JP2019502756A - 合成ニコチンを含むニコチン置換療法製品 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年12月30日に出願された米国仮出願第62/273,296号に対する優先権及びその恩典を主張するものであり、その内容全体は、参照によって本明細書に組み入れられる。
ニコチン置換療法(NRT)製品は、戦略的に投薬される送達形態のニコチンを典型的に含む、デバイス及び組成物である。該製品は、タバコ中毒の中断において使用者を援助するように設計される。多くのニコチン置換療法製品は、タバコ製品への欲求を低下させるように設計されたニコチンの濃度を含む。喫煙中断プログラムは、他のモダリティを使用してタバコ製品を使用することに対する心理学的欲求を低下させながら、これらの療法を使用してタバコ製品からのニコチンの生理学的必要性を置換する。NRT製品の使用は、喫煙中断デバイス及び組成物から、使用者の嗜好体験を高める嗜好組成物まで変動し、あるいは、公共の場でのタバコの喫煙と現在関係している社会的に望ましくない活動又は非合法的な活動を最小限に抑える。
本発明の実施態様によれば、ニコチン置換製品における使用に好適な組成物は、ニコチン−1’−N−オキシド、ニコチリン、ノルニコチリン、コチニン、2’,3−ビピリジル、アナバシン、N−メチルアナタビン、N−メチルアナバシン、アナバシン、及び/又はアナタビンの1以上を実質的に含有しない合成ニコチンを含むニコチン生成物を含む。前記組成物は、1以上の薬学的に許容し得る賦形剤、添加剤及び/又は担体をさらに含む。
本発明の実施態様によれば、ニコチン置換療法製品に好適な組成物(本明細書において、「ニコチン置換組成物」又は「NRT組成物」とも称される)は、タバコ由来ニコチン中に通常見いだされるある特定の混入物又は不純物、例えばニコチン−N’−オキシド(例えば、ニコチン−1’−N−オキシド)、ニコチリン(例えば、β−ニコチリン)、コチニン、ノルニコチリン、2’,3−ビピリジル、アナバシン、N−メチルアナタビン、N−メチルアナバシン、アナバシン、及び/又はアナタビンなどを実質的に含有しない合成ニコチンを含むニコチン生成物を含む。本明細書において使用される場合、用語「実質的に」は、近似の用語として使用されるものであって、程度の用語として使用されるものではなく、列挙された成分中の偶発的な不純物の可能性を説明することを目的する。例えば、列挙された化合物「を実質的に含有しない」という用語は、列挙された化合物を、添加された量で含まない組成物を指し、かつ、このような成分のいずれかが、組成物の機能又は特性に寄与しない無視しうる量で、単に偶発的な不純物として組成物中に包含されることを指す。対照的に、列挙された化合物「を含有しない」又は「を完全に含有しない」組成物は、測定可能でない量の列挙された化合物を含有する。
1当量の水素化カリウムを、窒素雰囲気下で、脱水THF中の1−ビニル−2−ピロリジノン(2)の撹拌した溶液に加えた。反応混合物を室温で約20分間撹拌し、次いで、ニコチン酸エチル(1当量)を加え、そして、得られた混合物をセ氏65度で24時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、5%HClで酸性化し、次いで、濃HClを加え、そして、得られた溶液を48時間還流した。水酸化ナトリウムでpHを13に調整し、そして、得られた二相溶液の水層及び有機層を、等体積のジクロロメタンを使用して3回分離した。分離からの合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、非晶質物質を与えた。非晶質物質を3部のエタノール中に取り、次いで、パラジウム炭素(約10%)を加え、そして、得られた混合物を水素圧(25気圧超)に6時間供した。得られた残留物をより多くのエタノールで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を、最小限の熱にて真空下で蒸発乾固し、次いで、残留物をギ酸/ホルムアルデヒド溶液(1:1)中に取った。得られた混合物を内部温度セ氏90度に加熱し、この温度で12時間にわたって維持し、次いで、冷却して、水酸化ナトリウムで10超のpHまで中和し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を与えた。この油状物を真空蒸留して、純粋なRSニコチンを与えた。
