具体实施方式
根据本发明的各个实施例,一种适合在尼古丁替代疗法产品中使用的组合物(在本文中也称作“尼古丁替代组合物”或“NRT组合物”),其包含尼古丁产品,该尼古丁产品包含合成尼古丁,所述合成尼古丁基本上不含来源于烟草的尼古丁中通常存在的某些污染物或杂质,比如,例如尼古丁-N'-氧化物(例如尼古丁-1'-N-氧化物)、二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、去甲二烯烟碱、2',3-联吡啶、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品。如本文所使用的,术语“基本上”用作表示近似的术语,而不是表示程度的术语,并且旨在说明所列组分中伴生杂质的可能性。例如,术语“基本上不含”所列化合物是指组合物不包括添加量的所列化合物,并且指组合物中包含的任何这种组分仅作为可忽略量的伴生杂质,其不会对组合物的功能或特性起到贡献作用。相比之下,“不含”或“完全不含”所列化合物的组合物不包含可测量量的所列组分。
例如,在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包含合成尼古丁,该合成尼古丁不含或基本上不含尼古丁-N'-氧化物(例如尼古丁-1'-N-氧化物)、二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、去甲二烯烟碱、2',3-联吡啶、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品中的任意一种或多种。在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包括包含合成尼古丁,该合成尼古丁不含或基本上不含尼古丁-N'-氧化物(例如尼古丁-1'-N-氧化物)、二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、去甲二烯烟碱、2',3-联吡啶、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品中任意两种或更多种的组合。在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包括包含合成尼古丁,其该合成尼古丁不含或基本上不含尼古丁-N'-氧化物(例如尼古丁-1'-N-氧化物)、二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、去甲二烯烟碱、2',3-联吡啶、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品中的全部。
根据本发明的各个实施例的各个方面,一种适合在尼古丁替代疗法产品中使用的组合物(在本文中也称作“尼古丁替代组合物”或“NRT组合物”)包含尼古丁产品,该尼古丁产品包含合成尼古丁,所述合成尼古丁不含或基本上不含二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、去甲二烯烟碱、2',3-联吡啶、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品。例如,在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包含合成尼古丁,其不含或基本上不含二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、去甲二烯烟碱、2',3-联吡啶、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品中的任意一种或多种。在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包含合成尼古丁,其不含或基本上不含二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、去甲二烯烟碱、2',3-联吡啶、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品中任意两种或更多种的组合。在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包含合成尼古丁,其不含或基本上不含二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、去甲二烯烟碱、2',3-联吡啶、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品中的全部。
例如,在一些实施例中,尼古丁替代组合物或NRT组合物包含尼古丁产品,其包含合成尼古丁,所述合成尼古丁不含或基本上不含二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品。例如,在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包含合成尼古丁,其不含或基本上不含二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品中的任意一种或多种。在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包含合成尼古丁,其不含或基本上不含二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品中任意两种或更多种的组合。在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包含合成尼古丁,其不含或基本上不含二烯烟碱(例如β-二烯烟碱)、可替宁、阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、阿那巴辛和/或安那他品中的全部。
例如,在一些实施例中,尼古丁替代组合物或NRT组合物包含尼古丁产品,其包含合成尼古丁,所述合成尼古丁不含或基本上不含阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、可替宁和/或安那他品。例如,在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包含合成尼古丁,其不含或基本上不含阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、可替宁和/或安那他品中的一种或多种。在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包含合成尼古丁,其不含或基本上不含阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、可替宁和/或安那他品中的两种或更多种。例如,在一些实施例中,所述尼古丁替代组合物可包含合成尼古丁,其不含或基本上不含阿那巴辛、N-甲基安那他品、N-甲基阿那巴辛、可替宁和/或安那他品中的两种或更多种。
本领域普通技术人员应知晓确定本文讨论的化合物和杂质的存在的已知方法。但是,确定特定组合物中是否存在这些杂质的合适方法的一个非限制性示例包括USP-HPLC,即根据USP标准的高效液相色谱法,其能测试来源于烟草的尼古丁或天然尼古丁中的主要杂质(包括(例如)可替宁和安那他品)。本领域普通技术人员应能够容易地实践该方法,并且将会认识到,测得可检测量的在来源于烟草的尼古丁中存在的任何杂质或污染物表明组合物为天然的或来源于烟草的尼古丁。
根据本发明的实施例的合成尼古丁与来源于烟草的或天然的其对应物不同,并且可与来源于烟草的或天然的其对应物区分开来。上文所讨论的杂质是将根据本发明的实施例的合成尼古丁与来源于烟草的尼古丁或天然尼古丁从物理上和化学上区分开来的一种方法。但是,也可以使用其它方法来区分合成尼古丁与天然尼古丁。例如,由于天然尼古丁来源于或提取自活的烟草植物,因此从该来源获得的尼古丁会固有地包含可测量量的放射性同位素,例如14C、13C和D。参见Randolph A.Culp等人,“Identification ofIsotopically Manipulated Cinnamic Aldehyde and Benzaldehyde,”J.Agric.FoodChem.,1990,38,1249-1255;以及Randolph A.Culp等人,“Determination of SyntheticComponents in Flavors by Deuterium/Hydrogen Isotopic Ratios”,在本文中共同称作“Culp参考文献”,两者的全部内容均通过引用并入本文。如Culp参考文献中所指出的,天然(或者来源于植物)来源的化合物可通过同位素分析来确定14C水平以及13C和D的同位素丰度(通常分别记作δ13C和δD)。δ13C和δD读数是指同位素丰度,即重同位素(例如13C或D)与轻同位素(例如12C或H)的比例。如Culp参考文献中所讨论的,这些比例在相应的合成化合物与天然来源的或植物来源的化合物中显著不同。因此,在本发明的一些实施例中,合成尼古丁具有的同位素丰度(例如δ13C和δD值)和/或14C水平与天然的或来源于烟草的尼古丁不同。例如,在一些实施例中,合成尼古丁具有的同位素丰度(例如δ13C和δD值)和/或14C水平比天然的或来源于烟草的尼古丁更低。例如,在一些实施例中,合成尼古丁可具有高达约10dpm/gC(每克碳每分钟的衰变)的14C水平。例如,在一些实施例中,合成尼古丁可具有约0.1至约9dpm/gC的14C水平,或者在一些实施例中具有约2至约8dpm/gC的14C水平,或约3至约8dpm/gC的14C水平。例如,在一些实施例中,合成尼古丁可具有约3.5至约7dpm/gC的14C水平,或约4至约6dpm/gC的14C水平。相比之下,2015年以及现行的14C参考标准是14.0dpm/gC。因此,根据本发明的实施例的合成尼古丁具有与天然尼古丁(即基于2015年以及现行的14C活性参考标准)明显不同的14C水平。例如,在一些实施例中,合成尼古丁具有高达天然尼古丁的约72%的14C水平,或具有天然尼古丁的约0.5%至约65%的14C水平。例如,在一些实施例中,合成尼古丁具有天然尼古丁的约14%至约58%的14C水平,或天然尼古丁的约20%至约58%的14C水平。例如,在一些实施例中,合成尼古丁具有天然尼古丁的约25%至约50%的14C水平,或天然尼古丁的约28%至约43%的14C水平。
