KR20180086196A - 베이핑 장치용 니코틴 조성물 및 그를 이용하는 베이핑 장치 - Google Patents
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Abstract
베이핑 디바이스(vaping device)에서 사용하기에 적합한 조성물은, 대개 담배-유래 니코틴과 연관된 하나 이상의 오염물 및/또는 불순물이 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물을 포함한다. 예를 들어, 합성 니코틴에는 니코틴-1'-N-옥시드, 니코티린, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 코티닌, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 하나 이상이 실질적으로 없다. 조성물은 하나 이상의 제약학상 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 용매를 추가로 포함한다.
Description
전자 베이핑 디바이스(electronic vaping device) (본원에서 "기화 디바이스(vaporization device)" 또는 "베이핑 디바이스(vaping device)"라고도 지칭됨)에서 현재 사용되는 조성물은 일반적으로, 희석된 액체 형태의 니코틴을 포함한다. 이러한 조성물에 사용되는 니코틴은 담배 잎의 유도된 정제 추출물이다. 이들 추출물은 많은 오염물과 함께 반-순수한(semi-pure) 형태로 단리되며, 그 중 다수는 인체계에서 암을 포함한 심각한 질병을 야기하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 담배-유래 니코틴은 순도를 위해 미국 약전(United States Pharmacopeia, USP) 모노그래프에 부합한 수준으로 정제되는 경우 여전히 많은 오염물을 가지며, 이들 오염물은 다수가 공지된 발암물질 및 중독성 작용제이기 때문에 소비자에게 문제가 될 가능성이 높다. 부가적으로, 이들 오염물은 담배-유래 니코틴 추출물을 이용하는 상업적으로 입수가능한 제품의 특징적인 고약한 맛 및 고약한 냄새에 기여한다. 유의하게는, 담배-유래 니코틴을 갖는 베이핑 제품은 종종 비교적 다량의 풍미제 뿐만 아니라, 다른 추가의 마스킹(masking) 화학물질을 필요로 하며, 이는 담배-유래 니코틴의 고약한 맛 및/또는 냄새를 마스킹하기 위해 조성물에 첨가된다. 고약한 맛을 마스킹하는데 필요한 이들 마스킹 화학물질 및 다량의 풍미제는 베이핑의 맛 및 경험에 영향을 미치고, 그 자체로 사용자에게 유해한 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 실시양태의 측면에 따라, 기화에 적합한 조성물은, 대개 담배-유래 니코틴에 존재하는 특정 오염물 또는 불순물, 예컨대 니코틴-N'-옥시드 (예를 들어, 니코틴-1'-N-옥시드), 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신 및/또는 아나타빈이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 제약학상 허용되는 캐리어, 첨가제 및/또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태의 다양한 측면의 추가의 이점 및 신규한 특징은 부분적으로는 이어지는 설명에서 기술될 것이고, 부분적으로는 그의 실시에 의해 학습 시 또는 하기의 조사 시 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 보다 명백해 질 것이다.
도 1은 본 발명의 실시양태의 측면에 따른 니코틴 조성물을 기화시키는데 사용가능한 종래 기술 전자 베이핑 디바이스의 개략도이다.
본 발명의 특정 예시적 실시양태에 대한 하기 설명은 본 발명의 범주를 제한하도록 사용되어서는 안된다. 다른 예, 특징, 측면, 실시양태, 이점, 및 본 발명의 수행을 위해 고려되는 최상의 모드 중 하나는 하기 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이며, 이는 단지 예시를 위해 제공되고 어떤 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하도록 설계되지 않는다. 인식되는 바와 같이, 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고 본 발명의 기재된 실시양태에 대해 다양한 상이한 변경이 이루어질 수 있다. 따라서, 도면 및 설명은 제한이 아닌 본질적으로 예시로서 간주되어야 한다.
본 발명의 실시양태의 측면에 따라, 기화에 적합한 조성물 (본원에서 "베이핑 조성물" 또는 "베이핑 용액"이라고도 지칭됨)은, 대개 담배-유래 니코틴에서 발견되는 특정 오염물 또는 불순물, 예컨대 니코틴-N'-옥시드 (예를 들어, 니코틴-1'-N-옥시드), 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 조성물은, 니코틴-N'-옥시드 (예를 들어, 니코틴-1'-N-옥시드), 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 어느 하나 이상이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 니코틴-N'-옥시드 (예를 들어, 니코틴-1'-N-옥시드), 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 임의의 둘 이상의 조합이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 니코틴-N'-옥시드 (예를 들어, 니코틴-1'-N-옥시드), 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈 모두가 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태의 측면에 따라, 기화에 적합한 조성물 (본원에서 "베이핑 조성물" 또는 "베이핑 용액"이라고도 지칭됨)은, 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 조성물은, 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 어느 하나 이상이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 임의의 둘 이상의 조합이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈 모두가 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다.
예를 들어 일부 실시양태에서, 베이핑 조성물 또는 베이핑 용액은, 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 조성물은, 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 어느 하나 이상이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 임의의 둘 이상의 조합이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 니코티린 (예를 들어, β-니코티린), 코티닌, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈 모두가 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 베이핑 조성물 또는 베이핑 용액은, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 코티닌 및/또는 아나타빈이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 조성물은, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 코티닌, 및/또는 아나타빈 중 하나 이상이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 코티닌 및/또는 아나타빈 중 둘 이상이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 조성물은, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 코티닌 및/또는 아나타빈 중 둘 이상이 없거나 또는 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본원에 논의된 화합물 및 불순물의 존재를 결정하는 공지된 방법을 이해할 것이다. 그러나, 이들 불순물이 특정 조성물 중에 존재하는지의 여부를 결정하는데 적합한 기술의 한 비제한적 예는 USP-HPLC, 즉, USP 표준에 따른 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하며, 이는 담배-유래 또는 천연 니코틴 (예를 들어, 코티닌 및 아나타빈 포함) 중의 주요 불순물에 대해 시험한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 그러한 기술을 용이하게 수행할 수 있을 것이며, 담배-유래 니코틴에서 발견되는 검출가능한 양의 임의의 불순물 또는 오염물의 산출은 조성물을 천연 또는 담배-유래 니코틴으로 확인시킴을 인지할 것이다.
본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴은 그의 담배-유래 또는 천연 대응물로부터 구분되고 구별가능하다. 특히, 본원의 실시예 부분에서 추가로 논의되는 바와 같이, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴은 담배-유래 또는 천연 니코틴의 "베이핑"과 연관된 불쾌한 인후 감각(throat feel)을 감소시키면서도 만족스럽게 강한 두부 감각 동태(head feel dynamic)를 유지하는 개선된 전체 "베이핑" 경험을 제공한다. 상기 논의된 불순물은 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴을 담배-유래 또는 천연 니코틴으로부터 화학적으로 및 물리적으로 구별할 수 있는 한 방식이다. 그러나, 합성 대 천연 니코틴을 구별하기 위한 추가의 방법이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 천연 니코틴은 살아 있는 담배 식물에서 유래되거나 또는 그로부터 추출되기 때문에, 그와 같은 공급원으로부터 수득된 니코틴은 고유하게 측정가능한 양의 방사성 동위원소 (예를 들어, 14C, 13C 및 D)를 포함할 것이다. 문헌 [Randolph A. Culp et al., "Identification of isotopically Manipulated Cinnamic Aldehyde and Benzaldehyde," J. Agric. Food Chem., 1990, 38, 1249-1255]; 및 [Randolph A. Culp et al., "Determination of Synthetic Components in Flavors by Deuterium/Hydrogen Isotopic Ratios"] (총칭적으로 본원에서 "컬프(Culp) 참조문헌"이라 지칭됨)을 참조하기 바라며, 상기 문헌 둘 다의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 컬프 참조문헌에 언급된 바와 같이, 화합물의 천연 (또는 식물-유래) 공급원은 14C의 수준 뿐만 아니라 13C 및 D의 동위원소 존재도 (전형적으로 각각 δ13C 및 δD로서 기록됨)를 결정하기 위해 동위원소 분석을 통해 결정될 수 있다. δ13C 및 δD 지표는 동위원소 존재도, 즉, 무거운 동위원소 (예를 들어, 13C 또는 D) 대 가벼운 동위원소 (예를 들어, 12C 또는 H)의 비를 지칭한다. 컬프 참조문헌에 논의된 바와 같이, 이들 비는 상응하는 합성 대 천연-유래 또는 식물-유래 화합물에서 측정가능하게 상이하다. 이에 따라, 본 발명의 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 천연 또는 담배-유래 대응물 화합물의 것과 상이한 동위원소 존재도 (예를 들어, δ13C 및 δD 값) 및/또는 14C 수준을 갖는다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 천연 또는 담배-유래 대응물 화합물의 것보다 더 낮은 동위원소 존재도 (예를 들어, δ13C 및 δD 값) 및/또는 14C 수준을 갖는다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 최대 약 10 dpm/gC (분당 붕괴수/C 그램)의 14C 수준을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 합성 니코틴은 약 0.1 내지 약 9 dpm/gC, 또는 일부 실시양태에서 약 2 내지 약 8 dpm/gC, 또는 약 3 내지 약 8 dpm/gC의 14C 수준을 가질 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 약 3.5 내지 약 7 dpm/gC, 또는 약 4 내지 약 6 dpm/gC의 14C 수준을 가질 수 있다. 반면, 2015년 및 오늘날 14C 참조 표준은 14.0 dpm/gC이다. 따라서, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것과 (즉, 14C 활성에 대한 2015년 및 오늘날 참조 표준에 기반하여) 유의하게 상이한 14C 수준을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 최대 약 72%, 또는 천연 니코틴의 것의 약 0.5% 내지 약 65%인 14C 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 14% 내지 약 58%, 또는 천연 니코틴의 것의 약 20% 내지 약 58%인 14C 수준을 갖는다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 25% 내지 약 50%, 또는 천연 니코틴의 것의 약 28% 내지 약 43%인 14C 수준을 갖는다.
상기 언급된 바와 같이, 탄소의 불안정한 방사성-동위원소 14C는 그의 연령에 기반하여 상이한 방사능을 가지며, 예를 들어 연령이 높을수록 방사성이 적어진다. 천연 또는 담배-유래 니코틴 (예를 들어, 미국 약전 (USP)) 표준의 방사능과 합성 샘플의 것을 비교하는 것은 니코틴 공급원을 식별하기 위한 통로를 제공한다. 예를 들어, 니코틴이 석유 기반이면, 방사능은 니코틴이 천연 또는 담배-유래인 경우보다 상당히 더 적을 것이다. 그러나, 일부 합성 니코틴은 살아 있는 식물, 예를 들어 사탕수수 또는 옥수수에서 비롯된 화학물질로부터 생성될 수 있다. 담배-유래 니코틴 및 상기와 같은 당- 또는 옥수수-유래 니코틴의 차이를 말하면 탄소의 안정한 동위원소의 양이 결정된다. 사탕수수 및 옥수수는 담배와 상이한 부류의 식물이기 때문에, 무거운 동위원소인 탄소 (C13) 및 물 (D2O)을 담배 식물과 상이한 정도로 대사한다. 이에 따라, 이들 안정한 동위원소에 대한 비교 측정 데이타가 상이하면, 니코틴은 담배 유래가 아닌 것으로 결정될 수 있고; 비교 측정 데이타가 유사하면, 니코틴은 담배 유래인 것으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 천연 니코틴은 국제 표준 PDB (±σ)에 대해 약 -30 내지 -32 밀당 부(part per mil)의 δ13C (13C/12C)를 갖는다. 반면, 본 발명의 실시양태에 따라, 합성 니코틴은 국제 표준 PDB (±σ)에 대해 약 -20 내지 약 -29 밀당 부, 또는 국제 표준 PDB (±σ)에 대해 약 -23 내지 약 -29 밀당 부의 δ13C를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 합성 니코틴은 국제 표준 PDB (±σ)에 대해 약 -25 내지 약 -28.5 밀당 부, 또는 국제 표준 PDB (±σ)에 대해 약 -26 내지 약 -28.5 밀당 부의 δ13C를 가질 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 66% 내지 약 97%, 또는 니코틴의 것의 약 76% 내지 약 97%인 δ13C를 가질 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 83% 내지 약 95%, 또는 니코틴의 것의 약 87% 내지 약 95%인 δ13C를 가질 수 있다.