1.2当量の水素化ナトリウムを、窒素雰囲気下で、脱水THF/DMF(3/1)中の1−ビニル−2−ピロリジノン(2)の撹拌した溶液に加えた。反応混合物を室温で約20分間撹拌し、次いで、ニコチン酸エチル(1当量)を加え、そして、得られた混合物をセ氏65度で24時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、5%HClで酸性化し、次いで、濃HClを加え、そして、得られた混合物を48時間還流した。水酸化ナトリウムでpHを6に調整し、次いで、過剰のジクロロメタンを加え、層を分離した。水層を過剰のジクロロメタンで2回抽出し、そして、抽出物を合わせて、水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶液を濾過し、そして、減圧を使用して溶媒を除去して、帯褐色の固体を生成した。この固体をエタノール(約5〜約10部)に溶解し、次いで、0.5部のパラジウム炭素を加え、そして、得られた混合物を水素圧(25気圧超)に6時間供した。得られた残留物をより多くのエタノールで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を、最小限の熱にて真空下で蒸発乾固し、次いで、残留物を3部のギ酸及び3部のホルムアルデヒド中に取り、そして、得られた溶液を内部温度セ氏約90〜約95度に加熱し、この温度で24時間にわたって維持した。反応物を冷却し、次いで、真空蒸留して、純粋なRSニコチンを無色透明の非粘性油状物として生成した。
1当量の水素化カリウムを、窒素雰囲気下で、脱水DMF中の1−ビニル−2−ピロリジノン(2)の撹拌した溶液に加えた。反応混合物を室温で約20分間撹拌し、次いで、ニコチン酸エチル(1当量)を加え、そして、得られた混合物をセ氏65度で24時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、5%HClで酸性化し、次いで、48時間還流した。水酸化ナトリウムでpHを6に調整し、次いで、イソプロパノール中の水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液を過剰に加え、そして、反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、5%HClで反応混合物をpH約3に酸性化し、次いで、約15分間撹拌した。10部のジクロロメタンを加え、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、1.1当量の炭酸カリウムを加え、次いで、1.1当量のヨウ化メチルを加え、そして、反応混合物を24時間撹拌し、濾過し、そして、溶媒を除去して油状物を生成し、これを真空蒸留して、純粋なRSニコチンを生成した。
1当量の水素化カリウムを、窒素雰囲気下で、脱水THF中の1−ビニル−2−ピロリジノン(2)の撹拌した溶液に加えた。反応混合物を室温で約20分間撹拌し、次いで、ニコチン酸エチル(1当量)を加え、そして、得られた混合物をセ氏65度で24時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、5%HClで酸性化し、次いで、濃HClを加え、そして、得られた混合物を48時間還流した。水酸化ナトリウムでpHを6に調整し、次いで、イソプロパノール中の水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液を過剰に加え、そして、反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、約10部のギ酸及び約10部のホルムアルデヒドを加え、そして、得られた溶液をセ氏約100度で24時間撹拌し、冷却し、次いで、水酸化ナトリウム溶液の添加によってpHを約12にした。次いで、層を分離し、そして、水層をジクロロメタンで複数回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ そして、溶媒を除去した。得られた粗油状物を真空蒸留して、純粋なRSニコチンを無色透明の非粘性液体として生成した。
1.2当量の水素化ナトリウム(油中60%分散物)を、トルエン中の1−ビニル−2−ピロリジノン(2)の撹拌した溶液に加え、次いで、トルエン中のニコチン酸エチル(1当量)の濃縮溶液を20分間かけて滴下した。得られた混合物を3時間加熱還流した。この粗反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、過剰の濃塩酸を加え、そして、得られた溶液を内部温度セ氏約85〜約110度に加熱し、この温度で12時間にわたって維持した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そして、上のトルエン層を除去した。酸性水層にpHが12超になるまで水酸化ナトリウムを加え、次いで、HClでpHを約8に調整した。イソプロパノール中の2.5当量の水素化ホウ素ナトリウム溶液(水酸化ナトリウムで安定化した)を撹拌した溶液に加え、そして、得られた混合物を6時間撹拌した(反応が完了するまで)。次いで、過剰のギ酸及びホルムアルデヒドを加え、そして、得られた混合物を10時間還流し、次いで、水酸化ナトリウムでpHを中性又はわずかに塩基性にし、次いで、溶媒を減圧によって除去し、そして、残留物を真空蒸留して、純粋なR,Sニコチン(沸点=セ氏74〜76度@0.5mmHg)を生成した。