如上所述,碳的不稳定放射性同位素14C根据其年龄具有不同的放射性,例如,年龄越大,它的放射性就越小。将天然的或来源于烟草的尼古丁(例如美国药典(USP))标准品的放射性与合成样品的放射性进行对比提供了一种确定尼古丁来源的途径。例如,如果尼古丁是基于石油的,那么其放射性将明显低于天然的或来源于烟草的尼古丁。但是,一些合成尼古丁可从来源于活的植物(例如甘蔗或玉米)的化学品制得。为了对来源于烟草的尼古丁与这种来源于糖科作物的或来源于玉米的尼古丁进行区分,可以测定碳的稳定同位素的量。由于甘蔗和玉米是与烟草不同纲的植物,因此它们以与烟草植物不同的幅度代谢碳(C13)和水(D2O)的重同位素。因此,如果这些稳定同位素的对比测量数据不同,那么便可确定尼古丁不是来自烟草;而如果所述对比测量数据是相似的,那么便可确定尼古丁来自烟草。例如,天然尼古丁具有相对于国际标准PDB(±σ)约-30至-32ppm的δ13C(13C/12C)。相比之下,根据本发明的实施例,合成尼古丁可具有相对于国际标准PDB(±σ)约-20至约-29ppm,或相对于国际标准PDB(±σ)约-23至约-29ppm的δ13C。例如,在一些实施例中,合成尼古丁可具有相对于国际标准PDB(±σ)约-25至约-28.5ppm的δ13C,或相对于国际标准PDB(±σ)约-26至约-28.5ppm的δ13C。因此,根据本发明的实施例的合成尼古丁可具有天然尼古丁的约66%至约97%的δ13C,或尼古丁的约76%至约97%的δ13C。例如,在一些实施例中,根据本发明的实施例的合成尼古丁可具有天然尼古丁的约83%至约95%的δ13C,或尼古丁的约87%至约95%的δ13C。
另外,天然尼古丁具有相对于国际标准V-SMOW(±σ)约-170至-171ppm的δD(D/H)。相比之下,根据本发明的实施例,合成尼古丁可具有相对于国际标准V-SMOW(±σ)约-140至约-160ppm的δD,或相对于国际标准V-SMOW(±σ)约-145至约-160ppm的δD。例如,在一些实施例中,合成尼古丁可具有相对于国际标准V-SMOW(±σ)约-150至约-160ppm的δD,或相对于国际标准V-SMOW(±σ)约-152至约-158ppm的δD。因此,根据本发明的实施例的合成尼古丁可具有天然尼古丁的约82%至约95%的δD,或尼古丁的约85%至约95%的δD。例如,在一些实施例中,根据本发明实施例的合成尼古丁可含有天然尼古丁的约88%至约95%的δD,或天然尼古丁的约89%至约93%的δD。
如上所述,根据本发明实施例的尼古丁替代组合物或NRT组合物包括尼古丁产品。尼古丁替代组合物可以是固体或液体混合物,并且可以掺入尼古丁替代产品中,例如戒烟贴剂或口香糖。例如,在一些实施例中,以尼古丁替代组合物的总重量计,所述尼古丁替代组合物包含的尼古丁产品为约0.001wt%至约25wt%,例如约0.01wt%至约10wt%,或约0.1wt%至约1wt%。
但是,尼古丁替代组合物中尼古丁产品的总量将根据应用而变化,例如,取决于尼古丁替代组合物所针对的尼古丁替代产品的类型。例如,戒烟贴片可以包含具有与戒烟口香糖中的尼古丁替代组合物不同的尼古丁产品浓度的尼古丁替代组合物。另外,尼古丁替代产品可具有含有不同浓度的尼古丁产品的尼古丁替代组合物,例如,具有逐渐减少量的尼古丁产品的一组产品,以逐渐使使用者脱离尼古丁来治疗或解决该使用者的尼古丁成瘾问题。在一些实施例中,例如,使用者可以开始使用第一尼古丁替代产品(例如,口香糖或贴剂),其包含具有第一浓度的尼古丁产品的第一尼古丁替代组合物,然后使用第二尼古丁替代产品(例如,口香糖或贴剂),其掺入第二尼古丁替代组合物,该第二尼古丁替代组合物具有低于第一浓度的尼古丁产品的第二浓度的尼古丁产品。也可在该方案中使用具有较低或较高浓度的尼古丁产品的任何数量的其他尼古丁替代组合物。因此,应理解,这里描述的尼古丁浓度仅是合适浓度的示例,并且本发明的实施例不限于这些值。考虑到这一点,在一些实施例中,尼古丁替代产品可包括尼古丁替代组合物,其提供约0.1至约10mg/剂量(例如,约0.5至约8mg/剂量,或约1.5至约6毫克/剂量)的尼古丁剂量。在一些实施例中,例如,尼古丁替代产品可包括尼古丁替代组合物,其提供约3至约6mg/剂量的尼古丁剂量。
所述尼古丁替代组合物中存在的至少一部分尼古丁产品是合成的。如本文所使用的,术语“合成的”意思是所提到的化合物(例如尼古丁)通过化学方法制备,所述化学方法不包括从天然存在的来源(比如烟草叶)制得/提取尼古丁。术语“来源于烟草的”、“天然的”和“非合成的”在本文中可互换使用,并且是指经鉴定的化合物或组合物是从天然来源(比如(例如)烟草)制得或提取。例如,如本文所使用的,“来源于烟草的尼古丁”、“天然尼古丁”和“非合成尼古丁”是指从烟草叶制得或提取的尼古丁,并且不包括通过单独的化学合成制备的尼古丁。在本发明实施例的一些方面,不具体限定合成尼古丁产品的相应部分,其可以是任意合适的含量。例如,作为尼古丁替代组合物中存在的尼古丁产品的总量的一部分,合成尼古丁存在的量可以为约0.1wt%或更大,例如约0.5wt%或更大、约1.0wt%或更大、约20wt%或更大、约30wt%或更大、约40wt%或更大、约50wt%或更大、约60wt%或更大、约70wt%或更大、约80wt%或更大、约90wt%或更大、约95wt%或更大、约98%或更大、约99%或更大、约99.5%或更大,或为高达约100wt%的正数含量(即大于0%)。当尼古丁替代组合物中合成的尼古丁产品小于100wt%时,剩余部分的尼古丁产品可以是来源于烟草的尼古丁。
根据一些实施例,尼古丁替代组合物中合成尼古丁可通过任何合适的方法制备,其非限制性示例包括美国专利号8,367,837、8,378,110和8,389,733以及欧洲专利号EP2487172中公开的方法,所有专利的全部内容均通过引用并入本文。例如,在一些实施例中,如美国专利号8,367,837、8,378,110和8,389,733以及Divi等人的欧洲专利号EP 2487172中大体上描述的,1-(丁基-1-烯基)吡咯烷-2-酮可与烟酸酯缩合,得到1(丁基-1-烯基)-3-烟酰基吡咯烷-2-酮,然后用酸和碱对其进行处理,得到米喔斯明,接着通过还原和随后的N-甲基化将其转化为(R,S)-尼古丁。以下示出了该反应方案的一个示例,其是从Divi等人的美国专利号8,367,837、8,378,110和8,389,733以及欧洲专利号EP 2487172中复制的。
在一些实施例中,尼古丁替代组合物中的合成尼古丁可通过方案1中给出的合成路线制备:
在方案1所述的合成路线中,首先在无水条件下进行形成碳碳键的缩合反应。在该缩合反应中,利用合适的干燥溶剂以及合适的强碱(例如金属氢化物),使适量的烟酸酯(1)与合适的N-插烯基(vinylogous)-2-吡咯烷酮(2)在温和条件下缩合。该缩合反应得到了良好的缩合加合物(作为其金属盐)收率。
在一些实施例中,缩合反应的混合物采用了烟酸的烷基酯和N-乙烯基-2-吡咯烷酮以及在合适的干燥溶剂中的金属氢化物碱。在一些实施例中,烟酸烷基酯包含短链烷基(例如,化合物(1)中的R1可以是C1-3,或者在一些实施例中可以是C2)。在一些实施例中,N-插烯基-2-吡咯烷酮可包含具有短链烷基的乙烯基取代基。在一些实施例中,化合物(2)中的R2可以是短链(例如C1-10)烷基(比如(例如)甲基、异丙基等),或者在一些实施例中,R2为氢(H)。在一些实施例中,N-插烯基-2-吡咯烷酮为n-乙烯基-2-吡咯烷酮。
缩合反应混合物中采用的金属氢化物相对于1份烟酸酯的量(以相对摩尔数计)为约0.1份至约2.5份,例如约1.2份至约2.1份,或约1.8份至约2份。在一些实施例中,金属氢化物与烟酸酯的摩尔比是约1至4,例如约1:2至约1.6:2,或约2:2。在一些实施例中,金属氢化物中的金属可以是锂、钾或钠,例如钾或钠,或者在一些实施例中为钠。
N-插烯基-2-吡咯烷酮相对于缩合反应混合物中使用的烟酸酯的量(以摩尔当量计)的量可以是约0.1份至约10份,例如约0.5份至约3份,或约1.0份至约1.2份。
缩合反应混合物中采用的溶剂的量相对于1份(以摩尔当量计)烟酸酯可以是约1份至约15份,例如约3份至约10份、约4份至约8份,或约5份至约7份。在一些实施例中,溶剂可以是无水的。合适的溶剂的非限制性示例包括芳族烃或烃溶剂、偶极非质子溶剂(比如(例如)二甲基甲酰胺(DMF))、醚(比如(例如)乙醚、四氢呋喃(THF)或四氢呋喃衍生物)、聚醚(比如(例如)“甘醇二甲醚”或“二甘醇二甲醚”)及它们的组合。合适的芳族烃或烃溶剂的非限制性示例包括醇、甲苯、二甲苯、苯等等。例如,在一些实施例中,溶剂是醇,或者醇和醚的混合物。在一些实施例中,溶剂可以是THF,或者DMF和醚的混合物,和/或DMF和烃或芳族烃的混合物。在一些实施例中,溶剂可以是甲苯(或者苯)。可加入醇,比如乙醇、甲醇和/或丙醇,以帮助催化缩合反应,或可使用醇作为唯一溶剂。如果使用醇作为缩合反应中的溶剂或共溶剂,那么便可使用小于或等于相对于烟酸酯的化学计算量的金属钠、钾或锂。在一些实施例中,溶剂的添加时间应使得在整个添加过程中保持温和泡腾,并保持50℃与80℃之间的内部温度。添加时间随着体积而变化,但是可发生在大约几分钟到几小时内。
