HUT53872A - Process for producing 1-arylsulfonyl-2-piperidine derivatives - Google Patents
Process for producing 1-arylsulfonyl-2-piperidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT53872A HUT53872A HU90878A HU87890A HUT53872A HU T53872 A HUT53872 A HU T53872A HU 90878 A HU90878 A HU 90878A HU 87890 A HU87890 A HU 87890A HU T53872 A HUT53872 A HU T53872A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- carbon atoms
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- -1 η-propyl Chemical group 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 4
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VYKKLMZNUHGZAK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-piperidin-1-ylphenyl)sulfonylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCCCC2)C=C1 VYKKLMZNUHGZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPGVCNUSQZPTBG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(azepan-1-yl)phenyl]sulfonylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCCCCC2)C=C1 OPGVCNUSQZPTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVVQGGSBOHQUPK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)phenyl]sulfonylpiperidin-2-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)CCCC1 VVVQGGSBOHQUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGJLCSUAMWWETH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dipropylamino)phenyl]sulfonylpiperidin-2-one Chemical compound C1=CC(N(CCC)CCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)CCCC1 VGJLCSUAMWWETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGZYPFDBPZOCFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1NCCCCC1 MGZYPFDBPZOCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSQBYWCPXXLYOO-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCN(CCC)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GSQBYWCPXXLYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIHQHAOPTSHEGF-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1N1CCCCC1 NIHQHAOPTSHEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRWINGRFBDQNLJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(azocan-1-yl)phenyl]sulfonylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCCCCCC2)C=C1 PRWINGRFBDQNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVBSQUCIVKRLM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(diethylamino)phenyl]sulfonylpiperidin-2-one Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)CCCC1 NJVBSQUCIVKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZJGQBSPNMEF-UHFFFAOYSA-N 1-phenylazepane Chemical compound C1CCCCCN1C1=CC=CC=C1 YMDZJGQBSPNMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKCPYHQXCYWJBJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylazocane Chemical compound C1CCCCCCN1C1=CC=CC=C1 GKCPYHQXCYWJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIIGPPHRZKRNSP-UHFFFAOYSA-N 2-(azocan-4-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1CCNCCCC1 IIIGPPHRZKRNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USMOFKMCIDJIBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 USMOFKMCIDJIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQAIFXZCMVBDT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CN(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 RTQAIFXZCMVBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000065675 Cyclops Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000011096 Papaver Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWQONZVLXJGXHV-UHFFFAOYSA-N [chlorosulfonyloxy(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)OS(Cl)(=O)=O QWQONZVLXJGXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical group C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti, ahol
R jelentése vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol R^ a benzolgyűrű bármely helyzetéhez kapcsolódhat és jelenthet vagy egy legfeljebb 8 szénatomos telített vagy telítetlen, egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoportot, vagy egy (b) általános képletű csoportot, ahol R2 és R^ jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy egy legfeljebb 8 szénatomos telített vagy telítetlen egyenes szénláncú alkilcsoport vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkothatnak, amely adott esetben további heteroatomot is tartalmazhat, vagy egy -DR' képletű csoportot, ahol R' jelentése hidrogénatom, egy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, vagy egy legfeljebb 14 szénatomos arilcsoport, vagy egy -SR^ vagy -S(O)R3 képletű csoportot, ahol R^ és R^ jelentése egy legfeljebb 8 szénatomos telített vagy telítetlen, egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, vagy egy naftilcsoport, amely adott esetben egy R'^ csoporttal lehet helyettesítve, ahol R'^ jelentése megegyezik R^ jelentésével.
Az alkilcsoport kifjezésen előnyösen egy olyan alkilcsoportot értünk, amely 1-6 szénatomot tartalmaz, ilyenek például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, η-hexil-, ciklop.ropil, ciklobutil, ciklopentil vagy ciklohexil-csoport.
A telítetlen alkilcsoport kifejezésen előnyösen etenil-, ·· ν • · ··· · ·
..· ··:· ·· ·ν· ·· · <
• ·· • · · ··· ·· propenil- vagy butenilcsoportot értünk.
Ha R2 és R-j a közbezárt nitrogénatommal egy heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben egy másik heteroatomot is tartalmaz, akkor ez a csoport előnyösen egy piperidil-, piperazinil-, morfolinil-, pirrolidinil-, hexahidro-azepin- vagy oktahidro-azocin-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R^ jelentése a fenti, még előnyösebbek azok, ahol R^ a 4-helyzetben kapcsolódik, és előnyösek még azok, ahol R·^ jelentése egy (b‘) képletű csoport, ahol R2' és R-5' jelentése azonos vagy eltérő, éspedig egy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkotnak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen megemlítendők azok, amelyekben R^' és R2' jelentése azonos vagy eltérő, éspedig 1, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, valamint azok, amelyekben R^ jelentése piperidinilvagy hexahidro-azepin-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek :>
közül különösen fontosak a 2., 4. és 5. példa szerinti vegyületek.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen specifikus és szelektív antimuszkarin aktivitással.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók, amelyek különböző görcsös rendellenességek kezelésére hasz4 nálhatók a gasztroenterológia, nőgyógyászat, szülészet, urológia, hepatológia és radiológia területén.
