DK166382B - Benzamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse - Google Patents

Benzamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK166382B
DK166382B DK147584A DK147584A DK166382B DK 166382 B DK166382 B DK 166382B DK 147584 A DK147584 A DK 147584A DK 147584 A DK147584 A DK 147584A DK 166382 B DK166382 B DK 166382B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
aminoethyl
compound
acid addition
pharmaceutically useful
acid
Prior art date
Application number
DK147584A
Other languages
English (en)
Other versions
DK147584A (da
DK147584D0 (da
DK166382C (da
Inventor
Mose Da Prada
Renato Joos
Emilio Kyburz
Pierre Charles Wyss
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK147584D0 publication Critical patent/DK147584D0/da
Publication of DK147584A publication Critical patent/DK147584A/da
Publication of DK166382B publication Critical patent/DK166382B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166382C publication Critical patent/DK166382C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 166382 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzamid-derivater, nærmere betegnet N-aminoethyl-substitue-rede benzamider, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel 5 0 ΛΎ'·'-’ (I) 10 i hvilken R1 betyder halogen, cyano eller trifluormethyl, og R2 betyder hydrogen, eller R1 og R2 hver for sig betyder chlor eller, når de er nabostillet, tilsammen betyder en methylendioxygruppe, eller er farmaceutisk anvendelige syre-15 additionssalte deraf.
Det har ved dyreforsøg vist sig, at forbindelserne med den ovennævnte formel I samt deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte har monoaminooxidase (MAO) - hæmmende egenskaber.
20 Den foreliggende opfindelse angår endvidere lægemidler indeholdende en forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf, et antidepressivt eller anti-Parkinson-middel indeholdende en forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk 25 anvendeligt syreadditionssalt deraf samt en fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede forbindelser eller deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte.
Det i den foreliggende beskrivelse anvendte udtryk "halogen" omfatter de fire halogener fluor, chlor, brom og 30 iod. Udtrykket "fraspaltelig gruppe" betyder i den foreliggende opfindelses forstand kendte grupper eller substituen-ter, f.eks. halogen, fortrinsvis chlor eller brom, arylsul-fonyloxy, f.eks. tosyloxy, og alkylsulfonyloxy, f.eks. mesyl-oxy.
35 Udtrykket "farmaceutisk anvendelige syreadditions- salte" omfatter salte med uorganiske og organiske syrer, 2
DK 166382 B
f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, myresyre, maleinsyre, eddikesyre, ravsyre, vinsyre, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Sådanne salte kan på baggrund af teknikkens stade og under 5 hensyntagen til arten af den forbindelse, der skal omdannes til et salt, uden videre fremstilles af en hvilken som helst fagmand.
Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, hvori R1 betyder halogen, cyano eller trifluormethyl, og R2 10 betyder hydrogen, eller R1 og R2 hver for sig betyder chlor.
Ganske særligt foretrukne forbindelser med formlen I er følgende: N-(2-aminoethyl)-p-chlorbenzamid, N-(2-aminoethyl)-p-fluorbenzamid, 15 N-(2-aminoethyl)-p-brombenzamid, N-(2-aminoethyl)-3,4-dichlorbenzamid og N-(2-aminoethyl)-2,4-dichlorbenzamid.
Forbindelserne med formlen I eller deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte kan ifølge opfindelsen frem-20 stilles ved, at a) en forbindelse med den almene formel
O
^*\ /C - OH (XI) 25 i il i hvilken R1.og R2 har den ovennævnte betydning, i form af den frie syre eller i form af et reaktionsdygtigt funktionelt 30 derivat deraf omsættes med ethylendiamin, eller at b) en forbindelse med den almene formel 0
II
<IJI> 35 !„ ! 14
r1/ .. V
3
DK 166382 B
i hvilken R^· og R2 har den ovennævnte betydning, R3 betyder hydrogen, og R4 betyder en fraspaltelig gruppe, eller R3 og R4 tilsammen udgør en yderligere binding, omsættes med ammoniak, eller at man 5 c) i en forbindelse med den almene formel 0 ** 5 <IV> I II „ xo i hvilken R1 og R2 har den ovennævnte betydning, og R5 betyder en gruppe, som kan omdannes til en aminogruppe, omdanner gruppen R5 til aminogruppen, 15 hvorefter en fremkommen forbindelse eventuelt omdannes til et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt.
Som reaktionsdygtige funktionelle derivater af syrerne med formlen II kommer f.eks. halogenider, såsom chlorider, symmetriske eller blandede anhydrider, estere, 20 f.eks. methylestere, p-nitrophenylestere eller N-hydroxy-succinimidesteie, azider og amider, f.eks. imidazolider, eller succinimider i betragtning.
Omsætningen af en syre med formlen II eller af et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf med ethy-25 lendiamin ifølge variant a) af den ovennævnte fremgangsmåde kan gennemføres ifølge gængse metoder. Således kan f.eks. en fri syre med formlen II omsættes med ethylen-diamin i et indifferent opløsningsmiddel i nærværelse af et kondensationsmiddel. Såfremt der som kondensationsmid-30 del anvendes et carbodiimid, f.eks. dicyclohexylcarbo-diimid, gennemføres omsætningen hensigtsmæssigt i en alkancarboxylsyreester, f.eks. ethylacetat, en ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, et chloreret car-bonhydrid, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, et 35 aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller xylen, acetonitril eller dimethylformamid ved en temperatur 10 4
DK 166382 B
mellem ca. -20°C og stuetemperatur, fortrinsvis ved ca. 0°C. Såfremt der som kondensationsmiddel anvendes phosphortrichlorid, gennemføres omsætningen hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, f.eks. pyridin, ved en tem-5 peratur mellem ca. 0°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved ca. 90°C. Ved en anden udførelsesform for variant a) omsættes ethylendia-min med et af de yderligere ovennævnte reaktionsdygtige funktionelle derivater af en syre med formlen II. Såle-10 des kan f.eks. et halogenid, f.eks. chloridet, af en syre med formlen II ved ca. 0°C omsættes med ethylendiamin i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. diethylether.