在将溶剂添加到烟酸酯和N-插烯基-吡咯烷酮中之后,缩合反应混合物变为绿色。在一些实施例中,可在惰性气氛下搅拌该绿色缩合反应混合物至适量的时间,以便完成反应。在一些实施例中,将绿色缩合反应混合物加热到约40℃至约110℃的内部温度,例如约60℃至约100℃,或约80℃至约95℃。
在烟酸酯与N-插烯基-2-吡咯烷酮反应之后,缩合反应混合物可含有反应产物混合物,其包含一些未反应的原料(即烟酸酯、n-插烯基-2-吡咯烷酮、氢化钠),以及目标反应产物,即主要的缩合反应产物,其为烟酸酯-n-插烯基-2-吡咯烷酮加合物(该缩合反应加合物,其为一种有机双环化合物的金属盐,例如1-(1-链烯基)-3-烟酰基吡咯烷-2-酮,其中在一些实施例中所述链烯基可以是乙烯基)、醇的金属盐以及从烟酸酯置换成醇的一些醇。
由于缩合反应混合物的作用使得反应完成之后,可以将反应产物混合物直接注入(或者倒入)酸溶液中,形成酸反应混合物。所述酸溶液可以是沸腾的酸溶液,或者冷的酸水溶液。在一些实施例中,酸是盐酸水溶液。在一些实施例中,酸溶液的当量浓度可以是约3至约12,例如约4至约7或约5至约6。
根据一些实施例,酸反应混合物可通过将完成的缩合反应混合物冷却到环境温度然后将冷却的缩合反应混合物注入冷的酸溶液中来制备。相对于1份缩合反应混合物酸的量可以是约0.25份至约5份,例如约0.5份至约2份或约0.75份至约1.5份。
酸反应混合物的反应生成两相混合物,其中可溶于水但不溶于有机溶剂的质子化的双环吡啶-吡咯烷酮加合物(即质子化的缩合反应加合物)存在于水相(或层)中,而任何未反应的吡咯烷酮原料则在有机相(或层)中。当不搅拌让反应静置时,形成两个不同的层,水层和有机层(非水层),并且反应产物在水层中,然后将该水层分离出来并进行进一步的反应或处理。
添加酸之后,水层和有机层(非水层)分离,向分离的水层中加入浓酸,形成水性反应混合物。然后加热水性反应混合物,回流一段适当的时间,完成反应。
相对于1份分离的水层,加入分离的水层以形成水性反应混合物的浓酸的量可以是约0.15份至约1.5份,例如约0.2份至约0.5份或约0.25份至约0.5份。在一些实施例中,浓酸可以是12N的盐酸(浓盐酸[大约37%])。
水性反应混合物反应完成之后,水性反应混合物由水、酸和产物(即质子化的无环胺盐,例如质子化的3-(4-氨基丁烷基-1-酮)-吡啶)组成。
水性反应混合物反应完成之后,可将水性反应混合物冷却到-10℃至5℃。然后可将酸性水性反应混合物(或者溶液)变为强碱性(例如pH大于9),同时将温度保持在适当的水平以维持反应。该反应的产物是米喔斯明反应混合物,其由米喔斯明、碱、水和来自水性反应混合物的任何剩余的未反应的物质以及反应天然具有的任何污染物组成。采用有机溶剂对所得碱性水性反应混合物进行萃取,然后蒸馏掉溶剂,得到粗米喔斯明。在一些实施例中,有机溶剂可以是二氯甲烷。在一些实施例中,相对于碱性水性反应混合物的量,有机溶剂的量可以是约1份至约10份,例如相对于碱性水性反应混合物为约1.5份至约5份或约2份至约4份。
在一些实施例中,可将反应完的缩合反应物直接注入热的盐酸溶液中(而不是上述冷的酸溶液),产生非均相酸反应混合物。所述非均相酸反应混合物可使用外部浴液加热,使得进行剧烈回流,并且剧烈回流可持续到反应完成。在该热酸替代物的实施例中,用于缩合反应混合物的溶剂可以是甲苯或二甲苯,或者高沸点溶剂,例如二甘醇二甲醚。
为了将粗米喔斯明产物还原为粗去甲尼古丁产物,将合适量的合适的氢化催化剂加入具有适当溶剂的粗米喔斯明(3)溶液中,形成米喔斯明反应混合物。为了完成将米喔斯明还原为去甲尼古丁,使米喔斯明反应混合物承受处于大于或等于环境压力的压力(但是并非高到能够还原吡啶环中的碳)下的氢气气氛。
在一些实施例中,用于米喔斯明反应混合物的溶剂可以是醇溶剂,例如乙醇或异丙醇,尽管也可以使用本领域已知的其它氢化溶剂。溶剂相对于1份粗米喔斯明的量可以是约3份至约98份,例如约4份至约60份、或约5份至约20份溶剂。在一些实施例中,合适的氢化催化剂可包括10%的钯碳,但是还可以使用本领域常规的其它催化氢化催化剂,作为助催化剂,或者作为单独的催化剂。氢气压力可以是约环境压力至约100个大气压,例如约环境压力至约75个大气压、或者约10至约50个大气压。
在一些实施例中,米喔斯明反应混合物可包括硼氢化物盐作为还原剂而不是氢化催化剂,并且米喔斯明反应混合物可经受适合使用硼氢化物盐将米喔斯明还原为去甲尼古丁的不同反应条件。
米喔斯明反应混合物反应完成会产生粗去甲尼古丁反应混合物,其包括去甲尼古丁(还原产物)、催化剂和溶剂,以及任何未反应的原料(粗米喔斯明)和不想要的反应污染物。使用已知的萃取方法从粗去甲尼古丁反应混合物萃取粗去甲尼古丁产品(4)。
向粗去甲尼古丁(4)产物中加入水、甲酸和甲醛,形成粗尼古丁反应混合物。将粗尼古丁反应混合物加热到适当的温度,持续时间应容许甲基化反应完成,以良好产率得到粗尼古丁。
粗尼古丁反应混合物反应完成时,所得混合物含有粗的RS-尼古丁产品、溶剂(水)和任何未反应的原料(包括甲醛和甲酸),以及反应污染副产物。
粗尼古丁反应混合物的产物,即粗的RS-尼古丁,可进行至少一次高真空蒸馏,以便以良好的总产率得到纯的(即大于95%纯,例如大于97%纯、大于99%纯、或大于99.5%纯)RS-尼古丁作为清澈无色无粘性的液体。
根据以上所述化学合成产生的合成尼古丁基本上不含或完全不含来源于烟草叶的天然尼古丁中通常存在的某些污染物。在一些实施例中,合成尼古丁可基本上不含这些污染物,从而使得合成尼古丁中这些污染物的合并量以合成尼古丁的总重计可大于0wt%但是小于0.5wt%,例如小于0.2wt%、小于0.01wt%、小于0.001wt%、小于0.0001wt%、或小于0.00001wt%。如以上所讨论,完全不含或者不含这些污染物意思是合成尼古丁不包含可测量量的这些污染物,即0wt%(或者无)。在一些实施例中,合成尼古丁基本上不含或者完全不含像生物碱化合物这样的污染物,其可在来源于烟草的尼古丁中找到。例如,所述合成尼古丁基本上不含或完全不含尼古丁-1'-N-氧化物、二烯烟碱、去甲二烯烟碱、2',3-联吡啶、阿那巴辛和/或安那他品中的一种或多种或全部。尽管这些污染物可包含在来源于烟草的尼古丁中最常见的杂质或污染物中,但是其它天然存在的污染物或杂质可存在于来源于烟草的尼古丁中,并且根据本发明的实施例的合成尼古丁也基本上不含或者完全不含那些污染物和杂质。
但是,尽管根据本发明的实施例的合成尼古丁可基本上不含或者完全不含来源于烟草的尼古丁中通常存在的某些污染物,但是如以上所讨论,合成尼古丁可包含由合成路线产生的某些其它杂质或污染物。尽管这种污染物和杂质可存在于根据本发明的实施例的合成尼古丁中,但是这些杂质在来源于烟草的或来源于天然来源的尼古丁中通常不存在。实际上,来源于天然来源的(或者来源于烟草的)尼古丁中存在的污染物/杂质与根据本发明的实施例的合成尼古丁中可能存在的那些显著不同。例如,根据本发明的实施例的合成尼古丁中存在的污染物或杂质可包括米喔斯明、去甲尼古丁、水、以及合成方案的各种反应中使用的溶剂(以上讨论的)中的一种或多种或者全部。另外,在一些实施例中,合成尼古丁中存在的污染物或杂质可包括1-酮基-5-甲基氨基、或1-羟基-5-甲基氨基-2-吡啶中的一种或多种或者全部。如本文所使用,术语“合成污染物”、“合成杂质”、以及类似术语可互换使用,并且是指根据本发明的实施例的合成尼古丁中存在但是来源于天然来源的(或者来源于烟草的)尼古丁中通常不存在的这些污染物和/或杂质。
例如,以合成尼古丁的总重计,合成尼古丁可包含约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约5wt%的米喔斯明,例如约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约1wt%、约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约0.5wt%的米喔斯明。在一些实施例中,以合成尼古丁的总重计,合成尼古丁可包含约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约5wt%的去甲尼古丁,例如约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约3wt%、或约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约1wt%的去甲尼古丁。在一些实施例中,以合成尼古丁的总重计,合成尼古丁可包含约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约5wt%的溶剂,例如约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约3wt%、或约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约1wt%的溶剂。另外,在一些实施例中,以合成尼古丁的总重计,合成尼古丁可包含约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约5wt%的水,例如约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约3wt%、或约0wt%(即不可察觉的或不可测量的量)至约1wt%的水。
以上所述的尼古丁的合成会产生外消旋混合物,即尼古丁的R异构体和S异构体的50-50混合物。因此,在一些实施例中,合成尼古丁包含1:1的R-异构体/S-异构体比。但是,在一些实施例中,R-异构体/S-异构体比可通过进一步拆分合成尼古丁来操控。例如,合成尼古丁可具有约1:1至约1:1000、约1:1.1至约1:100、约1:2至约1:5、约1:4至约1:9、或约1:5至约1:7的R-异构体/S-异构体比。在一些实施例中,合成尼古丁可包含约1:1至约1000:1、约1.1:1至约100:1、约2:1至约5:1、约4:1至约9:1、或约5:1至约7:1的R-异构体/S-异构体比。