水素化ナトリウム(1.25Kg、31.2mole)を、不活性雰囲気(乾燥窒素又はアルゴンガス)中、トルエン(10L)の撹拌した溶液に加え、室温で約15分間撹拌した。次いで、漏斗添加を介してトルエン1L中のn−ビニルピロリジノン(2kg、18.02mole)の溶液を15分間かけて加え、そして、得られた混合物を周囲温度で約15分間撹拌した。次いで、トルエン2L中のニコチン酸エチル(2.5Kg、16.56mole)の溶液を2時間かけて少しずつ加えた。穏やかに発泡性の発熱反応混合物は、明るいバラ色に変化し、次いで、発熱反応をそれ自体約60〜約65℃で維持したところ明緑色の沈殿が生じた。添加の完了後、反応混合物を内部温度約85℃に加熱し、この温度で約16時間にわたって維持し、次いで、室温まで冷却して、帯緑色の不均一混合物を生成した。この帯緑色の不均一混合物はよく流動し、ダイアフラムポンプを使用して1/2”ポリエチレン管を通して送り出すことができる。帯緑色の不均一混合物を約250mLずつ6N HClの沸騰溶液25Lに加えた。添加は激しい泡立ちを伴ったが、これは、反応混合物のアリコートを温かいHClへ添加した後数分以内におさまった。全ての反応混合物を加えた後、得られた暗褐色の二相混合物を還流下でもう1時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、そして、層を分離した。水層を冷却し、NaOH(50%)を使用して塩基性(すなわち、10超のpHを有する)にし、次いで、ジクロロメタン8Lで3回抽出した。次いで、真空蒸留を介して溶媒を除去し(浴の温度は、セ氏約45度であった)、粗ミオサミンを暗褐色の非粘性油状物として生成した。
合成実施例6からの総粗ミオサミンをエタノール16L中に取った。10%パラジウム炭素250グラムを加え、そして、得られた混合物を水素雰囲気中で12時間撹拌し、続いてセライトを用いて濾過し、エタノールで洗浄した。減圧によってエタノールを除去して、粗ノルニコチンを暗褐色の非粘性油状物として与えた。
ホルムアルデヒド(37%)2.0Kg及びギ酸(85%)1.5Kgを、合成実施例7からの粗ノルニコチンに加えた。得られた褐色の溶液を内部温度セ氏85度に加熱し、この温度で15時間維持し、次いで、周囲温度まで冷却した。得られた溶液をセ氏約5度に冷却し、次いで、NaOHの添加によって塩基性にした。次いで、得られた溶液をジクロロメタン8Lで3回抽出し、そして、溶媒を減圧によって除去した。高真空蒸留を使用して(すなわち、75〜76@0.5mmHg)純粋なR,S−ニコチンを得て、無色透明の非粘性油状物を生成した(ニコチン酸エチルからの全収率約31%)。
合成実施例6からの総粗ミオサミンをメタノール16L及び酢酸4L中に取った。得られた溶液を内部温度セ氏−40度に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(粒状)700グラムを1時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を撹拌しながら室温まで放温し、次いで真空蒸留に供して、溶媒の大部分を除去した。得られた液を水25Lに加え、そして、NaOHで得られた溶液を10超のpHにした。得られた溶液をジクロロメタン15Lで3回抽出し、そして、合わせた抽出物を中真空蒸留に供して、粗ノルニコチンを非粘性の暗褐色の粗油状物として与えた。
トルエン2.5Kg中のN−ビニルピロリジノン(4.5kg)の溶液を、トルエン20L中の撹拌した懸濁液としての水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)2.5Kgに加えた。得られた混合物を室温で約15分間撹拌した。トルエン10Kg中のニコチン酸エチル5Kgを得られた混合物に少しずつかつ一定のゆっくりした液流で加えた(明るい金色)。ニコチン酸エチル−トルエン溶液の添加速度を制御することによって、発熱反応を内部温度約60℃で制御した。ニコチン酸エチルの約3分の1の添加後、緑色の沈殿物が生じた。添加が完了した後、緑色の不均一混合物を内部温度約85℃に加熱し、この温度で約12時間維持した。得られた溶液を、0℃で4N HClの予冷溶液30Lに注入し、続いて、約5分間激しく撹拌した。層を分離し、そして、トルエン層を4N HCl 2.5Kgで1回洗浄した。