LU85231A1

LU85231A1 - Benzamid-derivate

Info

Publication number: LU85231A1
Application number: LU85231A
Authority: LU
Inventors: Emilio Kyburz; Mose Da Prada; Renato Joos; Pierre Charles Wyss
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1983-03-03
Filing date: 1984-02-29
Publication date: 1985-09-12
Also published as: DK147584D0; SE8401190D0; IE840512L; NL8400459A; ZA841394B; JPH0430389B2; GB2135998B; GB8405486D0; KR910008202B1; PT78187B; NO165999B; CH653670A5; AT390948B; FR2541996B1; IL71078A0; IE57004B1; KR840009077A; NO840797L; PH19623A; FI840734A

Description

F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,Basel,Schweiz RAN 4081/75 ï 5 * 10 Benzamid-Derivate ig Die vorliegende Erfindung betrifft Benzamid-Derivate.

Im speziellen betrifft sie N-aminoäthyl-substituierte -= Benzamide der allgemeinen Formel 0

s II

,· Cv · ,NH0 20 em"YY · %-v 1 2 worin R und R unabhängig voneinander je Wasser-25 Stoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano, " Trifluormethyl, Sulfamoyl, Mono-niederalkylsulfamoyl oder Di-niederalkylsulfamoyl oder, wenn sie benach- «* bart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R Brom m 2 30 3-Stellung bedeutet, R von Wasserstoff verschieden ist, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

Diese Verbindungen sind teilweise bereits aus bei-a spielsweise der Deutschen Offenlegungsschrift 2.458.908 be- 35 kannt, doch wurde überraschenderweise gefunden, dass sie bei geringer Toxizität interessante und therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen. In

Kbr/2212.83 - 2 -

Tierversuchen konnte nämlich gezeigt werden, dass die Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze Monoaminooxidase (MAO) hemmende Eigenschaften besitzen.

s 5 ? Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ver bindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze als pharmazeutische Wirkstoffe, Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der 10 allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon, die Herstellung solcher Arzneimittel und die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz enbei der Bekämpfung bzw. Verhütung von 15 Krankheiten bzw. bei der Verbesserung der Gesundheit, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depres- i' siven Zuständen und Parkinsonismus.

.3 Von den von der vorliegenden Formel I umfassten Ver- 20 bindungen sind die Benzamide der allgemeinen Formel 0

II

C ,· jra, la i'YYN·7

11 21 worin R Halogen, Cyano oder Trifluormethyl und R

11 21

Wasserstoff oder R und R je Chlor oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe 30 bedeuten, und ihre Säureadditionssalze noch neu und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist schliesslich 35 ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel la und ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen .

- 3 -

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Koh-lenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise 1-4, Kohlenstoffatomen , wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, g Isobutyl, tert. Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "nieder Alkoxy" bezieht sich auf niedere Alkyläthergruppen, in denen der Ausdruck "nieder Alkyl" die obige Bedeutung besitzt. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "Abgangsgruppe" 10 bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte Gruppen, wie Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Aryl-sulfonyloxy, wie etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy, wie etwa Mesyloxy, und dergleichen.

1g Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Säureaddi tionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und orga-nischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, - Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, 20 Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.

25

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, 1 2 worin R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff,

Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano oder Trifluor-methyl bedeuten.

30

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der 1 2

Formel I, worin R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder Alkyl bedeuten.

2q Sind die Verbindungen der Formel I disubstituiert, so be finden sich die Substituenten vorzugsweise in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- oder 3,6-Stellung, besonders bevorzugt in 2,4-oder 3,4-Stellung.

- 4 -

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I

sind: N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid, 5 N-(2-Aminoäthyl)-p-fluorbenzamid, r, N-( 2-Aminoäthyl ) -p-brombenzamid, N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlorbenzamid, N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid und N-(2-Aminoäthyl)benzamid.

10

Die Verbindungen der Formel Ia und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze lassen sich erfindungs-gemäss hersteilen, indem man 15 a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 0

-0H

i y ~ rII7 ^'*^21

20 R R

11 21 worin R und R obige Bedeutung haben, in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Aethylendiamin umsetzt, oder 25 b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 y\/\ /\ 30 Λ '·' ¥3 '4 111 *4 11 21 worin R und R obige Bedeutung haben, 2 3 4 R Wasserstoff und R eine Abgangsgruppe bedeuten 3 ' 4 35 oder R und R zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, mit Ammoniak umsetzt, oder - 5 - c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel 0 11 5

5 /\ /C\ /'\ /R

S . . Η · IV

Û- 21

Rxx γχ ’ il 21 5 10 worin R und R obige Bedeutung haben und R einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, 5 den Rest R in die Aminogruppe überführt, und erwunschten-falls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

15

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säuren •w der Formel II kommen beispielsweise Halogenide, z.B.