例如,在一些示例性实施例中,合成尼古丁包含小于50:1的S-异构体/R-异构体比,例如45:1或更低、40:1或更低、或者35:1或更低的S-异构体/R-异构体比。在一些实施例中,合成尼古丁可包含小于50:1的R-异构体/S-异构体比,例如45:1或更低、40:1或更低、或者35:1或更低的R-异构体/S-异构体比。另外,在一些实施例中,合成尼古丁可包含大于5wt%的量的R-异构体,例如大于7wt%、或大于10wt%的量的R-异构体。在一些实施例中,合成尼古丁可包含大于5wt%的量的S-异构体,例如大于7wt%、或大于10wt%的量的S-异构体。在一些实施例中,合成尼古丁包含比S-异构体更多的R-异构体,而在一些实施例中,合成尼古丁则包含比R-异构体更多的S-异构体。
合成产物中的这一R/S异构体比是将根据本发明的实施例的合成尼古丁与天然的或来源于烟草的尼古丁区别的又一个特征。实际上,可进行确定样品手性的简单测试,以确定样品包含天然尼古丁还是根据本发明的实施例的合成尼古丁。用来确定样品的手性或旋光性的技术对于本领域普通技术人员而言是已知的,并且普通技术人员应能够容易地选择适当的技术并实施该技术,以确定手性或旋光性。这种技术的一个非限制性示例是使用手性柱的高效液相色谱(HPLC)。例如,首先可通过任何合适的技术(其对于本领域普通技术人员而言是已知的)确定样品旋光性,然后可使样品通过手性柱,并将结果与用于来源于烟草的尼古丁或天然尼古丁的USP标准进行对比。
可通过任何合适的拆分技术对含有R异构体和S异构体外消旋混合物的合成尼古丁进行拆分,以具有这些相对量的R异构体和S异构体,所述拆分技术对于本领域技术人员而言是已知的(例如结晶、色谱等)。另外,在一些实施例中,可将合成尼古丁完全拆分,以产生纯的R-异构体或纯的S-异构体。如本文所使用,用来定义合成尼古丁的异构体组成的术语“纯的”是指所提到的异构体的百分比大于97%,例如大于98%,并且在一些实施例中大于99%。例如,“纯的S异构体”合成尼古丁包含已经被拆分为包含大于97:3(例如大于98:2,并且在一些实施例中大于99:1)的S异构体/R异构体比的合成尼古丁。类似地,“纯的R异构体”合成尼古丁包含已经被拆分为包含大于97:3(例如大于98:2,并且在一些实施例中大于99:1)的R异构体/S异构体比的合成尼古丁。但是,在一些实施例中,纯的R异构体可包含100%的R异构体和0%的S异构体,而纯的S异构体则可包含100%的S异构体和0%的R异构体。
如以上所指出,可使用任何合适的拆分技术来拆分合成尼古丁组合物,该技术对于本领域普通技术人员而言是已知的。分辨率技术的一些非限制性实例包括Divi等人,2011年4月6日提交的美国专利公开No.2012/0197022,Aceto等人,J.Med.Chem.,"Optically Pure(+)-Nicotine from(±)-Nicotine and Biological Comparisons with(-)-Nicotine,第22卷,第174-177页(1979),和DeTraglia等人,Separation of D-(+)-Nicotine from a Racemic Mixture by Stereospecific Degradation of the L-(-)Isomer with Pseudomonas putida,"Applied and Environmental Microbiology(应用和环境微生物学),第39卷,第1067-1069页(1980),所有这些的全部内容在此引入作为参考。例如,如Aceto等人所述,外消旋混合物的拆分可使用D-酒石酸完成,并且如DeTraglia等人所述,拆分可使用恶臭假单胞菌完成。另外,在一些实施例中,外消旋混合物的拆分可使用(+)-O,O'-二对甲苯甲酰基-D-酒石酸完成。另外,如Divi等人所述,外消旋混合物的拆分可通过使用二苯甲酰基-D-酒石酸和二苯甲酰基-L-酒石酸形成非对映异构体的盐来完成,以实现分离。
但是,在一些实施例中,外消旋混合物可与合适的附加量的纯的R异构体或纯的S异构体共混或混合,其纯的异构体通常通过对映体选择性合成途径来制备。特别地,来源于天然来源的尼古丁(即来源于烟草叶的尼古丁)通常具有不可察觉的或小量的R异构体,而来源于天然来源的烟草则通常主要包含S异构体。实际上,来源于天然来源的烟草通常具有大于50:1的S/R异构体比。
如以上所讨论,根据本发明的一些实施例,合成尼古丁可包含R异构体和S异构体的混合物,不管是外消旋的还是其它情况。本领域普通技术人员应理解,来源于烟草的(或者来源于天然来源的)尼古丁通常具有大于95wt%的S异构体,并因此具有光学活性。实际上,当使用标准旋光仪测量时,来源于烟草的尼古丁(具有95wt%或更大的S尼古丁异构体)会记录负的旋光性,其通常大于125°。相比之下,根据本发明的实施例,合成尼古丁可包含R异构体和S异构体的外消旋(或者1:1)混合物,得到不具有旋光性的尼古丁。另外,在其中合成尼古丁包含R异构体和S异构体的非外消旋混合物的本发明的实施例中,合成产物会记录与来源于烟草的尼古丁的旋光性不同的旋光性(即由于存在R异构体,其通常具有与S异构体相反的旋光性)。
如以上所讨论,来源于烟草的(或者来源于天然来源的)尼古丁可包含以下杂质中的一种或多种或者全部:尼古丁-1'-N-氧化物、二烯烟碱、去甲二烯烟碱、2',3-联吡啶、可替宁、阿那巴辛、安那他品、去甲尼古丁和米喔斯明。例如,来源于烟草的尼古丁可包含99.5wt%的尼古丁、0.1wt%的去甲尼古丁、0.15wt%的米喔斯明和0.1wt%的可替宁。如以上所述,根据本发明的一些实施例,尼古丁替代组合物或NRT组合物可包含以上所述的合成尼古丁和一定量的来源于天然来源的(或者来源于烟草的)尼古丁。在包含来源于天然来源的尼古丁的尼古丁替代组合物的这些实施例中,构成来源于烟草的尼古丁的组合物部分可包含(例如)以上的量的这些组分(或者污染物)。但是,本领域普通技术人员应理解,由于来源于天然来源的尼古丁(或者来源于烟草的尼古丁)仅构成尼古丁替代组合物或NRT组合物的一部分,因此整个尼古丁替代组合物中这些天然烟草污染物的量显著低于以上所述的量,并且显著低于使用更大比例的(或者全部)来源于天然来源的尼古丁的类似组合物中的量。
在包括合成尼古丁和天然来源或来源于烟草的尼古丁的混合物的实施例中,尼古丁替代组合物的尼古丁产品可包括比来源于烟草的尼古丁更多的合成尼古丁。例如,在这种混合物中,基于尼古丁产品的总重量,尼古丁产品可包括50wt%或更多的合成尼古丁,例如60wt%或更多的合成尼古丁或70wt%或更多的合成尼古丁。在一些实施例中,例如,在包括合成尼古丁和来源于烟草的尼古丁的混合物的实施例中,基于尼古丁产品的总重量,尼古丁替代组合物的尼古丁产品可包含80wt%或更多的合成尼古丁,例如90wt%或更多的合成尼古丁,或95wt%或更多的合成尼古丁。
除了以上所讨论的尼古丁产品(即合成尼古丁和/或来源于天然来源的尼古丁)之外,用于尼古丁替代产品或疗法中的组合物(即尼古丁替代组合物或NRT组合物)还可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、添加剂或载体(例如溶剂),或者基本上由或者由一种或多种药学上可接受的赋形剂、添加剂或载体(例如溶剂)组成。此类赋形剂、添加剂和/或载体(例如溶剂)的非限制性实例包括水、有机溶剂、树脂或聚合物(例如,可食用或生物相容的树脂或聚合物)、弹性体、胶基等、甜味剂和/或调味剂、药剂、pH调节剂等。可用于液体尼古丁替代组合物(例如,用于通过雾化装置吸入的那些,或者在某些透皮尼古丁释放贴剂中容纳在储存器中的那些)的载体或溶剂的非限制性实例包括水和醇,比如1,2-丙二醇(PG或MPG)、乙醇、乙酸乙酯、1-3丙二醇、甘油(例如植物甘油)等。溶剂可包括单独的溶剂,或者可包括两种或更多种溶剂的组合。存在的溶剂量可以基于使用该组合物的NRT产品来选择。在一些实施例中,例如,在其中所述组合物仍为液体的实施例中,所存在的溶剂的量以组合物的总重计可以是约50wt%至约99.99wt%,例如约75wt%至约99wt%、或约85wt%至约98wt%。
在一些实施例中,例如,在尼古丁替代组合物是液体的实施例中(例如,可通过雾化装置吸入的液体组合物,或容纳在尼古丁贴剂储存器中的液体组合物),尼古丁替代组合物可包括水作为溶剂。尼古丁替代组合物中存在的水量可以根据使用该组合物的NRT产品而变化。在一些实施例中,例如,在尼古丁替代组合物是可以通过雾化装置吸入的液体组合物的实施例中,基于尼古丁替代组合物的总重量,水存在的量可以为约0.1至约10wt%的,例如约0.5至约5wt%。
在一些实施例中,尼古丁替代组合物可包含甘油作为溶剂,并且甘油可以是Kosher植物甘油,其具有大于99%的纯度,例如大于99.5%或大于99.9%的纯度。甘油可以是无味的、无色的并且具有轻微甜味。
在一些实施例中,尼古丁替代组合物可包含丙二醇作为溶剂,丙二醇可以是USP级别并具有大于99%的纯度,例如大于99.5%或大于99.99%的纯度。丙二醇可以是无味的和无色的,并且基本上是无味的。在一些实施例中,尼古丁替代组合物可包含这样的溶剂:其包含甘油和丙二醇,基本上由甘油和丙二醇组成,或者由甘油和丙二醇组成。
在一些实施例中,例如,在尼古丁替代组合物打算用于树脂或聚合物透皮尼古丁释放贴剂的实施例中,尼古丁替代组合物可包含树脂或聚合物作为载体。可以使用任何合适的树脂或聚合物,只要它与旨在容纳、包埋或浸渍在载体中的尼古丁替代组合物相容即可。由于尼古丁贴片将与使用者的皮肤接触,因此树脂或聚合物也应该是生物相容的并且对皮肤无刺激性(或仅有温和的刺激性)。合适的此类聚合物和/或树脂的非限制性实例包括聚氨酯聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、乙烯丙烯酸聚合物等。合适的甲基丙烯酸酯聚合物的一些非限制性实例包括聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸丁酯,合适的聚氨酯的非限制性实例包括聚醚和聚酯聚氨酯。如本领域普通技术人员所理解的,聚合物或树脂的量将取决于尼古丁替代组合物的所需负载水平,并且技术人员将能够容易地选择适当量的聚合物来包含、包埋或以其他方式将所需量的尼古丁替代组合物容纳在聚合物基质中。
