CZ311797A3 - Derivát fenoxyetylaminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát fenoxyetylaminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ311797A3
CZ311797A3 CZ973117A CZ311797A CZ311797A3 CZ 311797 A3 CZ311797 A3 CZ 311797A3 CZ 973117 A CZ973117 A CZ 973117A CZ 311797 A CZ311797 A CZ 311797A CZ 311797 A3 CZ311797 A3 CZ 311797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
ethyl
derivative according
Prior art date
Application number
CZ973117A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Bigg
Jacques Pommier
Christiane Martin
Pierre Roubert
Jean-Pierre Defaux
Original Assignee
Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques filed Critical Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques
Publication of CZ311797A3 publication Critical patent/CZ311797A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/37—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátu fenoxyethylaminu, který má vysokou afinitu k 5-HTia receptorúm, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a je vhodný zvláště jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny a dávení.
Dosavadní stav techniky
Neurotransmiter serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT) je velmi důležitý v etiologii a ošetřování četných zdravotních potíží (R.A. Glennon, J. Med. Chem., 30, 1, 1987). Byly identifikovány již četné 5-HT receptory a jsou předměty zájmu pro selektivní ošetřování serotoninergícké funkce. Rozsah působení subtypu 5-HTia je velký, a proto se sloučeniny, působící na tento receptor, mohou používat pro ošetřování stavu úzkosti, depresí, problémů se spánkem nebo kardiovaskulárních potíží (Brain 5-HTia receptors: Behavioural and Neurochemica1 Pharmacology, vyd. C.T. Dourish, S.Ahlenius, P.H. Huston; El lis Horwood, Ltd., Chichester, 1987). Činidla působící proti 5-HTia se rovněž mohou použít jako antiemetika (proti dávení) (U. Wells, M. Ravenscroft, P.Bhandari, P.L.R. Andrews, Med. Sci. Symp., Ser. 5, str. 179, 1993; F.Okada, Y. Torii, H. Saito, N.
Matsuki, Ipn. J. Pharmacol., 64, str. 109, 1994) nebo jako protisekreční činidla (J.S. Gidda, J.M. Schaus, patentový spis číslo EP 455510 A2; D.C. Evans, J.S. Gidda, Gastroenterology 104, A76, 1993).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát fenoxyethylaminu obecného • ·
vzorce I
ArO
N.
O
H (I) kde znamená
Ar fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem, uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkenylovou a alkinylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou a alkylcykloalkylovou, monocyklickou nebo polycyklickou, nasycenou nebo nenasycenou, skupinu pyridylovou nebo isochinolylovou, fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem, a jeho sol i.
Podstatou vynálezu je zvláště derivát fenoxyethy1ami nu obecného vzorce I, kde substituenty fenylové skupiny ve významu Ar jsou voleny ze souboru zarnujícího atom halogenu, nižší al kylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, kyanoskupinu, ni troskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce C(0)NR1R2, C(O)NHOR3, NHC(0)R4, NHC(0)NHR5, CH2NHC(0)NHR6, CHzOR7, ČH2NHC(0)Rs, CO2R9, NHCO2R10, CÍOIR11 a SR12, kde znamená R1, R2 ,R3, R4, R5, R6, R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R9, R10, R11 a R12 na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu a substituenty fenylové skupiny ve významu symbolu R jsou voleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou sku• φ φφ φ · φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφφφφφ φφφφ · ·· Φ·Φ φφ φφ
- 3 pinu, nitroskupinu, aminoskupinu a acylaminoskupinu.
Výrazem atom halogenu“ se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou fluoru nebo jodu. Výrazem nižší alkylová skupina se vědy míní alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a zvláště alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je příkladně skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová isobu.. tylová, sek.-butylová a terč.-butylová skupina.
Výrazem alkenylová skupina se míní příkladně skupina vinylová, allylová a butenylová. Výrazem “alkinylová skupina” se míní příkladně skupina ethinylová nebo propargylová.
Výrazem ”acylaminoskupina” se míní příkladně acetylaminoskupina a propionylaminoskupina.
Výrazem nižší alkoxyskupina“ se vždy míní shora charaktér izová alkylová skupina vázaná prostřednictvím atomu kyslíku. Příkladně se uvádí methoxyskupina, ethoxyskupina nebo isopropy1oxyskup i na.
Nasycené monocyklické cykloalkylové skupiny zahrnují skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, jako jsou příkladně skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a Sř cykloheptylová skupina.
Mononasycené nebo polynasycené cykloalkylové skupiny se mohou volit ze souboru zahrnujícího skupinu cyk1obutenovou, cyk1opentenovou, cyklohexenovou, cyklopentadienovou a cyklohexadienovou skupinu.
Jakožto příklady polycyklické cykloalkylové skupiny se uvádějí skupina bicyklo-[2,2,1Iheptylová nebo adamantylová.
Derivát fenoxyethy1aminu obecného vzorce I může vytvářet adiční soli s kyselinami, zvláště s farmaceuticky vhodnými kyselinami. Příklady takových solí jsou uvedeny v příkladové část i.
Vynález se především týká sloučenin shora popsaných obecného vzorce I, kde znamená Ar fenylovou skupinu substituovnou skupinou ze souboru zarnujícího hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu vzorce C(O)NHMe, NHC(O)Me, NHCO2R 10, kde znamená R 10 methylovou nebo ethylovou skupinu, CHCONH2, C(O)NHOH a R znamená skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklopentylmethylovou, adamantylovou, terc,butylovou, neopenty1ovou, fenylovou nebo fluorfenylovou skupinu .
Substituenty fenylové skupiny symbolu Ar jsou s výhodou v poloze 2 nebo 3.
Zvláště se vynález týká produktů popsaných v příkladech a především se týká následujících sloučenin:
N-Γ 4-(2,2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutylJbenzamid,
N- [ 4- ( 2, 2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]adamantamid,
N-[4-(2,2-methylaminokarbony1fenoxy)ethyl)aminobutyljbenzamid, N-[4-(2,2-hydroxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]cyklohexylamid, N-[4- ( 2,2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]cykloheptylamid, N-[4 - ( 2,2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]-2-bicyklo[2,2,1]heptylamid a solí těchto sloučenin s organickými nebo s minerálními kyse1 inámi.
Způsob přípravy derivátu fenoxyethylaminu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význa, spočívá podle vynálezu v tom, že se A) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce
II
(II) kde Ar má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
III
kde znamená X atom halogenu nebo pseudohalogenovou skupinu za získání sloučeniny obecného vzorce IV
( IV?
která se podrobuje reakci k odstranění ftalimidové skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce V
která se acyluje sloučeninou odvozenou od RCOOH kyseliny, kde má R shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce VI < VI )
B) nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VII
za získání sloučeniny obecného V2orce VIII
H (Vin;
která se převádí na sloučeninu obecného vzorce IX
(ix) kde znamená Y atom halogenu nebo pseudoha1ogenovou skupinu, a sloučenina obecného vzorce IX se převádí na sloučeninu obecného vzorce VI, shora definovanou, reakcí fenolového derivátu obecného vzorce ArOH, a produkty obecného vzorce VI se převádějí na sloučeninu obecného vzorce I štěpením benzylové skupiny a sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na soli kyselin reakcí s odpovídající kyselinou.