Chloride, symmetrische oder gemischte Anhydride, Ester, Z z.B. Methylester, p-Nitrophenylester oder N-Hydroxy- 20 succinimidester, Azide und Amide, z.B. Imidazolide oder Succinimide, in Betracht.

Die Umsetzung einer Säure der Formel II oder eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates davon mit Aethylen-25 diamin nach Variante a) des obigen Verfahrens, kann man nach üblichen Methoden durchführen. So kann man z.B. eine freie Säure der Formel II mit Aethylendiamin in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel umsetzen. Wird ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, 30 als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Alkancarbonsäureester, wie Aethyl-acetat, einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid ε oder Chloroform, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie 35 Benzol, Toluol oder Xylol,'Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa -20°C und der Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C, durchgeführt.

Wird Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel verwendet, - 6 - so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa 90°C, durchgeführt. In einer anderen Ausführungs-5 form der Variante a) wird Aethylendiamin mit einem der r weiter oben genannten reaktionsfähigen funktionellen Deri- vate einer Säure der Formel II umgesetzt. So kann man z.B. ein Halogenid, z.B. das Chlorid, einer Säure der Formel II bei etwa 0°C mit Aethylendiamin in Gegenwart eines Lösungs-10 mittels, wie Diäthyläther, umsetzen.

3

Die Verbindungen der Formel III, worin R Wasser- 4

Stoff und R eine Abgangsgruppe bedeuten, sind beispielsweise N-(2-Haloäthyl)benzamide, wie N-(2-Chloräthyl)benza-15 mide, N-(2-Methylsulfonyläthyl)benzamide oder N-(2-p-Toluol- sulfonyläthyl)benzamide und dergleichen. Die Verbindungen 3 4 - der Formel III, worin R und R zusammen eine zusätzliche

Bindung darstellen, sind Benzoylaziridine, wie z.B.

S p-Chlorbenzoylaziridin und dergleichen.

20

Gemäss Variante b) kann man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel III mit Ammoniak bei einer Temperatur zwischen etwa -40°C und 50eC, erwünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, 25 Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, umsetzen. Zweckmässigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels bei etwa·.Raumtemperatur. Falls man ein 9

Benzoylaziridin der Formel III verwendet, wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie 30 Dimethylformamid, Toluol oder Benzol, gearbeitet.

£ «* 5

Die Ueberfuhrung des Restes R in Amino gemäss Variante c) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise in " Abhängigkeit von der Art des Restes R . Ist dieser ein 35 Amid, so erfolgt die Ueberführung zweckmässig durch saure oder basische Hydrolyse. Für die saure Hydrolyse verwendet man vorteilhafterweise eine Lösung einer Mineralsäure, i wie Salzsäure, wässriger Bromwasserstoff, Schwefelsäure, - 7 -

Phosphorsäure und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol, einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Für die basische Hydrolyse können wässrige Lösungen von Alkali-5 metallhydroxyden, wie Kali- oder Natronlauge, verwendet j werden. Inerte organische Lösungsmittel, wie sie oben für die saure Hydrolyse genannt sind, können als Lösungsvermittler zugegeben werden. Die Reaktionstemperatur kann für die saure und basische Hydrolyse in einem Bereich 10 von etwa Raum- bis Rückflusstemperatur variiert werden, wobei man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder wenig darunter arbeitet. Ist R5 Phthali-mido, so kann neben der sauren und basischen Hydrolyse auch eine Amino-lyse mit einer wässrigen Lösung eines niederen 15 Alkylamins, wie Methylamin oder Aethylamin, durchgeführt werden. Als organisches Lösungsmittel kann man ein nie->· der es Alkanol, wie Aethanol, verwenden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Eine ; dritte Methode zur Ueberführung von Phthalimido in Amino 20 besteht darin, dass man Verbindungen der Formel IV mit Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel, wie Aethanol, einer Mischung aus Aethanol und Chloroform, Tetrahydrofuran oder wässrigem Aethanol umsetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von etwa Raumtemperatur 25 bis etwa 100°C variiert werden, wobei man vorzugsweise bei Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels arbeitet. Das entstandene Produkt kann mit verdünnter Mineralsäure ausgeschüttelt werden und anschliessend durch Basischstellen der sauren Lösung erhalten werden. Der t-Butoxy-30 carbonylaminorest wird zweckmässig mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur in die Aminogruppe überführt, während die Ueberführung der Trichlor-äthoxycarbonylaminogruppe mit Zink oder Cadmium unter 35 sauren Bedingungen erfolgt. Die sauren Bedingungen werden zweckmässig dadurch erreicht, dass man die Reaktion in Essigsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol, - 8 - durchführt. Der Benzyloxycarbonylaminorest kann in bekannter Weise durch saure Hydrolyse wie weiter oben beschrieben oder hydrogenolytisch in die Aminogruppe überführt werden. Eine Azidogruppe kann nach bekannten Me-5 thoden beispielsweise mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, Raney-Nickel, î*·

