CN117342978A - 一种胺的氰甲基化方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
氰甲基胺的结构存在于许多生物活性分子和天然化合物中,是许多农药和医药合成的关键中间体。本发明提供了一种胺的氰甲基化方法。该方法使用胺与甲醛、三甲基氰硅烷进行Strecker反应生成相应的氰甲基化产物,得到的产物收率高、条件温和,适合工业化生产,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于一种胺的氰甲基化新方法,属于含氰甲基胺中间体的合成方法学领域。
背景技术
氰甲基胺结构广泛存在于农药和医药分子中。此外,氰甲基胺也是一种重要的有机合成中间体,可转化为α-氨基酸、α-氨基醇、α-氨基羰基化合物、三氮唑、噻二唑和咪唑、四氮唑等杂环,用于医药、农药分子的合成。
目前,氰甲基胺主要通过胺与溴乙腈等的亲核取代反应制备,但对于伯胺类底物存在过度取代等问题,很难以高收率得到目标产物。
胺、醛或酮和氰化试剂的三组分反应称为Strecker反应,广泛用于α-氨基腈的合成。不同芳香醛或酮为羰基底物的Strecker反应报道较多,得到了很好的发展,但以甲醛为底物的Strecker反应用于胺的氰甲基化却鲜有报道。在有机合成中缺少这种方法的原因可能是由于这种“简单”的策略,掩盖了一些高度复杂的副反应。由于甲醛的高反应活性使该反应容易生成七组分聚合物、双氰甲基化产物或三嗪烷类聚合物等副产物。因此如何克服以上难题,实现甲醛的Strecker反应,发展新的胺氰甲基化方法具有十分重要的意义。
发明内容
针对目前对胺类底物氰甲基化方法的不足,本发明提供一种条件温和、反应收率高、适合工业化生产的胺的氰甲基化新方法。
一种胺的氰甲基化方法,其特征在于, 胺(1)与甲醛、TMSCN在TBAF和酸的催化下进行Strecker反应,得到式(2)结构式的胺氰甲基化产物。反应式如下:
其中,R1、R2 、R3、R4、Q各自独立选自氢、C1~C6的烷基、C1~C6的卤代烷基、C1~C6的烷氧基、硝基、卤素、氰基、C1~C6的烷基硫基、C1~C6的卤代硫基、酯基、酰基、羰基、苄基、苯氧基、苄氧基、烯丙氧基、酰胺基或醛基;n = 0,1,2,3或4;
或者,R1、R2 、R3为氢,R3为氟时,Q为(),其中,Y1、Y2各自独立地选自氢、卤素、C1~C6的烷基、C1~C6的卤代烷基、C1~C6的烷氧基或C1~C6的卤代烷氧基;
Y3选自七氟异丙基或九氟-2-丁基;
n = 0。
所述的氰化物至少包含一个氰基离子。
胺的氰甲基化由于涉及选择性问题,亲核取代反应存在过度取代问题。本发明提供了一种全新的胺上直接上氰甲基的合成思路。本发明通过胺为起始原料和甲醛、氰化物、TBAF和酸,在所述的原料以及温度的控制下,可高效地在胺上直接进行氰甲基化,为一锅反应,且操作简单,利于工业应用。
作为优选,R1、R2 、R3、R4、Q各自独立地选自氢C1~C4的烷基、C1~C4的卤代烷基、C1~C4的烷氧基或C1~C4的卤代烷氧基、卤素、硝基、醛基、苄基、苯基、苄氧基或氰基;n = 0,1,2,3或4;
或者,R1、R2 、R3为氢,R3为氟时,Q为(),其中,Y1、Y2各自独立地选自氢、卤素、C1~C4的烷基、C1~C4的卤代烷基、C1~C4的烷氧基或C1~C4的卤代烷氧基;
Y3选自七氟异丙基或九氟-2-丁基;
n = 0。
作为进一步优选,R1~R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、苯氧基、卤素、硝基、醛基、苄基、苯基或氰基;n = 0,1,2,3或4;
或者,R1、R2 、R3为氢,R3为氟时,Q为(),其中,Y1、Y2各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲氧基;
Y3选自七氟异丙基或九氟-2-丁基;
n = 0。
作为更进一步优选,R1、R2 、R3、R4、Q各自独立地选自氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、卤素、硝基、醛基、苄基、苯基或氰基;n = 0,1,2,3或4;
或者,R1、R2 、R3为氢,R3为氟时,Q为(),其中,Y1、Y2各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基或三氟甲基;
Y3选自七氟异丙基;
n = 0。
上面给出的通式化合物的定义中,汇集所用术语一般代表如下取代基:
卤素:指氟、氯、溴或碘。
烷基:直链或支链烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。
卤代烷基:直链或支链烷基,在这些烷基上的氢可部分或全部被卤素所取代,例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、七氟异丙基()、九氟-2-丁基(/>)、1,1,2,2,2-五氟乙基等。
烷氧基:直链或支链烷基,经氧原子键连接到结构上,例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。
卤代烷氧基:烷基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代,例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。