부가적으로, 천연 니코틴은 국제 표준 V-SMOW (±σ)에 대해 약 -170 내지 -171 밀당 부의 δD (D/H)를 갖는다. 반면, 본 발명의 실시양태에 따라, 합성 니코틴은 국제 표준 V-SMOW (±σ)에 대해 약 -140 내지 약 -160 밀당 부, 또는 국제 V-SMOW (±σ)에 대해 약 -145 내지 약 -160 밀당 부의 δD를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 합성 니코틴은 국제 표준 V-SMOW (±σ)에 대해 약 -150 내지 약 -160 밀당 부, 또는 국제 표준 V-SMOW (±σ)에 대해 약 -152 내지 약 -158 밀당 부의 δD를 가질 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 82% 내지 약 95%, 또는 니코틴의 것의 약 85% 내지 약 95%인 δD를 가질 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 88% 내지 약 95%, 또는 니코틴의 것의 약 89% 내지 약 93%인 δD를 가질 수 있다.
조성물은 하나 이상의 제약학상 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 캐리어를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "실질적으로"는 정도에 대한 용어로서가 아닌 어림값에 대한 용어로서 사용되며, 열거된 구성요소 중의 부수적 불순물의 가능성을 고려하도록 의도된다. 예를 들어, 용어 열거된 화합물 "이 실질적으로 없는"이란 첨가량의 열거된 화합물을 포함하지 않는 조성물을 지칭하며, 조성물의 기능 또는 특성에 기여하지 않는 무시할만한 양의 부수적 불순물로서만 조성물 중에 임의의 상기와 같은 구성요소가 포함됨을 지칭한다. 반면, 열거된 화합물 "이 없는" 또는 "이 전혀 없는" 조성물은 측정가능한 양의 열거된 구성요소를 함유하지 않는다.
본 발명의 실시양태의 측면에서, 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물은 니코틴을 포함할 수 있다. 조성물은 고체 또는 액체 혼합물, 예를 들어 액체일 수 있고, 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001 wt% 내지 약 0.50 wt%, 예를 들어 약 0.1 wt% 내지 약 0.40 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 0.35 wt%의 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 0.3 wt%의 니코틴을 포함할 수 있다. 부피 당 중량을 기초로, 조성물은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 35 mg/ml의 니코틴을 포함할 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 조성물은 약 30 mg/ml의 니코틴을 포함할 수 있다.
조성물 중에 존재하는 니코틴의 적어도 일부는 합성이다. 본원에 사용되는 용어 "합성"이란, 식별된 화합물 (예를 들어, 니코틴)이, 니코틴을 담배 잎과 같은 천연 공급원으로부터 유도/추출하는 것을 포함하지 않는 화학적 공정을 통해 제조됨을 의미한다. 용어 "담배 유래" 및 "비-합성"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 천연 공급원 (예컨대, 담배)에서 유래되거나 또는 그로부터 추출된 식별된 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용되는 "담배 유래 니코틴" 또는 "비-합성 니코틴"이란, 담배 잎에서 유래되거나 또는 그로부터 추출된 니코틴을 지칭하며, 독립적인 화학적 합성으로부터 생성된 니코틴을 포괄하지 않는다. 본 발명의 실시양태의 측면에서, 합성 니코틴의 상대적 비율은, 담배 유래 니코틴만을 갖는 통상의 전자 베이핑 디바이스 조성물과 비교해서 유사한 또는 그보다 더 우수한 맛, 영향 및 향취를 사용자에게 제공하기에 충분한 임의의 양일 수 있다. 예를 들어, 조성물 중에 존재하는 니코틴의 총량의 비율로서, 합성 니코틴은 약 1 wt% 이상, 예를 들어 약 5 wt% 이상, 약 10 wt% 이상, 약 20 wt% 이상, 약 30 wt% 이상, 약 40 wt% 이상, 약 50 wt% 이상, 약 60 wt% 이상, 약 70 wt% 이상, 약 80 wt% 이상, 약 90 wt% 이상, 약 95 wt% 이상, 약 98 wt% 이상, 약 99 wt% 이상, 약 99.5 wt% 이상의 양으로, 또는 양(positive)의 양 (즉, 0% 초과) 내지는 약 100 wt%로 존재할 수 있다. 조성물 중의 니코틴의 100 wt% 미만이 합성인 경우, 니코틴의 나머지 부분은 담배-유래 니코틴일 수 있다.
일부 실시양태에 따라, 조성물 중의 합성 니코틴은 임의의 적합한 공정에 의해 제조될 수 있으며, 그의 비제한적 예는 미국 특허 제8,367,837호, 제8,378,110호 및 제8,389,733호 및 유럽 특허 제EP 2487172호에 개시된 공정을 포함하며, 상기 모든 특허의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 일반적으로 미국 특허 제8,367,837호, 제8,378,110호 및 제8,389,733호 및 유럽 특허 제EP 2487172호 (Divi 등)에 기재된 바와 같이, 1-(부트-1-에닐)피롤리딘-2-온을 니코틴산 에스테르와 축합시켜 1-(부트-1-에닐)-3-니코티노일피롤리딘-2-온을 제공할 수 있고, 이어서 이를 산 및 염기로 처리하여 미오스아민을 제공할 수 있고, 이는 또한 환원 및 후속 N-메틸화에 의해 (R,S)-니코틴으로 전환된다. 미국 특허 제8,367,837호, 제8,378,110호 및 제8,389,733호 및 유럽 특허 제EP 2487172호 (Divi 등)로부터 재현된 상기 반응식의 예는 하기에 나타나 있다.
일부 실시양태에서, 조성물 중의 합성 니코틴은 반응식 1에 요약된 합성 루트에 의해 제조될 수 있다:
반응식 1에 묘사된 합성 루트에서, 먼저 무수(anhydrous) 조건 하에 탄소-탄소 결합 형성 축합을 수행한다. 이 축합에서, 적합한 강염기 (예를 들어, 금속 수소화물)과 조합된 적합한 건조 용매를 이용하여, 온화한 조건 하에 적절한 니코티네이트 에스테르 (1)를 적합한 N-비닐로고스-2-피롤리디논 (2)과 축합시킨다. 이 축합은 양호한 수율의 축합 부가물 (그의 금속 염으로서)을 제공한다.
일부 실시양태에서, 축합 반응 혼합물은 적합한 건조 용매 중의 금속 수소화물 염기, 및 N-비닐-2-피롤리디논과 조합된 니코틴산의 알킬 에스테르를 이용한다. 일부 실시양태에서, 니코티네이트 알킬 에스테르는 단쇄 알킬 기 (예를 들어, 화합물 (1) 내 R1이 C1-3, 또는 일부 실시양태에서 C2일 수 있음)를 포함한다. 일부 실시양태에서, N-비닐로고스-2-피롤리디논은 단쇄 알킬 기를 갖는 비닐 치환기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 화합물 (2) 내 R2는 단쇄 (예를 들어, C1-10) 알킬 (예컨대, 메틸, 이소프로필 등)일 수 있거나, 또는 일부 실시양태에서 R2는 수소 (H)이다. 일부 실시양태에서, N-비닐로고스-2-피롤리디논은 n-비닐-2-피롤리디논이다.
니코티네이트 에스테르 1부에 대해 축합 반응 혼합물에서 이용되는 금속 수소화물의 양 (상대적 몰)은 약 0.1부 내지 약 2.5부, 예를 들어 약 1.2부 내지 약 2.1부, 또는 약 1.8부 내지 약 2부이다. 일부 실시양태에서, 금속 수소화물 대 니코티네이트 에스테르의 몰비는 약 1 내지 4, 예를 들어 약 1:2 내지 약 1.6: 2, 또는 약 2:2이다. 일부 실시양태에서, 금속 수소화물 중의 금속은 리튬, 칼륨 또는 나트륨, 예를 들어 칼륨 또는 나트륨, 또는 일부 실시양태에서 나트륨일 수 있다.
축합 반응 혼합물에서 이용되는 니코티네이트 에스테르의 양 (몰 당량)에 대한 N-비닐로고스-2-피롤리디논의 양은 약 0.1부 내지 약 10부, 예를 들어 약 0.5부 내지 약 3부, 또는 약 1.0부 내지 약 1.2부일 수 있다.
니코티네이트 에스테르 1부 (몰 당량)에 대한 축합 반응 혼합물에서 이용되는 용매의 양은 약 1부 내지 약 15부, 예를 들어 약 3부 내지 약 10부, 약 4부 내지 약 8부, 또는 약 5부 내지 약 7부일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 무수일 수 있다. 적합한 용매의 비제한적 예는 방향족 탄화수소 또는 탄화수소 용매, 쌍극성 비양성자성 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드 (DMF)), 에테르 (예컨대, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 테트라히드로푸란 유도체), 폴리에테르 (예컨대, "글라임" 또는 "디글라임"), 및 그의 조합을 포함한다. 적합한 방향족 탄화수소 또는 탄화수소 용매의 비제한적 예는 알콜, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 용매는 알콜, 또는 알콜 및 에테르 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF, 또는 DMF 및 에테르의 혼합물, 및/또는 DMF 및 탄화수소 또는 방향족 탄화수소의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 톨루엔 (또는 벤젠)일 수 있다. 알콜, 예컨대 에탄올, 메탄올 및/또는 프로판올은 축합을 촉매하는데 도움을 주기 위해 첨가될 수 있거나, 또는 알콜(들)은 용매로서만 사용될 수 있다. 알콜이 축합에서 용매 또는 공-용매로서 사용된다면, 금속 나트륨, 칼륨 또는 리튬은 니코티네이트 에스테르에 대해 화학량론적양 이하로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매 첨가 시간은 온화한 발포가 유지되도록 하는 정도이며, 첨가 공정 전반에 걸쳐 50℃ 내지 80℃의 내부 온도가 유지된다. 첨가 시간은 부피에 따라 다양하지만, 대략 수 분 내지 수 시간 내에 이행될 수 있다.
니코티네이트 에스테르 및 N-비닐로고스-피롤리디논에 용매를 첨가한 후, 축합 반응 혼합물은 녹색을 띠게 된다. 이 녹색을 띤 축합 반응 혼합물은, 일부 실시양태에서, 반응을 완료시키기 위해 적절한 시간 동안 불활성 분위기 하에 교반될 수 있다. 일부 실시양태에서, 녹색을 띤 축합 반응 혼합물은 약 40℃ 내지 약 110℃, 예를 들어 약 60℃ 내지 약 100℃, 또는 약 80℃ 내지 약 95℃의 내부 온도로 가열될 수 있다.
니코티네이트 에스테르를 N-비닐로고스-2-피롤리디논과 반응시킨 후, 축합 반응 혼합물은 반응 생성물 혼합물을 함유할 수 있으며, 이는 일부 미반응 출발 물질 (즉, 니코티네이트 에스테르, n-비닐로고스-2-피롤리디논, 수소화나트륨) 뿐만 아니라 목적하는 반응 생성물, 즉, 니코티네이트-n-비닐로고스-2-피롤리디논 부가물 (축합 부가물, 금속 염으로서의 유기 비시클릭 화합물, 예를 들어 1-(1-알케닐)-3-니코티노일피롤리딘-2-온, 여기서 알케닐은 일부 실시양태에서 에테닐일 수 있음)인 주요 축합 생성물, 금속 염으로서의 알콜, 및 알콜로서 니코티네이트 에스테르로부터 대체된 일부 알콜을 포함한다.
축합 반응 혼합물의 작용의 결과로서 이행되는 반응의 완료 후, 반응 생성물 혼합물은 산 용액 내로 직접 주입하여 (또는 부어서) 산 반응 혼합물을 형성할 수 있다. 산 용액은 비등 산 용액, 또는 저온 산 수용액일 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 염산 수용액이다. 일부 실시양태에서, 산 용액의 노르말 농도는 약 3 내지 약 12, 예를 들어 약 4 내지 약 7, 또는 약 5 내지 약 6일 수 있다.
일부 실시양태에 따라, 산 반응 혼합물은, 완료된 축합 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 냉각된 축합 반응 혼합물을 저온 산 용액 내로 주입함으로써 제조될 수 있다. 산의 양은 축합 반응 혼합물 1부에 대해 약 0.25부 내지 약 5부, 예를 들어 약 0.5부 내지 약 2부, 또는 약 0.75부 내지 약 1.5부일 수 있다.