Platinoxid und dergleichen, zur Aminogruppe reduziert werden. Eine Hexamethylentetrammoniumgruppe kann nach ebenfalls bekannten Methoden durch saure Hydrolyse in die 10 Aminogruppe überführt werden.

Die in Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II bzw. deren reaktionsfähige funktionelle Derivate sind bekannt oder können in Analo-15 gie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.

*;r*

Die in Variante b) als Ausgangsstoffe verwendeten D Verbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt oder 20 Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, 3 4 worin R Wasserstoff und R eine Abgangsgruppe bedeuten, eine Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges 25 funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit Aethanolamin umsetzen und das erhaltene N-(2-Hydroxyäthyl)benzamid in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, 00 Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen, einem Arylsulfonylhalogenid, wie Tosylchlorid, oder einem Alkylsulfonylhalogenid, wie Mesylchlorid, in die erwünschte

Verbindung der Formel III überführen. Eine Verbindung 3 4 der Formel m, worin R und R zusammen eine zusätzliche 35 Bindung bedeuten, kann beispielsweise durch Umsetzen eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates einer Verbindung der Formel II mit Aethylenimin erhalten werden. Die Umsetzung kann unter den für die Variante a) angegebenen - 9 -

Reaktionsbedingungen erfolgen.

Die in Variante c) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls bekannt oder 5 Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich « bekannter Weise hergestellt werden. So kann man bei spielsweise eine Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit einer 10 Verbindung der allgemeinen Formel

h2n-ch2-ch2-r5 V

5 worin R obige Bedeutung hat, 15 umsetzen. Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.

: Gemäss einem Alternativverfahren können die Verbin- 5 20 düngen der Formel IV, worin R Phthalimido, Azido oder Hexamethylentetrammonium bedeutet, auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit Phthalimidkalium, einem Alkalimetallazid oder Hexamethylentetramin erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise unter den 25 für die Variante b) angegebenen Reaktionsbedingungen.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze haben - wie bereits oben erwähnt - Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf 30 Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwendet werden.

35 Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemässen Ver bindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p.o. an Ratten verabreicht. Zwei Stunden danach wurden die - 10 -

Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Homoge-naten des Gehirns und der Leber nach der in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 beschriebenen Methode, je- - _5 _ i doch unter Verwendung von Phenäthylamin (2*10 Mo1*1 ) .. 5 anstelle von Tyramin als Substrat, gemessen. Die so er- λ mittelte Aktivität einiger erfindungsgemässer Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden EDj. Q-Werten (μπιοΐ/kg, p.o. an der Ratte) bzw. LD^q-Werten (mg/kg, p.o.

„ an der Maus) ersichtlich: 10 ___

Verbindung ED50 LD50 N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid 5,5 1000-2000 N-(2-Aminoäthyl)-p-fluorbenzamid 4 > 5000 15 n-(2-Aminoäthyl)-p-brombenzamid 4 500-1000 N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlor- benzamid 10,3 1000-2000 N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlor- benzamid 1,5 625-1250 N-( 2-Aminoäthyl )benzamid 20 >-5000

Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heil-mittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragées, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.

S,

Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees

und Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der Formel I

und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze 35 mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man z.B. für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure - 11 - oder deren Salze etc. verwenden.

Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z.B. vegetabile Oele, Wachse, Fette, halbfeste und flüs-5 sige Polyole etc.

£

Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose etc.

10 Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, vegetabile Oele etc.