卤代烷硫基:烷硫基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代,例如二氟甲硫基、三氟乙硫基等。
氰甲基:CNCH2-。
作为优选,所述步骤中的甲醛为37%的甲醛水溶液或多聚甲醛,所述式(1)化合物与甲醛的摩尔比为1:1.25-5。
更进一步优选,甲醛为37%的甲醛水溶液,采用37%的甲醛水溶液产率更高。
作为优选,所述步骤中的氰化物TMSCN与所述式(1)化合物的摩尔比为2:1。
作为优选,TBAF为1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液所述式(1)化合物与TBAF的摩尔比为1:0.1-0.2。
作为优选,所述步骤中酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸中的一种,所述式(1)化合物与酸的摩尔比为1:0.05-0.5。
更进一步优选,酸为甲酸或对甲苯磺酸,采用甲酸或对甲苯磺酸产率更高。
作为优选,反应所用溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、甲醇、乙醇、乙腈中的一种。
更进一步优选,溶剂为甲苯,采用甲苯的效果更优。
本发明中,一种更为优选的制备方法,芳胺、连有供电子基团或卤素,可直接进行一锅反应,升温至分水器回流3-4小时。
本发明中,一种更为优选的制备方法,复杂结构的芳胺或含有吸电子基团的芳胺,采用分段式加温方式,芳胺与甲醛在70℃下反应30-60 分钟,随后加氰化物、TBAF和酸,110℃下反应3小时,再升温至分水器回流3小时。在该条件下产率有明显提升。
本发明中,一种更为优选的制备方法,苄胺、脂肪族胺,可直接进行一锅反应,室温搅拌2-5小时。
与现有技术相比,本发明的优点及有益效果:
1. 本发明具有很好的化学选择性,对于伯胺底物能实现选择性单氰甲基化。采用传统的亲核取代反应很难实现伯胺的单氰甲基化;
2. 本发明中胺的氰甲基化方法,具有反应条件温和、原料易得、收率高、底物适用范围广等优点。对于具有不同取代基的芳胺,烷基胺,芳杂胺都能适用。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进一步详细说明,但本发明绝非限于这些例子。(实施例1、 2、 3、 4中部分胺类起始物按照公开号CN110194726A 的专利文献方法所制备,除此之外所用原料均有市售)
实施例1
式(2-1)化合物的合成:
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(70 mg, 0.15 mmol)3-氨基-N-(2-三氟甲基-4-七氟异丙基苯基)-2-氟苯甲酰胺、5-8 mL甲苯和(60 µL, 0.6 mmol)甲醛水溶液,将混合物缓慢加热,升温至70℃,反应30 min, 再加入(39 µL, 0.3 mmol)氰基三甲基硅烷、(30 µL, 0.03 mmol) TBAF和(3 µL, 0.075 mmol)甲酸,将混合物升温至90-110℃,反应3 h,再加热至剧烈沸腾3 h, 利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为6:1~2:1)纯化,得64 mg白色固体,收率为85 %。
实施例2
式(2-2)化合物的合成:
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(1.11 g, 2.0 mmol)3-氨基-N-(2,6-二溴-4-七氟异丙基苯基)-2-氟苯甲酰胺、20-25 mL甲苯和(797 µL, 8.0 mmol)甲醛水溶液,将混合物缓慢加热,升温至70℃,反应30 min-60min, 再加入(500 µL, 4.0 mmol)氰基三甲基硅烷、(20 µL, 0.2 mmol) TBAF和(3 µL, 0.1 mmol)对甲苯磺酸,将混合物升温至110℃,反应3 h,再加热至剧烈沸腾3-5 h, 利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为6:1~2:1)纯化,得1.07 g白色固体,收率为90 %。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.61 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.34 – 7.25 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.24(d, J = 5.6 Hz, 2H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.0, 151.4, 149.0, 137.8,134.0 (d, J = 13.3 Hz), 129.8 (d, J = 11.1 Hz), 128.2 (d, J = 21.3 Hz),125.5, 125.4, 124.3, 124.3, 121.7, 121.6, 120.3 (d, J = 9.8 Hz), 118.7 (d, J= 27.7 Hz), 116.6, 116.6, 116.0, 32.3.