Způsob přípravy podle vynálezu objasňuje reakční schéma I. Ar a R mají vždy shora uvedený význam a X znamená výchozí skupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyIoxyskupinu, tedy atom halogenu nebo pseudoha1ogenovou skupinu. Reakce sloučeniny obcného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III k získání sloučeniny obecného vzorce IV se může snadno provádět zahříváním v polárním rozpouštědle, například v acetonitrílu nebo v dimethy1 formámidu v přítomnosti činidla vážícího kyselinu jako jsou uhličitan draselný nebo uhličitan sodný. Ftalimidy obecného vzorce IV se mohou převádět na primární aminy obecného vzorce V o sobě známými způsoby, například zahříváním s hydrazinhydrátem s výhodou v rozpouštědle, . -„..„např.í k lad v et hano lu. Tak to získané pr i márn-í-ami ny obecného vzorce V se mohou převádět na amidy obecného vzorce VI reakcí s derivátem kyseliny obecného vzorce RCOOH, kterým může být chlorid nebo anhydrid kyseliny nebo jiný aktivovaný derivát kyseliny, například obecně používaný v peptidových kopulačních reakcích. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, například v etheru, v tetrahydrofuranu nebo v dichlormethanu a obecně v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, jako je terciární amin, například triethylamin nebo diisopropy1ethylamin.
• ·
Reakčni schéma I
O
H
VI • ·
- 10 • · · ·· ♦
Pří způsobu podle schéma II má Ar a R shora uvedený význam a Y, které znamená stejnou nebo odlišnou skupinu než X, znamená výchozí skupinu, například atom chloru, bromu, jodu, methansulfonyloxyskupinu, benzesulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, tedy atom halogenu nebo pseudohalogenovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou připravovat zahříváním sloučeniny obecného vzorce VII s N-benzylethanolaminem v polárním rozpouštědle, jako je například alkohol, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako je terciární amin nebo anorganická zásada, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Nebo se sloučeniny obecného vzorce VIII mohou připravovat jednoduše zahříváním sloučeniny obecného vzorce VII s nadbytkem N-benzylethanólaminu v rozpouštědla, s výhodou v prostředí dusíku a na o
C. Takto získané sloučeniny obecného vzorce nepř í tomnost i teplotu 60 až
VIII se mohou převádět například na chloridy obecného vzorce
IX (Y znamená atom chloru) reakcí s methansulfonylchloridem v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin. Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce IX tak, že se sloučeniny obecného vzorce IX nechávají reagovat s fenoxidovým aniontem, vytvořeným ze vhodného ArOH fenolu za použití zásady, jako například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo hydridu sodného. Tato reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle a s výhodou v dipolárním aprotickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce I se získají odstraněním chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce VI o sobě známým způsobem debenzylace například katalytickou hydrogenací nebo reakcí s chlorformátem, napříkkad s vinylchlorformátem nebo s alfa-chlorethylchlorformátem následovanou hydrolýzou nebo methanolýzou. Podobně se může použít j iných způsobů de99 9999 benzylace popsaných v literatuře (například Protéct i ve groups in Organic Synthesis. T.W. Green, P.G.M. Wuts, 2. vydání. J. Wiley and Sons, lne. str. 364 až 366, 1991), pokud jsou kompatibilní se substituenty arylového jádra sloučenin obecného vzorce VI.
Jakékoliv převádění sloučenin obecného vzorce I na sůl se podobně provádí o sobě známými způsoby, objasněnými v příkladové části.
Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Zjistilo se, že mají vysokou afinitu pro 5-HTia receptor. Proto se sloučeniny obecného vzorce I mohou používat k různým terapeutickým účelům.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou ínhibovat vylučování žaludeční kyseliny a navozovat zvracení například cis-platinum. Proto se sloučeniny obecného vzorce I mohou používat jako antiemetika nebo pro ošetřování nemocí, při nichž je důležité nebo žádoucí snižovat vylučování žaludeční kyseliny, například v případě žaludečních nebo dvanáctníkových vředů nebo gastritis, gastroesophagiálním refluxu, gastrické dyspepsie, při Zol1inger-El1isonově syndromu nebo při nucení na zvracení.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I působí na vyprazdňování žaludku a na pohyb střev. Například se mohou používat k ošetřování zácpy, postchirurgické ochablosti nebo gastropares i e.
Mohou se také používat k ošetřování určitých nemocí nervového systému jako jsou pocity úzkosti, deprese, problémy se spánkem jako jsou insomnie, závislost na určité droze, Alzheimerova nemoc, poruchy ve výživě jako jsou anorexie a pro ošetřování závratí. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se také mohou používat k ošetřování kardiovaskulárního sys-
• · tému, zvláště vysokého krevního tlaku.
Farmaceutické vlastnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou objasněny v následujícících příkladech.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou proto vhodné pro farmaceutické účely. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s organickými a minerálními kyselinami.
Vynález se tedy týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči. Farmaceutický prostředek může být pevný, jako například prášek, granule, tableta, gely nebo čípky. Vhodným pevným nosičem může být například fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon a vosk.
Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I může být také v kpalné formě, jako jsou roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodným kapalným nosičem jsou například voda, organická rozpouštědla, jako například glycerol nebo glykoly, jakož také jejich směsi s vodou v různých podílech, přidaných k olejům nebo k farmaceuticky vhodným tukům. Sterilní kapalná sloučenina se může používat intramuskulárním, intraperitoneálním nebo subkutanním vstřikováním, přičemž se sterilní sloučeniny mohou podávat také intravenozně.
Vynález se týká použití derivátu fenoxyethylaminu obecného vzorce I pro přípravu antiemetických prostředků, léčiv zaměřených ke snížení vylučování žaludeční kyseliny, k urych- 13 -
lení vyprazdňování žaludku, k urychlení střevního pohybu, prostředků k ošetřování stavů úzkosti, depresí, problémů se spánkem jakož také k ošetřování kardiovaskulárních nemocí.
Podobně se vynález týká nových průmyslových produktů a zvláště nových průmyslových produktů jakožto meziproduktů obecného vzorce IV, V, VI, VIII a IX pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Podobně se vynález týká zvláště výchozích sloučenin obecného vzorce II, III a VII, které jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Připomíná se benzylethanolamin, který je například obchodním produktem spo1ečnost i ACROS.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat o sobě známými způsoby z odpovídajících fenoxylethyl aminů například přes benzamid, který se redukuje 1 ithiumaluminiumhydridem nebo rovnocenným způsobem. Nebo se může používat redukční aminace o sobě známými způsoby.
Fenoxyetby1ethy1aminy se mohou připravovat o sobě známými způsoby, například reakcí fenolu s acetonitri 1em v zásaditém prostředí a následnou redukcí nitrilu 1 ithiumaluminiumhydridem způsobem popsaným v Chim. Ther. 8(3), str. 259 až 270 (1973) .
Sloučeniny obecného vzorce III jsou obchodně dostupnými produkty nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru. Například sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X atom bromu, je obchodním produktem společnosti ACROS.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená X jiný atom halogenu než chloru nebo jodu nebo pseudohalogenovou skupinu, například mesylovou, tosylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu,
- 14 se mohou připravovat o sobě známými způsoby z odpovídajícího alkoholu společnosti Maybridge.
Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou připravovat z omega -hydroxybutylamidu o sobě známým způsobem vytváření mesylátu z alkoholu, například způsobem popsaným v časopise J. Org. Chem. 35(9), str. 3195 až 3196 (1970).