15 Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z.B.

natürliche oder gehärtete Oele, Wachse, Fette, halbflüs-* sige oder flüssige Polyole etc.

j Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch 20 Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Ueberzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere thera-25 peutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Erfindungsgemäss kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von 30 depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwenden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 100 mg einer 35 Verbindung der allgemeinen Formel I angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Er findung erläutern, sie jedoch in keiner Weise einschränken.

Alle Temperaturen sind in Celsius Graden angegeben.

- 12 - 5 10 15 20 25 30 35 - 13 -

Beispiel 1 18,5 g 4-Chlorbenzoesäureäthylester und 24 g Aethylen-diamin werden 17 Stunden bei 130° gerührt. Das Reaktions-5 gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, eingedampft, und der Rückstand mit 200 ml Aethylacetat versetzt. Das unlösliche N,N'-Aethylenbis(4-chlorbenzamid) (2,3 g),

Smp. 266-268°, wird abgenutscht, und das Filtrat dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand 10 wird mit 100 ml IN Salzsäure versetzt, das unlösliche N,N'-Aethylenbis(4-chlorbenzamid) (1,0 g) abgenutscht, und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Dann wird der Rückstand zweimal mit je 100 ml Aethanol/Benzol wieder eingedampft und aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man er-15 hält 13,7 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 216-217°.

Beispiel 2 20 9,25 g 4-Chlorbenzoesäureäthylester und 16,0 g N-(t-

Butoxycarbonyl)äthylendiamin werden 15 Stunden bei 130° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in 100 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Aethylacetat extrahiert. Der Aethylacetatextrakt wird zweimal 25 mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Isopropyläther aufgenommen und abgenutscht. Man erhält 3,9 g t-Butyl [2-(4-chlorbenzamido)-äthyl]carbamat, Smp. 141-143°.

30

Eine Lösung von 2,8 g t-Butyl [2-(4-chlorbenzamido)-äthylIcarbamat in 50 ml Ameisensäure wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktions-' gemisch bis zur Trockene eingeengt, und der Rückstand in 35 50 ml Salzsäure (1:1; V/V) gelöst. Die Lösung wird eingeengt, zweimal mit Aethanol/Benzol wieder eingedampft, und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 2,1 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid, - 14 - das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 3 5 i Zu einer Suspension von 23,5 g (0,15 Mol) 4-Chlor- benzoesäure und 15 ml (0,16 Mol) Chlorameisensäureäthyl-ester in 200 ml Chloroform werden bei 0° 23 ml (0,17 Mol) Triäthylamin getropft. Nach beendeter Zugabe (1/2 Stunde) 10 wird die erhaltene Lösung bei 0° zu einer Lösung von 50 ml (0,75 Mol) Aethylendiamin in 100 ml Chloroform getropft.

Nach Beendigung der Reaktion werden bei 0° 115 ml konz. Salzsäure zugetropft. Das saure Gemisch wird filtriert, und die verbleibenden Neutralteile werden durch Extraktion 15 mit Chloroform entfernt. Die wässrige Phase wird danach mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloro-' form extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ins Hydrochlorid überführt und aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält 20 15,1 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 212-214°. Die freie Base schmilzt bei 43-45°.

Beispiel 4 25 19,1 g (0,1 Mol) 2,4-Dichlorbenzoesäure werden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert und durch Zugabe von 15,3 ml (0,11 Mol) Triäthylamin in Lösung gebracht. Dann » werden 10 ml (0,1 Mol) Chlorameisensäureäthylester bei 0° zugetropft. Nach beendeter Zugabe (1/2 Stunde) wird auf 30 Eis/Wasser gegossen. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ca. 30 ml eingeengt. Diese Lösung wird bei 0° zu einer Lösung von 20 ml (0,3 Mol) Aethylendiamin in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe (1/2 Stunde) wird filtriert, 35 und nach Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure werden die Neutralteile durch Extraktion mit Aethylacetat entfernt. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach - 15 -

Trocknen und Einengen der Chloroformphasen wird der Rückstand ins Hydrochlorid überführt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Aether 7,1 g N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 179-182°.