A gyógyszerkészítmények közül különösen hasznosak azok, amelyek a 2., 4. vagy 5. példa szerinti vegyületet tartalmazzák.
Az alkalmazott dózis változhat a kezelendő állapottól, a kezelendő személytől és az adagolás módjától függően, rendszerint naponta 10 mg és 1 g közötti, például 30 és 60 mg közötti, naponta egy vagy több adagban orálisan adagolva.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, a humán gyógyászatban szokásosan alkalmazott adagolási formában, például egyszerű vagy cukorral bevont tabletták, kemény zselatinkapszulák, granulátumok, kúpok vagy injekciós készítmények, amelyeket a szokásos gyógyszerkészítési módszerekkel állíthatunk elő.
A hatóanyag mellett ezek a készítmények tartalmazhatnak szokásosan alkalmazott segédanyagokat, mint például Ítalkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hordozót, állati vagy növényi eredetű zsiradékot, paraffinszármazékokat, glikolokat, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgálószereket és konzerválóanyagokat.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése a fenti, egy (III) általános képletű 5-amino-valerilsavval reagáltatjuk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet ciklizáljuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módja szerint • ·
- a (II) általános képletű vegyület és az 5-amino-valerin- sav kondenzációját a klasszikus Schotten-Baumann körülmények között, egy bázis, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban hajtjuk végre;
- a (IV) általános képletű vegyület ciklizálását egy savanhidrid, például ecetsavanhidrid segítségével, vagy más kondenzálószer, például kénsav, foszforsav-anhidrid, foszforsav, metafoszforsav, diciklohexil-karbodiimid segítségével piridin vagy bisz(trimetil-szilil)-amin és trimetil-szilil-klorid jelenlétében hajtjuk végre.
A (II) általános képletű kiindulóanyagok ismertek, illetve ismert módszerekkel előállíthatok (1. Houben Weyl, 3_, Ch 18 /1955/).
A kiindulóanyagok előállítását a 3., 4., 5. és 6. példában ismertettük.
A találmány szerinti eljárásban kapott (IV) általános képletű vegyületek új intermedierek.
A találmány szerinti eljárást a következő, nemkorlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.
1. példa l-/4-(Dimetil-amino)-benzolszulfonil/-2-piperidinon
A/ lépés: 5-(4-Dimetil-amino-benzolszulfonil-amino)-valerilsav
4,4 g 4-dimetil-amino-benzolszulfonil-kloridot (Chem.
Bér. 43, 3038, /1910/) hozzáadunk 2,34 g 5-amino-valerilsav és 2,4 g nátrium-hidroxid 24 ml vízzel készült oldatához, • ·
majd hozzáadunk az elegyhez 24 ml tetrahidrofuránt. A hőmérséklet 36 °C-ra emelkedik. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, a maradékot ecetsavval megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. így 3,7 g kívánt terméket kapunk, o.p. 105-110 °C.
Izopropanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 118-120 °C olvadáspontú terméket kapunk.
Elemanalízis a C^E^g^O^S képletre:
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| számított: | 51,98 | 6,71 | 9,33 |
| talált: | 51,85 | 6,77 | 9,28. |
B/ lépés: l-/4-(Dimetil-amino)-benzolszulfonil7-2-piperidinon
4,8 g A/ lépésben kapott terméket és 4,8 g nátrium-acetátot ml ecetsavanhidridben 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, száraz ra pároljuk, és a maradékot 50 ml vízzel feloldjuk, leszűrjük, és megszárítjuk. így 3,7 g kívánt nyers terméket kapunk, o.p.: 165-170 °C. Etanolból történő átkristályosífással 2,9 g tiszta terméket kapunk, o.p.: 169-171 °C.
Elemanalízis számított:
talált:
| 131823 | cpic iic; | |
| C (%) | H (%) | N (%) |
| 55,30 | 6,43 | 9,92 |
| 55,5 | 6,5 | 9,8. |
2. példa l-/4-(dietil-amincj-benzolszulfonil-amino/-valerilsav
A/ lépés: 5-(4-Dietil-amino-benzolszulfonil-amino)-valerilsav
2,5 g 4-dietil-amino-benzolszulfonil-kloridot hozzáadunk
1,17 g 5-amino-valerilsav és 1,2 g nátrium-hidroxid 12 ml vízzel készült oldatához, majd az elegyhez hozzáadunk 12 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, a maradékot ecetsavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. így 2,2 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 106-108 °C. Izopropanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 109-110 °C olvadáspontú terméket kapunk.
| Elemanalízis a Cképletre: | N (¾) | |
| C (%) | H (%) | |
| számított: 54,86 | 7,36 | 8,53 |
| talált: 54,63 | 7,28 | 8,65. |
| B/ lépés: |
l-/4-(Dietil-amino)-benzolszulfonil7-2-piperidinon g A/ lépés szerint kapott terméket 2 g nátrium-acetáttal együtt 20 ml ecetsavanhidridben 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot kloroform és víz elegyével felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, és megszárítjuk, az oldószereket eltávolítjuk, így 1,8 g kívánt nyers terméket kapunk, o.p.: 118-120 °C. Izopropanolból átkristályosítva 1,2 g tiszta terméket kapunk, o.p.: 122-123 °C.