3
Forbindelserne med formlen III, i hvilken R
4 betyder hydrogen, og R betyder en fraspaltelig gruppe, 15 er eksempelvis N-(2-halogenethyl)-benzamider, f.eks.
N-(2-chlorethyl)-benzamider, N-(2-methylsulfonylethyl)- -benzamider eller N-(2-p-toluensulfonylethyl)-benzamider.
3 4
Forbindelserne med formlen III, i hvilken R og R tilsammen udgør en yderligere binding, er benzoyl-20 aziridiner såsom p-chlorbenzoylaziridin.
Ifølge variant b) kan en forbindelse med formlen III på i og for sig kendt måde omsættes med ammoniak ved en temperatur mellem ca. -40°C og 50°C, eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylform-25 amid, dimethylacetamid eller dimethylsulfoxid. Der arbejdes hensigtsmæssigt i nærværelse af et opløsningsmiddel ved omkring stuetemperatur. Såfremt der anvendes en ben-zoylaziridin.med formlen III, arbejdes der fortrinsvis i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks.
30 dimethylformamid, toluen eller benzen.
Omdannelsen af gruppen R5 til en aminogruppe ifølge variant c) sker ligeledes på i og for sig kendt måde afhængigt af arten af gruppeli R5. Såfremt denne er et amid, sker omdannelsen hensigtsmæssigt ved sur eller basisk hydrolyse.
35 Til den sure hydrolyse anvendes der fordelagtigt en opløsning af en mineralsyre, f.eks. saltsyre, vandigt hydrogenbromid, 5
DK 166382 B
svovlsyre eller phosphorsyre, i et indifferent opløsningsmiddel såsom en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, eller en ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan. Til den basiske hydrolyse kan der anvendes vandige opløsninger 5 af alkalimetalhydroxider, f.eks. kalium- eller natriumhydroxidopløsning. Som opløsningshjælpemidler kan der tilsættes de indifferente organiske opløsningsmidler, der er nævnt ovenfor i forbindelse med den sure hydrolyse. Reaktionstemperaturen kan ved den sure og basiske hydrolyse varieres 10 inden for et område fra omkring stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur, idet der fortrinsvis arbejdes ved reaktionsblandingens kogetemperatur eller lidt derunder. Såfremt R5 er en phthalimidogruppe, kan der foruden den sure og den basiske hydrolyse også gennemføres en aminolyse med en 15 vandig opløsning af en lavere alkylamin, f.eks. methyl-amin eller ethylamin. Som organisk opløsningsmiddel kan der anvendes en lavere alkanol, f.eks. ethanol. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis ved stuetemperatur. En tredje metode til omdannelse af phthalimido til amino 20 består i, at forbindelser med formlen IV omsættes med hydrazin i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, en blanding af ethanol og chloroform, tetrahydrofuran eller vandig ethanol. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for et område fra omkring stuetemperatur 25 til ca. 100°C, idet der fortrinsvis arbejdes ved det valgte opløsningsmiddels kogetemperatur. Det fremkomne produkt kan udrystes med fortyndet mineralsyre og kan derefter opnås ved at gøre den sure opløsning basisk. t-Butoxycarbonylaminogruppen omdannes hensigtsmæssigt til 30 aminogruppen med trifluoreddikesyre eller myresyre i nærværelse eller fraværelse af et indifferent opløsningsmiddel ved omkring stuetemperatur, medens omdannelsen af trichlorethoxycarbonylaminogruppen sker med zink eller cadmium under sure betingelser. De sure betingelser opnås 35 hensigtsmæssigt ved, at omsætningen udføres i eddikesyre i nærværelse eller fraværelse af et yderligere indiffe- 0'
DK 166382 B
6
O
rent opløsningsmiddel såsom en alkohol, f.eks. methanol. Benzyloxycarbonylaminogruppen kan omdannes til aminogrup-pen på kendt måde ved sur hydrolyse som beskrevet ovenfor eller hydrogenolytisk. En azidogruppe kan ifølge 5 kendte metoder eksempelvis reduceres til aminogruppen med elementært hydrogen i nærværelse af en katalysator, f.eks. palladium/kul, Raney-nikkel eller platinoxid. En hexa-methylentetraammoniumgruppe kan ifølge ligeledes kendte metoder ved sur hydrolyse omdannes til aminogruppen.
10 De i variant a) som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen II eller deres reaktionsdygtige funktionelle derivater er kendte forbindelser eller kan opnås analogt med fremstillingen af de kendte forbindel ser.
15 De i variant b) som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen III er ligeledes kendt eller analoge med kendte forbindelser og kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Således kan eksempelvis til fremstilling af forbindelser med formlen III, i hvilken R^ 4 20 betyder hydrogen, og R betyder en fraspaltelig gruppe, en forbindelse med formlen II eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf omsættes med ethanolamin under de for variant a) angivne reaktionsbetingelser, hvorefter det fremkomne N-(2-hydroxyethyl)-benzamid på i og 25 for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning med et halogene-ringsmiddel, f.eks. phosphortrichlorid, phosphortribromid, phosphorpentachlorid eller phosphoroxychlorid, et arylsul-fonylhalogenid, f.eks. tosylchlorid, eller et alkylsulfo-nylhalogenid, f.eks. mesylchlorid, omdannes til den ønske-30 de forbindelse med formlen III. En forbindelse med form-len III, i hvilken R og R tilsammen betyder en yderligere binding, kan f.eks. opnås ved omsætning af et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en forbindelse med formlen II med ethylenimin. Omsætningen kan forløbe 35 under de for variant a) angivne reaktionsbetingelser.