산 반응 혼합물의 반응은, 물에 가용성이고 유기 용매에 불용해성인 양성자화된 비시클릭 피리딘-피롤리디논 부가물 (즉, 양성자화된 축합 부가물)이 수성 상 (또는 층) 중에 존재하고, 임의의 미반응 피롤리디논 출발 물질이 유기 상 (또는 층) 내에 있는 2상 혼합물을 수득한다. 반응물을 교반 없이 정치시키면, 수성 및 유기 (비-수성)의 2개의 구분된 층이 형성되고, 반응 생성물은 수성 층 내에 있으며, 이어서 상기 수성 층은 분리되고 추가의 반응 또는 가공이 수행된다.
산 첨가 후, 수성 및 유기 (비-수성) 층을 분리하고, 분리된 수성 층에 진한 산을 첨가하여 수성 반응 혼합물을 형성한다. 이어서, 수성 반응 혼합물을 적절한 시간 동안 환류 가열하여 반응을 완료시킨다.
수성 반응 혼합물을 형성하기 위해 분리된 수성 층에 첨가되는 진한 산의 양은 분리된 수성 층 1부에 대해 약 0.15부 내지 약 1.5부, 예를 들어 약 0.2부 내지 약 0.5부, 또는 약 0.25부 내지 약 0.5부일 수 있다. 일부 실시양태에서, 진한 산은 12 N 염산 (진한 염산 [약 37%])일 수 있다.
수성 반응 혼합물의 반응이 완료된 후, 수성 반응 혼합물은 물, 산, 및 생성물 (즉, 양성자화된 비-시클릭 아민 염, 예를 들어 양성자화된 3-(4-아미노부타닐-1-온)-피리딘)로 구성된다.
수성 반응 혼합물의 반응이 완료된 후, 수성 반응 혼합물은 -10℃ 내지 5℃로 냉각될 수 있다. 이어서, 산성 수성 반응 혼합물 (또는 용액)은 온도를 반응을 유지시키기에 적절한 수준으로 유지시키면서 강염기성 (예를 들어, 9 초과의 pH를 가짐)이 되도록 할 수 있다. 이 반응의 결과는 미오스아민 반응 혼합물이며, 이는 미오스아민, 염기, 물, 및 수성 반응 혼합물로부터의 임의의 잔류 미반응 물질 뿐만 아니라 반응물에 고유한 임의의 오염물로 구성된다. 생성된 염기성 수성 반응 혼합물을 유기 용매로 추출한 다음, 용매를 증류시켜 조(crude) 미오스아민을 수득한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 디클로로메탄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유기 용매의 양은 염기성 수성 반응 혼합물의 양에 대해 약 1부 내지 약 10부, 예를 들어 염기성 수성 반응 혼합물에 대해 약 1.5부 내지 약 5부, 또는 약 2부 내지 약 4부일 수 있다.
일부 실시양태에서, 완료된 축합 반응물은 고온 염산 용액 (상기 기재된 저온 산 용액 대신에) 내로 직접 주입하여, 불균질한 산 반응 혼합물을 초래할 수 있다. 불균질한 산 반응 혼합물은 외부 배스(bath)를 사용하여 가열하여 격렬한 환류를 가능케 할 수 있고, 격렬한 환류는 반응이 완료될 때까지 계속될 수 있다. 상기 고온 산 별법의 실시양태에서, 축합 반응 혼합물에 대한 용매는 톨루엔 또는 크실렌, 또는 고비점 용매, 예컨대 디글라임일 수 있다.
조 미오스아민 생성물을 조 노르니코틴 생성물로 환원시키기 위해, 적합한 수소화 촉매를 적절한 용매가 있는 용액 중의 조 미오스아민 (3)에 적합한 양으로 첨가하여 미오스아민 반응 혼합물을 형성한다. 미오스아민의 노르니코틴으로의 환원을 완료시키기 위해, 미오스아민 반응 혼합물은, 주위 압력 이상이지만 피리딘 고리 내 탄소를 환원시킬 만큼 높지는 않은 압력의 수소 기체 분위기로 보내진다.
일부 실시양태에서, 미오스아민 반응 혼합물에 대한 용매는 알콜성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올일 수 있지만, 수소화 분야에서 공지된 다른 용매가 사용될 수도 있다. 용매의 양은 조 미오스아민 1부에 대해 용매 약 3부 내지 약 98부, 예를 들어 약 4부 내지 약 60부, 또는 약 5부 내지 약 20부일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 수소화 촉매는 탄소 상 10% 팔라듐을 포함할 수 있으나, 촉매 수소화 분야에 통상적인 다른 촉매가 조촉매로서 또는 단독 촉매로서 또한 사용될 수 있다. 수소 기체의 압력은 대략 주위 압력 내지 약 100 기압, 예를 들어 대략 주위 압력 내지 약 75 기압, 또는 약 10 내지 약 50 기압일 수 있다.
일부 실시양태에서, 미오스아민 반응 혼합물은 수소화 촉매가 아닌 환원제로서의 붕수소화물 염을 포함할 수 있고, 미오스아민 반응 혼합물은 붕수소화물 염을 사용하여 미오스아민을 노르니코틴으로 환원시키기에 적합한 상이한 반응 조건을 거칠 수 있다.
미오스아민 반응 혼합물의 반응의 완료에 의해, 임의의 미반응 출발 물질 (조 미오스아민) 및 원치 않는 반응 오염물 뿐만 아니라, 노르니코틴 (환원 생성물), 촉매 및 용매를 포함하는 조 노르니코틴 반응 혼합물을 수득한다. 조 노르니코틴 생성물 (4)은 공지된 추출 방법을 사용하여 조 노르니코틴 반응 혼합물로부터 추출된다.
조 노르니코틴 (4) 생성물에 물, 포름산 및 포름알데히드를 첨가하여 조 니코틴 반응 혼합물을 형성한다. 조 니코틴 반응 혼합물은 조 니코틴을 양호한 수율로 제공하는 메틸화 반응의 완료를 허용하는 지속시간 동안 적절한 온도로 가열한다.
조 니코틴 반응 혼합물의 반응의 완료 시, 생성된 혼합물은 조 RS-니코틴 생성물, 용매 (물), 및 임의의 미반응 출발 물질 (포름알데히드 및 포름산 포함) 뿐만 아니라 반응 오염성 부산물을 함유한다.
조 니코틴 반응 혼합물의 생성물, 즉, 조 RS-니코틴에 대해 적어도 하나의 고진공 증류를 수행하여 순수한 (즉, 95% 초과 순수한, 예를 들어 97% 초과 순수한, 99% 초과 순수한, 또는 99.5% 초과 순수한) RS-니코틴을 투명한 무색 비-점성액으로서 양호한 전체 수율로 얻을 수 있다.
상기한 화학적 합성에 따라 생성된 합성 니코틴에는 담배 잎에서 유래된 천연 니코틴에서 전형적으로 발견되는 특정 오염물이 실질적으로 없거나 또는 전혀 없다. 일부 실시양태에서, 합성 니코틴에는 이들 오염물이 실질적으로 없을 수 있어, 합성 니코틴 중의 이들 오염물의 합한 양이 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로 0 wt% 초과이지만 0.5 wt% 미만, 예를 들어 0.2 wt% 미만, 0.01 wt% 미만, 0.001 wt% 미만, 0.0001 wt% 미만, 또는 0.00001 wt% 미만일 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 이들 오염물이 전혀 없거나 또는 없음이란 합성 니코틴이 이들 오염물을 측정가능한 양으로 포함하지 않음, 즉, 0 wt%임 (또는 없음)을 의미한다. 일부 실시양태에서, 합성 니코틴에는 담배에서 유래된 니코틴에서 발견될 수 있는 알칼로이드 화합물과 같은 오염물이 실질적으로 없거나 또는 전혀 없다. 예를 들어, 합성 니코틴에는 니코틴-1'-N-옥시드, 니코티린, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신 및 아나타빈 중 하나 이상 또는 그 모두가 실질적으로 없거나 또는 전혀 없을 수 있다. 이들 오염물은 담배-유래 니코틴에서 가장 통상적인 불순물 또는 오염물 중 하나일 수 있지만, 다른 천연 오염물 또는 불순물이 담배-유래 니코틴에 존재할 수 있고, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴에는 그와 같은 오염물 및 불순물이 또한 실질적으로 없거나 또는 전혀 없다.
그러나, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴에는 상기 논의된 바와 같이 대개 담배-유래 니코틴에서 발견되는 특정 오염물이 실질적으로 없거나 또는 전혀 없을 수 있지만, 합성 니코틴은 합성 루트로부터 초래되는 다른 특정 불순물 또는 오염물을 포함할 수 있다. 이러한 오염물 및 불순물이 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴 중에 존재할 수 있지만, 이들 불순물은 담배-유래 또는 천연 공급 니코틴 중에 일반적으로 존재하지 않는다. 사실상, 천연 공급 (또는 담배-유래) 니코틴에서 발견되는 오염물/불순물은 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴에서 잠재적으로 발견되는 것들과 유의하게 상이하다. 예를 들어, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴 중에 존재하는 오염물 또는 불순물은 미오스아민, 노르니코틴, 물, 및 합성 반응식의 다양한 반응에서 사용되는 용매 (상기 논의됨) 중 하나 이상 또는 그 모두를 포함할 수 있다. 부가적으로, 일부 실시양태에서, 합성 니코틴 중에 존재하는 오염물 또는 불순물은 1-케토-5-메틸아미노, 또는 1-히드록시-5-메틸아미노-2-피리딘 중 하나 이상 또는 그 모두를 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "합성 오염물", "합성 불순물" 등의 용어는 상호교환가능하게 사용되며, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴에서 발견되지만 전형적으로 천연 공급 (또는 담배-유래) 니코틴에서는 발견되지 않는 상기와 같은 오염물 및/또는 불순물을 지칭한다.
예를 들어, 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로, 합성 니코틴은 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 5 wt%, 예를 들어 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 1 wt%, 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 0.5 wt%의 미오스아민을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로, 합성 니코틴은 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 5 wt%, 예를 들어 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 3 wt%, 또는 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 1 wt%의 노르니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로, 합성 니코틴은 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 5 wt%, 예를 들어 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 3 wt%, 또는 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 1 wt%의 용매를 포함할 수 있다. 또한 일부 실시양태에서, 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로, 합성 니코틴은 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 5 wt%, 예를 들어 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 3 wt%, 또는 약 0 wt% (즉, 검출불가능한 또는 측정불가능한 양) 내지 약 1 wt%의 물을 포함할 수 있다.
상기한 니코틴 합성은 라세미 혼합물, 즉, 니코틴의 R 및 S 이성질체의 50-50 혼합물을 생성한다. 따라서 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 1:1의 R-이성질체 대 S-이성질체의 비를 포함한다. 그러나, 일부 실시양태에서, R-이성질체 대 S-이성질체의 비는 합성 니코틴의 추가 분할(resolution)을 통해 조작될 수 있다. 예를 들어, 합성 니코틴은 약 1:1 내지 약 1:1000, 약 1:1.1 내지 약 1:100, 약 1:2 내지 약 1:5, 약 1:4 내지 약 1:9, 또는 약 1:5 내지 약 1:7의 R-이성질체 대 S-이성질체의 비를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 약 1:1 내지 약 1000:1, 약 1.1:1 내지 약 100:1, 약 2:1 내지 약 5:1, 약 4:1 내지 약 9:1, 또는 약 5:1 내지 약 7:1의 R-이성질체 대 S-이성질체의 비를 포함할 수 있다.
일부 예시적 실시양태에서, 예를 들어 합성 니코틴은 50 미만:1, 예를 들어 45:1 또는 그 미만, 40:1 또는 그 미만, 또는 35:1 또는 그 미만의 S-이성질체 대 R-이성질체의 비를 포함한다. 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 50 미만:1, 예를 들어 45:1 또는 그 미만, 40:1 또는 그 미만, 또는 35:1 또는 그 미만의 R-이성질체 대 S-이성질체의 비를 포함할 수 있다. 부가적으로, 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 R-이성질체를 5 wt% 초과, 예를 들어 7 wt% 초과, 또는 10 wt% 초과의 양으로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 S-이성질체를 5 wt% 초과, 예를 들어 7 wt% 초과, 또는 10 wt% 초과의 양으로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 S-이성질체보다 R-이성질체를 더 많이 포함하고, 일부 실시양태에서, 합성 니코틴은 R-이성질체보다 S-이성질체를 더 많이 포함한다.