5

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 23,5 g (0,15 Mol) 2-Chlor-benzoesäure in 200 ml Chloroform werden bei 10° 22,1 ml 10 (0,16 Mol) Triäthylamin getropft. Dann werden 14,8 ml (0,155 Mol) Chlorameisensäureäthylester bei der gleichen Temperatur tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe (1 Stunde) wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen. Die Chloroformphase wird abgetrennt, über Mag-15 nesiumsulfat getrocknet und schonend bis auf ca. 60 ml eingeengt. Die so erhaltene Lösung wird bei 10° zu einer ^ Lösung von 40,1 ml (0,6 Mol) Aethylendiamin in 400 ml Chloro form getropft. Nach beendeter Zugabe werden die schwerlöslichen Neutralteile abfiltriert, und das Filtrat einge-20 engt und am Hochvakuum vom überschüssigen Aethylendiamin befreit. Der erhaltene Rückstand (31,5 g) wird in das Hydrochlorid überführt und durch Umkristallisation aus

Aethanol/Aether weiter gereinigt. Man erhält 19,2 g N-(2- 1)

Aminoäthyl)-2-chlorbenzamid-hydrochlorid , Smp. 155-158°.

25 Eine analysenreine Probe schmilzt bei 159-161°.

In analoger Weise wurden ausgehend von 23,5 g (0,15 Mol) 3-Chlorbenzoesäure 13,5 g N-(2-Aminoäthyl)-3- 2) chlorbenzamid-hydrochlorid erhalten, Smp. 201-203°. Die 30 freie Base schmilzt bei 69-71° (aus Aethylacetat/n-Hexan).

1) vgl. Beispiel 6 der Deutschen Offenlegungsschrift 2.362.568 35 2 ) vgl. Beispiel 7 der Deutschen Offenlegungsschrift 2.616.486 - 16 -Beispiel 6 24,4 g (0,2 Mol) Benzoesäure werden in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise mit Triäthylamin und Chlorameisen-5 säureäthylester umgesetzt und bei 10° zu einer Lösung von 53,5 ml (0,8 Mol) Aethylendiamin in 750 ml Chloroform getropft. Nach dem Abfiltrieren der schwerlöslichen Neutralteile wird die Chloroformlösung eingeengt und am Hochvakuum vom überschüssigen Aethylendiamin befreit. Der 10 ölige Rückstand (36,3 g) wird in 200 ml 2N Natronlauge aufgenommen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird ins Hydrochlorid überführt und durch 15 Umkristallisation aus Aethanol weiter gereinigt, wobei 5,2 g N-(2-Aminoäthyl)benzamid-hydrochlorid erhalten - werden, Smp. 163-165°.

Beispiel 7 20

Zu einer Suspension von 6,4 g (0,04 Mol) 4-Methoxy-benzoesäure in 60 ml Chloroform werden bei 10° 5,5 ml (0,04 Mol) Triäthylamin und dann 3,8 ml (0,04 Mol) Chlorameisensäureäthyl ester getropft. Die erhaltene Reaktions-25 lösung wird dann bei 5° zu einer Lösung von 10,7 ml (0,16 Mol) Aethylendiamin in 100 ml Chloroform getropft.

Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann am Hochvakuum von überschüssigem Aethylendiamin befreit.

30 Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Aethylacetat mehrmals extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 28%iger Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Chloroformextrakte wird der Rückstand ins 35 Hydrochlorid übefführt. Durch Umkristallisation aus Aethanol/Aether erhält man 3,4 g N-(2-Aminoäthyl)-4-_ J. Amer. Chem. Soc. 6_1, 822 ( 1939) 2 ) - 17 - anisamid-hydrochlorid , Smp. 186-189°. Die freie Base schmilzt bei 37-38°.

In analoger Weise wie oben beschrieben wurden er-5 halten: *

Ausgehend von 20,4 g (0,15 Mol) 4-Methylbenzoesäure - ’ 2 ) 8,7 g N-(2-Aminoäthyl)-4-toluamid-hydrochlorid ,

Smp. 164-166°; 10 ausgehend von 17,2 g (0,09 Mol) 3,4-Dichlorbenzoe-säure 9,1 g N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 183-185°; die freie Base schmilzt bei 98-100°; 15 ausgehend von 12,2 g (0,08 Mol) 2-Methoxybenzoe- 1 ) — - säure 9,3 g N-(2-Aminoäthyl)-2-anisamid-hydrochlorid ,

Smp. 109-111°; 20 _ ausgehend von 12,2 g (0,08 Mol) 3-Methoxybenzoe- säure 6,2 g N-(2-Aminoäthyl)-3-anisamid-hydrochlorid,

Smp. 96-98°; ausgehend von 3,9 g (0,015 Mol) 5-(Dimethylsul-25 famoyl)-2-methoxybenzoesäure 1,4 g N-(2-Aminoäthyl)- 5-(dimethylsulfamoyl)-2-anisamid-hydrochlorid, Smp.