DK 166382 B
7
O
De i variant c) som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen IV er ligeledes kendt eller analoge med kendte forbindelser og kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Således kan eksempelvis en forbindelse med formlen II eller et reaktionsdygtigt funktio- w nelt derivat deraf under de for variant a) angivne reaktionsbetingelser omsættes med en forbindelse med den almene formel
,o h2n-ch2-ch2-r5 V
i hvilken R^ har den ovennævnte betydning. Forbindelserne med formlen V er kendte forbindelser eller kan opnås analogt med fremstillingen af de kendte forbindelser. -
Ifølge en alternativ fremgangsmåde kan for- 10 Γ bindeiserne med formlen IV, i hvilken R betyder phthal-imido, azido eller hexamethylentetraammonium, også opnås ved omsætning af en forbindelse med formlen III med phthalimidkalium, et alkalimetalazid eller hexamethylen-20 tetramin. Omsætningen sker på i og for sig kendt måde under de for variant b) angivne reaktionsbetingelser.
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte har - som allerede nævnt ovenfor - monoaminooxydase (MAO)-hæmmende 25 aktivitet. På grund af denne aktivitet kan forbindelserne med formlen I cg deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte anvendes til behandling af depressive tilstande og Parkinsonismus.
De her omhandlede forbindelsers MAO-hæmmende ak-30 tivitet kan bestemmes under anvendelse af standardmetoder.
Således indgives de præparater, der skal undersøges, peroralt til rotter. To timer efter dræbes dyrene, og den MAO-hæm-mende aktivitet måles i homogenater af hjernen og leveren i henhold til den i Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 35 1439-1441 beskrevne metode, men under anvendelse af phen- ethylamin (2*10 mol·! som substrat i stedet for
DK 166382 B
8 0 tyramin. Den således opnåede aktivitet af nogle af de her omhandlede forbindelser samt deres toksicitet fremgår af de følgende ED^-værdier (pnol/kg, p.o. på rotte) eller LD5Q“Værdier (mg/kg, p.o. på mus): 5
Forbindelse ED-,, LDC„
dU DU
N- (2-Aminoethyl)-p-chlorbenz- amid 5,5 1000-2000 10 N-(2-Aminoethyl)-p-fluorbenz- amid 4 >5000 N-(2-Aminoethyl)-p-brombenz- amid 4 500-1000 N- (2-Aminoeth'yl) -3,4-dichlor-15 benzamid 10,3 1000-2000 N-(2-Aminoethyl)-2,4-dichlor- benzamid 1,5 625-1250 20 ---
Forbindelserne med formlen I eller deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte kan anvendes som lasgemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater.
De farmaceutiske præparater kan indgives oralt, f.eks. i 25 form af tabletter, laktabletter, dragéer, hård- og blød-gelatinekapsler, opløsninger, emulsioner eller suspensio ner. Indgivelsen kan imidlertid også ske rectalt, f.eks. i form af suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form af injektionsopløsninger.
oU
Til fremstilling af tabletter, laktabletter, dragéer og hårdgelatinekapsler kan forbindelserne med formlen I eller deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte forarbejdes med farmaceutisk indifferente, 35 uorganiske eller organiske strækkemidler. Som sådanne strækkemidler kan der f.eks. til tabletter, dragéer og o 9
DK 166382 B
hårdgelatinekapsler anvendes lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talk, stearinsyre eller saltene deraf.
Til blødgelatinekapsler er som strækkemidler f.eks. vegetabilske olier, voksarter, fedt samt halvfaste og flydende polyoler egnede.
5
Til fremstilling af opløsninger og sirupper er f.eks. vand, polyoler, saccharose, invertsukker og glucose egnede som strækkemidler.
Til injektionsopløsninger er f.eks. vand, alko-10 holer, polyoler, glycerol og vegetabilske olier egnede som strækkemidler.
Til suppositorier er f.eks. naturlige eller hærdede olier, voksarter, fedt, halvflydende eller flydende polyoler egnede som strækkemidler.
15 De farmaceutiske præparater kan desuden også indeholde konserveringsmidler, opløsningshjælpestoffer, stabiliseringsmidler, fugtemidler, emulgeringsmidler, sødemidler, farvemidler, aromatiseringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk, pufferstoffer, overtræksgø midler eller antioxidanter. Præparaterne kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.
Forbindelser med den almene formel I eller deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte kan som nævnt anvendes til bekæmpelse eller fore-25 byggelse af depressive tilstande og Parkinsonismus. Doseringen kan varieres inden for vide grænser og må naturligvis i hvert enkelt tilfælde tilpasses efter de individuelle forhold. I almindelighed skulle en daglig dosis fra ca. 10 til 100 mg af en forbindelse roed den almene 30 formel I ved oral indgivelse være passende, idet dog den netop angivne øvre grænse også kan overskrides, såfremt dette skulle vise sig at være tilrådeligt.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.