实施例3
式(2-3)化合物的合成:
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(82 mg, 0.15 mmol)3-氨基-N-(2-溴-6-三氟甲基-4-七氟异丙基苯基)-2-氟苯甲酰胺、5-8 mL甲苯和(60 µL, 0.6 mmol)甲醛水溶液,将混合物缓慢加热,升温至70℃,反应30 min, 再加入(39 µL, 0.3 mmol)氰基三甲基硅烷、(30 µL, 0.03 mmol) TBAF和(3 µL, 0.075 mmol)甲酸,将混合物升温至90-110℃,反应3 h,再加热至剧烈沸腾3 h, 利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为6:1~2:1)纯化,得74 mg白色固体,收率为84 %。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 – 8.11 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.64 – 7.54 (m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.05 (td, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 6.9 Hz, 2H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.6 (d, J = 2.5 Hz), 151.4, 149.0,136.9, 134.6 (d, J = 10.7 Hz), 134.0 (d, J = 13.4 Hz), 130.8 (d, J = 32.9Hz), 127.9 (d, J = 21.4 Hz), 127.5, 126.3, 125.5 (d, J = 4.0 Hz), 123.4 (d, J= 17.3 Hz), 121.5, 120.8, 120.1 (d, J = 9.7 Hz), 118.7 (d, J = 27.9 Hz),116.7 (d, J = 3.6 Hz), 116.0, 32.3.
实施例4
式(2-4)化合物的合成:
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(89 mg, 0.15 mmol)3-氨基-N-(2-碘-6-三氟甲基-4-七氟异丙基苯基)-2-氟苯甲酰胺、5-8mL甲苯和(60 µL, 0.6 mmol)甲醛水溶液,将混合物缓慢加热,升温至70℃,反应30 min, 再加入(39 µL, 0.3 mmol)氰基三甲基硅烷、(30 µL, 0.03 mmol) TBAF和(3 µL, 0.075 mmol)甲酸,将混合物升温至110 ℃,反应3 h,再加热至剧烈沸腾3 h, 利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为6:1~2:1)纯化,得76 mg白色固体,收率为81 %。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),7.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.9 Hz,2H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.6 (d, J = 2.5 Hz), 151.4, 148.9, 140.8 (d,J = 10.7 Hz), 140.3, 134.1 (d, J = 13.3 Hz), 130.1 (d, J = 29.0 Hz), 128.0(d, J = 21.3 Hz), 125.5 (d, J = 4.1 Hz), 124.3, 123.4, 121.5 (d, J = 10.9Hz), 120.6, 120.3 (d, J = 9.8 Hz), 118.7 (d, J = 27.3 Hz), 116.7 (d, J = 3.5Hz), 116.0, 103.8, 32.3.