在一些实施例中,例如,在尼古丁替代组合物打算用于尼古丁口香糖的实施例中,尼古丁替代组合物可包括胶基或类似聚合物,或弹性体作为载体或溶剂。可以使用任何合适的胶基或聚合物,只要它与旨在容纳、包埋或浸渍在载体中的尼古丁替代组合物相容即可。由于尼古丁口香糖会被使用者咀嚼,所以胶基或聚合物也应该是可食用的并且是生物相容的。可以使用任何不溶于水和/或唾液的合适胶基,并且这种胶基是本领域普通技术人员所熟知的。实际上,本领域普通技术人员将能够容易地选择用于尼古丁口香糖的合适的聚合物或胶基。合适的此类聚合物和/或胶基的非限制性实例包括天然和合成弹性体和橡胶,以及它们的混合物。合适的天然存在的聚合物的一些非限制性实例包括来源于植物的聚合物,例如树胶、节路顿胶、杜仲胶、冠胶和它们的混合物。合适的合成弹性体的一些非限制性实例包括丁二烯-苯乙烯共聚物、异丁烯和异戊二烯共聚物(例如丁基橡胶)、聚乙烯、聚异丁烯、聚乙烯酯如聚乙酸乙烯酯,以及它们的混合物。如本领域普通技术人员所理解的,聚合物或胶基的量将取决于尼古丁替代组合物的所需负载水平和尼古丁替代组合物的所需释放速率(例如,在咀嚼期间)。本领域技术人员能够容易地选择适当量的聚合物或胶基,以在聚合物基质中含有,嵌入或以其它方式容纳所需量的烟碱替代物组合物。
另外,可以使用任何合适的弹性体溶剂,并且这种弹性体溶剂是本领域普通技术人员已知的。合适的这种弹性体溶剂的非限制性实例包括松香和树脂,以及它们的混合物。合适的弹性体溶剂的一些非限制性实例包括松香或改性松香的甲基、甘油和季戊四醇酯,例如氢化、二聚或聚合松香,及其混合物。例如,弹性体溶剂可包括部分氢化的木松香的季戊四醇酯、木松香的季戊四醇酯、木松香的甘油酯、部分二聚松香的甘油酯、聚合松香的甘油酯、妥尔油松香的甘油酯、木松香和部分氢化的木松香的甘油酯以及部分氢化的松香甲酯,如α-松萜或β-松萜的聚合物,和包括多萜烯萜的烯树脂,以及它们的混合物。如本领域普通技术人员所理解的,弹性体溶剂的量将取决于尼古丁替代组合物的所需负载水平和尼古丁替代组合物的所需释放速率(例如,在咀嚼期间),和本领域技术人员能够容易地选择适当量的弹性体溶剂以包含、包埋或以其他方式将所需量的尼古丁替代组合物容纳在载体中。
在一些实施例中,可以通过添加药理学或药学上可接受的酸作为pH调节剂来调节尼古丁替代组合物的pH(例如,以改善尼古丁口香糖或雾化液的味道或体验,或透皮尼古丁释放贴剂的感觉或刺激)。在一些实施例中,酸pH调节剂可以是无机酸。合适的无机酸pH调节剂的非限制性示例包括:氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。在一些实施例中,无机酸可包括盐酸和/或硫酸(即无机酸或无机酸的混合物)。
在一些实施例中,酸pH调节剂可以是有机酸。合适的有机酸的非限制性示例包括:乳酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等等。例如,在一些实施例中,有机酸可以是乳酸、抗坏血酸、富马酸和/或柠檬酸(即有机酸或有机酸的混合物)。例如,在一些实施例中,有机酸包括柠檬酸和/或乳酸。
在一些实施例中,酸pH调节剂可以是会与活性物质形成酸加成盐的酸。另外,如果需要的话,可使用单独的酸pH调节剂,或者可使用两种或更多种酸pH调节剂的混合物。实际上,一些酸具有使得它们适于被包含在尼古丁替代组合物中的其它特性。例如,除了辅助特性或者像(例如)调味特性或抗氧化特性这样的其它特性之外,一些酸还可具有pH调节(或者酸化)特性。这种双功能酸的一些非限制性示例包括柠檬酸和抗坏血酸。
在一些实施例中,pH调节剂可以是碱性的,或者尼古丁替代组合物可包含另外的碱性pH调节剂(例如除了酸性pH调节剂之外)。例如,可使用或期望碱性pH调节剂更精确地滴定尼古丁替代组合物的pH。因此,在一些实施例中,pH调节剂可包括(或者进一步包括)碱性pH调节剂,其可包括药理学上可接受的碱。合适的这种碱的非限制性示例包括碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。在一些实施例中,碱金属氢氧化物或碳酸盐中的碱离子可以是钠。在其中使用这种碱性pH调节剂的实施例中,本领域普通技术人员应理解,必须小心以确保所得的盐(其接着会包含在成品药物制剂中)在药理学上与以上所述酸pH调节剂的酸相容。
本领域技术人员应理解,pH调节剂(不管是酸还是碱)的量将取决于组合物的期望的目标pH和起始pH。实际上,pH调节和滴定技术以及添加的量完全在本领域普通技术人员的知识和能力范围内。
在一些实施例中,如以上所讨论,尼古丁替代组合物可进一步包含药理学上或药学上可接受的赋形剂。赋形剂可包括许多化合物中的任一种,其一些非限制性示例包括抗氧化物,例如人体中发生的抗坏血酸(其还可如上所讨论用来调节pH)、维他命A、维他命E、生育酚以及类似的维他命或维生素原。
合适的赋形剂的其它非限制性示例包括防腐剂,其可被加入以保护制剂免受(例如)病原菌的污染。可使用任何合适的防腐剂,包括本领域已知的那些。合适的防腐剂的一些非限制性实例包括丁基化的羟基甲苯、苯扎氯铵、苯甲酸或苯甲酸盐,例如苯甲酸钠。在一些实施例中,防腐剂可包括苯扎氯铵。还可使用任何合适量的防腐剂,其量(或者浓度)对于本领域技术人员而言将是已知的。
合适的赋形剂的其他非限制性实例包括增塑剂和软化剂,其可以加入以调节尼古丁替代组合物的粘度。在一些实施例中,例如,在尼古丁替代组合物打算用于尼古丁口香糖的实施例中,尼古丁替代组合物可包含增塑剂和/或软化剂,以改善口香糖在咀嚼过程中的质地和口感。可以使用任何合适的塑化剂和/或软化剂,包括本领域已知的那些。然而,在尼古丁替代组合物旨在用于可食用产品(例如,在尼古丁口香糖)中的实施例中,增塑剂和/或软化剂应适于人类消费,无毒和生物相容。合适的增塑剂和/或软化剂的一些非限制性实例包括卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钾、甘油三乙酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油、蜡(例如蜂蜡)、脂肪和油(例如大豆和/或棉籽油)。可以使用任何合适量的增塑剂和/或软化剂,其量(或浓度)是本领域普通技术人员已知的。此外,组合物的所需粘度或柔软度可以根据尼古丁替代组合物的预期应用而变化,并且本领域普通技术人员将能够容易地选择合适的增塑剂和/或软化剂以及适当量的这些赋形剂以达到所需的性能。
如上所述,脂肪和油可作为增塑剂和/或软化剂包含在尼古丁替代组合物中。然而,脂肪和油也可作为包封剂包含在尼古丁替代组合物中,所述包封剂包封或包围活性成分,即尼古丁产品。该包封可有助于产生均匀的产品,并通过改善尼古丁替代组合物的稳定性来增加保质期。用于包封的合适的此类脂肪和油的非限制性实例包括植物和动物脂肪和油,例如,基于硬脂酸、甘油单酯和甘油二酯的脂肪。在一些实施例中,例如,包封剂可包括硬脂酸、菜籽油、棉籽油、大豆油、中链甘油三酯油、基于甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸油。可以使用任何合适量的包封剂,该量(或浓度)是本领域普通技术人员已知的。此外,组合物的所需性质可根据尼古丁替代组合物的预期应用而变化,并且本领域普通技术人员将能够容易地选择合适的包封剂和适当量的这些赋形剂以得到所需的性能。
合适的赋形剂的其他非限制性实例包括填充剂,其可以加入以调节尼古丁替代组合物的性能。在一些实施例中,例如,在尼古丁替代组合物打算用于尼古丁口香糖的实施例中,尼古丁替代组合物可包含填充剂以改善口香糖的质地和口感以及可咀嚼性。还可以加入填料以调节组合物中尼古丁的释放,以及使用者对尼古丁的吸收。可使用任何合适的填充剂,包括本领域已知的那些。然而,在尼古丁替代组合物旨在用于可食用产品(例如,在尼古丁口香糖中)的实施例中,填充剂应适于人类消费,无毒和生物相容。合适填料的一些非限制性实例包括碳酸钙、硅酸镁(即滑石)、磷酸二钙、金属矿物盐(例如氧化铝、氢氧化铝和硅酸铝),以及它们的混合物。可以使用任何合适量的填充剂,该量(或浓度)是本领域普通技术人员已知的。此外,组合物的所需性质可以根据尼古丁替代组合物的预期应用而变化,并且本领域普通技术人员将能够容易地选择合适的填充剂和适当量的这些赋形剂以以得到所需的性能。
在一些实施例中,尼古丁替代组合物可进一步包含甜味剂和/或调味剂。可以使用任何合适的这种甜味剂和/或调味剂,其一些非限制性实例包括糖、糖替代品、糖醇、薄荷、薄荷醇、冬青、留兰香、蜂胶、桉树、肉桂、油等。合适的调味剂或甜味剂的一些另外的非限制性示例包括来源于水果、烟草本身、烈性甜酒、咖啡和糖果的那些。甜味剂和/或调味剂的量以尼古丁替代组合物的总重计可以是约0wt%(例如不存在调味剂,或者不添加调味剂)至约40wt%,例如约1wt%至约30wt%、约5wt%至约20wt%、或约10wt%至约15wt%。在一些实施例中,甜味剂和/或调味剂的量以尼古丁替代组合物的总重计可以是约10wt%。
令人惊异的发现,与仅包含来源于烟草的尼古丁(或者来源于天然来源的尼古丁)作为尼古丁组分的组合物相比,包含一部分合成尼古丁的根据本发明的实施例的尼古丁替代组合物对人类系统具有合适的和/或增强的生理学活性,包括神经活性,以及合适的和/或增强的感官吸引力(例如口感、喉感等)。实际上,发烟器/汽化器的使用者已经发现,包含至少一部分合成尼古丁的根据本发明的组合物比仅使用来源于烟草的尼古丁(或者来源于天然来源的尼古丁)作为尼古丁组分的组合物更佳。
此外,由于本文所述的尼古丁替代组合物具有更少的与来源于烟草的尼古丁相关的污染物,因此组合物中需要更少量(如果还有那么一点儿的话)的甜味剂和/或调味剂。特别地,需要较小量的甜味剂和/或调味剂来掩盖仅包含来源于烟草的尼古丁作为尼古丁组分的类似组合物的苦味和气味。在一些实施例中,尼古丁替代组合物基本上不含甜味剂和/或调味剂。