• ·· · ·· · · · • ··· · · • · · · · · ··« *· ·
Elemanalízis a képletre:
·· «
• · « ·
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| számított: | 58,04 | 7,14 | 9,02 |
| talált: | 58,28 | 7,34 | 9,09. |
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(dieti1-amino)-benzolszulfonil-kloridot a 33 578 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés szerinti módon állítottuk elő.
3. példa l-/4-(Dipropil-amino)-benzolszulfonil/-2-piperidinon
A/ lépés:
5-(4-Dipropil-amino-benzolszulfőni1-amino)-valerilsav
6,5 g 4-dipropil-amino-benzolszulfonil-kloridot oldatban hozzáadunk 2,76 g 5-amino-valerilsav és 2,82 g nátrium-hidroxid 28 ml vízzel készült oldatához, majd az elegyhez hozzáadunk 28 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, a maradékot ecetsavval megsavanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 6 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 95-98 °C. Izopropanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva
| 5 g terméket | kapunk, o.p.: 98-99 °C. | ||
| Elemanalízis | a C-^E^g^O^S képletre: | ||
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| számított: | 57,28 | 7,92 | 7,86 |
| talált: | 57,34 | 8,0 | 7,91. |
B/ lépés:
1- /4 -(Di prop il-amino) - benzol szulfonil_/-2-piperidinon g A/ lépésben kapott terméket 5 g nátrium-acetáttal ml ecetsavanhidridben 2 óra hosszat vissza folyató hűtő alatt • · ·· i
- 9 ·· ·· forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük, és megszárítjuk, majd szilikagélen végzett kromatográfiával (eluálószer: etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányű elegye) 4,4 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 105-108 °C. Izopropanolból átkristályosítva 3,2 g tiszta terméket kapunk, o.p.: 110-115 °C.
képletre:
Elemanalízis a
| C (%) | H (%) | |
| számított: | 60,32 | 7,74 |
| talált: | 60,48 | 7,81 |
N (%)
8,28
8,36 .
A 4-dipropil-amino-benzolszulfonil-kloridot a következőképpen készítjük:
10,2 g Ν, N-dipropil-anilint (Annáién dér Chemie 214, 168) +5 és +10 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 10,86 g. (8,86 ml-rel ekvivalens) trimetil-szilil-klór-szulfonát 50 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szárazra pároljuk, a maradékot acetonnal felvesszük, és a szilárd anyagot leszűrjük, és megszárítjuk. így 4,9 g savat kapunk, amelyet 100 ml diklór-metánnal felveszünk, hozzáadunk 2,63 g foszfor-pentakloridot, és az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, szárazra pároljuk, és a kapott olajat benzol és víz elegyével felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk, és az oldószereket lepároljuk. így 4,5 g olajos terméket kapunk, amelyet úgy, ahogy van, felhasználunk.
• · · · ·· · · · • ··· · · • · ···· ·· · ·· ·
4. példa l-/4-(l-Piperidinil)-benzolszulfonil7-2-piperidinon
A/ lépés: 5-(4-Piperidinil-benzolszulfonil-amino)-valerilsav
7,8 g 4-piperidinil-benzolszulfonil-kloridot hozzáadunk
3,51 g 5-amino-valerilsav és 3,6 g nátrium-hidroxid 35 ml vízzel készült oldatához, majd az elegyhez hozzáadunk 35 ml tetrahidrofuránt. A hőmérséklet 35 °C~ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, a maradékot ecetsavval megsavanyítjuk, 100 ml vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, így
5,8 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 115-120 °C. Izopropanol és víz 1:1 térfogatarányű elegyéből átkristályosítva 120-122 °C
| olvadásponté terméket kapunk. | ||
| Elemanalízis a | képletre: | |
| C (%) | H (%) | N (%) |
| számított: 56,45 | 7,10 | 8,23 |
| talált: 56,19 | 7,05 | 8,06. |
| B/ lépés: |
l-/4-(l-Piperidinil)-benzolszulfonil_7-2-piperidinon g A/ lépés szerinti terméket 5 g nátrium-acetáttal együtt 50 ml ecetsavanhidridben 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük, leszűrjük, megszárítjuk, így 4,4 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 140-145 °C. Etanolból átkristályosítva 3,4 g tiszta terméket kapunk, o.p.: 145-146 °C.
• ·· ·
4 · ·
- 11 Elemanalízis a cigH22N203S képletre:
C (%)
H (%) számított: 59,60
6,88 talált: 59,51
6,97
N (%)
8,69
8,63.