합성 생성물 중의 상기와 같은 R/S 이성질체 비는 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴을 천연 또는 담배-유래 니코틴으로부터 구별하는 또 다른 특징이다. 사실상, 샘플이 천연 니코틴 또는 본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴을 포함하는지의 여부를 결정하기 위해 샘플의 키랄성(chirality)을 결정하는 간단한 시험을 수행할 수 있다. 샘플의 키랄성 또는 광회전(optical rotation)을 결정하기 위한 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 통상의 기술자라면 키랄성 또는 광회전을 결정하기 위해 용이하게 적절한 기술을 선택할 수 있고 그와 같은 기술을 수행할 수 있을 것이다. 그러한 기술의 한 비제한적 예는 키랄(chiral) 칼럼을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)이다. 예를 들어, 먼저 임의의 적합한 기술 (관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것)에 의해 샘플의 광회전을 결정할 수 있고, 이어서 샘플을 키랄 칼럼에 통과시킬 수 있으며, 결과를 담배-유래 또는 천연 니코틴에 대한 USP 표준과 비교한다.
R 및 S 이성질체의 라세미 혼합물을 함유하는 합성 니코틴은 임의의 적합한 분할 기술에 의해 이들 상대량의 R 및 S 이성질체를 갖도록 분할될 수 있으며, 상기 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 결정화, 크로마토그래피 등). 부가적으로, 일부 실시양태에서, 합성된 니코틴은 순수한 R-이성질체 또는 순수한 S-이성질체를 수득하도록 완전히 분할될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "순수한"이란 합성 니코틴의 이성질체 조성물을 규정하는데 사용되는 바와 같이, 97% 초과, 예를 들어 98% 초과, 및 일부 실시양태에서 99% 초과의 백분율의 식별된 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, "순수한 S 이성질체" 합성 니코틴은 97 초과:3, 예를 들어 98 초과:2, 및 일부 실시양태에서 99 초과:1의 S 이성질체 대 R 이성질체의 비를 포함하도록 분할된 합성 니코틴을 포함한다. 유사하게는, "순수한 R 이성질체" 합성 니코틴은 97 초과:3, 예를 들어 98 초과:2, 및 일부 실시양태에서 99 초과:1의 R 이성질체 대 S 이성질체의 비를 포함하도록 분할된 합성 니코틴을 포함한다. 그러나, 일부 실시양태에서, 순수한 R 이성질체는 100% R 이성질체와 0% S 이성질체를 포함할 수 있고, 순수한 S 이성질체는 100% S 이성질체와 0% R 이성질체를 포함할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 임의의 적합한 분할 기술을 사용하여 합성 니코틴 조성물을 분할할 수 있으며, 상기 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 분할 기술의 일부 비제한적 예는 Divi 등의 미국 특허 공개 제2012/0197022호 (2011년 4월 6일 출원), Aceto 등의 문헌 [J. Med. Chem., "Optically Pure (+)-Nicotine from (±)-Nicotine and Biological Comparisons with (-)-Nicotine vol. 22, pgs. 174-177 (1979)] 및 DeTraglia 등의 문헌 ["Separation of D-(+)-Nicotine from a Racemic Mixture by Stereospecific Degradation of the L-(-) Isomer with Pseudomonas putida," Applied and Environmental Microbiology, vol. 39, pgs. 1067-1069 (1980)]에 기재된 것들을 포함하며, 상기 모든 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, Aceto 등에 기재된 바와 같이 라세미 혼합물의 분할은 D-타르타르산을 사용하여 달성될 수 있고, DeTraglia 등에 기재된 바와 같이 분할은 슈도모나스 푸티다(pseudomonas putida)를 사용하여 달성될 수 있다. 또한 일부 실시양태에서, 라세미 혼합물의 분할은 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산을 사용하여 달성될 수 있다. 부가적으로, Divi 등에 기재된 바와 같이, 라세미 혼합물의 분할은 분리를 성취하기 위해 디벤조일-D-타르타르산 및 디벤조일-L-타르타르산을 사용하는 부분입체이성질체 염 형성에 의해 달성될 수 있다.
그러나, 일부 실시양태에서, 라세미 혼합물은 적합한 첨가량의 순수한 R 이성질체 또는 순수한 S 이성질체와 블렌딩 또는 혼합될 수 있으며, 상기 순수한 이성질체들은 전형적으로 거울상선택적(enantioselective) 합성 경로를 통해 제조될 것이다. 특히, 천연 공급 니코틴 (즉, 담배 잎에서 유래된 것)은 일반적으로 검출불가능한 또는 소량의 R 이성질체를 갖고, 전형적으로 천연 공급 담배는 주로 S 이성질체를 포함한다. 사실상, 천연 공급 담배는 전형적으로 50 초과:1의 S 대 R 이성질체 비를 갖는다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 일부 실시양태에 따라, 합성 니코틴은 R 및 S 이성질체의 혼합물 (라세미 또는 기타)을 포함할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 담배-유래 (또는 천연 공급) 니코틴은 전형적으로 95 wt% 초과의 S 이성질체를 가져 광학적으로 활성이다. 사실상, 표준 편광계를 사용하여 측정 시, 담배-유래 니코틴 (95 wt% 이상의 S 니코틴 이성질체를 가짐)은 전형적으로 초과 125°초과인 음(negative)의 광회전을 기록한다. 반면, 본 발명의 실시양태에 따라, 합성 니코틴은 R 및 S 이성질체의 라세미 (또는 1:1) 혼합물을 포함하여, 광회전을 갖지 않는 니코틴을 수득할 수 있다. 부가적으로, 합성 니코틴이 R 및 S 이성질체의 비-라세미 혼합물을 포함하는 본 발명의 실시양태에서, 합성 생성물은 담배-유래 니코틴의 광회전과 상이한 광회전을 기록할 것이다 (즉, 일반적으로 S 이성질체의 것과 반대 광회전을 갖는 R 이성질체의 존재로 인해).
상기 논의된 바와 같이, 담배-유래 (또는 천연 공급) 니코틴은 다음 불순물 중 하나 이상 또는 그 모두를 포함할 수 있다: 니코틴-1'-N-옥시드, 니코티린, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 코티닌, 아나바신, 아나타빈, 노르니코틴 및 미오스아민. 예를 들어, 담배 유래 니코틴은 99.5 wt%의 니코틴, 0.1 wt%의 노르니코틴, 0.15 wt%의 미오스아민, 및 0.1 wt%의 코티닌을 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에 따라, 상기 기재된 바와 같이, 베이핑 조성물 또는 베이핑 용액은 소정량의 천연 공급 (또는 담배-유래) 니코틴 및 상기 기재된 합성 니코틴 둘 다를 포함할 수 있다. 천연 공급 니코틴을 포함하는 베이핑 조성물의 이들 실시양태에서, 담배-유래 니코틴을 구성하는 조성물의 일부는 이들 구성요소 (또는 오염물)를 예를 들어 상기 양으로 포함할 수 있다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 천연 공급 니코틴 (또는 담배-유래 니코틴)은 베이핑 조성물 또는 베이핑 용액의 단지 일부를 구성하기 때문에, 전체 베이핑 조성물 중의 이들 천연 담배 오염물의 양은 상기 보고된 양보다 상당히 더 낮고, 대부분의 (또는 모든) 천연 공급 니코틴을 사용하는 필적하는 베이핑 조성물 또는 용액에서의 양보다 상당히 더 낮다.
상기 논의된 합성 니코틴 및/또는 천연 공급 니코틴 외에도, 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물 (즉, 베이핑 조성물 또는 베이핑 용액)은 하나 이상의 제약학상 허용되는 부형제, 첨가제 또는 용매를 추가로 포함하거나 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어질 수 있다. 이러한 부형제, 첨가제 및/또는 용매의 비제한적 예는 물, 유기 용매, 감미제 및/또는 향미제, pH 조절제 등을 포함한다. 액체 베이핑 조성물에 사용될 수 있는 용매의 비제한적 예는 물, 및 알콜, 예컨대 1,2-프로필렌 글리콜 (PG 또는 MPG), 에탄올, 에틸 아세테이트, 1,3-프로판디올, 글리세린 (예를 들어, 식물성 글리세린) 등을 포함한다. 용매는 단일 용매를 포함할 수 있거나, 또는 둘 이상의 용매의 조합을 포함할 수 있다. 존재하는 용매의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 50 wt% 내지 약 99.99 wt%, 예를 들어 약 75 wt% 내지 약 99 wt%, 또는 약 85 wt% 내지 약 98 wt%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 베이핑 조성물은 용매로서 물을 포함할 수 있다. 베이핑 조성물 중에 존재하는 물의 양은 베이핑 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 10 wt%, 예를 들어 약 0.5 내지 약 5 wt%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 베이핑 조성물은 용매로서 글리세린을 포함할 수 있으며, 글리세린은 99% 초과, 예를 들어 99.5% 초과, 또는 99.9% 초과의 순도를 갖는 코셔(Kosher) 식물성 글리세린일 수 있다. 글리세린은 무취 및 무색일 수 있고, 약간 단맛을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 베이핑 조성물은 용매로서 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있으며, 프로필렌 글리콜은 USP 등급일 수 있고, 99% 초과, 예를 들어 99.5% 초과, 또는 99.99% 초과의 순도를 가질 수 있다. 프로필렌 글리콜은 무취 및 무색일 수 있고, 본질적으로 무미일 수 있다. 일부 실시양태에서, 베이핑 조성물은 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 포함하거나 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 용매를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 베이핑 조성물의 pH는 약리학상 또는 제약학상 허용되는 산을 pH 조절제로서 첨가하여 조절될 수 있다. 일부 실시양태에서, 산 pH 조절제는 무기 산일 수 있다. 적합한 무기 산 pH 조절제의 비제한적 예는 염산, 브로민화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 무기 산은 염산 및/또는 황산 (즉, 무기 산 또는 무기 산들의 혼합물)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 산 pH 조절제는 유기 산일 수 있다. 적합한 유기 산의 비제한적 예는 락트산, 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 유기 산은 락트산, 아스코르브산, 푸마르산 및/또는 시트르산 (즉, 유기 산 또는 유기 산들의 혼합물)일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 유기 산은 시트르산 및/또는 락트산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 산 pH 조절제는 활성 물질과 산 부가염을 형성하는 산일 수 있다. 또한, 요망되는 경우, 단일 산 pH 조절제가 사용될 수 있거나, 또는 둘 이상의 산 pH 조절제의 혼합물이 사용될 수 있다. 사실상, 일부 산은 베이핑 조성물에서 함유시키기에 바람직하도록 하는 추가의 특성을 갖는다. 예를 들어, 일부 산은 예컨대 향미 특성 또는 항산화 특성과 같은 보조 또는 추가 특성 외에도 pH 조절 (또는 산성화) 특성을 가질 수 있다. 이러한 이중 기능 산의 일부 비제한적 예는 시트르산 및 아스코르브산을 포함한다.
일부 실시양태에서, pH 조절제는 염기성일 수 있거나, 또는 베이핑 조성물은 염기성인 추가의 pH 조절제를 포함할 수 있다 (예를 들어, 산성 pH 조절제에 추가로). 예를 들어, 염기성 pH 조절제가 사용될 수 있거나, 또는 이는 베이핑 조성물의 pH를 더 정확하게 적정하도록 요망된다. 따라서, 일부 실시양태에서, pH 조절제는 염기성 pH 조절제를 포함 (또는 추가로 포함)할 수 있으며, 이는 약리학상 허용되는 염기를 포함할 수 있다. 이러한 적합한 염기의 비제한적 예는 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염 내의 알칼리 이온은 나트륨일 수 있다. 이러한 염기성 pH 조절제가 사용되는 실시양태에서는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 이후에 완성된 제약 제형 중에 함유되는 생성된 염이 산 pH 조절제인 상기한 산과 약리학상 상용성이도록 주의하여야 한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, pH 조절제 (산 또는 염기)의 양은 조성물의 요망되는 목표 pH 및 출발 pH에 좌우될 것이다. 사실상, pH 조절 및 적정 기술 및 첨가량은 본 분야의 통상의 기술자의 기량 및 지식 내에 충분히 있다.