使用较少量的甜味剂和/或调味剂(或基本上不含甜味剂和/或调味剂)为尼古丁替代产品提供某些益处。例如,使用较小量的甜味剂和/或调味剂(或者基本上没有甜味剂和/或调味剂)会为电子烟装置提供机械益处。特别地,使用较小量的甜味剂和/或调味剂会对汽化器的盘管或加热元件造成较少的磨损。因为甜味剂和/或调味剂常常比尼古丁替代组合物中的其他组分更粘、更油滑或更稠,所以添加更大量的甜味剂和/或调味剂会使盘管(或加热元件)加热尼古丁替代成分更加耗时。
此外,由于甜味剂和/或调味剂粘、油以及稠的特性,具有较大量甜味剂和/或调味剂的组合物往往在盘管上具有较大量的累积,这也增加了盘管的磨损,并且降低了盘管(和设备)的工作寿命。相反,在根据本发明实施方案的尼古丁替代组合物中,使用较少量的甜味剂和/或调味剂,减少了盘管上的磨损以及在盘管上累积的可能性。因此,根据本发明的实施例的尼古丁替代组合物可增加盘管或加热元件的工作寿命,并因此增加雾化装置的寿命。
另外,在可食用的尼古丁替代产品(例如,尼古丁口香糖或其他糖果)的实施例中,较少量的甜味剂减少了产品中糖的量,这使得该产品对许多消费者或用户更具吸引力。实际上,增加量的甜味剂可能导致若干不良的人类健康后果,例如体重增加、免疫系统受损、糖尿病和其他慢性疾病,以及各种牙科问题。因此,根据本发明实施例的尼古丁替代组合物中较少量的甜味剂是治疗尼古丁成瘾的更健康的选择。而且,根据本发明实施例的尼古丁替代组合物中减少量的调味剂使产品具有更令人愉悦的味道,其味道不那么强烈,这吸引了大量使用者。
在一些实施例中,可以静脉内注射尼古丁替代组合物。在此类实施例中,可注射组合物可包括本文所述的任何尼古丁替代组合物,其中载体是适于静脉内递送的药学上可接受的载体,该药学上可接受的载体是本领域普通技术人员熟知的。
根据本发明的各个实施例的各个方面,(1)50-50RS合成尼古丁提供与来源于烟草的“S”尼古丁相同或者更佳的感官作用。类似地,(2)外消旋合成尼古丁是神经有效的,并且在许多情况下会展现出比来源于烟草的(“S”)尼古丁更佳的神经作用。另外,根据本发明的实施例,与仅具有来源于烟草的尼古丁作为尼古丁来源的尼古丁替代组合物相比,以上所公开的合成RS尼古丁与合成的或非合成的来源于烟草的尼古丁的共混物对使用者具有改进的感官作用和神经作用。另外,尼古丁替代组合物中具有更少的烟草生物碱会增加组合物的使用寿命并能维持产品的视觉透明性(例如无色或透明外观)。
根据本发明实施例的尼古丁替代组合物,尤其是完全不含任何来源于烟草的尼古丁或其相关杂质的那些,具有降低的致癌性或不致癌性。事实上,合成尼古丁不致癌,如Carmella等人在“Evidence for endogenous formation of tobacco-specificnitrosamines in rats treated with tobacco alkaloids and sodium nitrite,”Carcinogensis,第18卷第3期,第587-592页(1997)所讨论的,其全部内容通过引用并入本文。相反,由于存在本文讨论的污染物,来源于烟草的尼古丁是致癌的。因此,在一些实施方案中,尼古丁替代组合物(不考虑异构体组成)是不致癌的。
根据本发明的一些实施方案,尼古丁替代治疗产品(NRT产品)利用上述尼古丁替代组合物。任何合适的NRT产品可以使用根据本发明实施方案的尼古丁替代组合物,其一些非限制性实例包括透皮尼古丁替代递送贴剂(在本文中也称为“尼古丁贴剂”或“透皮尼古丁递送贴剂”)、尼古丁替代口香糖(本文中也称为“尼古丁口香糖”)、尼古丁替代咀嚼烟草(例如,具有与常规咀嚼烟草类似的性质的组合物)、尼古丁替代鼻烟(例如,具有与常规鼻烟相似性质的组合物)、尼古丁替代烟条(例如,具有与常规可溶解烟草类似的性质的组合物)、尼古丁替代口腔喷雾剂,以及含有尼古丁的乳液、乳膏、药膏或其他类型的擦剂。这些尼古丁替代疗法产品的几种变体是本领域普通技术人员所熟知的,并且根据本发明实施方案的NRT产品与已知产品相同,除了尼古丁来源被替换为本文所述的尼古丁替代组合物。由于这些NRT产品中的每一种的结构、功能和制造方法是本领域普通技术人员所熟知的,本领域普通技术人员将能够容易地将现有的尼古丁来源替换为根据本发明实施方案的尼古丁替代组合物。
举例来说,根据本发明实施方案的NRT产品包括透皮尼古丁替代递送贴剂。透皮尼古丁替代递送贴剂可具有与Baker等人的标题为“Prolonged Activity Nicotine Patch”(“长效活性尼古丁贴剂”)的美国专利4,943,435中公开的贴剂相似的结构和组成,其全部内容通过引用并入本文。只是透皮尼古丁替代递送贴剂使用根据本发明实施方案的尼古丁替代组合物代替专利文献中所述的“尼古丁”。例如,根据本发明实施方案的透皮尼古丁替代递送贴剂可包括不可渗透的支撑层、尼古丁替代组合物层,以及剥离衬里或尼古丁替代组合物可渗透层。不可渗透的支撑层可以包括任何合适的材料,它们都是能支撑尼古丁替代组合物层并且能防止尼古丁替代组合物渗透通过不可渗透的支撑层或将尼古丁替代组合物渗透通过不可渗透的支撑层的程度降至最低。实际上,虽然术语“不可渗透的”旨在表达尼古丁替代组合物通常不能渗透通过不可渗透的支撑层,但是应理解,不可渗透的支撑层不可能是百分之百不可渗透的,随着时间的延长,一些可忽略量的尼古丁替代组合物会渗透穿过该层。用于不可渗透支撑层的合适材料是本领域普通技术人员所熟知的,在本领域中,任何这些材料都可用于根据本发明实施方案的透皮尼古丁递送贴片中。合适的不可渗透支撑层材料的一些非限制性实例包括聚酯、镀铝聚酯、金属箔、金属多层箔或者含有聚酯、聚四氟乙烯材料的复合箔或薄膜,等等。
尼古丁替代组合物层可包括根据本发明实施方案的任何尼古丁替代组合物,并且可以是液体,或可以嵌入树脂或聚合物基质中。当尼古丁替代组合物作为液体提供时,尼古丁替代组合物层可以是容纳尼古丁替代组合物的储存器,并且贴剂可以包括尼古丁替代组合物可渗透层。当尼古丁替代组合物包埋在树脂或聚合物基质中时,基质构成尼古丁替代组合物层,并且贴剂包括可剥离地附接到尼古丁替代组合物层(即基质)的剥离衬里。然而,在一些实施方案中,当尼古丁替代组合物层是容纳尼古丁替代组合物的储存器时,贴剂可包括尼古丁替代组合物可渗透层(或膜)和可剥离地附接到尼古丁替代组合物可渗透层的剥离衬里。
在尼古丁替代组合物层是容纳尼古丁替代组合物的储存器的实施方案中,尼古丁替代组合物可包括本文所述的液体形式的任何尼古丁替代组合物。另外,尼古丁替代组合物可渗透层可以是能够以所需渗透速率渗透尼古丁替代组合物的任何合适材料。用于尼古丁替代组合物可渗透层的合适材料是本领域普通技术人员所熟知的,并且这些材料中的任何一种都可以用于根据本发明实施方案的透皮尼古丁递送贴剂中。实际上,本领域普通技术人员将能够基于所需的组合物渗透速率和与尼古丁替代组合物的组分的相容性,容易地为尼古丁替代组合物可渗透层选择合适的材料。合适的尼古丁替代组合物可渗透层材料的一些非限制性实例包括各种聚乙烯、聚酰胺和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
此外,剥离衬里在本领域中是公知的,并且任何合适的剥离衬里材料可以与透皮尼古丁替代递送贴片的实施方案结合使用。在一些实施方案中,例如,剥离衬里可以是任何合适的硅氧烷剥离衬里。
作为另一个实例,根据本发明实施方案的NRT产品包括尼古丁替代口香糖。尼古丁替代口香糖可具有与Cherukuri等人的美国专利6,344,222中公开的标题为“MedicatedChewing Gum Delivery System for Nicotine”中所公开的口香糖相似的结构和组成,其全部内容通过引用并入本文。只是尼古丁替代口香糖使用根据本发明实施方案的尼古丁替代组合物代替专利文献中描述的“尼古丁”。例如,如本文所述,除了作为载体的胶基、聚合物和/或弹性体溶剂之外,根据本发明实施方案的用于尼古丁替代口香糖的尼古丁替代组合物可包括本文所述的尼古丁产品。尼古丁替代口香糖还可包括增塑剂和/或软化剂、甜味剂和/或调味剂、防腐剂、pH调节剂和/或填充剂。
在另一个实例中,根据本发明实施方案的NRT产品包括尼古丁替代喷雾剂(例如口腔喷雾剂)。尼古丁替代喷雾剂可以包括根据本发明实施方案的任何尼古丁替代组合物,其为可喷洒、可气雾化、可雾化或可喷雾的形式。例如,尼古丁替代组合物可以是具有适于强制通过喷雾器、气雾器、雾化器或其他喷雾装置的粘度的液体组合物。
在一些实例中,根据本发明实施方案的NRT产品包括尼古丁替代咀嚼烟草、尼古丁替代鼻烟(例如,可吸入的尼古丁替代产品,例如粉末)或尼古丁替代烟条(例如,可溶解的尼古丁替代产品,例如,作为口嚼烟条或可蒸发膜的凝胶片)。这些尼古丁替代产品可以包括任何根据本发明实施方案的尼古丁替代组合物,其包埋、浸渍或以其他方式容纳在聚合物或树脂载体中,例如包括聚合物或树脂颗粒或纤维的载体。容纳尼古丁替代组合物的聚合物基质可首先浸渍或包埋尼古丁替代组合物,然后进一步加工以模拟常规咀嚼烟草、鼻烟或烟条的物理性质。例如,可以将所得到的基质进行切割、粉碎或其他方式的机械加工,使其类似于常规咀嚼烟草、鼻烟或烟条的形状、结构、口感、质地和咀嚼性。或者,可首先将聚合物或树脂加工成所需形状,例如颗粒或纤维,然后浸渍或包埋尼古丁替代组合物。另外,可以选择基质的聚合物以模拟常规咀嚼烟草、鼻烟或烟条的化学性质,例如熔化或软化温度,使得包埋了尼古丁替代组合物的基质与常规咀嚼烟草、鼻烟或烟条具有相同或相似的口腔体验。任何合适的聚合物或树脂可用于聚合物或树脂基质,并且可根据NRT产物的类型而不同。适用于模拟常规来源于烟草的咀嚼烟草和/或鼻烟的性质的聚合物的一些非限制性实例包括来源于藻类的纤维素材料或聚合物。
另外,在一些实施方案中,例如,当NRT产物是可溶解的尼古丁产品(例如,尼古丁替代烟条,例如作为口嚼烟条或可蒸发膜的凝胶片)时,聚合物或树脂可以溶于水和/或唾液。任何合适的非烟草聚合物可用于此目的,并且可溶解的尼古丁替代产品可使用本领域已知的技术制造,以及可使用食品级溶剂,其可通过任何合适的方式随后移除,例如加热或真空。