A 4-piperidinil-benzolszulfonil-kloridot a következőképpen állítjuk elő:
8,46 g kén-trioxid 45 ml metilén-kloriddal készült, és -5 °C közé lehűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 9,3 g dioxánt, majd 17,1 g N-fenil-piperidin 45 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután szárazra pároljuk, a maradékot 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, a vizes fázist betöményítjük, és a maradékot megszárítjuk, majd hozzáadunk 200 ml foszforil-kloridot és 21,8 g foszfor-pentakloridot, és 12 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot kevés vizet tartalmazó kloroformmal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. így 19 g kívánt terméket kapunk, amelyet úgy, ahogy van, felhasználunk.
5. példa
1-/4-(1-Hexahidro-azepinil)-benzolszulfonil7-2-piperidinon A/ lépés: 5-/4-(l-Hexahidro-azepinil)-benzolszulfonil-amino7-valerilsav g 4-hexahidro-azepinil-benzolszulfonil-kloridot hozzáadunk 2,56 g 5-amino-valerilsav és 2,63 g nátrium-hidroxid 60 ml *· · · ·4 * · · ·· · « ·♦· · · · ·· vízzel készült oldatához, majd az elegyhez hozzáadunk 60 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, a maradékot ecetsavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. így 4,65 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 135-140 °C. Izopropanolból átkristályosítva 139-140 °C olvadáspontú terméket kapunk.
Elemanalízis a C^H^^O^S képletre:
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| számított: | 57,60 | 7,39 | 7,90 |
| talált: | 57,46 | 7,37 | 7,98. |
| B/ lépés: |
1-/4-(1-Hexahidro-azepinil)-benzolszulfonil/-2-piperidinon g A/ lépés szerinti terméket 4 g nátrium-acetáttal 80 ml ecetsavanhidridben egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot 60 ml vízzel felvesszük, leszűrjük, és megszárítjuk. így 3,5 g kívánt terméket kapunk. Izopropanolból átkristályosítva 2,3 g terméket kapunk, o.p.: 164-165 °C. Elemanalízis a ci7H24N2°3^ képletre:
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| számított: | 60,69 | 7,19 | 8,33 |
| talált: | 60,75 | 7,09 | 8,41. |
A 4-hexahidro-azepinil-benzolszulfonil-kloridot a következő képpen készítjük:
2,64 g kén-trioxid 78 ml metilén-kloriddal készült, +5 és +10 °C közé hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 2,91 g
dioxánt, majd 5,26 g 1-fenil-hexahidro-azepin (Tetrahedron,
41, /1985/ p. 101-106) 53 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután szobahőmérsékletre visszahűtjük, és hozzáadunk 200 ml etil-étert. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, megszárítjuk, így 7,2 g savat kapunk (o.p.: 235 °C, bomlik), amelyet 36 ml foszforil-klorid és 36 ml metilén-klorid és 5,87 g foszfor-pentaklorid elegyével 4 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatunk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml vízzel és
150 ml kloroformmal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. így 6,6 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 85-88 °C.
6. példa l-/4-(l-Azaciklooktil)-benzolszulfonil/-2-piperidinon
A/ lépés:
5-/4-(l-Azaciklooktil)-benzolszulfonil-amino_7-valerilsav
4,5 g 4-azaciklooktil-benzolszulfonil-kloridot hozzáadunk 1,82 g 5-amino-valerilsav és 1,87 g nátrium-hidroxid 45 ml vízzel készült oldatához, majd az elegyhez hozzáadunk 45 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet két óra hosszat szobahőmér sékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, a maradékot ecetsavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, így 3,6 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 149-150 °C. Izopropanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 153-154 °C olvadáspontú terméket kapunk.
Elemanalízis a
C számított: 58,67 talált: 58,76
(%) képletre:
| H (%) | N (%) |
| 7,66 | 7,60 |
| 7,56 | 7,74. |
• 9 « ·· · · · • ··· · · • · ···· ·*· ·· ·
I •ο ·· *
• ·«
Β/ lépés:
1-/4-(1-Azaciklooktil)-benzolszulfonil7-2-piperidinon
3,4 g A/ lépés szerinti terméket 3,4 g nátrium-acetáttal ml ecetsavanhidridben egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűt jük, szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük, leszűrjük, megszárítjuk, így 2,87 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 150-152 °C. Izopropanolból átkristályosítva 1,9 g tiszta terméket kapunk, o.p.: 152-153 °C.
| Elemanalízis | a C18H26N2°3S |
| C (%) | |
| számított: | 61,68 |
| talált: | 61,50 |
képletre:
| H (%) | N (%) |
| 7,48 | 7,99 |
| 7,50 | 7,86. |
A 4-azaciklooktil-benzolszulfoni1-kloridot a következőképpen készítjük:
A/ lépés:
1-Azaciklooktil-benzol
4,3 g nátrium-amid 50 %-os toluolos elegyét 18,9 ml (16,9 g-mal ekvivalens) heptametilén-aminnal szuszpendáljuk, és 20 percig 100 °C-on hevítjük, majd cseppenként hozzáadunk 7,85 g (5,03 ml-rel ekvivalens) bróm-benzolt. A reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és hozzáadunk 50 ml vizet. Ezután hozzáadunk még 100 ml benzolt, a szerves fázist elválasztjuk, 5 %-os vizes sósavval extraháljuk, majd 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, az olajos fázist elválasztjuk, etil-éterrel extraháljuk, megszárítjuk, és az oldószert lepá•9 · > ♦ · .