35 o
DK 166382 B
10
Eksempel 1 18,5 g 4-chlorbenzoesyreethylester og 24 g ethy-lendiamin omrøres i 17 timer æd 130°C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og inddampes, og der sættes
O
200 ml ethylacetat til remanensen. Det uopløselige N,N'-ethylenbis-(4-chlorbenzamid) (2,3 g), smp. 266-268°C, fraskilles ved Nutsch-filtrering, og filtratet vaskes tre gange med 50 ml vand hver gang og inddampes. Der sættes 10 100 ml 1 N saltsyre til remanensen, det uopløselige N,N'-ethylenbis-(4-chlorbenzamid) (1,0 g) fraskilles ved Nutsch-filtrering, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen inddampes derefter på ny to gange med 100 ml ethanol/benzen hver gang og omkrystalliseres fra en blan-15 ding af ethanol og ether. Der fås 13,7 g N-(2-aminoethyl)--4-chlorbenzamid-hydrochlorid med smp. 216-217°C.
Eksempel 2 20 9,25 g 4-chlorbenzoesyreethylester og 16,0 g N-(t-butoxycarbonyl)-ethylendiamin omrøres i 15 timer ved 130°C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, optages i 100 ml vand og ekstraheres tre gange med 50 ml ethylacetat hver gang. Ethylacetatekstrakten vaskes 25 to gange med 50 ml vand hver gang, tørres over natrium-sulfat og inddampes til tørhed. Den krystallinske remanens optages i isopropylether og fraskilles ved Nutsch--filtrering. Der fås 3,9 g t-butyl*[2-(4-chlorbenzamido)--ethyl]-carbamat med smp. 141-143°C.
30
En opløsning af 2,8 g t-butyl-[2-(4-chlorbenz-amido)-ethy11-carbamat i 50 ml myresyre får lov at henstå i 1,5 time ved stuetemperatur. Derefter inddampes reaktionsblandingen til tørhed, og remanensen opløses i 35 50 ml saltsyre (1:1; V/V). Opløsningen inddampes, hvor efter den på ny inddampes to gange med ethanol/benzen, og o
DK 166382 B
11 remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Der fås 2,1 g N-(2-aminoethyl) -4-chlorbenzamid-hydrochlorid, som er identisk med det i eksempel 1 opnåede produkt.
5 Eksempel 3
Til en suspension af 23,5 g (0,15 mol) 4-chlor-benzoesyre og 15 ml (0,16 mol) chlormyresyreethylester i 200 ml chloroform sættes, der ved 0°C dråbevis 23 ml 10 (0,17 mol) triethylamin. Efter at tilsætningen er afslut tet (1/2 time), sættes den fremkomne opløsning ved 0°C dråbevis til en opløsning af 50 ml (0,75 mol) ethylendia-min i 100 ml chloroform. Efter reaktionens afslutning tilsættes der ved 0°C dråbevis 115 ml koncentreret salt-15 syre. Den sure blanding filtreres, og de tilbageblevne neutrale bestanddele fjernes ved ekstraktion med chloroform. Den vandige fase gøres derefter alkalisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres flere gange med chloroform. Chloroformekstrakterne tørres og inddampes.
2o Remanensen omdannes til hydrochloridet og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Der fås 15,1 g N-(2-aminoethyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid med smp. 212-214°C. Den frie base smelter ved 43-45°C.
25 Eksempel 4 19,1 g (0,1 mol) 2,4-dichlorbenzoesyre suspenderes i 200 ml methylenchlorid og opløses ved tilsætning af 15,3 ml' (0,11 mol) triethylamin. Derefter tilsættes der ved 0°C dråbevis 10 ml (0,1 mol) chlormyresyreethyl- <5u ester. Efter at tilsætningen er afsluttet (1/2 time), hældes der i en blanding af is og vand. Methylenchloridfasen fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til ca. 30 ml. Denne opløsning sættes ved 0°C dråbe-35 vis til en opløsning af 20 ml (0,3 mol) ethylendiamin i 100 ml tetrahydrofuran. Efter at tilsætningen er afslut- o
DK 166382B
12 tet (1/2 time), filtreres der, og efter syrning af filtratet med fortyndet saltsyre fjernes de neutrale bestanddele ved ekstraktion med ethylacetat. Den vandige fase gøres alkalisk med natiumhydroxidopløsning og ekstraheres 5 flere gange med chloroform. Efter tørring og inddampning af chloroformfaserne omdannes remanensen til hydrochlo-ridet. Efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether fås der 7,1 g N-(2-aminoethyl)-2,4-dichlor-benzamid-hydrochlorid med smp. 179-182°C.
10
Eksempel 5
Til en suspension af 23,5 g (0,15 mol) 2-chlor-benzoesyre i 200 ml chloroform sættes der ved 10°C dråbe-15 vis 22,1 ml (0,16 mol) triethylamin. Derefter tilsættes der dråbevis ved samme temperatur 14,8 ml (0,155 mol) chlormyresyreethylester. Efter at tilsætningen er afsluttet (1 time), hældes reaktionsblandingen i en blanding af is og vand. Chloroformfasen fraskilles, tørres 20 over magnesiumsulfat og inddampes forsigtigt til ca. 60 ml. Den således fremkomne opløsning sættes ved 10°C dråbevis til en opløsning af 40,1 ml (0,6 mol) ethylendiamin i 400 ml chloroform. Efter at tilsætningen er afsluttet, fraskilles de tungtopløselige neutrale 25 bestanddele ved filtrering, og filtratet inddampes og befries i højvakuum for overskydende ethylendiamin. Den fremkomne remanens (31,5 g) omdannes til hydrochloridet og renses yderligere ved omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether. Der fås 19,2 g N-(2-aminoethyl)-2-30 -chlorbenzamid-hydrochlorid (jfr. eksempel 6 i det tyske offentliggørelsesskrift nr. 2.362.568) med smp. 155-158°C.