在另一个实例中,根据本发明实施方案的NRT产品包括尼古丁替代擦剂,例如乳液、乳膏、药膏、油、软膏等。尼古丁替代擦剂可以包括任何形式的适合于在使用者的皮肤上外用的根据本发明实施方案的尼古丁替代组合物。例如,尼古丁替代组合物可以是溶解或稀释在适于施用于皮肤的载体中的液体或固体组合物,例如生物相容性油基、蜡基、乳液基、乳膏基、药膏基、软膏基或类似基质。外用擦剂的各种组分(例如,乳液、油、乳膏、药膏、软膏等)是本领域普通技术人员所熟知的,并且技术人员将能够容易地为所需的NRT产品选择合适的组分。
根据本发明的一些实施方案,治疗尼古丁成瘾的方法包括向使用者施用根据本发明实施方案的尼古丁替代组合物。尼古丁替代组合物可以通过尼古丁替代疗法产品施用。另外,在一些实施方案中,所述施用可包括施用组合物中具有第一浓度的尼古丁产品的第一尼古丁替代组合物,然后施用组合物中具有第二浓度的尼古丁产品的第二尼古丁替代组合物,其中尼古丁产品的第二浓度低于尼古丁产品的第一浓度。在施用第二尼古丁替代组合物后,还可以另外施用含有其他浓度的尼古丁产品的其他尼古丁替代组合物,其中每次连续施用时尼古丁的每个其他浓度变低。
如下文实施例部分所讨论的,人可能对尼古丁的R和S异构体具有不同的神经生理学反应,因此对R和S异构体的各种混合物具有不同的神经生理学反应。以下实施例部分中报道的R和S异构体的膜受体结合特性的差异也可能影响精神活性神经元通道以及成瘾反应。实际上,在主要导致成瘾反应的膜结合尼古丁受体中观察到的不同测定结果可能表明尼古丁的R异构体可用作成瘾的有效治疗,例如,戒烟的有效手段。另外,鉴于尼古丁的R和S异构体之间的神经生理学差异,尼古丁替代组合物中包含的全部为R异构体或包含不同水平的R异构体的NRT产品可用作控制活性尼古丁剂量的方式(即,S异构体)。因此,在本发明的一些实施方案中,治疗尼古丁成瘾的方法(或促进戒烟的方法)可包括向使用者施用根据本发明实施方案的尼古丁替代组合物,其中至少一部分尼古丁产品包括R-尼古丁。尼古丁替代组合物可以通过尼古丁替代疗法产品施用。另外,在一些实施方案中,所述施用可包括施用组合物的尼古丁产品中具有第一浓度的R异构体的第一尼古丁替代组合物,然后施用组合物的尼古丁产品中具有第二浓度的R异构体的第二尼古丁替代组合物,其中R异构体的第二浓度高于R异构体的第一浓度。在施用第二尼古丁替代组合物后,还可以另外施用含有在尼古丁产品中具有其他浓度的R异构体的其他尼古丁替代组合物,其中每次连续施用时尼古丁中R异构体的每个其他浓度变高。利用尼古丁替代组合物中R异构体量的逐步增加的这种治疗方案,R异构体用于控制活性(即S异构体)尼古丁的剂量。
应当理解,虽然治疗尼古丁成瘾的方法(或促进戒烟的方法)的一些实施方案可包括施用包含一些R-异构体的组合物,但这些方法不需要存在R-异构体。实际上,根据本发明的一些实施方案,治疗尼古丁成瘾(或促进戒烟)的方法包括向使用者施用根据本发明实施方案的尼古丁替代组合物,其中尼古丁产品仅包括S-尼古丁。尼古丁替代组合物可以通过尼古丁替代疗法产品施用。另外,在一些实施方案中,所述施用可包括施用组合物的尼古丁产品中具有第一浓度的S异构体的第一尼古丁替代组合物,然后施用组合物的尼古丁产品中具有第二浓度的S异构体的第二尼古丁替代组合物,其中S异构体的第二浓度低于S异构体的第一浓度。在施用第二尼古丁替代组合物后,还可以另外施用含有在尼古丁产品中具有其他浓度的S异构体的其他尼古丁替代组合物,其中每次连续施用时尼古丁中S异构体的每个其他浓度变低。采用尼古丁替代组合物中S异构体量逐步减少的这种治疗方案,随着治疗方案的进展,R异构体的量增加用于控制活性(即S异构体)尼古丁的剂量。
实施例
提供以下实例仅仅是为了说明目的,并非旨在对本发明的任何实施例的范围进行限制。
合成实例1-R,S尼古丁的合成
在氮气气氛下向搅拌的1-乙烯基-2-吡咯烷酮(2)在干燥THF中的溶液中加入1当量氢化钾。在室温下将反应混合物搅拌约20分钟,然后加入烟酸乙酯(1当量),并在65摄氏度下将所得混合物搅拌24小时。将反应冷却,然后使用5%的HCl酸化,然后加入浓盐酸,并将所得溶液回流48小时。使用氢氧化钠将pH调节到13,并使用相同体积的二氯甲烷将所得两相溶液的水层和有机层分离3次。将合并的分离萃取液用硫酸钠干燥,过滤,并蒸发掉溶剂,得到无定形物质。将该无定形物质溶于3份乙醇中,然后加入钯碳(约10%),并将所得混合物承受氢气压力6小时(大于25个大气压)。所得残留物用更多的乙醇稀释,并通过硅藻土过滤。在真空下使用最小的加热将溶剂蒸发至干,然后将残留物溶于甲酸/甲醛溶液(1:1)中。将所得混合物加热到90摄氏度的内部温度并在该温度下维持12小时的时段,然后冷却并使用氢氧化钠中和到pH大于10,然后用二氯甲烷萃取并用硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到棕色的油。将该油真空蒸馏,得到纯的RS尼古丁。
合成实例2-R,S尼古丁的合成
在氮气气氛下向搅拌的1-乙烯基-2-吡咯烷酮(2)在干燥THF/DMF(3/1)中的溶液中加入1.2当量氢化钠。在室温下将反应混合物搅拌约20分钟,然后加入烟酸乙酯(1当量),并在65摄氏度下将所得混合物搅拌24小时。将反应冷却,然后使用5%的HCl酸化,然后加入浓盐酸,并将所得混合物回流48小时。pH用氢氧化钠调节到6,然后加入过量的二氯甲烷并将各层分离。水层用过量的二氯甲烷萃取两次,萃取液合并,并用水洗涤,然后用硫酸钠干燥。然后将溶液过滤,并使用真空将溶剂除去,得到棕色固体。将该固体溶于乙醇(约5至约10份)中,然后加入0.5份钯碳,并将所得混合物经受氢气压力6小时(大于25个大气压)。所得残留物用更多的乙醇稀释,并通过硅藻土过滤。在真空下使用最小的加热将溶剂蒸发至干,然后将残留物溶于3份甲酸和3份甲醛中,并将所得溶液加热到约90至约95摄氏度的内部温度,并在该温度下维持24小时的时段。将反应冷却,然后真空蒸馏,得到纯的RS尼古丁作为清澈无色无粘性的油。
合成实例3-R,S尼古丁的合成
在氮气气氛下向搅拌的1-乙烯基-2-吡咯烷酮(2)在干燥DMF中的溶液中加入1当量氢化钾。在室温下将反应混合物搅拌约20分钟,然后加入烟酸乙酯(1当量),并在65摄氏度下将所得混合物搅拌24小时。将反应冷却,然后使用5%的HCl酸化,然后回流48小时。pH用氢氧化钠调节到6,然后加入过量的硼氢化钠在异丙醇中的悬浮液,并在室温下将反应混合物搅拌24小时。然后使用5%的HCl将反应混合物酸化到pH为约3,然后搅拌约15分钟。加入10份二氯甲烷,并将各层分离。有机层用硫酸钠干燥并过滤,然后加入1.1当量碳酸钾,然后加入1.1当量碘甲烷,将反应混合物搅拌24小时并过滤,除去溶剂,得到一个油,对其进行真空蒸馏,得到纯的RS尼古丁。
合成实例4-R,S尼古丁的合成
在氮气气氛下向搅拌的1-乙烯基-2-吡咯烷酮(2)在干燥THF中的溶液中加入1当量氢化钾。在室温下将反应混合物搅拌约20分钟,然后加入烟酸乙酯(1当量),并在65摄氏度下将所得混合物搅拌24小时。将反应冷却,然后使用5%的HCl酸化然后加入浓盐酸,并将所得混合物回流48小时。pH用氢氧化钠调节到6,然后加入过量的硼氢化钠在异丙醇中的悬浮液,并在室温下将反应混合物搅拌24小时。然后加入约10份甲酸和约10份甲醛,并在约100摄氏度下将所得溶液搅拌24小时,冷却,然后通过添加氢氧化钠溶液调到pH为约12。然后将各层分离,水层用二氯甲烷洗涤多次。有机萃取液用硫酸钠干燥并除去溶剂。将所得粗油真空蒸馏,得到纯的RS尼古丁作为清澈且无色的非粘稠液体。
合成实例5-R,S尼古丁的合成
向搅拌的1-乙烯基-2-吡咯烷酮(2)在甲苯中的溶液中加入1.2当量氢化钠(在油中60%的分散体),然后在20分钟内滴加烟酸乙酯(1当量)在甲苯中的浓缩溶液。将所得混合物加热至回流,进行3小时。在冰浴中将该粗反应混合物冷却,然后加入过量的浓盐酸,将所得溶液加热到约85至约110摄氏度的内部温度,并在此温度下维持12小时的时段。然后将反应混合物冷却至室温,并除去上部甲苯层。向酸性水层加入氢氧化钠,直到pH大于12,然后使用HCl将pH调节到约8。向搅拌的溶液中加入2.5当量异丙醇中的硼氢化钠溶液(用氢氧化钠稳定),并将所得混合物搅拌6小时(直到反应完成)。然后加入过量的甲酸和甲醛,并将所得混合物回流10小时,然后使用氢氧化钠变为中性或弱碱性pH,然后通过真空除去溶剂,并将剩余的残留物真空蒸馏,得到纯的R,S尼古丁(在0.5mmHg下沸点=74至76摄氏度)。
合成实例6-米喔斯明的合成
在惰性气氛(干燥氮气或氩气)中向搅拌的甲苯(10L)溶液中加入氢化钠(1.25Kg,31.2摩尔),并在室温下搅拌约15分钟。然后通过漏斗添加在15分钟内加入n-乙烯基吡咯烷酮(2kg,18.02摩尔)在1L甲苯中的溶液,并在环境温度下将所得混合物搅拌约15分钟。然后在2小时的时段内分批加入烟酸乙酯(2.5Kg,16.56摩尔)在2L甲苯中的溶液。中度泡腾放热的反应混合物变为淡玫瑰色,然后随着放热反应本身维持在约60至约65℃形成淡绿色的沉淀。添加完成之后,将反应混合物加热到约85℃的内部温度,并在该温度下维持约16小时,然后冷却至室温,得到绿色不均匀混合物。该绿色不均匀混合物流动良好,并且可以使用隔膜泵通过1/2”聚乙烯管泵送。以约250mL的分量将绿色不均匀混合物加入25L沸腾的6N HCl溶液中。随着剧烈泡腾进行添加,在将等份的反应混合物添加到热的HCl中之后剧烈泡腾在几分钟内消退。在加完所有反应混合物之后,在回流下将所得深棕色两相混合物搅拌另外1小时。然后将反应混合物冷却,并将各层分离。将水层冷却,使用NaOH(50%)将其变为碱性(即pH大于10),然后使用8L二氯甲烷萃取3次。然后通过真空蒸馏(浴液温度为约45摄氏度)除去溶剂,得到粗米喔斯明作为深棕色无粘性的油。
合成实例7-去甲尼古丁的合成