··· · · • ···· *· · ·· • · ·· • · • ·· ·· ··· roljuk. A maradék desztillálásával (f.p.: 118-120 °C, 68 Pa)
9,4 g kívánt terméket kapunk.
| Elemanalízis a | C13H19N | képletre: | |
| C (¾) | H (¾) | N (¾) | |
| számított: | 82,48 | 10,12 | 7,40 |
| talált: | 82,28 | 9,95 | 7,52. |
| B/ lépés: |
4-Azaciklooktil-benzolszulfonil-klórid
3,97 g kén-trioxid 40 ml metilén-kloriddal készült, +5 és +10 °C közé hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk
4,36 g dioxánt, majd 9,4 g 1-azaciklooktil-benzolt. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre visszahűtjük, 200 ml etil-éterrel hígítjuk, leszűrjük, szárítjuk, így 13,3 g savat kapunk, amelyet 10,34 g foszfor-pentaklorid, 50 ml foszforil-klorid és 50 ml metilén-klorid elegyével három óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatunk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel és kloroformmal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. 13 g kívánt terméket kapunk.
Gyógyszerkészítmények
a) Tablettákat készítünk a következő összetétellel:
2. példa terméke...................... 10 mg
Segédanyagok......................... 300 mg-ig (Segédanyagok: laktóz, búzakeményítő, kezelt keményítő, rizskeményítő, mggnézium-sztearát, talkum).
b) Kemény zselatinkapszulákat töltünk meg a következő komponensekkel:
4. példa terméke....................... 20 mg
Segédanyagok.......................... 300 mg-ig
Segédanyagok: talkum, magnézium-sztearát, Aerosil).
Biokémiai és farmakológiai vizsgálatok
1) Különböző agy-receptorokhoz történő kötés
a) Muszkarin receptor 1
Ezt 150-200 g testtömegű hímnemű patkányok (Iffa Credo) agyából kiemelt kéregállományból állítottuk elő. A kéregállományt 10 mmól/l-es Na/K pufferben (pH=7,4) egy Polytron készülékben homogenizáltuk. 0,5 ml homogenizátum-alikvotokat 60 percig 25 °C-on inkubáltunk 0,25 nmól/1 Z^H/pirenzepin jelenlétében, önmagában, vagy a vizsgált termékkel együtt, vagy ÍO-^ mól/1 fölöslege jelenlétében (a nem-specifikusan kötött radioaktivitás meghatározására), majd a mintákat lehűtöttük és leszűrtük.
A szűrést Whatman GF/C szűrőn végeztük, amelyet 0,05 %-os polietilén-iminnel előzőleg átmostunk. A szűrőket 3x5 ml mmól/l-es Na/K-pufferrel (pH=7,4) leöblítettük, és folyadék-szcintillációs mérést végeztünk.
b) Muszkarin receptor 2
150-200 g testtömegű hímnemű patkányok (Iffa Credo) agyát
0,32 mól/l-es szacharóz oldatban homogenizáltuk (teflon-üveg berendezésben). A homogenizátumot 10 percig 1000 g-vel centrifugáltuk 0 és 4 °C közötti hőmérsékleten.
A felülúszót elválasztottuk, és tovább centrifugáltuk
30000 g-vel 15 percig 0 és 4 °C közötti hőmérsékleten.
Az üledéket 50 mmól/l-es Tris-pufferben (pH=7,5) szusz• · · ·
pendáltuk, és újra 30000 g-vel 15 percig centrifugáltuk és 4 °C közötti hőmérsékleten.
A felülúszó eltávolítása után az üledék azonnal felhasználható, vagy egy hónapig -30 °C-on tárolható.
Felhasználáskor az üledéket kívánt esetben szobahőmérsékletre felengedtettük, 50 mmól/l-es Tris-pufferben (pH=7,5) Dounce alkalmazásával szuszpendáltuk. 2 ml-es alikvotokat inkubáltunk 50 percig 25 °C-on 0,3 nmól/1 Z^H/kinuklidinil-benzilát jelenlétében önmagában, vagy a vizsgált termékkel, vagy 10 mól/1 benzatropinnel a nem-specifikusan kötött radioaktivitás meghatározására.
Az inkubálás végén a mintákat 4 °C-ra lehűtöttük, Whatman GF/C szűrőkön gyorsan leszűrtük. A szűrőket 3x5 ml 50 nmól/l-es Tris-pufferrel (pH=7,5) leöblítettük, és folyadékszcintillációs mérést végeztünk (Henry I. Yamamura, Solomon H. Snyder, Proc. Nat. Acad. Sci. 71, 5, 1725-1729 /1974/).
Az eredményeket IC^g értékekben fejeztük ki, amely azt a koncentrációt jelenti, amely 50 %-ban gátolja a specifikusan kötött radioaktivitást.