En analyseren prøve smelter ved 159-161°C.
På analog måde fås der ved at gå ud fra 23,5 g 35 (0,15 mol) 3-chlorbenzoesyre 13,5 g N-(2-aminoethyl)-3- -chlorbenzamid-hydrochlorid (jfr. eksempel 7 i tysk offent-
O
DK 166382 B
13 liggørelsesskrift nr. 2.616.486) med smp. 201-203°C. Den frie base smelter ved 69-71°C (fra en blanding af ethyl-acetat og n-hexan).
5 Eksempel 6
Til en suspension af 6,4 g (0,04 mol) 4-methoxy-benzoesyre i 60 ml chloroform sættes der ved 10°C dråbevis 5,5 ml (0,04 mol) triethylamin og derefter 3,8 ml 10 (0,04 mol) chlormyresyreethylester. Den fremkomne reak tionsopløsning sættes derefter ved 5°C dråbevis til en opløsning af 10,7 ml (0,16 mol) ethylendiamin i 100 ml chloroform. Efter to timers omrøring ved stuetemperatur filtreres der. Filtratet inddampes under formindsket 15 tryk og befries derefter i højvakuum for overskydende ethylendiamin. Remanensen syrnes med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med ethylacetat. Den vandige fase gøres alkalisk med 28%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres tre gange med chloroform. Efter tør-20 ring og inddampning af chloroformekstrakterne omdannes remanensen til hydrochloridet. Ved omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether fås der 3,4 g N-(2-aminoethyl)-4-anisamid-hydrochlorid (jfr. eksempel 7 i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.616.486) med 25 smp. 186-189°C. Den frie base smelter ved 37-38°C.
På samme måde som beskrevet ovenfor fås der følgende forbindelser: 30
Ud fra 20,4 g (0,15 mol) 4-methylbenzoesyre: 8,7 g N-(2-aminoethyl)-4-toluamid-hydrochlorid (jfr. eksempel 7 i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.616.486) med smp. 164-166°C; 35 ud fra 17,2 g (0,09 mol) 3,4-dichlorbenzoesyre: 9,1 g N-(2-aminoethyl)-3,4-dichlorbenzamid-hydrochlorid med smp. 183-185°C; den frie base smelter ved 98-100°C; o 14
DK 166382 B
ud fra 12,2 g (0,08 mol) 2-methoxybenzoesyre: 9.3 g N-(2-aminoethyl)-2-anisamid-hydrochlorid (jfr. eksempel 6 i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.362.568) med smp. 109-111°C; 5 ud fra 12,2 g (0,08 mol) 3-methoxybenzoesyre: 6,2 g N-(2-aminoethyl)-3-anisamid-hydrochlorid med smp. 96-98°C; 10 ud fra 3,9 g (0,015 mol) 5-(dimethylsulfamoyl)- -2-methoxybenzoesyre: 1.4 g N-(2-aminoethyl)-5-(dimethylsulfamoyl)-2--anisamid-hydrochlorid med smp. 193-195°C (sønderdeling). Den frie base smelter ved 15 118-123°C.
Eksempel 7 11,8 g (0,08 mol) 4-cyanobenzoesyre omsættes og 20 oparbejdes på samme måde som i eksempel 6 med triethylamin og chlormyresyreethylester,og sættes derefter dråbevis til en opløsning af 21,4 ml ethylendiamin i 350 ml chloroform. Reaktionsblandingen opvarmes efter tilsætning af 45 ml dimethylformamid i endnu 1 time til 60°C. Efter 25 fraskillelse ved filtrering inddampes filtratet, og remanensen viderebehandles på samme måde som i eksempel 6.
Der fås 3,5 g N-(2-aminoethyl)-4-cyanobenzamid-hydrochlo-rid med smp. 212-215°C (sønderdeling). Den frie base smelter ved 124-126°C.
30
Ved at gå ud fra 4,5 g (0,023 mol) 4—trifluor-methylbenzoesyre fås der på samme måde 3,1 g N-(2-amino-ethyl)-a,a,a-trifluor-4-toluamid-hydrochlorid med smp. 196-199°C. Den frie base smelter ved 66-68°C.
35
DK 166382B
O
15
Eksempel 8
Til en opløsning af 10 ml (0,15 mol) ethylen-diamin i 150 ml ether sættes der ved -10°C i løbet af 5 en halv time dråbevis en opløsning af 6,2 ml (0,05 mol) 4-chlorbenzoylchlorid i 150 ml ether. Der opvarmes til stuetemperatur, der filtreres, og den hvide remanens eftervaskes to gange med ether. Efter inddampning af etheropløsningen syrnes remanensen med fortyndet saltsyre 10 og ekstraheres flere gange med ethylacetat til fjernelse af de neutrale bestanddele. Den vandige fase gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres flere gange med chloroform. Efter inddampning af chloroformen, omdannelse af remanensen til hydrochloridet og omkrystal-15 lisation fra en blanding af ethanol og ether fås der 1,8 g N-(2-aminoethyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid, som er identisk med det i eksempel 1 opnåede produkt.
På samme måde fås der ud fra 7 ml (0,05 mol) 20 2,4-dichlorbenzoylchlorid 1,7 g N-(2-aminoethyl)-2,4--dichlorbenzamid-hydrochlorid med et smeltepunkt på 178-179°C, som er identisk med det i eksempel 4 opnåede produkt.
25 Eksempel 9 7 g (0,039 mol) 3,4-methylendioxybenzoesyre-methylester og 8,5 ml (0,126 mol) ethylendiamin opvarmes i 2 1/2 time til 100°C (badtemperatur). Efter afkøling 30 fjernes den overskydende ethylendiamin i højvakuum.