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[4-(2-( 2-Methoxyfenoxy)ethyllaminobutyllbenzam id (I, Ar = 2-methoxyfenyl, R = fenyl), sloučenina č. 1, tabulka I)
První stupeň
N-[4-(Benzyl-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl 1aminolbutyl]ftalimid (IV, Ar = 2-methoxyfenyl1
Roztok N-(4~brombutyl1ftalimidu ( 9,87 g, 0,035 mol) v aceo ____ tonitrilu (200 ml) se přidá do horkého roztoku (60 C) N-benzyl - [2-( 2-methoxyfenoxy)ethyl laminu (8,5 g, 0,033 mol) v acetonitrilu (170 ml), obsahujícího uhličitan draselný (9,1 g, 0,033 mol). Směs se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin, nechá se ochladit na teplotu okolí, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přvede do dichlormethanu (500 ml), promyje se vodou (3 x 50 ml) a vysuší se síranem sodným. Filtrací a odpařením rozpouštědla se získá olej, který se čistí bleskovou
- 15 ·· «··· «· • · · · « • · · · • * · · · • · · · «··· · ·· • · ·· e ·· ·· · · » ·· · · • · ···· · « » · · ··· »· ·· chromatografií na silikagelu 2a použití jako elučního činidla systému ethylacetát/heptan (1/4 pak 3/7), čímž se získá 7, 2 g (48 % teorie) sloučeniny obecného vzorce IV ve formě oleje. NMR (CDC13), δ : 1,5-1,7 (m, 4H), 2,54-2,67 (t, 2H), 2,84-2,97 (t, 2H), 3,59-3,73 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,99-4,15 (m, 2H), 6,79-6,89 (m, 4H), 7,20-7,32 (m, 5H), 7,64-7,88 (m, 4H).
Druhý stupeň
N-Benzyl-N-[2-(2-methoxyf enoxy)ethyl 1 - 1,4-butandi am i n (V, Ar = 2-methoxyfeny1)
Roztok hydrazinhydrátu (0,83 ml, 0,017 mol) v etbanolu (20 ml) se přidá do roztoku N-[4-(benzyl-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylJaminolbutyl]ftalimidu (7,2 g, 0,016 mol) v etbanolu (70 ml) a roztok se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin, nechá se ochladit na teplotu okolí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se zpracuje IN kyselinou chlorovodíkovou (40 ml). Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a filtrát a promývací voda se alkalizují uhličitanem draselným (16 g). Oddělený olej se extrahuje dichlormethanem (3 x 80 ml) a extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 4,4 g (86 % teorie) sloučeniny ve formě pěny oleje. Zpracováním etberizoVaného roztoku volné zásady nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru se získá N- benzyl-N-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl 1 - 1,4-butandi am in vé formě o
dihydrochlorované soli o teplotě tání 200 až 202 C po překrystalování z ethanolu.
Třetí stupeň
N-[4-(Benzyl-[2-(2-methoxyf enoxy)ethyl]am i nolbuty1Jbenzami d (VI, Ar = 2-methoxyfenyl, R = fenyl) • · · · · ·
- 16 a
Za míchání a chlazení (5 až 10 C) se přidá roztok benzoylchloridu (0,9 ml, 0,0076 mol) v tetrahydrofuranu (25 ml) do roztoku triethy1ami nu (1,05 ml, 0,0076 mol) v tetrahydrofuo ránu (25 ml). Reakční směs se ponechá při teplotě 10 C po dobu 30 minut a následně při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin a rozpouštědlo se odapří za sníženého tlaku. Zbytek se získá v dichlormethanu, roztok se promyje vodou a vysuší se síranem horečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olej, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1/1 pak 3/2). čímž se získá 2 g (61 % teorie) N[4-(benzy1 - [ 2 - ( 2-methoxyfenoxy)ethyl]am i no)buty1Jbenzam i d ve formě oleje.
NMR (CDCI3), ó : 1,58-1,85 (m, 4H), 2,60-2,66 (m, 2H), 2,85-2,97 (t, 2H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,99-4,12 (t, 2H), 6,42 (šiř/ s, 1H), 6,76-6,90 (m, 4H), 7,21-7,46 (m, 8H), 7,66-7,77 (m, 2H).
Čtvrtý stupeň
N-[4-(2-( 2-Methoxyfenoxy)ethyl)aminobutylJbenzamid (I, Ar = 2-methoxyfeny1, R = fenyl, sloučenina č. 1, tabulka I)
Katalyzátor obsahující palladium na uhlí (0,8 g, 10%) se přidá do roztoku N-[4-lbenzyl-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyllamino}buty11benzamidu (2 g, 0,0046 mol) v methanolu (30 ml) a směs se hydrogenuje tleku _Jj_O, 35 Pa při teplotě okol í . Když je absorpce vodíku ukončena (přibližně za tři hodiny) katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,2 g (76 % teorie) sloučeniny obecného vzorce I ve formě oleje. Zpracováním etherizovaného roztoku volné zásady nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru se získá 1,0 g (59 % teorie) dihydrochlorátu N-[4-(2-(2-methoxyf enoxy) ethyl ) am i nobutyl 1 benzam i du v podobě bílých krystalu o teplotě tání 118 až 120 C.
Příklad 2
N-[4-(2-( 2-methoxyf enoxy)ethyl)ami nobuty11 - 1 -adamantam i d (I, Ar = 2-methoxyfeny1, R = adamantyl, sloučenina č. 2, tabulka I)
První stupeň .
N-[4-(Benzy1 - [ 2 - (2-methoxyfenoxy)ethyl]am i no)buty 1 ] - 1 -adamantam i d (VI, Ar = 2-methoxyfeny1, R = 1-adamantyl)
-Adamanty]karbony1ch]orid (2, 14 g, 0,011 mol) se přidává o
po částech do ochlazeného roztoku (5 C) N-benzyl-N-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl 1 - 1,4-butandiaminu (3,28 g, 0,01 mol), připraveného způsobem podle příkladu 1 a tri ethylami nu (1,54 ml, 0,011 mol) v tetrahydrofuranu (40 ml). Po 30 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu okolí a za hodinu se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se získá v dichlormethanu, promyie se vodou a vysuší se síranem hořečnatý. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olej, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1/2 pak 3/4), čímž se získají 3 g (61 % teorie) N-[4-(benzyl-[2-(2-methoxyfenoxy)ethy11amino)buty1]-1 -adamantamidu ve formě oleje.
NMR (CDC13), δ : 1, 24-1; 29 (m, 2H), 1,53-1,67 (m, 4H), 1,67-1,94 (m, 14H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,93-2,96 (t, 2H), 3,21-3,23 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3y85 (s, 3H), 4,07-4,10 (t, 2H), 6,82-6,92 (m, 4H), 7,24-7,37 (m, 5H).
Druhý stupeň
N-[4-(2-( 2-Methoxyfenoxy)ethyl)am i nobuty1]- 1 -adamantam i d (I, Ar = 2-methoxyfenoxy, R = 1-adamantyl, sloučenina č. 2, tabulka I)
Katalyzátor obsahující palladium na uhlí (10%) se přidá
do roztoku N-[4-<benzyl-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl]aminolbutyl]adamantamidu (2,85 g, 0,0058 mol) v methanolu (30 ml) a směs se hydrogenuje za tlaku 10,35 Pa při teplotě okolí. Když je absorpce vodíku ukončena (přibližně za tři hodiny) katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získají 2 g (87 % teorie) sloučeniny obecného vzorce I ve formě oleje. Zpracováním roztoku této volné zásady v acetonu roztokem fumarové kyseliny (0,17 g) v acetonu se získá 0,5 g bílých krystalů fumarátu N-[4-(2-(2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]- 1-adamantamidu o teplotě tání 122 až 124 C.