일부 실시양태에서, 상기 논의된 바와 같이, 베이핑 조성물은 약리학상 또는 제약학상 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 부형제는 임의의 여러 화합물을 포함할 수 있으며, 그의 일부 비제한적 예는 항산화제, 예컨대 아스코르브산 (상기 논의된 바와 같이 pH를 조절하는데 사용될 수도 있음), 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤, 및 인체에 존재하는 유사한 비타민 또는 프로비타민을 포함한다. 적합한 부형제의 다른 비제한적 예는 보존제를 포함하며, 이는 예를 들어 병원성 박테리아에 의한 오염으로부터 제형을 보호하기 위해 첨가될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함한 임의의 적합한 보존제가 사용될 수 있다. 적합한 보존제의 일부 비제한적 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산 또는 벤조에이트, 예컨대 벤조산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 양의 보존제가 또한 사용될 수 있으며, 상기 양 (또는 농도)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있을 것이다.
일부 실시양태에서, 베이핑 조성물은 감미제 및/또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 임의의 적합한 상기와 같은 감미제 및/또는 향미제가 사용될 수 있으며, 그의 일부 비제한적 예는 페퍼민트, 멘톨, 윈터그린(wintergreen), 스피어민트(spearmint), 프로폴리스, 유칼립투스, 시나몬 등을 포함한다. 적합한 풍미제 또는 감미제의 일부 추가의 비제한적 예는 과일에서 유래된 것들, 담배 그 자체, 리큐어(liquor), 커피 및 제과를 포함한다. 감미제 및/또는 풍미제의 양은 베이핑 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0 wt% (예를 들어, 풍미제가 존재하지 않거나 또는 풍미제가 첨가되지 않음) 내지 약 40 wt%, 예를 들어 약 1 wt% 내지 약 30 wt%, 약 5 wt% 내지 약 20 wt%, 또는 약 10 wt% 내지 약 15 wt%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 감미제 및/또는 풍미제의 양은 베이핑 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 wt%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 베이핑 조성물은 니코틴, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 너트(nut) 오일, 음주용 알콜 (예컨대, 보드카), 및 향미제 (예를 들어, 베이핑 디바이스에서 사용하기 위해 설계된 것들)를 포함하거나 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어질 수 있다. 베이핑 조성물 중의 니코틴의 양은 전적으로 합성 니코틴 공급원, 합성 니코틴 (예를 들어, 합성 S-니코틴 또는 합성 R-니코틴) 및 담배 유래 (또는 천연 공급) 니코틴 둘 다의 조합, 또는 R,S 이성질체 혼합물 또는 블렌드 (예를 들어, R 및 S 이성질체의 라세미 혼합물 또는 임의의 다른 혼합물)에 대해 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 베이핑 조성물 중의 프로필렌 글리콜의 양은 베이핑 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0 wt% (즉, 전혀 존재하지 않거나 또는 첨가되지 않음) 내지 약 99 wt%, 예를 들어 약 10 wt% 내지 약 70%, 또는 약 30 wt% 내지 약 50%일 수 있다. 베이핑 조성물 중의 글리세린의 양은 베이핑 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0 wt% (즉, 전혀 존재하지 않거나 또는 첨가되지 않음) 내지 약 99 wt%, 예를 들어 약 30 wt% 내지 약 90 wt%, 또는 약 40 wt% 내지 약 70 wt%일 수 있다. 베이핑 조성물 중의 너트 오일의 양은 베이핑 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0 wt% (즉, 전혀 존재하지 않거나 또는 첨가되지 않음) 내지 약 20 wt%, 예를 들어 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 1.0 wt% 내지 약 5.0 wt%일 수 있다. 음주용 알콜 (예컨대, 보드카)의 양은 베이핑 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0 wt% (즉, 전혀 존재하지 않거나 또는 첨가되지 않음) 내지 약 99 wt%, 예를 들어 약 30 wt% 내지 약 90 wt%, 또는 약 40 wt% 내지 약 70 wt%일 수 있다. 베이핑 조성물 중의 향미제의 양은 베이핑 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0 wt% (즉, 전혀 존재하지 않거나 또는 첨가되지 않음) 내지 약 40 wt%, 예를 들어 약 1.0 wt% 내지 약 30 wt%, 약 5 wt% 내지 약 20 wt%, 또는 약 10 wt% 내지 약 15 wt%일 수 있다.
놀랍게도, 합성 니코틴의 일부를 포함하는 본 발명의 실시양태에 따른 베이핑 조성물은, 니코틴 구성요소로서 담배에서 유래된 니코틴 (또는 천연 공급 니코틴)만을 포함한 조성물에 비해 적합한 및/또는 증진된 관능 매력 (예를 들어, 식감, 인후 감각 등) 뿐만 아니라, 인체에 적합한 및/또는 증진된 생리학적 활성, 예컨대 신경활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 사실상, 흡연기/기화기 사용으로부터, 합성 니코틴의 적어도 일부를 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 니코틴 구성요소로서 담배에서 유래된 니코틴 (또는 천연 공급 니코틴)만을 사용하는 조성물보다 바람직한 것으로 밝혀졌다.
본원에 기재된 베이핑 조성물은 담배-유래 니코틴과 연관된 오염물을 더 적게 갖기 때문에, 조성물에서 풍미제가 (설령 있더라도) 더 소량 필요하다. 특히, 니코틴 구성요소로서 담배-유래 니코틴만을 포함하는 필적하는 조성물의 냄새 및 쓴맛을 마스킹하기 위해 더 소량의 풍미제가 필요하다. 일부 실시양태에서, 베이핑 조성물에는 풍미제가 실질적으로 없다.
더 소량의 풍미제를 사용하면 (또는 풍미제를 실질적으로 사용하지 않으면) 전자 베이핑 디바이스에 기계적 이익을 제공한다. 구체적으로, 더 소량의 풍미제를 사용하는 것은 기화기의 코일 또는 가열 부재에 대한 더 적은 마모로 이어진다. 풍미제는 베이핑 조성물 중의 다른 구성요소보다 끈적거리거나, 유성이거나 또는 더 점성인 경향이 있기 때문에, 다량의 풍미제를 첨가하는 것은 코일 (또는 가열 부재)이 베이핑 조성물을 가열하기가 더 어려워지게 한다. 또한, 풍미제의 끈적거리고 유성이며 점성인 특성들 때문에, 다량의 풍미제를 갖는 조성물은 코일 상에 다량의 빌드업(buildup)을 갖는 경향이 있으며, 이는 또한 코일 상의 마모를 증가시키고 코일 (및 디바이스)의 가사 수명(working life)을 감소시킨다. 반면, 본 발명의 실시양태에 따른 베이핑 조성물에서는, 소량의 풍미제가 사용되어 코일 상의 빌드업 가능성 및 코일 상의 마모가 감소된다. 그 결과, 본 발명의 실시양태에 따른 베이핑 조성물은 코일 또는 가열 부재의 가사 수명 및 그에 따른 베이핑 디바이스의 수명을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 실시양태의 측면에 따라, (1) 50-50 RS 합성 니코틴은 담배에서 유래된 "S" 니코틴과 동일하거나 또는 더 우수한 관능 영향을 제공한다. 유사하게는, (2) 라세미 합성 니코틴은 신경학상 유효하고, 많은 경우에 담배-유래 ("S") 니코틴의 것보다 더 우수한 신경학적 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 RS 니코틴과 합성 또는 비-합성 담배-유래 니코틴의 상기 개시된 블렌드는, 니코틴 공급원으로서 담배-유래 니코틴만을 갖는 베이핑 조성물과 비교해서 사용자에게 개선된 관능 영향 뿐만 아니라 신경학적 영향을 미친다. 부가적으로, 베이핑 조성물 중에 담배 알칼로이드를 더 적게 가지면 조성물의 저장 수명(shelf life)이 증가하고, 생성물의 시각적 투명도 (예를 들어, 무색 또는 투명 외관)이 유지된다.
본 발명의 일부 실시양태에 따라, 전자 베이핑 디바이스는 상기 기재된 베이핑 조성물을 이용한다. 임의의 적합한 전자 베이핑 디바이스는 본 발명의 실시양태에 따른 베이핑 조성물을 사용할 수 있으며, 그의 일부 비제한적 예는 1회용 (또는 일회용) e-궐련, 베이핑 (예를 들어, 액체) 조성물로 리필될 수 있는 리필형 디바이스, 및/또는 베이핑 (예를 들어, 액체) 조성물을 함유하는 착탈식 및 교체식 카트리지를 갖는 재사용가능 디바이스를 포함한다.
본 발명의 실시양태에 따라, 베이핑 디바이스는 본원에 기재된 베이핑 조성물, 및 조성물을 기화시키기 위한 아토마이저 (또는 가열 코일 또는 다른 열원)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 실시양태에 따른 e-궐련은 도 1에 도시되어 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 외부 쉘(14)은 공기 유입구(4)를 갖고, LED(1), 셀(2), 전자 회로 보드(3), 정상 압력 공동(5), 센서(6), 증기-액체 세퍼레이터(7), 아토마이저(9), 액체-공급 병(11), 마우스피스(15), 마이크로스위치(16), 기체 환기구(17), 및 공기 통로(18)를 수용한다. 전자 회로 보드(3)는 전자 스위칭 회로 및 고주파 생성기를 갖는다. 센서(6)는 리플(ripple) 필름에 의해 센서(6)로부터 분리된 음압 공동(8)을 포함한다. 아토마이저(9)는 아토마이징(atomization) 공동(10)을 갖는다. 보유 고리(13)는 쉘(14) 및 액체-공급 병(11)의 한쪽 측면 사이의 액체-공급 병(11)을 로킹한다. 액체-공급 병의 다른쪽 측면은 에어로졸 통로(12)를 포함한다. e-궐련 및 베이핑 디바이스의 구성, 기능 및 작용은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 이들 디바이스에 대한 추가의 세부사항은 미국 특허 제7,832,410 B2호 (Hon)에 기재되어 있으며, 상기 특허의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 실시양태에 따른 베이핑 조성물은 관련 기술분야에서 직접 코일 기화기, 가열 플레이트 기화기, 세라믹 또는 금속 층(bed)/보울(bowl) 가열 기화기, 초음파 교반 기화기, 및 전자 가열 네일(nail)/스파이크 기화기라 지칭되는 디바이스를 포함한 임의의 공지된 유형의 전자 베이핑 디바이스에 의해 사용될 수 있다. 이들 디바이스의 작동 동안 가열 부재의 가열 범위는 약 100℃ 내지 약 460℃일 수 있다.
실시예
하기 실시예는 예시적 목적만을 위해 제공되며, 본 발명의 임의의 실시양태의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
합성 실시예 1 - R,S 니코틴 합성
질소 분위기 하에 건조 THF 중의 1-비닐-2-피롤리디논 (2)의 교반 용액에 1 당량의 수소화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 20분 동안 교반한 다음, 에틸 니코티네이트 (1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 5% HCl로 산성화시킨 다음, 진한 HCl을 첨가하고, 생성된 용액을 48시간 동안 환류시켰다. pH를 수산화나트륨을 사용하여 13으로 조절하고, 생성된 2상 용액의 수성 및 유기 층을 동일한 부피의 디클로로메탄을 사용하여 3회 분리하였다. 분리로부터 합쳐진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매 증발시켜 비결정질 물질을 얻었다. 비결정질 물질을 3부의 에탄올로 용출시킨 다음, 탄소 상 팔라듐(palladium-on-carbon)을 첨가하고 (약 10%), 생성된 혼합물에 수소 압력을 6시간 동안 가하였다 (25 기압 초과). 생성된 잔류물을 더 많은 에탄올로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 극미한 가열과 함께 진공 하에 증발 건조시킨 후, 잔류물을 포름산/포름알데히드 용액 (1:1)으로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 90℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 12시간에 걸쳐 유지한 다음 냉각시키고, 수산화나트륨을 사용하여 10 초과의 pH로 중화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴을 얻었다.