Remanensen syrnes med fortyndet saltsyre og ekstraheres med chloroform. Den vandige fase gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derefter flere gange med chloroform. Efter inddampning af opløsnings-35 midlet og omkrystallisation af remanensen fra en blanding af chloroform og hexan fås der 3,4 g N-(2-aminoethyl)-
O
DK 166382 B
16 -1,3-benzdioxol-5-carboxamid med smp. 120-123°C. Hydro-chloridet smelter ved 210-213°C.
Eksempel 10 5 10.7 g (0,05 mol) 4-brombenzoesyremethylester og 10,4 ml (0,15 mol) ethylendiamin opvarmes i 30 minutter til 130°C (badtemperatur):. Efter samme oparbejdning som beskrevet i eksempel 9 fås der efter omkrystallisa- 10 tion fra en blanding af methanol og ether 6,5 g N-(2-aminoethyl)-4-brombenzamid-hydrochlorid med smp. 229-232°C.
Eksempel n 15 7.7 g (0,05 mol) 4-fluorbenzoesyremethylester og 10 ml (0,15 mol) ethylendiamin opvarmes i 2 timer til 130°C (badtemperatur). Reaktionsblandingen hældes i en blanding af is og saltsyre og ekstraheres med ethylacetat 20 til fjernelse af de neutrale bestanddele. Den vandige fase gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres flere gange med chloroform. Efter tørring og ind-dampning af chloroformekstrakterne omkrystalliseres remanensen (7,6 g) fra en blanding af ethylacetat og hexan, 25 hvorved der fås N-(2-aminoethyl)-4-fluorbenzamid med smp. 57-60°C. Hydrochloridet smelter ved 214-216°C.
Eksempel 12 30 Til en opløsning af 1,02 g (0,01 mol) acetyl- ethylendiamin (jfr. J. Amer. Chem. Soc. 61, 822 (1939)) og 1,4 ml (0,01 mol) triethylamin i 25 ml chloroform sættes der ved 0°C dråbevis en opløsning af 1,3 ml (0,01 mol) 4-chlorbenzoylchlorid i 15 ml chloroform.
35 Efter 15 minutters forløb fraskilles de fremkomne krystaller ved filtrering, vaskes med chloroform og tørres. Der fås 1,9 g N-(2-acetylaminoethyl)-4-chlorbenzamid med smp. 222-224°C.
O
DK 166382 B
17
Til spaltning af beskyttelsesgruppen opvarmes det fremkomne N-(2-acetylaminoethyl)-4-chlorbenzamid i en blanding af 24 ml 2 N saltsyre og 15 ml ethanol i 22 timer til tilbagesvaling. Efter inddampning af reaktionsop-5 løsningen omkrystalliseres det rå produkt fra en blanding af ethanol og ether. Der fås 1,2 g (N-(2-aminoethyl)-4--chlorbenzamid-hydrochlorid med smp. 211-213°C, som er identisk med det i eksempel 1 fremkomne produkt.
10 Eksempel 13
Til en opløsning af 1,2 ml (0,02 mol) ethanol-amin og 3 ml (^0,02 mol) triethylamin i 30 ml methylen-chlorid sættes der ved 0°C dråbevis 2,6 ml (0,02 mol) 15 4-chlorbenzoylchlorid. Blandingen hældes derefter i fortyndet saltsyre og ekstraheres to gange med methylenchlo-rid. Methylenchloridekstrakterne tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter rensning på kiselgel med chloroform og en blanding af chloroform og methanol i forholdet 20 9:1 som elueringsmiddel fås der 3,1 g N-(2-hydroxyethyl)- -4-chlorbenzamid.
Til en opløsning af 1,5 g (0,0075 mol) N-(2-hydroxyethyl)-4-chlorbenzamid og 1 ml triethylamin i 25 15 ml methylenchlorid sættes der ved 0°C dråbevis en opløsning af 0,6 ml methansulfonsyrechlorid i 3 ml methylenchlorid.
Efter 15 minutters forløb hældes reaktionsblandingen i en blanding af is og vand og ekstraheres. Der fås 2,1 g N-(2-methylsulfonyloxyethyl)-4-chlorbenzamid i krystallinsk 30 form, som uden yderligere rensning anvendes i det næste trin.
Det fremkomne N-(2-methylsulfonyloxyethyl)-4--chlorbenzamid opløses i 5 ml dimethylformamid og sættes ved stuetemperatur dråbevis til en opløsning af ammoniak 35 i dimethylformamid. Efter 2 timers omrøring oparbejdes der, og der fås N-(2-aminoethyl)-4-chlorbenzamid, som er identisk med det i eksempel 1 fremkomne produkt.
o
DK 166382 B
18
Eksempel A
Gelatinestikkapsel a 5 mg 5 Sammensætning 1. N-(2-Aminoethyl)-2,4-dichlorbenzamid- hydrochlorid 5,78 mg 2. Mælkesukker, pulveriseret 80,22 mg 10 3. Majsstivelse 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Mælkesukker, kryst. 110,00 mg 15 Kapselfyldningsvægt 240,00 mg
Fremstillingsmetode: 1-5 blandes og sigtes gennem en sigte med en 20 maskevidde på 0,5 mm. Derefter tilsættes 6, og der blandes. Denne påfyldningsfærdige blanding fyldes i gelatinestikkapsler af en passende størrelse (f.eks. nr. 2) med en enkelt fyldningsvægt på 240 mg.