Př í k1ad 3
N-[4-(2-(2-Ni trofenoxy)ethyl)ami no)butyllbenzamid (I, Ar = 2-nitrofenyl, R = fenyl, sloučenina č. 8, tabulka I)
První stupeň
N - [ 4-(Benzyl- ( 2-hydroxyethyl)amino)butyllbenzamid (VIII, R = fenyl)
Směs N-benzylaminoethanolu (60,5 g, 56,8 ml, 0,4 mol) a
N-[4-(methansulfonyloxy)butyllbenzamidu (51,5 g, 0,19 mol) se o
zahříváním udržuje na teplotě 75 až 80 C po dobu dvou hodin v prostředí dusíku. Reakční směs se ochladí, převede se do dichlormethanu (400 ml), roztok se promyje vodou (3 x 100 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za získání oleje, který vykrystaluje s diisopropyletherem za získání 51,5 g (83 % teorie) N[4-(benzyl-(2-hydroxyethyl)aminolbutyllbenzamidu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 61 až 62 C.
Druhý stupeň
N-[4-(Benzyl-(2-chlorethy1)am i no)butyl1benzam i d • ·
-19(IX, R = fenyl, Y = Cl)
Melhansulfonylchlorid (14,8 g, 10 ml, 0,13 mol) se přidá o
po kapkách za míchání do ochlazeného roztoku (5 C) N-[4-(benzy1 -(2-bydroxyethy1)ami noIbutyIJbenzamidu (35 g, 0,11 mol) v dichlormethanu (300 ml). Tepolota roztoku se upraví na teplotu okol í a po 1,5 hodinách se přidá triethylamin (13 g, 18 ml, 0,13 mol) a v míchání se pokrčuje po dobu dalších 1,5 hodin. Reakční směs se promyje ledovou vodou (150 ml), vodou nasycenou solí (2 x 100 ml) a vysuší se síranem sodným. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 36,6 g (99 % teorie) N-[4-(benzy1 -(2-chlorethy1)amino)buty1Jbenzamidu ve formě světle hnědého oleje, který vykryslaluje při udržováo ní na teplotě 4 C.
NMR (CDCI3), ó : 1,58-1,67 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,40-3,45 (q, 2H, J= 6,5 Hz), 3,51 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 3,66 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,24-7,48 (m, 8H), 7,73-7,/75 (m, 2H).
Třetí stupeň
N-L 4-< Benzyl-L2-(2-ni trof enoxy)ethyl]am i nolbutyl 1 benzam i d (VI, Ar = 2-nitrofeny1, R = fenyl)
Přidá se 2-nitrofenyl (0,56 g, 0,004 mol) po částech do míchané suspenze hydridu sodného (160 g 60% disperze v oleji, 0,004 mol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) v prostředí dusíku. Když je vývoj vodíku ukončen, přidá se po kapkách za míchán í roztok N-[4-<benzyl-(2-chlorethy1)aminolbuty11benzamidu (1,6 g, 0,0046 mol) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Reakční o
směs se zahříváním udržuje na teplotě 65 až 70 C po dobu 1,5 hodin, ochladí se zpět na teplotu místnosti a vlije se na rozdrcený led. Směs se extrahuje etherem (50 ml), organikcá fáze se oddělí, promyje se vodou (3 x 20 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla 2a sníženého tlaku se získá 1,3 g oleje, který se čistí bleskovou chromá20 tografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/heptan (3/1). N-[4-(Benzyl-[2-(2-nilrofenoxy)ethyllaminolbutyl]ben2amid se získá v podobě oleje (0,94 g, 52 % teorie).
NMR (CDCI3), δ : 1,59-1,65 (m, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 0,65 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 0,55 Hz), 3,42-3,45 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,09 (t, 2H, J = 0,55 Hz), 6,45 (s, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 5H), 7,38-7,46 (m, 4H), 7,76-7,79 (m, 3H).
Čtvrtý stupeň
N-[4-(2-(2-Ni trof enoxy)ethyl)am inolbuLyllbenzam id (I, Ar = 2-nitrofenyl, R = fenyl, sloučenina č. 8, tabulka I)
Roztok alfa-cbloretby1chlorformátu (0,28 g, 0,002 mol) v suchém dichlorethanu (1,8 ml) se přidá po kapkách do roztoku N-[4-(benzyl-[2-(2-ni trofenoxy)ethyl 1am i nolbuty1lbenzam i du (0,82 g, 0,18 mol) v suchém dichlorethanu (9 ml) v prostředí dusíku a za chlazení v ledové lázni. Na konci druhé hodiny se rozpouštědlo odapří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do methanolu ( 1O ml) a zahříváním se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a přidá se ethylacetát (10 ml). Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se ethy1acetátem a diethyletherem a vysuší se, čímž se 2Íská 0,55 g (76 % teorie) N-[4-(2-( 2-nitrofenoxy)ethyl)aminoíbutyllbenzamidu ve formě hydrochlorátu o tepl ote-Xán í^l 59 .,5,-až—1-60 _ -C ...__,__ . ___________ _______ _
Příklad 4
N-[4-(2-(2-Methylaminokarbonylfenoxy)ethyl)aminolbutyllbenzamid (I, Ar= 2-MeNHC(0)CeH4, R =fenyl, sloučenina č. 18, tabulka I)
První stupeň
N- [ 4- ( Benzy 1 - [ 2 - ( 2- methy 1 am i nokarbonyl fenoxy] ethyl 1 aminoíbutyllbenzamid (VI, Ar = 2-MeNHC(O)C6H4, R = fenyl)
Roztok N-[4-(benzyl-(2-chlorethylamino)butylIbenzamidu (8,1 g, 0,023 mol), připraveného způsobem podle příkladu 3, v dimethyl formám idu (50 ml) se přidá do míchaného roztoku natrium-2-methylaminokarbonylfenoxidu, připraveného in šitu z 2-methylaminokarbonylfenolu (3,0 g, 0,02 mol), hydroxidu sodného (0,8 g, 002 mol) a vody (4 ml) v d i methyl formám i du (50 o ml) , Směs se zahříváním udržuje na teplotě 85 C po dobu 4 hodin, ochladí se na teplotu okolí a vlije se do směsi ledu a vody. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (250 ml) a organická fáze se promyje 2% vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml), roztokem soli (3 x 50 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žlutý olej, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla ethy1acetátu, čímž se získá 5,2 g (57 % teorie) N-[4-(benzy1-[2-(2-methylaminokarbonyl fenoxy]ethyl]aminolbutylJbenzamidu ve formě oleje. NMR (CDCh), δ : 1,35-1,80 (m, 4H), 2,40-2,65 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 4H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,30-6,65 (m, 1H), 6,84-7,09 (m, 2H), 7.26-7,48 (m, 8H), 7,72-7,82 (m, 2H), 8,13-8,23 (m, 2H).