1. táblázat
| Példaszám | Affinitás az és muszkarin receptorokhoz | |
| Z^H.7pirenzepin | Z^H/kinuklidinil-benzilát | |
| 2. | 314 | 4600 |
| 4. | 128 | 2240 |
| 5. | 49 | 660 |
A 2.., 4. és 5. példák szerinti vegyületek figyelemreméltóan előnyös aktivitást mutatnak a muszkarin receptorok, különösen az típusú receptor iránt. Ezzel szemben ugyanazok a vegyületek elhanyagolható aktivitást mutatnak (IC5QJ> 5000-10000) más vizsgált receptorok iránt, beleértve a dopamin, hisztamin, szerotonin (5-HT^ és 5-HT2), benzodiazepin, GABA, adreno- (alfa^, alfa2j béta^, béta2), illetve opiátreceptorokat (mű, kappa).
2) Különböző intesztinális receptorokkal történő kölcsönhatás és affinitás
A vegyületek különböző receptorokkal történő kölcsönhatását a következő módon, izolált tengerimalac ileumon vizsgáltuk.
2,5-3 cm méretű tengerimalac ileum szegmentumokat lemostunk, és azonnal szuszpendáltuk 10 ml Tyrode-féle oldatban 37 °C-on, amelyet 95 % oxigén és 5 % szén-dioxid elegyével levegőztettünk. Legalább 30 perc stabilizációs idő után mértük az összehúzódásokat, mialatt a preparátumokat állandó, 1 g tenzió alatt tartottuk, egy poligráfhoz kapcsolt idomszert alkalmazva. Az agonista hatást úgy határoztuk meg, hogy a vegyületet annyi ideig érintkeztettük az izolált szövettel, amennyi a maximális összehúzódáshoz szükséges volt. A preparátumot azután Tyrode-féle oldattal mostuk. A következő dózist akkor adagoltuk a fürdőhöz, miután a preparátum visszatért az alapvonalhoz. Referencia termékként arekolint alkalmaztunk. Az antagonista hatást acetil-kolinnal (1.10~6 mól/1), hisztaminnal (1.10-^ mól/1) és bárium-kloriddal (2.10-4 mól/1) kiváltott összehúzódások kapcsán mértük. Referencia termékként atropint, difenhidramint és papaverint használtunk. Az agonista adagolása előtti érintkezési idő 1 perc volt.
Minden vegyületre meghatároztuk a dózis - válasz görbét 4-6 különböző koncentrációnál, 3-5 egymástól független vizsgálatban. Az agonista aktivitást pD2 értékekben fejeztük ki (az 50 %-os hatást kiváltó dózis negatív logaritmusa). Az antagonista aktivitást ΙΟ^θ értékekben fejeztük ki (az a koncentráció, amely 50 %-ban gátolja a maximális választ).
A 2., 4. és 5. példák termékével kapott eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat
Példaszám
Különböző szerekkel szembeni antagonista (Ι0^θ:Μ)
Agonista hatás pD2
ACh hisztamin
BaCl2
| 2 . | 9,3 | X | 107 | 10‘5 | 10“5 | 5 |
| 4. | 1,5 | X | 10-6 | 10~5 | 10~5 | 5 |
| 5. | 2,7 | X | 107 | 105 | 10-5 | 5 |
| atropin | 9,5 | X | 109 | |||
| difeni- | 8,3 χ 107 | |||||
| dramin | ||||||
| papa ver in | 4,5 χ 10“5 | |||||
| arekolin | 6,68 |
Az izolált tengerimalac ileumon végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek antimuszkarikus szerek. Antagonizálják az acetil-kolin által kiváltott összehúzódást, de nem antagonizálják, a hisztaminnal és bárium-kloriddal kiváltott összehúzódást.
··· 9 9 99 9♦ • ····* 99»
9 9999 99· ··· · * · 9 9 ·» ·
- 20 3) In vivő antikolinerg hatás
A vegyületek antikolinerg hatását a karbakollal kiváltott kolinomimetikus hatás gátlása alapján határoztuk meg. Referencia termékként atropin-szulfátot használtunk.
25-30 g testtömegű hím CD-^ egereket hatos csoportokba osztottunk, és intraperitoneálisan kezeltünk a vizsgált termék lépcsőzetes dózisaival, illetve kontrollként 0,25 % metocellel. Minden dózishoz 12 állatot használtunk. A vegyületek adagolása után 30 perccel az egereknek szubkután 1 mg/kg, fiziológiás sóoldatban oldott karbakolt adagoltunk.
Az állatokat a karbakol injektálása után 30 perccel vizsgáltuk hasmenésre, nyálképződésre és szem-nedvesedésre nézve. Emellett még mértük a testhőmérsékletet is egy, a végbélben, 1,5 cm mélyen elhelyezett termoelemmel.
A karbakol (1 mg/kg e.c.) hasmenést, nyálképződést és szem-nedvesedést okozott minden egérnél, és kb. 2,5 °C-kal csökkentette a végbél-hőmérsékletet.
A vegyületek esetén meghatároztuk azt a dózist, amely az állatok 50 %-ánál gátolta a karbakollal kiváltott kolinomimetikus tüneteket, és 1 °C-kal emelte a kolinerg szer által kiváltott hipotermikus hatást.
Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
| Példaszám | Hasmenés | 0 ó z i nyálképződés | s mg/kg i.p. szem-nedvesedés | Testhőmérséklet |
| 2. | 5 | >50 | > 50 | >50 |
| 4. | 6 | > 50 | > 50 | > 50 |
| 5. | 2 | * 25 | >50 | 50 |
| atropin | 0,04 | 0,06 | 0,05 | 0,03 |
- 21 A kapott eredmények azt mutatják, hogy az atropinnal ellentétben a vizsgált vegyületek in vivő szelektív antikolinerg hatást fejtenek ki az intesztinális izomzatra.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR jelentése vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol R^ a benzolgyűrű bármely helyzetéhez kapcsolódhat és jelenthet vagy egy legfeljebb 8 szénatomos telített vagy telítetlen, egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoportot, vagy egy (b) általános képletű csoportot, aholR2 és R^ jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy egy legfeljebb 8 szénatomos telített vagy telítetlen egyenes szénláncú alkilcsoport vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkothatnak, amely adott esetben további heteroatomot is tartalmazhat, vagy egy -OR' képletű csoportot, ahol R' jelentése hidrogénatom, egy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, vagy egy legfeljebb 14 szénatomos arilcsoport, vagy egy -SR^ vagy -S(0)R3 képletű csoportot, ahol R^ és R^ jelentése egy legfeljebb 8 szénatomos telített vagy telítetlen, egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, vagy egy naf tilcsoport, amely adott esetben egy R'·^ csoporttal lehet helyettesítve, ahol R'^ jelentése megegyezik R^ jelentésével, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom, R jelentése a fenti, egy (III) képletű 5-amino-valerilsavval reagáltatunk, • ·23 és a kapott (IV) általános képletű vegyűletet, ahol R jelentése a fenti, ciklizáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R^ jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I)' általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^ a benzolgyűrű 4-es helyzetében kapcsolódik, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^ jelentése (b1) általános képletű csoport, ahol R21 és R-j ’ jelentése azonos vagy eltérő, éspedig egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R-^1 és R2' jelentése azonos vagy eltérő, éspedig legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^ jelentése piperidinilcsoport, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8919524A IT1228454B (it) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Derivati del 1-arilsolfonil 2 piperidone, loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900878D0 HU900878D0 (en) | 1990-05-28 |
| HUT53872A true HUT53872A (en) | 1990-12-28 |
Family
ID=11158761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90878A HUT53872A (en) | 1989-02-22 | 1990-02-21 | Process for producing 1-arylsulfonyl-2-piperidine derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5041436A (hu) |
| EP (1) | EP0384843B1 (hu) |
| JP (1) | JPH03197458A (hu) |
| KR (1) | KR910015537A (hu) |
| AT (1) | ATE110716T1 (hu) |
| AU (1) | AU645005B2 (hu) |
| CA (1) | CA2010529A1 (hu) |
| DE (1) | DE69011901T2 (hu) |
| EG (1) | EG19219A (hu) |
| ES (1) | ES2058831T3 (hu) |
| HU (1) | HUT53872A (hu) |
| IT (1) | IT1228454B (hu) |
| MA (1) | MA21752A1 (hu) |
| MX (1) | MX174146B (hu) |
| PT (1) | PT93228A (hu) |
| SU (1) | SU1757463A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN90016A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA901313B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ56194A3 (en) * | 1991-09-13 | 1995-06-14 | Merck & Co Inc | Derivatives of piperazinyl(sulfonyl) amide of camphor as oxytocin antagonists |
| US5648352A (en) * | 1991-09-13 | 1997-07-15 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
| JPH09500133A (ja) * | 1993-07-16 | 1997-01-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | オキシトシンのアンタゴニストである置換ピペラジニル樟脳誘導体 |
| WO1995002405A1 (en) * | 1993-07-16 | 1995-01-26 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US5464788A (en) * | 1994-03-24 | 1995-11-07 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US5707985A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-13 | Tanabe Seiyaku Co. Ltd. | Naphthyl-, quinolyl- and isoquinolyl- sulfonamide derivatives as cell adhesion modulators |
| ES2474615T3 (es) * | 2009-04-22 | 2014-07-09 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | Antagonistas de CCR3 arilsulfonamidas 2,5-disustituidas |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2142847A (en) * | 1937-10-30 | 1939-01-03 | Calco Chemical Co Inc | Aminoarylsulphonylamino aliphatic acids and their salts |
| JPS51110029A (ja) * | 1975-03-18 | 1976-09-29 | Rikagaku Kenkyusho | Noengeiyosatsukinzai |