25 *) svarer til 5 mg base - 30 35
O
DK 166382 B
19
Eksempel B Tablet 5 5 mg 5 Sammensætning: 1. N-(2-Aminoethyl)-2,4-dichlorbenzamid- \ hydrochlorid 5,78 mg ' 2. Mælkesukker, pulveriseret 104,22 mg 10 3. Majsstivelse 45,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Majsstivelse 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg 15 Tabletvægt 200,00 mg
Fremgangsmåde ϊ 1-3 blandes og sigtes gennem en sigte med en 20 maskevidde på 0,5 mm. Denne pulverblanding fugtes med en alkoholisk opløsning af 4 og æltes. Den fugtige masse granuleres, tørres- og forarbejdes til en passende kornstørrelse. 5, 6 og 7 sættes til det tørrede granulat i rækkefølge og blandes. Den til presning færdige blanding 25 presses til tabletter af en passende størrelse med en beregnet vægt på 200 mg.
30 *) svarer til 5 mg base 35
O
DK 166382 B
20
Eksempel C
Gelatinestikkapsel å 10 mg 5 Sammensætning: 1. N-(2-Aminoethyl)-p-chlorbenzamid- hydrochlorid 11,84 mg 2. Mælkesukker, pulveriseret 74,16 mg 10 3. Majsstivelse 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Mælkesukker, kryst. 110,00 mg 15 Kapselfyldningsvægt 240,00 mg
Fremstillingsmetode: 20 1-5 blandes og sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,5 mm. Derefter tilsættes 6, og der blandes. Denne påfyldningsfærdige blanding fyldes i gelatinestikkapsler af en passende størrelse (f.eks. nr. 2) med en enkelt fyldningsvægt på 240 mg.
25 *) svarer til 10 mg base 30 35
DK 166382B
O
21
Eksempel D Tablet å 10 mg 5 Sammensætning: 1. N-(2-Aminoethyl)-p-chlorbenzamid- hydrochlorid 11,84 mg 2. Mælkesukker, pulveriseret 103,16 mg 10 3. Majsstivelse 40,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Majsstivelse 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg 15
Tabletvægt 200,00 mg
Fremgangsmåde: 20 1-3 blandes og sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,5 mm. Denne pulverblanding fugtes med en alkoholisk opløsning £f 4 og æltes. Den fugtige masse granuleres# tørres og forarbejdes til en passende korn-25 størrelse. 5, 6 og 7 sættes i rækkefølge til det tørrede granulat og blandes. Den til presning færdige blanding presses til tabletter af en passende størrelse med en beregnet vægt på 200 mg.
30 -------------------- *) svarer til 10 mg base 35

Claims (11)

1. Benzamid-derivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel 0 >VS,V"* w l J H 10. hvilken R·*· betyder halogen, cyano eller trifluormethyl, og R2 betyder hydrogen, eller R1 og R2 hver for sig betyder chlor eller, når de er nabostillet, tilsammen betyder en methylendioxygruppe, eller er farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder halogen, cyano eller trifluormethyl, og R2 betyder hydrogen, eller R1 og R2 hver for sig betyder chlor.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet 20 ved, at R1 betyder halogen, og R2 betyder hydrogen, eller R1 og R2 hver for sig betyder chlor.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(2-aminoethyl)-p-chlorbenzamid eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.
5. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er N-(2-aminoethyl)-p-fluorbenzamid eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(2-aminoethyl)-p-brombenzamid eller et 30 farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(2-aminoethyl)-3,4-dichlorbenzamid eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.
8. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet 35 ved, at den er N-(2-aminoethyl)-2,4-dichlorbenzamid eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf. DK 166382 B
9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel I eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 5 a) en forbindelse med den almene formel 0 il <>\ /C - 0H (II) • ·
10. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en i et hvilket som helst af kravene 1-8 defineret forbindelse.
10 RX// ^*\2 i hvilken R1 og R2 har den ovennævnte betydning, i form af den frie syre eller i form af et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf omsættes med ethylendiamin, eller at 15 b) en forbindelse med den almene formel O II (in) l 5 *3 !4 ,/ V Xv , R R4
20 R1' *^R2 i hvilken R1 og R2 har den ovennævnte betydning, R3 betyder hydrogen, og R4 betyder en fraspaltelig gruppe, eller R3 og R4 tilsammen udgør en yderligere binding, omsættes med am-25 moniak, eller at man c) i en forbindelse med den almene formel 0 " 5 •^V·7 sn/N./R (iv)
30 H i hvilken R1 og R2 har den ovennævnte betydning, og R5 betyder en gruppe, som kan omdannes til en aminogruppe, omdan-35 ner gruppen R5 til aminogruppen, hvorefter en fremkommen forbindelse eventuelt omdannes til DK 166382 B et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt.
11. Antidepressivt eller anti-Parkinson-middel, kendetegnet ved, at det indeholder en i et hvilket som helst af kravene 1-8 defineret forbindelse.
DK147584A 1983-03-03 1984-02-29 Benzamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse DK166382C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1150/83A CH653670A5 (de) 1983-03-03 1983-03-03 Benzamid-derivate.