193-195°· (Zers.). Die freie Base schmilzt bei 118-123°.

30 _ 2 ) vgl. Beispiel 7 der Deutschen Offenlegungsschrift 2.616.486 vgl. Beispiel 6 der Deutschen Offenlegungsschrift 35 2.362.568 " 1) - 18 -

Beispiel 8 11,8 g (0,08 Mol) 4-Cyanobenzoesäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 7 mit Triäthylamin und 5 Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und aufgearbeitet und dann zu einer Lösung von 21,4 ml Aethylendiamin in 350 ml Chloroform getropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zusatz von 45 ml Dimethylformamid noch 1 Stunde auf 60° erhitzt. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat eingeengt, 10 und der Rückstand in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 weiterbehandelt. Man erhält 3,5 g N-(2-Aminoäthyl)-4-cyanobenzamid-hydrochlorid, Smp. 212-215° (Zers.). Die freie Base schmilzt bei 124-126°.

15 Ausgehend von 4,5 g (0,023 Mol) 4-Trifluormethyl- benzoesäure wurden in analoger Weise 3,1g N-(2-Amino-^ äthyl)-a,a,a-trifluor-4-toluamid-hydrochlorid erhalten,

Smp. 196-199°; die freie Base schmilzt bei 66-68“.

20 Beispiel 9

Zu einer Lösung von 10 ml (0,15 Mol) Aethylendiamin in 150 ml Aether wird bei -10° im Verlaufe einer halben Stunde eine Lösung von 6,2 ml (0,05 Mol) 4-Chlorbenzoyl-25 Chlorid in 150 ml Aether getropft. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen, filtriert und wäscht den weissen Rückstand zweimal mit Aether nach. Nach Einengen der Aether-lösung wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Aethylacetat zum Entfernen der Neutral-30 teile mehrmals extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms, Ueber-führen des Rückstandes in das Hydrochlorid und Umkristal-k lisation aus Aethanol/Aether erhält man 1,8 g N-(2- 35 Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

- 19 -

In analoger Weise wurden ausgehend von 7 ml (0,05 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid 1,7g N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 178-179° erhalten, das mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt 5 identisch ist.

. Beispiel 10 7 g (0,039 Mol) 3,4-Methylendioxybenzoesäuremethyl-10 ester und 8,5 ml (0,126 Mol) Aethylendiamin werden 2 1/2 Stunden auf 100° (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Aethylendiamin am Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die 15 wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Chloroform mehrmals extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Chloroform/Hexan werden 3,4 g N-(2-Aminoäthyl)- 1,3-benzdioxol-5-carboxamid erhalten, Smp. 120-123°. Das 20 Hydrochlorid schmilzt bei 210-213°.

Beispiel 11 10,7 g (0,05 Mol) 4-Brombenzoesäuremethylester und 25 10,4 ml (0,15 Mol) Aethylendiamin werden 30 Minuten auf 130° (Badtemperatur) erhitzt. Nach analogem Aufarbeiten wie in Beispiel 10 beschrieben werden nach Umkristallisieren aus Methanol/Aether 6,5g N-(2-Aminoäthyl)-4-brombenzamid-hydrochlorid erhalten, Smp. 229-232°.

30

Beispiel 12

Zu 6,65 g (0,04 Mol) 4-Methoxybenzoesäuremethylester ^ werden 10,7 ml (0,16 Mol) Aethylendiamin gegeben. Die 35 Lösung wird zwei Stunden auf 130° erhitzt (Badtemperatur) und nach dem Abkühlen am Hochvakuum von überschüssigem Aethylendiamin befreit. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die schwer löslichen Neutralteile - 20 - werden durch Filtrieren und anschliessender Extraktion mit Aethylacetat entfernt. Die wässrige Phase wird mit 28%iger Natronlauge alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Chloroform extrahiert.

5 Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ins Hydro-chlorid überführt und aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält 3,8 g N-(2-Aminoäthyl)-4-anisamid-hydrochlorid^ , Smp. 201-204°.

10

In analoger Weise wurden ausgehend von 20 g (0,1 Mol) 4-Chlor-2-methoxybenzoesäuremethylester und 20,1 ml (0,3 Mol) Aethylendiamin 8,9 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlor- 2-anisamid-hydrochlorid erhalten, Smp. 132-135° (Zers.).