实施例5
式(2-5)化合物的合成:
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(90 µg, 0.15 mmol)3-氨基-N-(2-溴-6-碘-4-七氟异丙基苯基)-2-氟苯甲酰胺、5-8mL甲苯和(60 µL, 0.6 mmol)甲醛水溶液,将混合物缓慢加热,升温至70℃,反应30 min, 再加入(39 µL, 0.3 mmol)氰基三甲基硅烷、(30 µL,0.03 mmol) TBAF和(3 µL, 0.075 mmol)甲酸,将混合物升温至110℃,反应3 h,再加热至剧烈沸腾2-3 h, 利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为6:1~2:1)纯化,得77 mg白色固体,收率为81 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.13 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s,1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.23 (d, J = 6.8Hz, 2H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.0, 151.4, 149.0, 140.9, 135.9 (d, J =11.0 Hz), 134.9, 134.0 (d, J = 13.3 Hz), 130.7 (d, J = 10.9 Hz), 128.6 (d, J= 21.2 Hz), 125.4 (d, J = 4.0 Hz), 123.1, 122.4, 121.6, 120.4 (s), 118.7 (d,J = 27.9 Hz), 116.6 (d, J = 3.4 Hz), 116.0, 99.9, 32.3.
实施例6
式(2-6)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(134 µL, 1.0 mmol) 2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯、5-8mL 甲苯和 (124 µL, 1.25 mmol)甲醛水溶液,将混合物缓慢加热,升温至70 ℃,反应 30min,再加入(250 µL, 2.0 mmol)氰基三甲基硅烷、(200 µL, 0.2 mmol)TBAF和(21 µL, 0.5 mmol)甲酸,将混合物升温至110℃,反应3 h,再加热至剧烈沸腾3h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为6:1~2:1)纯化,得136mg 黄色固体,收率为66%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz,1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ164.8 (d, J = 3.0 Hz), 152.3, 149.8, 134.6 (d, J = 11.8 Hz), 124.3 (d, J =4.8 Hz), 121.3, 118.6 (d, J = 7.7 Hz), 117.1 – 116.0 (m), 52.4, 32.2.
实施例7
式(2-7)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(1.368 mL, 15 mmol)苯胺、30-40 mL甲苯、(1.867 mL, 18.75 mmol)甲醛、(3.793 mL, 30 mmol) TMSCN、(1.5 mL,1.5 mmol)TBAF和(32 µL, 0.75 mmol)甲酸,加热回流4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得1.86 g 淡黄色油状物,收率为94 %;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H),6.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H);13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 145.2, 129.6, 120.0, 117.3, 113.7, 32.6.
实施例8
式(2-8)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(107 mg, 1 mmol)4-甲基苯胺、5-8 mL甲苯、(124 µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL,0.05 mmol)甲酸,加热至剧烈沸腾3-4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得114 mg 黄色固体,收率为78 %。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H),4.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.27 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 142.7, 130.1, 129.6, 117.1, 113.9, 33.1, 20.5.
实施例9
式(2-9)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(107 µL, 1 mmol)3-甲基苯胺、5-8 mL甲苯、(124 µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL,0.05 mmol)甲酸,加热至剧烈沸腾3-4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得120 mg 白色固体,收率为82 %。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 – 7.10 (m, 1H), 6.72 – 6.66 (m, 1H), 6.49 (d, J =6.5 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.30 (s,3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 145.2, 139.5, 129.5, 121.0, 117.2, 114.5,110.8, 32.7, 21.6.
实施例10
式(2-10)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(106 µL , 1 mmol)2-甲基苯胺、5-8 mL甲苯、(124 µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL,0.05 mmol)甲酸,加热至剧烈沸腾3-4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得140 mg 无色液体,收率为96 %。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H),6.81 (td, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.91 – 3.77 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).;13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.2,130.7, 127.4, 123.5, 119.7, 117.2, 110.5, 32.5, 17.3.