Druhý stupeň
N- [ 4- ( 2- ( 2-Methylaminokarbonyl fenoxy) ethyl ] aminolbutyl lbenzamid (I, Ar = 2-MeNHC( O) CóH-4 , R=fenyl, sloučenina č. 18, tabulka I)
Katalyzátor obsahující palladium na uhlí (10%) a desaktivovaná voda se vnesou do roztoku N-[4-(benzyl-[2-( 2-methylami nokarbonyl fenoxy Je thyl lam i no) butyl ]benzamidu (6,6 g, 0,015 mol) v methanolu (200 ml) a reakční směs se hydrogenuje za tlaku a teploty okolí. Když je absorpce vodíku ukončena (přibližně za • ·· ·
tři hodiny) katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do acetonu (15 ml) a zpracuje se roztokem fumarové kyseliny (1,04 g, 0,009 mol) v acetonu (100 ml). Olejovitá pevná látka se oddělí vysrážením a nechá se vykrystalovát přidáním isopropanolu (50 ml). Bílý krystalický produkt se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší se, čímž se získá 2, 7 g (38 % teorie) N-[4-(2-(2-methylaminokarbonylfenoxy)ethyl]aminolbu tyllbenzamidu (sloučenina č. 18, tabulka I) v podobě hemifumarátu o teplotě tání 159 až 161 *C.
Shora popsanými způsoby se získají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ve formě volné zásady nebo ve formě adiční soli s kyselinou. Pokud se sloučenina obecného vzorce I získá ve formě adiční soli s kyselinou, může se volná zásada získat alkalizací adiční soli s kyselinou. Naopak v případě, kdy se sloučenina obecného vzorce I získá ve formě volné zásady, může se adiční sůl s kyselinou, zvláště s kyselinou farmaceuticky vhodnou získat tak, že se rozpustí volná zásada ve vhodném organickém rozpouštědle a zpracuje se roztokem kyseliny o sobě známým způsobem pro přípravu adičních solí z volných zásad. Pro přípravu adičních solí s kyselinou se příkladně používá kyseliny anorganické, například sírové, chlorovodíkové, bromovodíková a fosforečné, nebo organické například vinné, fumarové, maleinové, citrónové, kapronové, šťavelové, benzoové methansulfonové, p-toluensulfonové, benzensulfonové, jantarové a octové.
V případě, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu obsahuje centrum asymetrie, zahrnuje vynález racemické směsi a jednotlivé opticky aktivní izoméry.
V tabulce I jsou uvedeny hlavní sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, přičemž však tato tabulka vynález
toliko objasňuje a nijak ho neomezuje. Sloučeniny číslo 1, 2, 8 a 18 odpovídají produktům připaveným způsobem podle příkladu 1, 2, 3 a 4. Ostatní sloučeniny se připravují obdobnými způsoby.
Tabulka I
— oučenina sl o Ar R Sůl T.t. (°C)
1 2-MeO.C6H4 c6h5 hydrochlorát 118-120
2 2-MeO.C6H4 1-adamantyl fumarat 122-124
3 2-MeO.C6H4 2-pyridyl dihydrochlorát 152-154
4 2-MeO.CeH4 2-isoi ..inolyl i dihydrochlorát 166-168
5 2-*PrO.C6H4 c6h5 hydrochlorát 108-110
6 2-H2NC(O).C6H4 c6h5 hydrochlorát, 128-132
7 2-MeO.C6H4 2-MeC(O)NH.CéH4 hydrochlorát 92-94
8 2-O2N.C6H4 c6h5 hydrochlorát 159.5-160
9 2-NC.C6H4 c6h5 hydrochlorát 168-168.5
10 2-HOCH2.C6H4 c6h5 hydrochlorát 144-145.5
11 2-MeS.C6H4 C6H5 hydrochlorát 140-140.5
12 2-MeO.Q,H4 2-HO.C6H4 hemifumarát 140-142
13 2-MeO.C6H4 2-MeO.C6H4 fumarat 120-122
14 2-MeO.C6H4 3-MeO.C6H4 fumarat 68-70
15 2-MeO.C6H4 4-MeCH(OH).C6H4 hemifumarát 152-154
16 2-MeC(O).C6H4 c6h5 hydrochlorát 187-192.5
17 _ 2-MeO.C6H4_________ 4-MeO.C6H4 hemifumarát 135-137
18 2-MeNHC(O).C6H4 c6h5 hemifumarát 159-161
19 3-H2NC(O).C6H4 c6h5 hydrochlorát 264-266.5
20 2-HO.C6H4 c6h5 hydrochlorát 252-254.5
21 2-MeC(O)NH.C6H4 c6h5 volná zásada 74-78
22 2-MeO.C6H4 4-O2N.C6H4 hydrochlorát 162.5-163.5
23 2-MeO.C6Íl4 4-F.C6H4 3 hydrochlorát· 119-120.5
24 2-F.C6H4 CóH5 hydrochlorát-. 167-168
25 3-MeO.C6H4 c6h5 hydrochlorát 174-175.5
26 2-MeO.C6H4 í-butyl fumarat 149-151
27 2-Me.C6H4 c6h5 t hydrochlorát' 162-163
·« · «·9 · • e
28 2,3-(MeO)2.C6H3 c6h5 hydrochlorat 141.5-142
29 2-MeO.C6H4 2,6-Me2.C6H3 fumarat 123-125
30 2-MeO.C6H4 3-I.C6H4 f hydrochlorat 121-121.5
31 3-MeNHC(O).C6H4 c6h5 7 hydrochlorat 227-229
32 2-Me2NC(O).C6H4 c6h5 fumarát. 126-128.5
33 2-MeO.C6H4 CH2‘Bu i fumarat. 130-132
34 2-MeO.C6H4 cyk.lohexyl fumarát. 134-136
35 2-MeO.C6H4 isopropyl 1 fumarat· 120-122
36 2-HONH(CO).C6H4 c6h5 oxalát 147-148.5
37 2,6-(MeO)2.C6H3 c6h5 oxalát. 166-167.5
38 2-H2NC(O)NH.C6H4 c6h5 hydrochlorat 193-194
39 2-MeO.C6H4 (CHijziMe fumarát 110-112
40 2-MéNHC(O)NHCH2.C6H4 c6h5 oxalat 170-171.5
41 2-MeO.C6H4 CH(“Pr)2 fumarat 118-120
42 2-MeO.C6H4 CH2CH(Me)2 1 fumarat 134-136
43 2-MeO.CóH4 cykopentyl t fumarat 122-124
44 2-MeO2C.C6H4 c6h5 hydrochlorat 103-106
45 2-MeO.C6H4 1-methy ley Hohexyl fumarát ) 120-122
46 2-MeO.CgH4 cyRoheptyl fumarat 125-126
47 2-MeNHC(O).C6H4 CH2‘Bu hemifumarát 137-138
48 3-MeNHC(O).C6H4 ‘Bu hydrochlorat. 169-171.5
49 3-MeC(O)NH.C6H4 ‘Bu t hydrochlorat 164-165.5