합성 실시예 2 - R,S 니코틴 합성
질소 분위기 하에 건조 THF/DMF (3/1) 중의 1-비닐-2-피롤리디논 (2)의 교반 용액에 1.2 당량의 수소화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 20분 동안 교반한 다음, 에틸 니코티네이트 (1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 5% HCl로 산성화시킨 다음, 진한 HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. pH를 수산화나트륨을 사용하여 6으로 조절한 다음, 과량의 디클로로메탄을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 과량의 디클로로메탄을 사용하여 2회 추출하고, 추출물들을 합치고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 진공을 사용하여 용매를 제거하여 갈색을 띤 고체를 수득하였다. 이 고체를 에탄올 (약 5 내지 약 10부)에 용해시킨 후, 탄소 상 팔라듐 0.5부를 첨가하고, 생성된 혼합물에 수소 압력을 6시간 동안 가하였다 (25 기압 초과). 생성된 잔류물을 더 많은 에탄올로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 극미한 가열과 함께 진공 하에 증발 건조시킨 후, 잔류물을 3부의 포름산 및 3부의 포름알데히드로 용출시키고, 생성된 용액을 약 90 내지 약 95℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 24시간에 걸쳐 유지시켰다. 반응물을 냉각시킨 다음, 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴을 투명한 무색 비-점성 오일로서 수득하였다.
합성 실시예 3 - R,S 니코틴 합성
질소 분위기 하에 건조 DMF 중의 1-비닐-2-피롤리디논 (2)의 교반 용액에 1 당량의 수소화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 20분 동안 교반한 다음, 에틸 니코티네이트 (1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 5% HCl로 산성화시킨 다음, 48시간 동안 환류시켰다. pH를 수산화나트륨을 사용하여 6으로 조절한 다음, 이소프로판올 중의 붕수소화나트륨의 현탁액을 과량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5% HCl을 사용하여 약 3의 pH로 산성화시킨 다음 약 15분 동안 교반하였다. 10부의 디클로로메탄을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 1.1 당량의 탄산칼륨을 첨가한 다음, 1.1 당량의 메틸 아이오다이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴을 수득하였다.
합성 실시예 4 - R,S 니코틴 합성
질소 분위기 하에 건조 THF 중의 1-비닐-2-피롤리디논 (2)의 교반 용액에 1 당량의 수소화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 20분 동안 교반한 다음, 에틸 니코티네이트 (1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 5% HCl로 산성화시킨 다음, 진한 HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물 48시간 동안 환류시켰다. pH를 수산화나트륨을 사용하여 6으로 조절한 후, 이소프로판올 중의 붕수소화나트륨의 현탁액을 과량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 약 10부의 포름산 및 약 10부의 포름알데히드를 첨가하고, 생성된 용액을 약 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 수산화나트륨 용액을 첨가하여 약 12의 pH가 되게 하였다. 그런 다음, 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 여러회 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 조 오일을 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴을 투명하고 무색인 비점성액으로서 수득하였다.
합성 실시예 5 - R,S 니코틴 합성
톨루엔 중의 1-비닐-2-피롤리디논 (2)의 교반 용액에 1.2 당량의 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액)을 첨가한 다음, 톨루엔 중의 에틸 니코티네이트 (1 당량)의 농축 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 상기 조 반응 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시킨 후, 과량의 진한 염산을 첨가하고, 생성된 용액을 약 85 내지 약 110℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 12시간에 걸쳐 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상부 톨루엔 층을 제거하였다. 산성 수성 층에 pH가 12 초과일 때까지 수산화나트륨을 첨가한 다음, pH를 HCl을 사용하여 약 8로 조절하였다. 교반 용액에 이소프로판올 중의 2.5 당량의 붕수소화나트륨 용액 (수산화나트륨으로 안정화됨)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 (반응이 완료될 때까지) 교반하였다. 그런 다음, 과량의 포름산 및 포름알데히드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10시간 동안 환류시킨 후, 수산화나트륨을 사용하여 중성 또는 약간 염기성 pH가 되게 한 다음, 용매를 진공에 의해 제거하고, 나머지 잔류물을 진공 증류시켜 순수한 R,S 니코틴을 수득하였다 (비점 = 74 내지 76℃ @ 0.5 mmHg).
합성 실시예 6 - 미오스아민 합성
불활성 분위기 (건조 질소 또는 아르곤 기체)에서 톨루엔 (10 L)의 교반 용액에 수소화나트륨 (1.25 Kg, 31.2 몰)을 첨가하고, 실온에서 약 15분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 1 L 중의 n-비닐 피롤리디논 (2 kg, 18.02 몰)의 용액을 15분에 걸쳐 깔때기 첨가를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 약 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 톨루엔 2 L 중의 에틸 니코티네이트 (2.5 Kg, 16.56 몰)의 용액을 2시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 온화하게 발포성인 발열 반응 혼합물이 밝은 장미 색상으로 변한 다음, 발열 반응 자체가 약 60 내지 약 65℃로 유지됨에 따라 담녹색 침전물이 형성되었다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 약 85℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 약 16시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 녹색을 띤 불균질 혼합물을 수득하였다. 상기 녹색을 띤 불균질 혼합물은 잘 유동하고, 다이아프램(diaphragm) 펌프를 사용하여 1/2" 폴리에틸렌 튜빙을 통해 펌핑될 수 있다. 녹색을 띤 불균질 혼합물을 6 N HCl 비등 용액 (25 L)에 약 250 mL씩 나누어 첨가하였다. 첨가는 격렬한 발포와 함께 이행되었고, 이는 분취량의 반응 혼합물을 고온 HCl에 첨가 후 수 분 이내에 침하되었다. 모든 반응 혼합물이 첨가된 후, 생성된 암갈색 2상 혼합물을 추가의 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 냉각시키고, NaOH (50%)를 사용하여 염기성 (즉, 10 초과의 pH를 가짐)이 되게 한 다음, 8 L의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 그런 다음, 용매를 진공 증류를 통해 제거하여 (배스 온도는 약 45℃였음), 조 미오스아민을 암갈색의 비-점성 오일로서 수득하였다.
합성 실시예 7 - 노르니코틴 합성
합성 실시예 6으로부터의 총 조 미오스아민을 16 L의 에탄올로 용출시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐 (250 그램)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 분위기에서 12시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 진공에 의해 에탄올을 제거하여 조 노르니코틴을 암갈색 비-점성 오일로서 얻었다.
합성 실시예 8 - R,S 니코틴 합성
합성 실시예 7로부터의 조 노르니코틴에 2.0 Kg의 포름알데히드 (37%) 및 1.5 Kg의 포름산 (85%)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 85℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 15시간 동안 유지한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 약 5℃로 냉각시킨 후, NaOH를 첨가하여 염기성이 되게 하였다. 이어서, 생성된 용액을 8 L의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 진공에 의해 용매를 제거하였다. 고진공 증류 (즉, 75 내지 76 @ 0.5 mmHg)를 사용하여 순수한 R,S-니코틴을 얻어, 투명한 무색 비-점성 오일을 수득하였다 (에틸 니코티네이트로부터 약 31%의 전체 수율).
합성 실시예 9 - 노르니코틴의 합성
합성 실시예 6으로부터의 총 조 미오스아민을 16 L의 메탄올 및 4 L의 아세트산으로 용출시켰다. 생성된 용액을 -40℃의 내부 온도로 냉각시킨 다음, 700 그램의 붕수소화나트륨 (과립상)을 1시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반과 함께 실온으로 가온한 후, 진공 증류로 보내 대부분의 용매를 제거하였다. 생성된 리큐어를 25 L의 물에 첨가하고, 생성된 용액을 NaOH를 사용하여 10 초과의 pH로 되게 하였다. 생성된 용액을 15 L의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합쳐진 추출물에 대해 중진공(medium vacuum) 증류를 수행하여 조 노르니코틴을 비-점성 암갈색 조 오일로서 얻었다.
합성 실시예 10 - R,S 니코틴의 합성
톨루엔 20 L 중의 교반 현탁액으로서의 2.5 Kg의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액)에 톨루엔 2.5 Kg 중의 N-비닐 피롤리디논 (4.5 Kg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 톨루엔 10 Kg 중의 5 Kg의 에틸 니코티네이트를 리큐어 (밝은 금색)의 일정한 느린 스트림에 의해 나누어 첨가하였다. 에틸 니코티네이트 - 톨루엔 용액의 첨가 속도를 제어함으로써 발열 반응물을 약 60℃의 내부 온도로 제어하였다. 에틸 니코티네이트의 약 1/3을 첨가한 후, 녹색 침전물이 형성되었다. 첨가가 완료된 후, 녹색 불균질 혼합물을 약 85℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 약 12시간 동안 유지시켰다. 생성된 용액을 0℃의 사전 냉각된 4 N HCl 용액 (30 L) 내로 주입한 후, 약 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 층들을 분리하고, 톨루엔 층을 4 N HCl (2.5 Kg)로 1회 세척하였다. 합쳐진 산성 수성 층에 진한 HCl (8 L)을 첨가하고, 반응 혼합물을 비등 가열하고, 이 온도로 약 3시간 동안 (또는 반응이 완료될 때까지, 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 결정) 유지시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 내부 온도가 35 내지 40℃를 넘지 않게 하면서 50% 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. pH가 11 내지 13에 도달할 때까지 (리트머스지 상의 청색 변화로 나타남) 수산화나트륨 용액 (50%)을 첨가하여 pH를 매우 염기성이 되게 하였다. 생성된 용액을 15 L의 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 합쳐진 추출물에 대해 중진공 증류를 수행하여 미오스아민을 갈색을 띤 비-점성 오일로서 수득하였다.
조 미오스아민 생성물에 40 L의 무수 에탄올을 첨가하고, 생성된 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 (2 Kg)에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 50 atm의 수소 압력을 가하였다. 반응은 12시간 이내에 완료되었다. 생성된 불균질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 10 L의 에탄올로 2회 세척하였다. 합쳐진 조 노르니코틴 생성물의 에탄올성 용액에 대해 50℃ 미만에서 진공 증류 (29 인치 Hg)를 수행한 후, 암갈색 조 오일을 10 L 물로 용출시켰다. 생성된 용액에 4 L의 포름산 (85%)과 5 L의 포름알데히드 용액 (37%)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 90℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 20시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시킨 다음, 수산화나트륨 용액 (50%)을 첨가하여 염기성 (즉, 10 초과의 pH)이 되게 하였다. 이어서, 염기성 리큐어를 15 L의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합쳐진 추출물에 대해 중진공 증류를 수행하여 조 RS-니코틴 생성물을 암갈색 오일로서 수득하였다. 암갈색 오일을 2회 고진공 증류시켜 USP 순도 시험의 요건을 만족시키는 순도를 갖는 RS-니코틴을 수득하였다.
조성물 실시예 11 - 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물
성분
양 (wt%)
합성 RS-니코틴
0.3%
글리세린
99.7%
실시예 10의 방법에 의해 R,S 니코틴을 생성하였다. R,S 니코틴의 조성물은 1:1의 R 이성질체 대 S 이성질체 비를 가졌다 (즉, 합성 니코틴은 R 및 S 이성질체의 라세미 혼합물이었음). 합성 RS-니코틴 구성요소는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다.
조성물 실시예 12 - 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물
성분
양 (wt%)
S-니코틴 (합성)
0.3
글리세린
99.7
(+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산을 사용하여 RS 니코틴을 반-순수한 또는 거울상(enantio)-순수한 (즉, 98% 이상) 합성 S-니코틴으로 분할함으로써 S-니코틴을 생성하였다. 합성 S-니코틴 구성요소는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 S-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다.
조성물 실시예 13 - 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물
성분
양 (wt%)
RS 니코틴 (합성)
0.6
식물성 글리세린
99.4
실시예 10의 방법에 의해 R,S 니코틴을 생성하였다. R,S 니코틴의 조성물은 1:1의 R 이성질체 대 S 이성질체 비를 가졌다 (즉, 합성 니코틴은 R 및 S 이성질체의 라세미 혼합물이었음). 합성 RS-니코틴 구성요소는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다.
