（ I ）の化合物
   。 １２）請求項１０又は１１記載の薬剤の少なくとも１種
   を含有する製薬組成物。 １３）新規工業用化合物としての請求項９記載の式（I
   V）の化合物。