将合成实例6的全部粗米喔斯明溶于16L乙醇中。加入250克10%的钯碳,将所得混合物在氢气气氛中搅拌12小时,接着使用硅藻土过滤,并用乙醇洗涤。通过真空除去乙醇,得到粗去甲尼古丁作为深棕色无粘性的油。
合成实例8-R,S尼古丁的合成
向合成实例7的粗去甲尼古丁中加入2.0Kg甲醛(37%)和1.5Kg甲酸(85%)。将所得棕色溶液加热到85摄氏度的内部温度,并在该温度下维持15小时,然后冷却至环境温度。将所得溶液冷却至约5摄氏度,然后通过添加NaOH将其变为碱性。然后所得溶液用8L二氯甲烷萃取3次,并通过真空除去溶剂。纯的R,S-尼古丁使用高真空蒸馏(即在0.5mmHg下为75至76)获得,得到清澈无色无粘性的油(从烟酸乙酯约31%的总产率)。
合成实例9-去甲尼古丁的合成
将合成实例6的全部粗米喔斯明溶于16L甲醇和4L乙酸中。将所得溶液冷却至-40摄氏度的内部温度,然后在1小时内分批加入700克硼氢化钠(颗粒状)。让反应混合物在搅拌下升温至室温,然后进行真空蒸馏除去大部分溶剂。将所得液体加入25L水中,使用NaOH将所得溶液变为pH大于10。所得溶液使用15L二氯甲烷萃取3次,并将合并的萃取液进行中度真空蒸馏,得到粗去甲尼古丁作为粗的无粘性深棕色带色油。
合成实例10-R,S尼古丁的合成
将N-乙烯基吡咯烷酮(4.5kg)在2.5Kg甲苯中的溶液添加到作为搅拌的20L甲苯中的悬浮液的2.5Kg氢化钠(60%的分散体,在矿物油中)。在室温下将所得混合物搅拌约15分钟。分批并通过恒定的慢速液体流(淡金色)将10Kg甲苯中的5Kg烟酸乙酯加入所得混合物中。通过控制烟酸乙酯-甲苯溶液的添加速率将放热反应控制在约60℃的内部温度。加入约三分之一的烟酸乙酯之后,形成绿色沉淀。添加完成之后,将绿色不均匀混合物加热到约85℃的内部温度,并在该温度下维持约12小时。在0℃下将所得溶液注入预冷却的30L4N的HCl溶液中,接着剧烈搅拌约5分钟。将各层分离,甲苯层用2.5Kg 4N的HCl洗涤1次。将8L浓盐酸加入合并的酸性水层,并将反应混合物加热至沸腾,并在该温度下维持约3小时(或者直到薄层色谱(TLC)确定反应完成)。将反应混合物冷却至0℃,然后使用50%的氢氧化钠溶液中和,同时让内部温度不高于35至40摄氏度。通过添加氢氧化钠溶液(50%)使pH变为强碱性,直到pH达到11至13(如石蕊试纸上的蓝色变化所示)。所得溶液用15L二氯甲烷萃取4次,并将合并的萃取液进行中度真空蒸馏,得到米喔斯明作为无粘性的棕色油。
向粗米喔斯明产物中加入40L无水乙醇,并向所得溶液中加入2Kg 10%的钯碳。将所得混合物承受50atm的氢气压力。反应在12小时内完成。所得不均匀混合物通过硅藻土过滤,然后用10L乙醇洗涤2次。合并的粗去甲尼古丁产品的乙醇溶液在50℃以下进行真空蒸馏(29英寸Hg),然后将粗的深棕色油溶于10L水中。向所得溶液中加入5L甲醛溶液(37%)与4L甲酸(85%)的溶液,将混合物加热到90℃的内部温度,并在该温度下维持20小时。将反应混合物冷却至-5℃,然后通过添加氢氧化钠溶液(50%)将其变为碱性(即pH大于10)。然后该碱性液体用15L二氯甲烷萃取3次,合并的萃取液进行中度真空蒸馏,得到粗的RS-尼古丁产品,为深棕色油。将该深棕色油高真空蒸馏2次,得到纯度满足USP纯度测试要求的RS-尼古丁。
在根据本发明的实施例的合成尼古丁与来源于烟草的尼古丁之间的差别的一个研究中,使用了基于电生理学的HTS分析对两种尼古丁ACh受体(nAChR)(即α7和α4β2)上不同尼古丁形式的活性进行评估和对比。进行该分析的尼古丁形式包含可从密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich Corporation(西格玛奥德里奇公司)得到的S尼古丁、根据本发明的实施例的R异构体和S异构体的合成RS外消旋混合物、根据本发明的实施例的合成S尼古丁、包含75%的根据本发明的实施例的S异构体和25%的根据本发明的实施例的R异构体的合成RS混合物、根据本发明的实施例的合成R尼古丁、包含25%的根据本发明的实施例的S异构体和75%的根据本发明的实施例的R异构体的合成RS混合物、从佛罗里达州阿拉丘瓦的AlchemLaboratories公司得到的S尼古丁以及可从Sigma-Aldrich得到的参考尼古丁。以下表1和表2给出了分析结果,其显示所获得的受体活化和抑制的EC50、IC50、E最大和Hillslope值。
表1-α4β2nAChR的活化和抑制
表2-α7nAChR的活化和抑制
从以上表1和表2可以看出,根据本发明的实施例的合成R尼古丁在人α7nAChR上似乎是完全的弱激动剂,而在人α4β2nAChR上则仅仅是部分激动剂,表明在不同类型的nAChR上尼古丁异构体的选择性,这是令人惊讶的且出乎意料的。例如,这些结果可表明对尼古丁的R异构体和S异构体不同的神经生理响应,并因此对R异构体和S异构体的各种混合物具有不同的神经生理响应。神经生理响应的这些差别可以是造成以上表1和表2中所列出的不同感官体验的原因,并且R异构体和S异构体的细胞膜受体结合特性的这些差别还可能会影响心理活性神经元通路和上瘾响应。
在根据本发明的实施例的合成尼古丁与来源于烟草的尼古丁之间的差别的第二个研究中,使用了基于电生理学的HTS分析对两种其他的尼古丁ACh受体(nAChR)(即α6/3β2β3和α3β4α5)上不同尼古丁形式的活性进行评估和对比。进行该分析的尼古丁形式包含可从密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司得到的S尼古丁、根据本发明的实施例的R异构体和S异构体的合成RS外消旋混合物、根据本发明的实施例的合成S尼古丁、包含75%的根据本发明的实施例的S异构体和25%的根据本发明的实施例的R异构体的合成RS混合物、根据本发明的实施例的合成R尼古丁、包含25%的根据本发明的实施例的S异构体和75%的根据本发明的实施例的R异构体的合成RS混合物、从佛罗里达州阿拉丘瓦的AlchemLaboratories公司得到的S尼古丁以及可从Sigma-Aldrich得到的参考尼古丁。以下表3和表4给出了分析结果,其显示所获得的受体活化和抑制的EC50、IC50、E最大和Hillslope值。
表3-α6/3β2β3nAChRs的活化和抑制
表4-α3β4α5nAChR的活化和抑制
从以上表3和表4可以看出,根据本发明的实施例的合成R尼古丁在人α6/3β2β3nAChR上似乎是完全的弱激动剂,而在人α3β4α5nAChR上则仅仅是部分弱激动剂,表明在不同类型的nAChR上尼古丁异构体的选择性,这是令人惊讶的且出乎意料的。例如,与上文关于α7和α4β2nAChR讨论的结果类似,这些结果可表明对尼古丁的R异构体和S异构体不同的神经生理响应,并因此对R异构体和S异构体的各种混合物具有不同的神经生理响应。如上文结合α7和α4β2nAChRs的结果所讨论的,神经生理反应的这些差异可能是不同感觉经历的原因,并且R和S异构体的膜受体结合特性的这些差异也可能影响精神活性神经元途径。以及上瘾的反应。
如以上所讨论,根据本发明的实施例的尼古丁替代组合物包含合成尼古丁来源,其会改进电子烟用户的电子烟体验。例如,虽然天然的或来源于烟草的尼古丁通常具有难闻的味道,并且是恶臭和致癌的,但是根据本发明实施例的尼古丁替代组合物是非致癌的并且不具有来源于烟草的尼古丁的难闻味道和气味特征。
而且,因为来源于烟草的尼古丁组合物通常包括作为从烟叶中提取的副产物的污染物,所以这些组合物可能比含有合成尼古丁来源的本发明实施例的尼古丁替代组合物更快地变质。实际上,根据本发明实施例的尼古丁替代组合物与其来源于烟草的或天然的对应物相比具有改善的保质期或储存稳定性。
另外,虽然用于某些应用的来源于烟草的尼古丁组合物通常包含大量的甜味剂和调味剂以掩盖来源于烟草的尼古丁的难闻味道,但是根据本发明实施方案的尼古丁替代组合物不需要使用如此多的甜味剂和/或调味剂。如上所述,甜味剂和/或调味剂的量的这种减少可以改善感官体验并减轻通常与来源于烟草的尼古丁相关的对健康的影响。
尽管已经说明和描述了本公开的某些示例性实施例,本领域普通技术人员应认识到,可在不偏离如本说明书后的权利要求书中所界定的本发明的精神和范围及其等同体的情况下对所述实施例进行各种改变和修改。例如,尽管某些组分可以单数进行描述,即“一种”调味剂、“一种”溶剂等等,但是根据本公开可使用任意组合的一种或多种这些组分。
另外,尽管某些实施例被描述为“包含(comprising)”或“包括(including)”所提及的组分,但是“基本上由所列组分组成的”或“由所列组分组成的”实施例也在本公开的范围内。例如,尽管本发明的实施例被描述为包含合成尼古丁的尼古丁来源,但是基本上由合成尼古丁组成或者由合成尼古丁组成的尼古丁来源也在本公开的范围内。因此,尼古丁来源可基本上由合成尼古丁组成。在这种情况下,“基本上由...组成”意思是尼古丁来源中任何另外的组分不会实质影响使用者在味道或神经作用方面的体验。例如,基本上由合成尼古丁组成的尼古丁来源可排除任何可测量量的或可检出量的本文所述通常与来源于烟草的尼古丁相关的污染物或杂质。
如本文所使用,除非明确地另外规定,所有数字(例如表达值、范围、量或百分比的那些)可当作前面有词语“约”来理解,即使该术语未明确出现。另外,词语“约”用作近似术语,而不是程度术语,并且反应与测量值、有效数字和可替代性相关的变动半阴影,全部如本公开所属领域的普通技术人员所理解。本文提及的任何数字范围旨在包括其中包括的所有子范围。复数包括单数,反之亦然。例如,尽管本公开可描述“一种”调味剂或“一种”溶剂,但是可使用这种调味剂或溶剂的混合物。当给出范围时,任何那些范围的端点和/或那些范围内在本公开的范围内结合。术语“包括(including)”和类似术语意思是“包括但不限于”,除非相反规定。
尽管本文给出的数值范围和参数可以是近似值,但是各实例中给出的数值尽可能实际地进行记录。但是,任何数值固有地含有必然从其相应的测试测量值中存在的标准偏差产生的某些误差。如本说明书中和权利要求书中所使用的单词“包含(comprising)”及其变体并不将本公开限制为排除任何变体或添加物。