50 2-MeO.C6H4 2-bicyU®{2,2,1 jheptyl fumarát 130-131
51 2-MeNHC(O).C6H4 ‘Bu i fumarat 134-135.5
52 3-MeNHC(O).C6H4 CH2‘Bu hemi fumarat 145-146
53 2-MeO.C6H4 CH(Et)2 hemi fumarat 134-135
54 2-MeO.Cf,H4 C(Et)Me2 fumarát (0,75) 115-116
,. , , 55 __ 3-McO.C6H4 . _ ‘Bu fumarát 148.5-149
56 2-MeO.C6H4 4-méthylcyklohexyI fumarát (0,75) 127-128
57 3-EtO2CNH.C6H4 c6h5 f oxalat 175-177
58 2-MeNHC(O).C6H4 4-F.C6H4 hemifumarát· ] 154.5-156
59 2-MeO.C6H4 CH2 cytóopentyl < fumarat 118-119
60 3-H2NC(O)NH.C6H4 c6h5 oxalát 141-143
61 2-MeNHC(O).C6H4 cyfeohexyl i oxalat 180-182
62 3-MeNHC(O).C6H4 cyklohexyl oxalát 171-173
63 3-MeC(O)NH.C6H4 CH2‘Bu í hemifumarát 166-167
64 2-EtO.CóH4 ‘Bu fumarát 131.5-133
65 2-HONC(O).C6H4 cyMohexyl hydrochlorat 179-180
66 3-EtO2CNH.C6H4 cyklohexyl i hydrochlorat 204.5-205
67 3-MeO2C.C6H4 CH2 lBu t hydrochlorat 157-158
68 3-H2NC(O)NH.C6H4 CH2 1Bu hydrochlorat- 144-146
69 2-MeO.C6H4 cyŘlopropyl fumarat 90-92
Shora popsaným způsobem se mohou podobně připravit následující produkty podle vynálezu, které jsou produkty výhodnými
Sloučenina číslo Ar R
A 2-HONHC(O).C6H4 4-F.C6H4
B 2-HONHC(O).C6H4 cykloheptyl
C 2-HONHC(O).C6H4 cyklopentyl
D 2-HONHC(O).C6H4 cyklopentylCH2
E 2-HONHC(O).C6H4 adamantyl
F 2-HONHC(O).C6H4 /erbu tyl
G 2-HONHC(O).C6H4 íerbutylCH2
H 2-MeNHC(O).C6H4 cykloheptyl
I 2-MeNHC(O).C6H4 cyklopentyl
J 2-MeNHC(O).C6H4 cyklopentylCH2
K 2-MeNHC(O).C6H4 adamantyl
L 2-HO.C6H4 4-F.C6H4
M 2-HO.C6H4 cykloheptyl
N 2-HO.C6H4 cyklohexyl
0 2-HO.C6H4 cyklopentyl
P 2-HO.C6H4 cyklopentylCH2
Q 2-HO.C6H4 adamantyl
R 2-HO.C6H4 íerbutyl
.. . _ 2-HO.C6H4 — —-—™ - íerbutylCH2
T 3-H2NC(O)NH.C6H4 4-F.C6H4
U 3-H2NC(O)NH.C6H4 cykloheptyl
V 3-H2NC(O)NH.C6H4 cyklohexyl
w 3-H2NC(O)NH.C6H4 cyklopentyl
X 3-H2NC(O)NH.C6H4 cyklopentylCH2
Y 3-H2NC(O)NH.C6H4 adamantyl
z 3-H2NC(O)NH.C6H4 íerbutyl
AA 3-EtO2CNH.C6H4 4-F.C6H4
AB 3-EtO2CNH.Cf>H4 cykloheptyl
AC 3-EtO2CNH.C6H4 cyklopentyl
AD 3-EtO2CNH-C6H4 cyklopentylCH2
• ·
AE 3-EtO2CNH.C6H4 adamantyl
AF 3-EtO2CNH.C6H4 íerbutyl
AG S-EtC^CNH.CelLi tórbutylCH2
AH 3-MeO2CNH.C6H4 4-F.C6H4
AI 3-MeO2CNH.C6H4 c6h5
AJ 3-MeO2CNH.C6H4 cykloheptyl
AK 3-MeO2CNH.C6H4 cyklohexyl
AL 3-MeO2CNH.C6H4 cyklopentyl
AM 3-MeO2CNH.C6H4 cyklopentylCH2
AN 3-MeO2CNH.C6H4 adamantyl
AO 3-MeO2CNH.C6H4 řerbutyl
AP 3-MeC(O)NH.C6H4 4-F.C6H4
AQ 3-MeC(O)NH.C6H4 c6h5
AR 3-MeC(O)NH.C6H4 cykloheptyl
AS 3-MeC(O)NH.C6H4 cyklohexyl
AT 3-MeC(O)NH.C6H4 cyklopentyl
AU 3-MeC(O)NH.C6H4 cyklopentyICH2
AV S-MeQOjNH.CóILi adamantyl
AW 3-MeNHC(O).C6H4 4-F.C6H4
AX 3-MeNHC(O).C6H4 cykloheptyl
AY 3-MeNHC(O).C6H4 cyklopentyl
AZ 3-MeNHC(O).C6H4 cyklopentylCH2
BA 3-MeNHC(O).C6H4 adamantyl
Farmakologické testy sloučenin obecného vzorce I
Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro 5-HTia receptory
Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro
5-HTia serotonergické receptory se stanovuje měřením inhibice [ 3H] 8-hydroxy-2- ( di - n-propy lam i no) tetral inu ( [ 3HJ -8 - OH - DPAT) ve spojení s mozkovou kůrou krys způsobem, který popsal Perutka a kol. (Neurochem. 47, str. 529, 1986).
• «
Mozkové kůry samce krysy Sprague Dawley se homogenizují v 50 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4, a odstřeďují se při 40000 g o
po dobu 10 minut při teplotě 4 C. Pelety se vnesou do suspenze téhož pufru a inkubují se po dobu 10 minut při teplotě 37 e
C a homogenizáty se opět odstřeďují se při 40000 g po dobu 10 o minut při teplotě 4 C.
Konkurenční inhibiční zkoušky vázaní [3Η1-8-OH-DPAT se provádějí tři krát s neznačenými kompetitory v koncentraci 100 pM až 100 m i krotí.
Krysí membrány mozkové kůry (o hmotnosti 10 mg, zvlhčené, na ml) se inkubují s [3H1-8-OH-DPAT (1 nM) po dobu 30 minut, při teplotě 25 C v Tris-HCl, hodnota pH 7,4, obsahujícím 4 mM chloridu vápenatého, 10 mikroM pargylinu a 0,1 % kyseliny askorbové.
Vázaný [3H1-8-OH-DPAT se získá bezprostřední filtrací za použití filtru ze skleněných vláken Whatman GF/B a za použití zařízení pro shromažďování buněk Brandel. Filtry se promyjí
Q tři krát shora uvedeným pufrem při teplotě 0 až 4 Ca jejich radioaktivita se zjišťuje kapalinovým scinti lačním spektrometrem .
Specifické vázání se zjistí odečtením vazby v přítomnosti 1 mikroM [3H]-8-OH-DPAT od celkové vazby. Vazební charakteristiky se analyzují interaktivní analýzou nelineární regrese počítačem za použití programu Ligand (Muston a Rodbard, Anal. Biochem. 107, str. 220, 1980).
Výsledky zkoušky representativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce II. Pro srovnání se uvádí hodnoty pro Buspirone, což je srovnáváte1né klinicky využívané 5-HTia činidlo.
- 28 Tabulka II
Sloučenina číslo Ki(nM)
1 0,20
2 0,10
- 3 * · · M ........