实施例11
式(2-11)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(159 µL, 1 mmol)4-叔丁基苯胺、5-8 mL甲苯、(124 µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL,0.05 mmol)甲酸,加热至剧烈沸腾3-4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得173 mg 黄色固体,收率为91 %。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 – 7.26 (m, 2H), 6.72 – 6.62 (m, 2H), 4.08 (s,2H), 3.85 (s, 1H), 1.29 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.1, 142.6,126.4, 117.1, 113.5, 34.0, 33.0, 31.5.
实施例12
式(2-12)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(123 mg, 1 mmol)4-甲氧基苯胺、5-8 mL甲苯、(124 µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL,0.05 mmol)甲酸,加热至剧烈沸腾3-4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得130 mg 式(2-11)棕色油状物,收率为80 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz,2H), 4.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.0,138.9, 121.2, 117.2, 115.1, 55.7, 33.8.
实施例13
式(2-13)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(97 µL, 1 mmol)邻氟苯胺、5-8 mL甲苯、(124µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL, 0.05mmol)甲酸,加热至剧烈沸腾3-4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得149 mg 无色液体,收率为99 %。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17 – 6.96 (m, 2H), 6.81 (dt, J = 9.9, 4.4 Hz, 2H), 4.35– 4.20 (m, 1H), 4.15 (s, 2H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.0 (d, J = 240.1Hz), 133.5 (d, J = 11.7 Hz), 124.9 (d, J = 3.7 Hz), 119.9(d, J = 7.1 Hz),116.5, 115.1 (d, J = 18.4 Hz), 113.0 (d, J = 2.5 Hz), 32.4; IR (KBr): v =3397, 3069, 2362, 2245, 1622, 1517, 1327, 1125, 879, 749 cm-1; HRMS (ESI-QTOF)m/z [M+H] + Calcd for C8H8N2F 151.0672, found 151.0676.
实施例14
式(2-14)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(95 µL, 1 mmol)对氟苯胺、5-8 mL甲苯、(124µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL, 0.05mmol)甲酸,加热至剧烈沸腾3-4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得149 mg 棕色油状物,收率为84 %。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 – 6.57 (m, 2H), 4.07 (s,1H), 3.88 (s, 2H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.3 (d, J = 238.3 Hz), 141.3(d, J = 2.1 Hz), 116.8, 116.2 (d, J = 22.8 Hz), 115.0 (d, J = 7.7 Hz), 33.4.
实施例15
式(2-15)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(96 µL, 1 mmol)3-氟苯胺、5-8 mL甲苯、(124µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL, 0.05mmol)甲酸,加热至剧烈沸腾3-4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得125 mg 无色油状物,收率为83 %。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (td, J = 8.2, 6.6 Hz, 1H), 6.61 – 6.51 (m, 1H), 6.49– 6.43 (m, 1H), 6.40 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 19.6, 5.7 Hz, 1H),4.05 (s, 2H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.0 (d, J = 244.6 Hz), 146.9 (d, J =10.4 Hz), 130.9 (d, J = 10.0 Hz),116.7, 109.2 (d, J = 2.5 Hz), 106.6 (d, J =21.4 Hz), 100.8 (d, J = 25.7 Hz), 32.5; IR (KBr): v = 3417, 3074, 2923, 2245,1622, 1522, 1336, 1154, 1105, 762 cm-1;HRMS (ESI-QTOF) m/z [M+H] + Calcd forC8H8N2F 151.0672, found 151.0672.
实施例16
式(2-16)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(172 mg, 1 mmol)4-溴苯胺、5-8 mL甲苯、(124µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL, 0.05mmol)甲酸,加热至剧烈沸腾3-4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得150 mg 黄色固体,收率为70 %。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48 – 7.30 (m, 2H), 6.73 – 6.45 (m, 2H), 4.16 – 4.05 (m,2H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.3, 140.6, 126.3,115.5, 112.4, 32.0.
实施例17
式(2-17)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(128 mg, 1 mmol)4-氯苯胺、5-8 mL甲苯、(124µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL, 0.05mmol)甲酸,加热至剧烈沸腾3-4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得142 mg 黄色固体,收率为85 %。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25 – 7.17 (m, 2H), 6.69 – 6.55 (m, 2H), 4.07 (s, 2H),4.03 (s, 1H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.7, 143.6, 129.5, 125.0, 116.6,114.8, 32.8.