15

Beispiel 13 - 7,7 g (0,05 Mol) 4-Fluorbenzoesauremethylester und 10 ml (0,15 Mol) Aethylendiamin werden 2 Stunden auf 130° 20 (Badtemperatur) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Salzsäure gegossen und zum Entfernen der Neutralteile mit Aethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Chloro-25 formextrakte wird der Rückstand (7,6 g) aus Aethylacetat/ Hexan umkristallisiert, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-4-fluorbenzamid erhält, Smp. 57-60°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 214-216°.

30 Beispiel 14

Zu einer Lösung von 1,02 g (0,01 Mol) Acetyläthylen-3 ) diamin und 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin in 25 ml ^ Chloroform wird bei 0° eine Lösung von 1,3 ml (0,01 Mol) 35 _ 2 ) vgl. Beispiel 7 der Deutschen Offenlegungsschrift 2.616.486 3 ) J. Amer. Chem. Soc. 6_1, 822 ( 1939) - 21 - 4-ChlorbenzoylChlorid in 15 ml Chloroform getropft. Nach 15 Minuten werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,9 g N-(2-Acetylaminoäthyl)-4-chlorbenzamid, Smp. 222-224°.

5

Zur Spaltung der Schutzgruppe wird das erhaltene

iT

N-(2-Acetylaminoathyl)-4-chlorbenzamid in einem Gemisch von 24 ml 2N Salzsäure und 15 ml Aethanol während 22 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen der Reak-tionslösung wird das Rohprodukt aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält 1,2 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 211-213°, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 15 Λ Zu einer Lösung von 1,2 ml (0,02 Mol) Aethanolamin =5- und 3 ml (o/0,02 Mol) Triäthylamin in 30 ml Methylen chlorid werden bei 0° 2,6 ml (0,02 Mol) 4-Chlorbenzoyl-chlorxd getropft. Dann wird das Gemisch auf verdünnte Salzsäure gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung an Kieselgel mit Chloroform und Chloroform/Methanol 9:1 als Eluierungsmittel 25 erhält man 3,1 g N-(2-Hydroxyäthyl)-4-chlorbenzamid.

Zu einer Lösung von 1,5 g (0,0075 Mol) N-(2-Hydroxy- 9 äthyl)-4-chlorbenzamid und 1 ml Triäthylamin in 15 ml

Methylenchlorid wird bei 0° eine Lösung von 0,6 ml Methan-30 sulfonsaurechlorid in 3 ml Methylenchlorid getropft. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen und extrahiert. Man erhält 2,1 g N-(2-Methylsulfonyl-oxyäthyl)-4-chlorbenzamid in kristalliner Form, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt 55 wird.

Das erhaltene N-(2-Methylsulfonyloxyäthyl)-4-chlor-benzamid wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer - 22 - Lösung von Ammoniak in Dimethylformamid bei Raumtemperatur getropft. Nach 2 Stunden Rühren wird aufgearbeitet und man erhält N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

5

Sr*

Beispiel A

îr

Gelatinesteck-Kapsel à 5 mg 10 Zusammensetzung : 1. N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid- hydrochlorid 5,78 mg *) 2. Milchzucker pulv. 80,22 mg 3. Maisstärke 40,00 mg 15 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Milchzucker krist. 110,00 mg

Kapselfüllgewicht 240,00 mg 20

Herstellungsverfahren: 1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt.

2q Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Grösse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.

2Q *) entspricht 5 mg Base w * 35 - 23 -Beispiel B Tablette à 5 mg 5 Zusammensetzung: V· * e 1. N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid- hydrochlorid 5,78 mg *) 2. Milchzucker pulv. 104,22 mg jO 3. Maisstärke 45,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg *15 Tablettengewicht 200,00 mg ~Verf ahren: 1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm 20 Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5, 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die 25 pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grösse mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst.

« *) entspricht 5 mg Base 30 35 - 24 -

Beispiel C

Gelatinesteck-Kapsel à 10 mg 5 Zusammensetzung: 1. N-( 2-Aminoäthyl ) -p-chlorbenzamid- - * hydrochlorid 11,84 mg *) 2. Milchzucker pulv. 74,16 mg 10 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Milchzucker krist. 110,00 mg

Kapselfüllgewicht 240,00 mg 15

Herstellungsverfahren: 1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. 20 Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Grösse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.