조성물 실시예 14 - 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물
성분
양 (wt%)
RS-니코틴 (합성)
0.3
S-니코틴 (합성)
0.3
글리세린 (합성)
99.4
실시예 10의 방법에 의해 R,S 니코틴을 생성하였다. R,S 니코틴의 조성물은 1:1의 R 이성질체 대 S 이성질체 비를 가졌다. S-니코틴은 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산을 사용하여 RS 니코틴을 반-순수한 또는 거울상-순수한 (즉, 98% 이상) S-니코틴으로 분할함으로써 생성하였다.
여기서 열거된 바와 같이, 조성물의 니코틴 구성요소는 순수한 S 니코틴 및 라세미 RS 니코틴의 혼합물 (또는 블렌드)을 포함하며, 이들 둘 다 합성이다. R,S 니코틴의 조성물은 1:1의 R 이성질체 대 S 이성질체 비를 가졌다 (즉, 합성 RS 니코틴은 R 및 S 이성질체의 라세미 혼합물임). 합성 RS-니코틴 구성요소는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다. 유사하게는, 합성 S-니코틴 구성요소는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 S-니코틴 구성요소는 또한 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다.
조성물 실시예 15 - 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물
성분
양 (wt%)
RS-니코틴 (합성)
0.3
S-니코틴 (담배-유래)
0.3
글리세린
99.4
실시예 10의 방법에 의해 R,S 니코틴을 생성하였다. 담배-유래 S-니코틴은 기성품(off-the-shelf) 니코틴, 예컨대 시그마-알드리치 캄파니, 엘엘씨(Sigma-Aldrich Co., LLC)로부터 입수가능한 (-)-니코틴 제품 중 하나이다.
여기에 열거된 바와 같이, 조성물의 니코틴 구성요소는 담배에서 유래된 (천연 공급) S-니코틴 및 라세미 RS 니코틴 (합성)의 혼합물 (또는 블렌드)을 포함하였다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다. 담배-유래 니코틴 구성요소는 대개 담배-유래 니코틴에서 발견되는 상기 논의된 오염물을 함유할 수 있고, 또한 그러한 오염물을 상기 기재된 양으로 함유할 수 있다.
조성물 실시예 16 - 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물
성분
양 (wt%)
RS-니코틴 (합성)
0.3
S-니코틴 (담배-유래)
0.3
글리세린
49.4
프로필렌 글리콜
50.0
실시예 10의 방법에 의해 R,S 니코틴을 생성하였다. 담배-유래 S-니코틴은 기성품 니코틴, 예컨대 시그마-알드리치 캄파니, 엘엘씨로부터 입수가능한 (-)-니코틴 제품 중 하나이다.
여기에 열거된 바와 같이, 조성물의 니코틴 구성요소는 담배에서 유래된 (천연 공급) S-니코틴 및 라세미 RS 니코틴 (합성)의 혼합물 (또는 블렌드)을 포함하였다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다. 담배-유래 니코틴 구성요소는 대개 담배-유래 니코틴에서 발견되는 상기 논의된 오염물을 함유할 수 있고, 또한 그러한 오염물을 상기 기재된 양으로 함유할 수 있다.
조성물 실시예 17 - 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물
성분
양 (wt%)
RS-니코틴 (합성)
0.3
글리세린
49.7
프로필렌 글리콜
50.0
실시예 10의 방법에 의해 R,S 니코틴을 생성하였다. R,S 니코틴의 조성물은 1:1의 R 이성질체 대 S 이성질체 비를 가졌다 (즉, 합성 니코틴은 R 및 S 이성질체의 라세미 혼합물임). 합성 RS-니코틴 구성요소는 1 wt% 미만, 또는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다.
조성물 실시예 18 - 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물
성분
양 (wt%)
RS-니코틴 (합성)
0.3
글리세린
69.7
프로필렌 글리콜
30.0
실시예 10의 방법에 의해 R,S 니코틴을 생성하였다. R,S 니코틴의 조성물은 1:1의 R 이성질체 대 S 이성질체 비를 가졌다 (즉, 합성 니코틴은 R 및 S 이성질체의 라세미 혼합물임). 합성 RS-니코틴 구성요소는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다.
조성물 실시예 19 - 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물
성분
양 (wt%)
RS-니코틴 (합성)
0.3
글리세린
69.7
프로필렌 글리콜
20.0
향미제
10.0
실시예 10의 방법에 의해 R,S 니코틴을 생성하였다. R,S 니코틴의 조성물은 1:1의 R 이성질체 대 S 이성질체 비를 갖는다 (즉, 합성 니코틴은 R 및 S 이성질체의 라세미 혼합물임). 합성 RS-니코틴 구성요소는 1 wt% 미만, 또는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다. 향미제는 카펠라 플레이버스, 인크.(Capella Flavors, Inc., 미국 캘리포니아주 샌마코스)로부터 구입하였다.
조성물 실시예 20 - 전자 베이핑 디바이스에서 사용하기 위한 조성물
성분
양 (wt%)
S-니코틴 (합성)
0.5
글리세린
59.5
프로필렌 글리콜
20.0
향미제
20.0
(+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산을 사용하여 RS 니코틴을 반-순수한 또는 거울상-순수한 (즉, 98% 이상) S-니코틴으로 분할함으로써 합성 S-니코틴을 생성하였다. 합성 S-니코틴 구성요소는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 S-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다. 향미제는 카펠라 플레이버스, 인크. (미국 캘리포니아주 샌마코스)로부터 구입하였다.
디바이스 실시예 1 - "개방 탱크" 또는 "개방 시스템" 베이핑 디바이스 내 액체 조성물
성분
양 (wt/vol%)
라세미 RS-니코틴 (합성)
0.3
글리세린
79.7
향미제
20.0
실시예 10의 방법에 의해 R,S 니코틴을 생성하였다. R,S 니코틴의 조성물은 1:1의 R 이성질체 대 S 이성질체 비를 갖는다 (즉, 합성 니코틴은 R 및 S 이성질체의 라세미 혼합물임). 합성 RS-니코틴 구성요소는 1 wt% 미만, 또는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다. 향미제는 카펠라 플레이버스, 인크. (미국 캘리포니아주 샌마코스)로부터 구입하였다.
"개방 탱크" 또는 "개방 시스템" 베이핑 디바이스에서, 사용자는 베이핑 액체를 수용하도록 설계된 탱크 또는 카트리지를 충진 및/또는 리필할 수 있다. 개방 탱크 또는 개방 시스템 베이핑 디바이스는 그의 높은 수준의 맞춤성(customizability)으로 인해 인기가 있다. 예를 들면, 개방 탱크 또는 개방 시스템 디바이스는 디바이스와 함께 제공되는 베이핑 액체로 제한되지 않으며, 오히려 임의의 적합한 베이핑 액체를 시스템의 개방 카트리지에 첨가함으로써 맞춤화될 수 있다. 본 실시예에서, 개방 탱크 또는 개방 시스템 디바이스는 선전 캉거 테크놀로지 캄파니, 리미티드(Shenzhen Kanger Technology Co., Ltd., 중국 선전 시)에 의해 "서브 탱크(Sub Tank)"로서 판매되는 제품이었다.
디바이스 실시예 2 - "폐쇄 탱크" 또는 "폐쇄 시스템" 베이핑 디바이스 내 액체 조성물
성분
양 (wt/vol%)
라세미 RS-니코틴 (합성)
0.12 내지 0.60
향미제
10 내지 25
글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 그의 혼합물
나머지 분량
실시예 10의 방법에 의해 R,S 니코틴을 생성하였다. R,S 니코틴의 조성물은 1:1의 R 이성질체 대 S 이성질체 비를 갖는다 (즉, 합성 니코틴은 R 및 S 이성질체의 라세미 혼합물임). 합성 RS-니코틴 구성요소는 1 wt% 미만, 또는 약 0.5 wt% 이하의 합성 오염물 또는 합성 불순물 (그러한 용어들은 상기 규정됨)의 양을 가질 수 있다. 합성 RS-니코틴 구성요소는 다른 오염물, 예컨대 대개 천연 공급 (또는 담배 유래) 니코틴과 연관된 것들을 포함하지 않는다. 향미제는 카펠라 플레이버스, 인크. (미국 캘리포니아주 샌마코스)로부터 구입하였다.
"개방 탱크" 또는 "개방 시스템" 베이핑 디바이스와 달리, "폐쇄 탱크" 또는 "폐쇄 시스템" 베이핑 디바이스에서는, 베이핑 액체가, 폐쇄 시스템 디바이스에 탑재된 폐쇄 용기 또는 카트리지 내로 사전-충전된다. 상기 사전-충전 카트리지는 디바이스의 사용자에 의해 충진가능 또는 리필가능하지 않다. 사실상, 대부분의 "폐쇄 탱크" 또는 "폐쇄 시스템" 베이핑 디바이스는 사전-충전 카트리지 (예를 들어, e-궐련 또는 소위 "시거라이크(cig-a-like)")에서 베이핑 액체의 배기 후 처분가능한 것으로서 설계된다.
비교 시험
250명 초과의 사람으로 몇몇 e-액체 제조업체가 이중 맹검 연구를 수행하였다. 각 사람에게 액체 니코틴 조성물을 기화 및 흡입하기 위한 전자 베이핑 디바이스가 주어졌다. 각각의 디바이스는 2개의 가능한 액체 니코틴 조성물 중 하나를 함유하였다. 제1 조성물은 라세미 혼합물로서의 합성 니코틴 0.3 wt%, 및 글리세린 99.7 wt%를 포함하였다. 제2 조성물 (즉, 비교 조성물)은 올테크 어소시에이츠 인크.(Alltech Associates Inc.) (더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니(W.R. Grace & Co.)의 계열사)로부터 상업적으로 입수가능한 담배-유래 니코틴 0.3 wt%, 및 글리세린 99.7 wt%를 포함하였다. 따라서, 조성물들 간의 유일한 차이는 제1 조성물 중의 니코틴은 순수하게 합성 니코틴이었고, 제2 조성물 중의 니코틴은 순수하게 담배-유래 니코틴이었다는 것이었다. 사용자에게는 그의 전자 베이핑 디바이스가 제1 조성물 또는 제2 조성물을 함유하였는지의 여부에 대해 공지하지 않았고, 시험은 설문지 및 패널을 포함한 전형적인 관능 평가 방법에 따라 수행되었다. 각 경우마다, 사용자들은 합성 니코틴을 갖는 제1 조성물을 포함하는 전자 베이핑 디바이스에 의해 제공되는 향취가 더 좋았다고 진술하였다. 특히, 사용자들은, 합성 니코틴만을 포함하는 조성물에 대해 향미가 훨씬 더 우수하였으며 니코틴 맛이 나거나 냄새를 맡을 수 없었고 담배 뒷맛이 없었으며, 니코틴 영향은 담배-유래 니코틴만큼 강했다고 명시했다.
제조업체의 관점으로부터, 니코틴 맛을 마스킹할 필요가 없었기 때문에 향미료 블렌딩이 훨씬 더 쉬웠다. 아울러, 베이핑 디바이스 내 코일 (또는 가열 부재)은 하루 종일 깨끗이 연소하는 것으로 밝혀졌다. 반면, 담배-유래 니코틴 조성물은 다량의 풍미제를 필요로 하였으며, 이는 디바이스가 단기간 후 더러워지게 하여, 디바이스를 시험 기간 전반에 걸쳐 여러회 세정하는 것이 필요하였다.
또 다른 연구에서, 10명의 대상체에게 3종의 상이한 니코틴 조성물 (각각 총 6종의 조성물에 대해 2개의 상이한 농도의 니코틴으로 제공됨)을 "베이핑"하고, 각각의 조성물의 두부 감각 동태 뿐만 아니라 인후 감각을 비교하도록 요청하였다. 제1 조성물은 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 합성 S 니코틴 0.3%였고; 제2 조성물은 담배-유래 니코틴 0.3%였으며; 제3 조성물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 합성 RS 니코틴 0.3%였고; 제4 조성물은 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 합성 S 니코틴 0.6%였고; 제5 조성물은 담배-유래 니코틴 0.6%였고; 제6 조성물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 합성 RS 니코틴 0.6%였다. 상이한 조성물의 두부 감각 동태 및 인후 감각을 등급화하는데 있어서, 대상체들은 하기 기준을 사용하였다:
인후 감각
두부 감각 동태
1 = 없음
1 = 약함
2 = 경미함, 불쾌하지 않음
2 = 인지가능함
3 = 중간 정도임, 인지가능함
3 = 중간 정도임
4 = 아주 강함, 쾌적하지 않음
4 = 아주 강함, 쾌적함
5 = 강함, 불쾌함
5 = 매우 강함, 쾌적함
하기 표 1 및 2에는 각각의 합성 S, 합성 RS 및 담배 유래 니코틴에 있어서 0.3% 및 0.6% 조성물에 대한 결과가 열거되어 있다.
표 1: 0.3% 조성물
표 2: 0.6% 조성물
상기 표 1 및 2에서 알 수 있는 바와 같이, 0.3% 부하량 수준에서, 합성 "S" 이성질체는 그의 담배-유래 대응물과 동일한 (실험 오차 내) "두부 감각 동태"를 나타냈고; "RS" 합성 니코틴 제제는 약간 덜 효과를 나타냈다. "인후 감각" 결과로부터, 차이는 감지가능하고 필시 예측가능한 것으로 나타났으며, 이 경우 합성 니코틴 제제는 더 적은 효과 및 그에 따른 더 쾌적한 인후 감각 경험을 제공하였다.
또한, 표 1 및 2에 나타난 바와 같이, 0.6% 부하량 수준은 더 현저한 결과를 제공하였다. 덜 농축된 이형물과 유사하지만 더 큰 규모로, 합성 "S" 이성질체의 효과는 그의 담배-유래 대응물과 동일한 (실험 오차 내) "두부 감각 동태"를 나타냈으며; "RS" 합성 니코틴 제제는 약간 덜 효과를 나타냈다. 그러나, 극명하게 대조적으로, 0.6% 니코틴 e-액체 제제에 대한 "인후 감각" 결과로부터, 차이는 모든 대상체가 용이하게 감지가능하였고 유의한 것으로 나타났다. 예를 들어, 이들 결과로부터, 합성 니코틴 e-액체 제제는 담배-유래 대응물과 유사한 "두부 감각 동태"를 유지하면서, 상당한 및 유의하게 상이한 "인후 감각"을 제공하는 것으로 나타났다.
본 발명의 실시양태에 따른 합성 니코틴 및 담배-유래 니코틴 간의 차이에 대한 추가의 연구에서, 전기생리학-기반 HTS 검정을 사용하여 2종의 니코틴성 ACh 수용체 (nAChR), 즉, α7 및 α4β2에 대한 상이한 니코틴 형태의 활성을 평가 및 비교하였다. 이 검정이 수행된 니코틴성 형태는 시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich Corporation, 미국 미주리주 세인트루이스)로부터 입수가능한 S 니코틴, 본 발명의 실시양태에 따른 R 및 S 이성질체의 합성 RS 라세미 혼합물, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 S 니코틴, 본 발명의 실시양태에 따른 75% S 및 25% R 이성질체를 포함하는 합성 RS 혼합물, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 R 니코틴, 본 발명의 실시양태에 따른 25% S 및 75% R 이성질체를 포함하는 합성 RS 혼합물, 알켐 래보러토리스 코포레이션(Alchem Laboratories Corporation, 미국 플로리다주 알라추아)으로부터 입수가능한 S 니코틴, 및 시그마-알드리치로부터 입수가능한 참조물 니코틴을 포함하였다. 검정 결과는 하기 표 3 및 4에 제공되어 있으며, 이에는 수용체 활성화 및 억제에 대해 수득된 EC50, IC50, Emax 및 힐 기울기(Hill slope) 값들이 나타나 있다.
표 3: α4β2 nAChR 활성화 및 억제
표 4 - α7 nAChR 활성화 및 억제
상기 표 3 및 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시양태에 따른 합성 R 니코틴은 인간 α7 nAChR에서 약한 완전 효능제이지만, 인간 α4β2 nAChR에서는 단지 부분 효능제인 것으로 보여지며, 이는 상이한 유형의 nAChR에서의 니코틴 이성질체의 선택성을 시사하며 이는 놀랍고도 예상치 못한 것이다. 예를 들어, 이들 결과는 니코틴의 R 및 S 이성질체에 대한 상이한 신경생리학적 반응, 및 그에 따른 R 및 S 이성질체의 다양한 혼합물에 대한 상이한 신경생리학적 반응을 시사할 수 있다. 신경생리학적 반응에서의 이와 같은 차이는 상기 표 1 및 2에 기록된 상이한 관능 경험의 원인일 수 있고, R 및 S 이성질체의 막 수용체 결합 특성에서의 이와 같은 차이는 또한 정신활성 뉴런 경로 뿐만 아니라 중독성 반응에 영향을 미칠 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 실시양태에 따른 베이핑 조성물은 합성 니코틴 공급원을 포함하며, 이는 베이핑 소비자에 의한 베이핑 경험을 개선시킨다. 예를 들어, 베이핑 사용자는 전형적으로 담배-유래 니코틴을 사용하는 액체의 베이핑 시 고약한 맛을 감지할 수 있는 반면, 합성 니코틴을 사용하는 본 발명의 실시양태에 따른 액체의 베이핑 시에는 동일한 사용자가 전형적으로 유사한 고약한 맛을 감지할 수 없다.
부가적으로, 담배-유래 니코틴을 사용하는 베이핑 액체는 전형적으로 담배-유래 니코틴의 고약한 맛을 마스킹하기 위해 다량의 풍미제를 포함하지만, 본 발명의 실시양태에 따른 베이핑 액체는 그와 같이 많은 풍미제를 사용할 필요가 없다. 상기 논의된 바와 같이, 이와 같은 풍미제 양의 감소는 베이핑 액체가 사용되는 베이핑 디바이스의 수명을 개선시킬 수 있다.
또한, 담배-유래 니코틴을 사용하는 베이핑 액체는 전형적으로 베이핑 디바이스에 의해 기화될 때 따가운 인후 감각을 나타내고, 일반적으로 강한 "담배" 냄새를 나타낸다. 반면, 합성 니코틴을 사용하는 본 발명의 실시양태에 따른 베이핑 액체는 보다 부드러운 인후 감각을 나타내어, 담배-유래 니코틴과 연관된 따가운 감각이 없다 (또는 적어도 유의하게 감소됨). 부가적으로, 본 발명의 실시양태에 따른 베이핑 액체는 담배에서 유래되지 않은 합성 니코틴을 포함하여, "담배" 냄새를 상당히 더 적게 나타낸다.
본 개시내용의 특정 예시적 실시양태를 예시 및 기재하였지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본 명세서에 이어지는 청구범위에 규정된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주, 및 그의 등가물로부터 벗어나지 않고, 기재된 실시양태에 대해 다양한 변화 및 변경이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 특정 구성요소는 단수형 (즉, 단수표현 풍미제, 단수표현 용매 등)으로 기재되어 있을 수 있지만, 임의의 조합의 하나 이상의 이들 구성요소가 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다.
또한, 특정 실시양태는 명시된 구성요소를 "포함하는" 또는 "포함한"으로 기재되어 있지만, 열거된 구성요소 "로 본질적으로 이루어진" 또는 "로 이루어진" 실시양태들 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 예를 들어, 본 발명의 실시양태는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 공급원을 포함한 것으로 기재되어 있지만, 합성 니코틴으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 니코틴 공급원이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 따라서, 니코틴 공급원은 합성 니코틴으로 본질적으로 이루어질 수 있다. 이와 관련하여, "로 본질적으로 이루어진"이란, 니코틴 공급원 중의 임의의 추가의 구성요소가 맛 또는 신경학적 효과의 견지에서 사용자 경험에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것임을 의미한다. 예를 들어, 합성 니코틴으로 본질적으로 이루어진 니코틴 공급원은 대개 담배-유래 니코틴과 연관된 임의의 측정가능한 또는 검출가능한 양의 본원에 기재된 오염물 또는 불순물을 배제할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명백히 명시하지 않는 한, 값, 범위, 양 또는 백분율을 표현하는 것들과 같은 모든 수치는 용어 "약"이 명백히 나타나지 않은 경우에도 상기 단어가 앞에 붙어있는 것처럼 해석될 수 있다. 추가로, 단어 "약"은 정도에 대한 용어로서가 아닌 어림값에 대한 용어로서 사용되며, 모두 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 측정치, 유효 숫자, 및 상호교환성과 연관된 편차의 경계를 반영한다. 본원에 언급된 임의의 수치 범위는 그 안에 포함된 모든 하위범위(sub-range)를 포함하도록 의도된다. 복수형은 단수형을 포괄하고 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 예를 들어, 본 개시내용에는 단수표현 풍미제 또는 단수표현 용매가 기재될 수 있지만, 그러한 풍미제들 또는 용매들의 혼합물이 사용될 수 있다. 범위가 주어지는 경우, 그러한 범위의 임의의 끝점 및/또는 그러한 범위 내 수치들은 본 개시내용의 범주 내에서 조합될 수 있다. 용어 "포함한" 및 유사한 용어는 달리 명시되지 않는 경우 "포함하나, 이에 제한되지는 않는다"를 의미한다.
본원에 기술된 수치 범위 및 파라미터들은 어림값일 수 있음에도 불구하고, 실시예에 기술된 수치 값들은 사실상 정확하게 기록되어 있다. 그러나, 임의의 수치 값은 고유하게 반드시 그의 각 시험 측정치에서 발견되는 표준 편차로부터 초래되는 특정 오차를 함유한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단어 "포함하는" 및 그의 변형은 개시내용을 임의의 변이체 또는 부가물을 배제하도록 제한하지 않는다.
Claims (20)
- 니코틴-1'-N-옥시드, 니코티린, 노르니코티린, 코티닌, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 하나 이상이 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물, 및
하나 이상의 제약학상 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 용매
를 포함하는, 베이핑 디바이스(vaping device)에서 사용하기에 적합한 조성물. - 제1항에 있어서, 합성 니코틴이 순수한 S-니코틴, 또는 R-니코틴 및 S-니코틴의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, R-니코틴 및 S-니코틴의 혼합물이 R-니코틴 및 S-니코틴의 라세미 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, R-니코틴 및 S-니코틴의 혼합물이 S-니코틴보다 R-니코틴을 더 많이 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 합성 니코틴이 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로 5 wt% 초과의 R-니코틴을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 니코틴 생성물이 담배-유래 니코틴을 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 제6항에 있어서, 니코틴 생성물이, 니코틴 생성물의 총 중량을 기준으로 약 10 wt% 내지 약 90 wt%의 합성 니코틴을 포함하고, 담배-유래 니코틴이 니코틴 생성물의 나머지 분량을 차지하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 풍미제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 풍미제가 실질적으로 없는 조성물.
- 제1항에 있어서, 니코틴 생성물이 100 wt%의 합성 니코틴을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 니코틴-1'-N-옥시드, 니코티린, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 코티닌, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 하나 이상이 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 wt% 미만의 합한 양으로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 제약학상 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 용매가 글리세린 및/또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항의 조성물; 및
조성물을 기화시키기 위한 아토마이저
를 포함하는 베이핑 디바이스. - 제13항에 있어서, 합성 니코틴이 순수한 S-니코틴, 또는 R-니코틴 및 S-니코틴의 혼합물을 포함하는 것인 베이핑 디바이스.
- 제14항에 있어서, R-니코틴 및 S-니코틴의 혼합물이 R-니코틴 및 S-니코틴의 라세미 혼합물을 포함하는 것인 베이핑 디바이스.
- 제14항에 있어서, R-니코틴 및 S-니코틴의 혼합물이 S-니코틴보다 R-니코틴을 더 많이 포함하는 것인 베이핑 디바이스.
- 제13항에 있어서, 합성 니코틴이 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로 5 wt% 초과의 R-니코틴을 포함하는 것인 베이핑 디바이스.
- 제13항에 있어서, 니코틴 생성물이 담배-유래 니코틴을 추가로 포함하는 것인 베이핑 디바이스.
- 제13항에 있어서, 니코틴 생성물이 100 wt%의 합성 니코틴을 포함하는 것인 베이핑 디바이스.
- 제13항에 있어서, 니코틴-1'-N-옥시드, 니코티린, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 코티닌, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 하나 이상이 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 wt% 미만의 합한 양으로 조성물 중에 존재하는 것인 베이핑 디바이스.
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