实施例18
式(2-18)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(126 µL, 1.0 mmol)4-三氟甲基苯胺、5-8mL甲苯和 (124 µL, 1.25 mmol)甲醛水溶液,将混合物缓慢加热,升温至70 ℃,反应 30min,再加入(250 µL, 2.0 mmol)氰基三甲基硅烷、(200 µL, 0.2 mmol)TBAF和(21µL, 0.5mmol)甲酸,将混合物升温至110℃,反应3 h,再加热至剧烈沸腾3 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~4:1)纯化,得146 mg 白色固体,收率为73 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 147.6, 128.5, 127.0 (q, J = 3.8 Hz), 124.5 (q, J = 270.8 Hz), 121.9(q, J = 32.9 Hz), 116.2, 112.9, 32.2.
实施例19
式(2-19)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(126 µL, 1.0 mmol)2-三氟甲基苯胺、5-8mL甲苯和 (500 µL, 5 mmol)甲醛水溶液,将混合物缓慢加热,升温至70 ℃,反应 30min,再加入(250 µL, 2.0 mmol)氰基三甲基硅烷、(200 µL, 0.2 mmol)TBAF和(21µL, 0.5 mmol)甲酸,将混合物升温至110℃,反应3 h,再加热至剧烈沸腾3 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~4:1)纯化,得193 mg 白色固体,收率为96 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 16.8, 7.9 Hz, 2H), 6.93(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 22.0 Hz, 1H),4.18 (d, J = 6.6 Hz, 2H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 142.6, 133.5, 128.7, 127.1(q, J = 5.4 Hz), 124.7 (q, J = 272.4 Hz), 116.2, 115.4 (q, J = 29.9 Hz),112.3, 32.2. IR(KBr): v = 3437, 3053, 2932, 2253, 1615, 1526, 1327, 1170,1101, 753 cm-1; HRMS (ESI-QTOF) m/z [M+H] + Calcd for C9H8N2F3 201.0640, found201.0645.
实施例20
式(2-20)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(138 mg, 1.0 mmol)4-硝基苯胺、5-8mL 甲苯和 (124 µL, 1.25 mmol)甲醛水溶液,将混合物缓慢加热,升温至70 ℃,反应 30min,再加入(250 µL, 2.0 mmol)氰基三甲基硅烷、(200 µL, 0.2 mmol)TBAF和(21 µL, 0.5 mmol)甲酸,将混合物升温至110℃,反应3 h,再加热至剧烈沸腾3 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为5:1~3:1)纯化,得65 mg 黄色固体,收率为37 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.73 (t, J =6.1 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 74.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H) ;13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 150.3, 140.6, 126.3, 115.5, 112.4, 32.0.
实施例21
式(2-21)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(121 mg, 1.0 mmol)4-氰基苯胺、5-8mL 甲苯和 (124 µL, 1.25 mmol)甲醛水溶液,将混合物缓慢加热,升温至70 ℃,反应 30min,再加入(250 µL, 2.0 mmol)氰基三甲基硅烷、(200 µL, 0.2 mmol)TBAF和(21 µL, 0.5 mmol)甲酸,将混合物升温至110℃,反应3 h,再加热至剧烈沸腾3 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得74 mg 黄色固体,收率为47 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.17 (d, J = 6.7 Hz, 2H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ148.5, 134.0, 119.5, 115.8, 113.2, 102.2, 31.8.
实施例22
式(2-22)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(118 mg, 1.0 mmol)4-氨基苯甲醛、5-8 mL甲苯、(124 µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL, 0.05 mmol)甲酸,加热至剧烈沸腾3-4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为4:1~2:1)纯化,得65 mg 白色固体,收率为40 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J =8.7 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.21 (d, J = 6.7 Hz, 2H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ190.6, 150.3, 132.2, 128.9, 115.9, 112.9, 31.9.