25 *) entspricht 10 mg Base « 30 35 - 25 -

Beispiel D Tablette à 10 mg 5 Zusammensetzung : ή 1. N-( 2-Aminoäthyl) -p-chlorbenzamid- ^ hydrochlorid 11,84 mg *) 2. Milchzucker pulv. 103,16 mg 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg 15 Tablettengewicht 200,00 mg

Verfahren: 1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm 20 Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5, 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die 2Q pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grösse mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst.

» *) entspricht 10 mg Base 30 35

Claims

26. DS 4081/75

1. Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel 0

2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano oder Trifluormethyl bedeuten. 1 2

3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R und R 25 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder . Alkyl bedeuten.

* 4. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, da- 1 2 durch gekennzeichnet, dass R und R , falls sie von Wasser-30 Stoff verschieden sind, sich in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- oder 3,6-Stellung befinden.

3-Stellung bedeutet, R von Wasserstoff verschieden ist, ^ sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon ^ als pharmazeutische Wirkstoffe. 12

5. Verbindungen gemäss Anspruch 4, dadurch gekenn- 1 2 zeichnet, dass R und R sich in 2,4- oder 3,4-Stellung 35 befinden.

5 H 1 /V /C\n/'v./NH2 s1/ 5 h 1 V »v ,· Π ; '-V 1 2 10 worin R und R unabhängig voneinander je Wasser stoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Sulfamoyl, Mono-niederalkylsulfamoyl oder Di-niederalkylsulfamoyl oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe 15 bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R Brom in 2

6. N-(2-Aminoäthyl)benzamid als Verbindung gemäss Anspruch 3.

27. DS 4081/75

7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-6 als Antidepressiva oder Anti-Parkinsonmittel.

8. Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel 5 ' 0 · /'\ /C\/‘\ /NH2 Ia i « 5 · Rll'X\21

9. Verbindungen gemäss Anspruch 8, worin R Halogen, 21 11 j ^ Cyano oder Trifluormethyl und R Wasserstoff oder R 21 20 und R je Chlor bedeuten. 11

10. Verbindungen gemäss Anspruch 9, worin R Halogen 21 11 21 und R Wasserstoff oder R und R je Chlor bedeuten. 25

11. N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid oder ein pharma- » zeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon. f

12. N-(2-Aminoäthyl)-p-fluorbenzamid oder ein pharma zeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon. 30

10 R -R 11 21 worin R Halogen, Cyano oder Trifluormethyl und R 11 21 Wasserstoff oder R und R je Chlor oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe *15 bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon. 11

13. N-(2-Aminoäthyl)-p-brombenzamid oder ein pharma- "3 zeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

14. N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlorbenzamid oder ein 35 pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

15. N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

28. DS 4081/75

16. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 8-15 als pharmazeutische Wirkstoffe.

17. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 8-15 als 5 Antidepressiva oder Anti-Parkinsonmittel. r;

18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 8 definierten Formel Ia sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekenn-10 zeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 II ✓ \ /C " 0H 15 f ,1 II 11 21 worin R und R die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben in Form der freien Säure oder in Form eines reaktions-( 20 fähigen funktionellen Derivates hiervon mit Aethylendiamin 1 umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 25 ** / Y Y7 Y 111 ,Ιΐ'Υ*^!*3 R 11 0Λ 30 worin R und R die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben 3 4 R Wasserstoff und R eine Abgangsgruppe bedeuten 3 4 oder R und R zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, >- mit Ammoniak umsetzt, oder 35 c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

29. DS 4081/75 Ο 11 5 ^*\/C\n/*\/R tv i il ? ’ IV 5 /*\ x* H R11 -V1 A 11 21 worin R und R die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, 5 „ urd R ednai in eine Aminogriçpe übearfübrbsrai Rest bedeutet, "*0 den Rest R^ in die Aminogruppe überführt, und erwünschten-falls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

19. Arzneimittel enthaltend eine in einem der Ansprüche 15 1-6 und 8-15 definierte Verbindung.

20. Antidepressivum oder Anti-Parkinsonmittel enthaltend | eine in einem der Ansprüche 1-6 und 8-15 definierte Ver bindung . 20 25 * * s 35

30. DS 4081/75

21. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1-6 und 8-15 definierten Verbindung bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten.

22. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1-6 und 8-15 definierten Verbindung bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus. *** 10 15 20 n 25 KV *- ·» 30 35