| JPS5822111B2 (ja) * | 1977-10-29 | 1983-05-06 | 協和醗酵工業株式会社 | 柑橘類果実の改質剤 |
| CA1214170A (fr) * | 1981-06-16 | 1986-11-18 | Patrick Choay | Procedes de preparation de nouveaux composes du type arylbenzenesulfonamide |
| FR2553409B1 (fr) * | 1983-10-18 | 1986-04-18 | Choay Sa | Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques |
| JP2517582B2 (ja) * | 1987-02-28 | 1996-07-24 | 麒麟麦酒株式会社 | ピロリドン誘導体およびその用途 |
| JPH0813740B2 (ja) * | 1987-02-28 | 1996-02-14 | 麒麟麦酒株式会社 | 抗健忘薬 |
| IT1216461B (it) * | 1988-02-26 | 1990-03-08 | Milano | Derivati del 1_aril solfonil2_pirrolidinone loro procedimentodi preparazione e loro impieto come medicinali. |
-
1989
- 1989-02-22 IT IT8919524A patent/IT1228454B/it active
-
1990
- 1990-02-19 MX MX019565A patent/MX174146B/es unknown
- 1990-02-19 EG EG8790A patent/EG19219A/xx active
- 1990-02-20 MA MA22014A patent/MA21752A1/fr unknown
- 1990-02-21 ZA ZA901313A patent/ZA901313B/xx unknown
- 1990-02-21 TN TNTNSN90016A patent/TNSN90016A1/fr unknown
- 1990-02-21 HU HU90878A patent/HUT53872A/hu unknown
- 1990-02-21 JP JP2038540A patent/JPH03197458A/ja active Pending
- 1990-02-21 KR KR1019900002125A patent/KR910015537A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-02-21 CA CA002010529A patent/CA2010529A1/fr not_active Abandoned
- 1990-02-21 US US07/482,806 patent/US5041436A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-21 SU SU904743117A patent/SU1757463A3/ru active
- 1990-02-21 AU AU49956/90A patent/AU645005B2/en not_active Ceased
- 1990-02-22 AT AT90400494T patent/ATE110716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 ES ES90400494T patent/ES2058831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-22 EP EP90400494A patent/EP0384843B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-22 PT PT93228A patent/PT93228A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-02-22 DE DE69011901T patent/DE69011901T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8919524A0 (it) | 1989-02-22 |
| ZA901313B (en) | 1991-04-24 |
| TNSN90016A1 (fr) | 1991-03-05 |
| ATE110716T1 (de) | 1994-09-15 |
| PT93228A (pt) | 1990-08-31 |
| DE69011901D1 (de) | 1994-10-06 |
| HU900878D0 (en) | 1990-05-28 |
| JPH03197458A (ja) | 1991-08-28 |
| AU645005B2 (en) | 1994-01-06 |
| EG19219A (en) | 1994-10-30 |
| ES2058831T3 (es) | 1994-11-01 |
| MX19565A (es) | 1993-10-01 |
| MX174146B (es) | 1994-04-25 |
| EP0384843B1 (fr) | 1994-08-31 |
| AU4995690A (en) | 1990-08-30 |
| EP0384843A2 (fr) | 1990-08-29 |
| IT1228454B (it) | 1991-06-19 |
| KR910015537A (ko) | 1991-09-30 |
| US5041436A (en) | 1991-08-20 |
| CA2010529A1 (fr) | 1990-08-22 |
| SU1757463A3 (ru) | 1992-08-23 |
| MA21752A1 (fr) | 1990-10-01 |
| DE69011901T2 (de) | 1995-01-12 |
| EP0384843A3 (fr) | 1992-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69410121T2 (de) | Dihydro pyrazolopyrrole | |
| DE69614270T2 (de) | 5-azabicyclo(3.1.0.)hexylalkyl-2-piperidone und - glutarimide als neurokinin receptor antagonisten. | |
| DE69111029T2 (de) | Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| US6699866B2 (en) | Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof | |
| DE69124721T2 (de) | Carbostyrilderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPH0412269B2 (hu) | ||
| DE69704060T2 (de) | Tetrahydroisochinolinderivate und ihre pharmazeutische anwendung | |
| US4210648A (en) | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| DE69323667T2 (de) | 4-substituierte 1,2,4-Triazolderivate | |
| DE69329942T2 (de) | Antidepressiv wirkende 3-Halophenylpiperazinyl-Propylderivate von substituierten Triazolonen und Triazoldionen | |
| SK283833B6 (sk) | Deriváty benzoxadiazolu, benzotiadiazolu, benzotriazolu a chinoxalínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie | |
| JP2021513530A (ja) | テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用 | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| DE69010285T2 (de) | Als Spasmolytica geeignete Dibenzothiazepin-Derivate. | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| HUT53872A (en) | Process for producing 1-arylsulfonyl-2-piperidine derivatives | |
| CA1177830A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| DE69406678T2 (de) | Heterozyclische amine mit zns-wirksamkeit | |
| HU199124B (en) | Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds | |
| DE69523595T2 (de) | Aryl und heteroaryl alkoxynaphtalen derivate | |
| DE69210647T2 (de) | 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung | |
| US6521630B1 (en) | Tetrahydroquinazoline-2,4-diones and therapeutic uses thereof | |
| DE2800062A1 (de) | Benzokondensierte heterocyclische fuenfring, ihre herstellung und verwendung | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| JP2574348B2 (ja) | 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 |