实施例23
式(2-23)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(169 mg, 1.0 mmol)2-氨基联苯、5 mL甲苯和(500 µL, 5 mmol)甲醛水溶液,将混合物缓慢加热,升温至70 ℃,反应30min,再加入(0.250 mL, 2.0 mmol)氰基三甲基硅烷、(200 µL, 0.2 mmol)TBAF和(21 µL, 0.5 mmol)甲酸,将混合物升温至110 ℃,反应3 h,再加热至剧烈沸腾3 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~5:1)纯化,得167 mg黄色固体,收率为80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J =6.5 Hz, 4H), 7.20 – 7.11 (m, 1H), 6.94 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H) ;13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 142.0, 138.4, 130.7, 129.4, 129.3, 129.1, 128.9, 127.7,119.8, 116.9, 111.2, 32.7.
实施例24
式(2-24)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(136 µL, 1 mmol)2,6-二甲基苯胺、5 mL甲苯、(124 µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL,0.05 mmol)甲酸,剧烈回流4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为 15:1)纯化,得127 mg 淡黄色油状物,收率为80%; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 3.91(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.32 (s, 6H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ142.4, 130.9, 129.2, 124.3, 117.9, 36.2, 18.2.
实施例25
式(2-25)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(113 µL, 1 mmol)2-氟-4-甲基苯胺、5 mL甲苯、(124 µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL, 0.05 mmol)甲酸,剧烈回流4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为 15:1)纯化,得163 mg 淡黄色油状物,收率为99%; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.12(s, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.0 (d, J = 240.1 Hz),130.9 (d, J = 11.9 Hz), 130.2 (d, J = 6.7 Hz), 130.2 (d, J = 6.7 Hz), 116.7,116.0 (d, J = 18.2 Hz), 113.3, 32.8, 20.5.
实施例26
式(2-26)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(162 mg, 1 mmol)3,4-二氯苯胺、5 mL甲苯、(124 µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL,0.05 mmol)甲酸,剧烈回流4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后冷却至室温,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为10:1)纯化,得173 mg 淡黄色油状物,收率为86%; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.24 – 3.97 (m, 2H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.5,133.4, 131.1, 123.1, 116.2, 115.1, 113.2, 32.5.
实施例27
式(2-27)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(109 µL, 1.0 mmol)苄胺、5 mL甲苯、(124 µL,1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL, 0.05mmol)甲酸,室温搅拌4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1~3:1)纯化,得111 mg 黄色油状物,收率为75%。分析数据与文献数据一致[56]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 – 7.25 (m, 5H), 3.92 (s, 2H), 3.55 (s, 2H),1.68 (s, 1H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 142.0, 138.4, 130.7, 129.4, 129.27,129.1, 128.9, 127.7, 119.8, 116.9, 111.2, 32.7.
实施例28
式(2-28)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(124 µL, 1.0 mmol)2-甲基苄胺、5 mL甲苯、(124 µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL,0.05 mmol)甲酸,室温搅拌4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为 7:1)纯化,得125 mg 黄色油状物,收率为78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.23 – 7.13 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.58 (s,2H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.0, 135.8, 130.6, 129.0,127.8, 126.1, 117.8, 50.3, 36.6, 18.9.
实施例29
式(2-29)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(114 µL, 1.0 mmol)3-氟苄胺、5 mL甲苯、(124µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL, 0.05mmol)甲酸,室温搅拌4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为 7:1)纯化,得125 mg 黄色油状物,收率为76%。
实施例30
式(2-30)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(143 µL, 1.0 mmol)4-(三氟甲基)苄胺、5 mL甲苯、(124 µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2µL, 0.05 mmol)甲酸,室温搅拌4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(石油醚与乙酸乙酯,体积比为7:1)纯化,得203 mg 黄色油状物,收率为95%。
实施例31
式(2-31)化合物的合成
实验步骤:在圆底烧瓶中依次加入(165 µL, 1.0 mmol)胡椒乙胺、5 mL甲苯、(124µL, 1.25 mmol)甲醛、(250 µL, 2 mmol) TMSCN、(100 µL,0.1 mmol)TBAF和(2 µL, 0.05mmol)甲酸,室温搅拌4 h,利用薄层色谱法监测,反应完成后,将反应液用水洗涤,加入乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,残余物经柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯,体积比为8:1-3:1)纯化,得124 mg 黄色油状物,收率为61%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 – 6.63 (m, 1H), 5.93(s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 6.7 Hz, 2H);13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.9, 146.2, 132.7, 121.6, 117.7, 109.0, 108.38,100.9, 50.0, 37.3, 35.5.