11 0,71
14 1.6 í
20 0,23
23 0.33
30 0,44
33 0,33
34 0,087
45 0,14
46 0,094 J
50 0,071 t
59 0,65
64 0j77
Buspirone 20
2) Antisekreční působení na žaludeční kyselinu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu
Ant i sekrečn í působen í= na=žal udečn.í^kysel,i nu .se,„2kjouší=azpů;= sobem, který popsal Shay a kol. (H-Shay, D.C. Sun, M. Gruenstein, Gastroenterology 26, str. 906, 1954). Samec krysy Sprague Dawley o hmotnosti přibližně 200 g s volným přístupem k vodě se nechává hladovět po dobu 24 hodin před zkouškou. V etherové anestézi se podváže vrátník a zkoušená léčiva se současně podávají buď intraperitoneální cestou (i.P.) nebo intraduodenálηí cestou (i.D.). Žaludek se opět uzavře a krysy se usmrtí po čtyřech hodinách. Získá se žaludeční sekret a od- 29 -
střeďuje se při 1500 g po dobu 15 minut. Měří se objem supernatantu s stanovuje se kyselost automatickou titrací 0,05 N roztokem hydroxidu sodného. Při každé zkoušce se také používá kontrolní skupina.
Dávka, potřebná pro 50% inhibici (EDso) vylučování žaludeční kyseliny (X koncenrace kyseliny chlorovodíkové , objemová) se vypočte způsobem, který popsal Lichtfield a Wilcoxon (J.T. Lichtfield, F.A. Wilcoxon, J. Pharmacol. 96, str. 99, 1949). Získané výsledky pro representativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce III s jsou porovnány s klinicky používanými sloučeninami: Pirenzepine ( anti-cholinergický), Ranitidine (antagonist histaminergických H2 receptorů) a Omeprazole (inhibitor pumpování protonu).
Tabulka III
Sloučenina číslo ED50 (mg/kg i.d.)
1 3 7 Γ
2 3*6
18 3.2
20 3.1 / 14
Pirenzepine
Ranitidine 22
Omeprazole 4,6
2) Antiemetické působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu - inhibice dávení navozeného cis-platinum
Inhibice dávení navozeného cis-platinum se hodnotí v případě fretek módi fíkovou zkouškou, kterou popsal Barnes a kol. (J.M. Barnes, N.M. Barnes, B. Costall, R.J. Naylor, F.D. Tattersal1, Neuropharmacology, 27 [8], str. 783, 1988). Za tímto
účelem se albínům fretky nebo tchoři evropskému obojího pohlaví o hmotnosti 0,5 až 1,5 kg zavede pod anestezií pentobarbitonem (30 až 40 mg/kg i.p,) polyethylenová injekční trubička do levé hrdelní cévy. Za dva dny se podávají zkoušené sloučeniny i.v. 30 minut před podáním cis-platinum (30 mg/kg i.v.). Zvířata se pozorují po dobu šesti hodin a zaznamenává se počet zvracení . Vždy se také pozoruje kontrolní skupina. .
Výsledky zkoušky representativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce IV. Pro srovnání se uvádí hodnoty pro Ondansetron (5-HT3 antagonist) a Metoclopramide ( D2 antagonist), což jsou srovnávatelné klinicky využívané prostředky.
Tabulka IV
Sloučenina číslo Dávka (mg/kg i.v.) % inhibice
1 1,0 40
18 1,0 62
Ondansetron 0;5 62
Métoclopramide 1 15
4) Vliv sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na střevní
transit
Zkouší se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ke
zjištění vlivu na střevní transit způsobem , který popsal A.F.
Green (Br. J. Pharmacol 14, str. 26 až 34, 1959). Samec krysy
Sprague Dawley o hmotnosti přibližně 200 g se nechá vyhladovět a podá se mu (p.o.) krmivo sestávající 2 dřevěného uhlí (10 g) a arabské klovatiny (2,5 g) rozpuštěné ve 100 ml destilované vody. Zvířata se usmrtí po 15 minutách a měří se doba průchodu dřevěného uhlí. Zkoušená sloučenina se podává (s.c.) 30 minut
- 31 před podáním dřevěného uhlí. Výsledky jsou uvedeny pro sloučeninu číslo 18 v tabulce V.
Tabulka V
Sloučenina Dávka (mg/kg s.c.) Doba průchodu dřevěného
číslo uhlí ve srovnání s kontrolou
18 0, 3 + 16 %
1,0 + 20 %
5) Vliv sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na vyprazdňování žaludku
Zkouší se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ke zjištění vlivu na vyprazdňování žaludku způsobem, který popsal
C. Scarpignato a kol. (Arch. Int. Pharmacodyn. 246, str. 286 až 294, 1980). Podává se 1,5 ml 1,5% roztoku methylcelulózy obsahujícího fenolovou červeň (0,5 mg/ml) orálně kryse Sprague Dawley o hmotnosti přibližně 200 g, která se nechá předem vyhladovět. Zvířata se usmrtí po 15 minutách a vrátník a jícen se podváží. Obsah žaludku se vnese do teflonové baňky obsahující roztok sody (100 ml, 0,lN) a směs se homogenizuje. Vysráží se proteiny přidáním 0,5 ml 20% vodného roztoku tri fluoroctové kyseliny do 5 ml podílu homogenizátu. Po odstředění se část supernatantu oddě1í a při dá se 4, 5 m1 vodného roztoku sody o koncentraci 0,5N a stanoví se obsah fenolové červeně použitím spektroforometru při vlnové délce 560 nm.
Zkoušené sloučeniny se podávají (s.c.) 15 minut po podání fenolové červeně. Výsledky zkoušek jsou uvedeny v tabulce VI.
- 32 Tabulka V
Sloučenina Dávka (mg/kg s.c.) Vliv na vyprazdňování žaludku
číslo ve srovnání s kontrolou
18 0, 3 + 8 %
1,0 + 18 % - ... .
Λ 3, O + 26 %
Průmyslová využ i te1nost
Derivát fenoxyethylaninu, který pro svoji vysokou afinitu k 5-HTia receptorům je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků, které jsou inhibitory sekrece žaludeční kyseliny a dávení, ale také jsou vhodné k ošetřování určitých nemocí nervového systému jako jsou pocity úzkosti, deprese, problémy se spánkem, závislost na určité droze, Alzheimerova nemoc, poruchy ve výživě, pro ošetřování závratí avšak také k ošetřování kardiovaskulárního systému, zvláště vysokého krevního tlaku.

Claims (15)

  1. Derivát fenoxyethylaminu obecného vzorce I
    ArO
    H kde znamená
    Ar fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem, uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku ze souboru zahrnuj ícího skupinu alkylovou, alkenylovou a alkinylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou a alkylcykloalkylovou, monocyklickou nebo polycyklickou, nasycenou nebo nenasycenou, skupinu pyridylovou nebo isochinolylovou, fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem, a jeho sol i.
    <í
  2. 2.
    Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 obecného vzorce
    I,‘ kde substituenty fenylové skupiny ve významu Ar jsou voleny ,_ ze souboru zarnujícího atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskuskupinu vzorce -C(0)NR1R2, -C(O)NHOR3, -NHC(0)R4,
    -NHC(O)NHR5, -CH2NHC(O)NHR$, -CH20R7, -CH2NHC(O)R8, -CO2R9, -NHCO2R10, -C(O)R“ a -SR12, kde znamená R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R9, R10, R11 a R12 na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu a substituenty fenylové skupiny ve významu symbolu R jsou voleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu,
    4 44 4 • 4
    4 4 • 4 • 444 ·
    - 34 444 4
    4 4 nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a acylaminoskupinu.