CH115083 1983-03-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK147584D0 DK147584D0 (da) 1984-02-29
DK147584A DK147584A (da) 1984-09-04
DK166382B true DK166382B (da) 1993-05-10
DK166382C DK166382C (da) 1993-09-27

Family

ID=4203649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK147584A DK166382C (da) 1983-03-03 1984-02-29 Benzamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS59167552A (da)
KR (1) KR910008202B1 (da)
AR (1) AR243155A1 (da)
AT (1) AT390948B (da)
AU (2) AU570431B2 (da)
BE (1) BE899059A (da)
CA (1) CA1252794A (da)
CH (1) CH653670A5 (da)
DE (1) DE3407654C2 (da)
DK (1) DK166382C (da)
ES (3) ES530230A0 (da)
FI (1) FI79297C (da)
FR (1) FR2541996B1 (da)
GB (1) GB2135998B (da)
GR (1) GR81866B (da)
HU (1) HU193556B (da)
IE (1) IE57004B1 (da)
IL (1) IL71078A (da)
IT (1) IT1173365B (da)
LU (1) LU85231A1 (da)
MC (1) MC1568A1 (da)
NL (1) NL8400459A (da)
NO (1) NO165999C (da)
NZ (1) NZ207272A (da)
PH (1) PH19623A (da)
PT (1) PT78187B (da)
SE (1) SE466447B (da)
ZA (1) ZA841394B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
NZ219974A (en) * 1986-04-22 1989-08-29 Goedecke Ag N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
FR2642972B1 (fr) * 1989-02-14 1994-08-05 Inst Nat Sante Rech Med Agents pour le diagnostic et le traitement des melanomes, derives halogenes aromatiques utilisables comme de tels agents et leur preparation
WO2014155184A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Rhenovia Pharma Treatment for parkinson's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342679A (en) * 1967-09-19 Parts by weight of acid chloride to react with parts of amine in
FR6557M (da) * 1967-06-20 1968-12-23 Ile De France
GB1455116A (en) * 1972-12-15 1976-11-10 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
DE2616486A1 (de) * 1976-04-14 1977-11-03 Basf Ag Farbstoffe der perylentetracarbonsaeurediimidreihe
CA1206964A (en) * 1980-11-12 1986-07-02 Nobuo Shinma Tetra-substituted benzene derivatives
DE3200258A1 (de) * 1982-01-07 1983-07-21 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Substituierte 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
IL69997A0 (en) * 1983-01-03 1984-01-31 Miles Lab Procainamide and n-acetylprocainamide immunogens,antibodies prepared therefrom,labeled conjugates,and the use of such antibodies and labeled conjugates in immunoassays
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
DK147584A (da) 1984-09-04
ES8506600A1 (es) 1985-08-16
FR2541996B1 (fr) 1987-12-11
AU609758B2 (en) 1991-05-09
NO165999C (no) 1991-05-15
AT390948B (de) 1990-07-25
NZ207272A (en) 1987-07-31
SE8401190D0 (sv) 1984-03-02
GR81866B (da) 1984-12-12
ES8504680A1 (es) 1985-05-01
HU193556B (en) 1987-10-28
CH653670A5 (de) 1986-01-15
GB8405486D0 (en) 1984-04-04
KR910008202B1 (ko) 1991-10-11
DK147584D0 (da) 1984-02-29
FI79297C (fi) 1989-12-11
JPS59167552A (ja) 1984-09-21
IT8419778A0 (it) 1984-02-23
SE466447B (sv) 1992-02-17
SE8401190L (sv) 1984-09-04
MC1568A1 (fr) 1985-02-04
ATA72484A (de) 1990-01-15
IL71078A (en) 1987-12-31
GB2135998A (en) 1984-09-12
IE840512L (en) 1984-09-03
ZA841394B (en) 1985-06-26
NO840797L (no) 1984-09-04
PH19623A (da) 1986-06-04
DE3407654A1 (de) 1984-09-06
DK166382C (da) 1993-09-27
ES530230A0 (es) 1985-05-01
KR840009077A (ko) 1984-12-24
NO165999B (no) 1991-02-04
FR2541996A1 (fr) 1984-09-07
PT78187B (en) 1986-08-05
ES537045A0 (es) 1985-08-16
IE57004B1 (en) 1992-03-11
FI79297B (fi) 1989-08-31
IT1173365B (it) 1987-06-24
LU85231A1 (de) 1985-09-12
CA1252794A (en) 1989-04-18
IL71078A0 (en) 1984-05-31
AR243155A1 (es) 1993-07-30
NL8400459A (nl) 1984-10-01
JPH0430389B2 (da) 1992-05-21
ES8506601A1 (es) 1985-08-16
ES537046A0 (es) 1985-08-16
FI840734A0 (fi) 1984-02-22
FI840734L (fi) 1984-09-04
GB2135998B (en) 1986-09-24
BE899059A (fr) 1984-09-03
DE3407654C2 (de) 1994-04-07
AU2506684A (en) 1984-09-06
AU8307987A (en) 1988-06-16
PT78187A (en) 1984-04-01
AU570431B2 (en) 1988-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289787A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
KR920007269B1 (ko) 에틸렌디아민 모노아미드 유도체의 제조방법
KR890001998B1 (ko) 페닐알킬아미노에틸살리실아미드의 제조방법
US5382590A (en) N-phenyl-N-acetamidoglycinamides, their preparation and medicaments containing them
US4207327A (en) N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
JPS6212788B2 (da)
US4703056A (en) New alkyl diamine derivatives
JPH021439A (ja) ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬
DK166382B (da) Benzamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse
US5238962A (en) Benzamide derivatives
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
JPH0211592A (ja) 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル
IE58577B1 (en) Novel benzamides and their preparation and therapeutic application
SI7710060A8 (en) Process for obtaining new benzamides
HU184965B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
CH664755A5 (de) Aethylendiaminmonoamid-derivat.
IE47354B1 (en) Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates,process for preparing,and pharmaceutical compositions containing the same
EP0094303A1 (fr) Amides, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH08208643A (ja) ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
HU182989B (en) Process for producing n-bracket-4-pyrazolidinyl-bracket closed-benzamide derivatives
FR2665702A1 (fr) Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
AHB Application shelved due to non-payment
PBP Patent lapsed