最后应说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种胺的氰甲基化方法,其特征在于,式(1)所示的胺与甲醛、三甲基氰硅烷(TMSCN)在四丁基氟化铵(TBAF)和酸的催化下进行反应,得到式(2)所示的氰甲基化产物;反应式如下:
式中:
R1、R2、R3、R4、Q各自独立地选自氢、C1~C6的烷基、C1~C6的卤代烷基、C1~C6的烷氧基、硝基、卤素、氰基、C1~C6的烷基硫基、C1~C6的卤代硫基、酯基、酰基、羰基、苄基、苯基、苯氧基、苄氧基、烯丙氧基、酰胺基或醛基;n = 0,1,2,3或4;
或者,当R1、R2、R3为氢,R4为氟时,
Q为,
其中,Y1、Y2各自独立地选自氢、卤素、C1~C6的烷基、C1~C6的卤代烷基、C1~C6的烷氧基或C1~C6的卤代烷氧基;
Y3选自七氟异丙基或九氟-2-丁基;
n = 0。
2.如权利要求1所述的胺的氰甲基化反应的方法,其特征在于,R1、R2、R3、R4、Q各自独立地选自氢、C1~C4的烷基、C1~C4的卤代烷基、C1~C4的烷氧基或C1~C4的卤代烷氧基、卤素、硝基、醛基、苄基、苯基、苄氧基或氰基;n = 0,1,2,3或4;
或者,当R1、R2、R3为氢,R4为氟时,Q为,其中,Y1、Y2各自独立地选自氢、卤素、C1~C4的烷基、C1~C4的卤代烷基、C1~C4的烷氧基或C1~C4的卤代烷氧基;
Y3选自七氟异丙基或九氟-2-丁基;
n = 0。
3.如权利要求2所述的胺的氰甲基化反应的方法,其特征在于,R1、R2、R3、R4、Q各自独立地选自氢、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、苯氧基、卤素、硝基、醛基、苄基、苯基、或氰基;n = 0,1,2,3或4;
或者,R1、R2、R3为氢,R4为氟时,Q为,其中,Y1、Y2各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲氧基;
Y3选自七氟异丙基或九氟-2-丁基;
n = 0。
4.如权利要求1、2或3所述的胺的氰甲基化方法,其特征在于,R1、R2、R3、R4、Q各自独立地选自氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、卤素、硝基、醛基、苯基或氰基;n = 0,1,2,3或4;
或者,R1、R2、R3为氢,R4为氟时,Q为,其中,Y1、Y2各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基或三氟甲基;
Y3选自七氟异丙基;
n = 0。
5.根据权利要求1、2、3、4所述的胺的氰甲基化方法,其特征在于,式(1)所示的胺与三甲基氰硅烷的摩尔比例为1:X,其中X大于或等于2。
6.根据权利要求1、2、3、4所述的胺的氰甲基化方法,其特征在于,式(1)所示的胺与甲醛的摩尔比为1:1.25-5。
7.根据权利要求1、2、3、4所述的胺的氰甲基化方法,其特征在于,式(1)所示的胺与TBAF的摩尔比为1:0.1-0.2。
8.根据权利要求1、2、3、4所述的芳胺的氰甲基化方法,其特征在于,所述的酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸中的一种或多种。
9.根据权利要求1、2、3、4所述的芳胺的氰甲基化方法,其特征在于,式(1)所示的胺与酸的摩尔比例为1:0.05-0.5。
10.根据权利要求1、2、3、4所述的芳胺的氰甲基化方法,其特征在于,反应溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲苯、甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种。
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