合わせた酸性水層に濃HCl 8Lを加え、そして、反応混合物を沸騰するまで加熱し、この温度で約3時間(又は、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって決定した場合の反応が完了するまで)維持した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いで、内部温度がセ氏約35〜40度を超えないようにしながら50%水酸化ナトリウム溶液で中和した。水酸化ナトリウム溶液(50%)の添加によって、pHが11〜13に達するまで(リトマス紙上で青色に変化することによって示される)pHを強塩基性にした。得られた溶液をジクロロメタン15Lで4回抽出し、そして、合わせた抽出物を中真空蒸留に供して、ミオサミンを非粘性の帯褐色の油状物として生成した。
Claims (20)
- ニコチン置換製品における使用に好適な組成物であって、以下を含む、組成物:
ニコチン−1’−N−オキシド、ニコチリン、ノルニコチリン、コチニン、2’,3−ビピリジル、アナバシン、N−メチルアナタビン、N−メチルアナバシン、アナバシン、及び/又はアナタビンの1以上を実質的に含有しない合成ニコチンを含むニコチン生成物、並びに
1以上の薬学的に許容し得る賦形剤、添加剤及び/又は担体。 - 合成ニコチンが、純粋なS−ニコチン、又はR−ニコチンとS−ニコチンの混合物を含む、請求項1に記載の組成物。
- R−ニコチンとS−ニコチンの混合物が、R−ニコチンとS−ニコチンのラセミ混合物を含む、請求項2に記載の組成物。
- R−ニコチンとS−ニコチンの混合物が、R−ニコチンをS−ニコチンより多く含む、請求項2に記載の組成物。
- 非発癌性である、請求項1に記載の組成物。
- 甘味料及び/又は香料をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 甘味料及び/又は香料を実質的に含有しない、請求項1に記載の組成物。
- ニコチン−1’−N−オキシド、ニコチリン、ノルニコチリン、2’,3−ビピリジル、アナバシン、N−メチルアナタビン、N−メチルアナバシン、コチニン、アナバシン、及び/又はアナタビンの1以上が、組成物中に、組成物の総重量に対し0.5wt%未満の合計量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 1以上の薬学的に許容し得る賦形剤、添加剤及び/又は溶媒が、水、有機溶媒、樹脂、ポリマー、エラストマー、ガム基材、pH調整剤、甘味料、香料、充填剤、可塑剤、軟化剤、酸化防止剤、封入剤及び/又は保存料を含む、請求項1に記載の組成物。
- 以下を含む、ニコチン置換療法製品:
請求項1に記載の組成物;及び
組成物を霧化するための霧化装置。 - 以下を含む、ニコチン置換療法製品:
請求項1に記載の組成物;
樹脂、ポリマー又はガム基材を含む母材であって、請求項1に記載の組成物が埋め込まれている又は含浸されている、母材;及び
支持体であって、母材及び母材中に埋め込まれた又は含浸された組成物を支持している、支持体。 - 請求項1に記載の組成物;
請求項1に記載の組成物を収容する貯蔵部;
支持体;及び
浸透性膜を含む、ニコチン置換療法製品であって、組成物を収容する貯蔵部が支持体と浸透性膜との間にある、ニコチン置換療法製品。 - 以下を含む、ニコチン置換療法製品:
請求項1に記載の組成物;及び
樹脂、ポリマー又はガム基材を含む担体。 - 可塑剤及び/又は軟化剤をさらに含む、請求項13に記載のニコチン置換療法製品。
- ポリマー粒子又は繊維中に含浸された又は埋め込まれた請求項1に記載の組成物を含む、ニコチン置換療法製品。
- ポリマー粒子又は繊維が水及び/又は唾液に可溶性である、請求項15に記載のニコチン置換療法製品。
- ニコチン中毒を処置する方法であって、請求項1に記載のニコチン置換組成物を使用者に投与することを含む、方法。
- ニコチン置換組成物を投与することが、第一の濃度のニコチン生成物を有する第一のニコチン置換組成物を投与すること、次いで、第二の濃度のニコチン生成物を有する第二のニコチン置換組成物を投与することを含み、第二の濃度が第一の濃度より低い、請求項17に記載の方法。
- ニコチン生成物の少なくとも一部がR−ニコチンを含む、請求項17に記載の方法。
- ニコチン置換組成物を投与することが、ニコチン生成物中の第一の濃度のR−異性体を有する第一のニコチン置換組成物、次いでニコチン生成物中の第二の濃度のR−異性体を有する第二のニコチン置換組成物を投与することを含み、R−異性体の第二の濃度がR−異性体の第一の濃度よりも大きい、請求項19に記載の方法。
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