  3. 3. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená ftr fenylovou skupinu substituovnou skupinou ze souboru zarnujícího hydroxylovou skupinu, methoxysku- * pinu, skupinu vzorce -C(O)NHMe, -NHC(O)Me, -NHCO2R 10, kde znamená R 10 methylovou nebo ethylovou skupinu, -CHCONHz, -C(O)NHOH a R znamená skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou, cyklobeptylovou, cyklopentylmethylovou, adamantylovou, terc.butylovou, neopenty1ovou, fenylovou nebo f1uorfeny1ovou skupinu.
  4. 4. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I ze souboru zahrnuj ícího
    N-[4-(2-( 2-methoxyf enoxy) ethyl ) aminobuty 1 Jbenzam i d,
    N-Í4-12-Í 2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]adamantamid,
    N- [4- (2- ( 2-methylaminokarbony1lenoxy)ethyl)aminobutyllbenzamid, N-[4-(2-(2-hydroxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]cyklohexylam i d, N-[4-(2-(2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]cyklohepty1am i d, N-[4-<2-(2-methoxyfenoxy) ethyl)aminobutyl]-2-bi cyklo[2,2,1 ] heptylamid a soli těchto sloučenin s organickými nebo s minerálními kyse1 inámi.
  5. 5. Způsob přípravy derivátu fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce- Ϊ, kde jednotlivé substituenty mají v nároku 1 až 3 uvedený význam, vyznačuj ící tím, že Ά) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II • ·
    - 35 kde Ar má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
    III kde znamená X atom halogenu nebo pseudohalogenovou skupinu za získání sloučeniny obecného vzorce IV která se podrobuje reakci k odstranění ftalimidové skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce V která se acyluje sloučeninou odvozenou od RCOOH kyseliny, kde má R shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce VI 'ji
    B) nebo se nechává reagoval sloučenina obecného vzorce VII s N-benzylelhanolaininem obecného vzorce za získání sloučeniny obecného vzorce VIII
    H (vni),
    .. která, se= převTádí, ,na „ s 1 oučaninu obecného vzorce IX
    H (IX) / kde znamená Y atom halogenu nebo pseudohalogenovou skupinu, a
    37 sloučenina obecného vzorce IX se převádí na sloučeninu obecného vzorce VI, jak shora uvedeneno reakcí fenolového derivátu obecného vzorce ArOH a produkty obecného vzorce VI se převádějí na sloučeninu obecného vzorce I štěpením benzylové skupiny a sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na soli kyselin reakcí s odpoi vídající kyselinou.
  6. 6. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 obecného vzorce
    I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl s anorganickou nebo s organickou kyselinou jako léčivo.
  7. 7. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 2 aš 4 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl s anorganickou nebo s organickou kyselinou jako léčivo.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 6 nebo 7.
  9. 9. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu antiemetických léčiv.
  10. 10. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu léčiv ke snížení žaludeční sekrece.
    s ·
  11. 11. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu léčiv pro urychlení vyprazdňováni ža1udků.
  12. 12. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu léčiv pro urychlení střevního transitu.
  13. 13. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu léčiv pro ošetřování stavu úzkosti, de-
    - 38 prese a poruch spánku.
  14. 14. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu léčiv k ošetřování kardiovaskulárních nemocí, zvláště vysokého krevního tlaku.
  15. 15. Sloučeniny obecného vzorce IV, V, VI, VIII a IX jako & meziprodukty pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle nároku 5.
CZ973117A 1995-04-07 1996-04-05 Derivát fenoxyetylaminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ311797A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9507288.0A GB9507288D0 (en) 1995-04-07 1995-04-07 Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ311797A3 true CZ311797A3 (cs) 1998-04-15

Family

ID=10772737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973117A CZ311797A3 (cs) 1995-04-07 1996-04-05 Derivát fenoxyetylaminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6670400B1 (cs)
EP (1) EP0820434B1 (cs)
JP (1) JPH11503145A (cs)
KR (1) KR19980703590A (cs)
CN (1) CN1183765A (cs)
AT (1) ATE195311T1 (cs)
AU (1) AU700342B2 (cs)
CA (1) CA2217479C (cs)
CZ (1) CZ311797A3 (cs)
DE (1) DE69609707T2 (cs)
ES (1) ES2151160T3 (cs)
GB (1) GB9507288D0 (cs)
HU (1) HUP9802040A3 (cs)
MX (1) MX9707610A (cs)
NO (1) NO974598L (cs)
NZ (1) NZ306478A (cs)
PL (1) PL322594A1 (cs)
WO (1) WO1996031461A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2753968B1 (fr) * 1996-09-27 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US7731940B2 (en) * 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2642422A1 (fr) * 1988-12-22 1990-08-03 Roussel Uclaf Nouvelles polyamines acylees, leur procede de preparation et leur application comme fongicides
EP0558245A1 (en) 1992-02-25 1993-09-01 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors
CA2168023C (en) * 1993-08-19 2006-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ306478A (en) 1998-11-25
ES2151160T3 (es) 2000-12-16
NO974598D0 (no) 1997-10-03
NO974598L (no) 1997-12-03
CA2217479C (en) 2005-09-06
CA2217479A1 (en) 1996-10-10
PL322594A1 (en) 1998-02-02
GB9507288D0 (en) 1995-05-31
US6670400B1 (en) 2003-12-30
EP0820434B1 (fr) 2000-08-09
HUP9802040A3 (en) 1999-08-30
AU700342B2 (en) 1998-12-24
EP0820434A1 (fr) 1998-01-28
AU5504296A (en) 1996-10-23
DE69609707T2 (de) 2001-04-05
ATE195311T1 (de) 2000-08-15
HUP9802040A2 (hu) 1998-12-28
JPH11503145A (ja) 1999-03-23
MX9707610A (es) 1997-12-31
WO1996031461A1 (fr) 1996-10-10
CN1183765A (zh) 1998-06-03
DE69609707D1 (de) 2000-09-14
KR19980703590A (ko) 1998-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022050538A (ja) プロスタサイクリン（ｐｇｉ２）受容体に関連する障害の処置に有用なｐｇｉ２受容体の調節因子
EP0655055B1 (en) Tachykinin antagonists
JPH03193745A (ja) アンギオテンシン２拮抗薬の改良
US4894386A (en) Aliphatic carboxamides
JPH05247028A (ja) １位が置換された新規な４−（４−イミダゾリル）ピペリジンと、その製造方法と、その臨床医学への応用
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
JP4335131B2 (ja) ヒドロキシテトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体
HUE030696T2 (en) Process for the preparation of dabigatran etexilate and its intermediates
CA2888369A1 (en) 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists
CZ311797A3 (cs) Derivát fenoxyetylaminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2003192659A (ja) フェニル尿素誘導体
EP0929525B1 (fr) Heteroaryloxyethylamines comme ligands du recepteur 5-ht1a
US6150417A (en) Phenoxyethylamine derivatives, method of preparation application as medicine and pharmaceutical compositions containing same
MXPA99002916A (en) Novel phenoxyethylamine derivatives, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing same
WO1996012713A1 (fr) Nouveaux ethers aromatiques derives de naphtylpiperazine utiles comme medicaments
FR2676448A1 (fr) Nouveaux derives amidiques de 1-amino octahydropyrido [2,1-c] [1,4] oxazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MXPA99002917A (en) Novel heteroaryloxyethylamines, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic