DK154291B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aroylpyrrolylcarboxylsyrer eller derivater deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af aroylpyrrolylcarboxylsyrer eller derivater deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK154291B DK154291B DK442778AA DK442778A DK154291B DK 154291 B DK154291 B DK 154291B DK 442778A A DK442778A A DK 442778AA DK 442778 A DK442778 A DK 442778A DK 154291 B DK154291 B DK 154291B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- acid
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 154291 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aroylpyrrolylcarboxylsyrer eller derivater deraf med den almene formel I
5 Ar - C —P-- COORi (I) II ·
Z I
R
hvori Rj betegner et hydrogenatom, en alkylgruppé med 1-4 car-bonatomer eller den monovalente kation af en uorganisk eller organisk fysiologisk acceptabel base, R betegner en alkylgrup-pe med 1-6 carbonatomer, en.benzyIgruppe eller en phenylgruppe,
Ar betegner en aromatisk gruppe valgt blandt phenylgruppen, phenyl gruppen substitueret med 1, 2 eller 3 substituenter 15 valgt blandt aikylgrupper med 1-4 carbonatomer, alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer og halogen, naphthyIgruppen, naphthyl-gruppen substitueret med 1, 2 eller 3 substituenter som ovenfor definéret eller en heterocyklisk aromatisk forbindelse valgt blandt thienyl, furyl og pyrrolyl, og Z betegner oxygenet i
20 /H
en ketongruppe eller gruppen . Disse syrer og derivaterne \
H
deraf er anvendelige som lægemidler, især til behandling af hyperurikacidæmi.
25
Pyrrolkernen er grundstrukturen i porphyriner, og visse pyrrol-derivater vides at have terapeutisk interesse som antiinflam-matoriske midler, især tolmetin med formlen
=H2CO0H
O I
CH3 35 Farmakologisk undersøgelse af forbindelserne med formlen I har vist at de har en urikosurisk virkning og som følge heraf kan anvendes t behandling af patologisk hyperurikacidæmi, såsom i tilfælde af gigt eller til undgåelse af en forøgelse af blodurinsyreindholdet i forbindelse med indtagelsen af visse medikamenter.
DK 154291 B
2
Denne urikosuriske virkning er blevet godtgjort hos rotter.
Den viser sig ved 50 mg/kg af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, og i tilfælde af visse af disse viser virkningen sig ved 5 mg/kg, som er mere end 20 gange lavere end 5 DLso-værdien. Det benyttede forsøg er beskrevet i "J. Hed.
Pharm. Chem. 5, 1975 (1962)". ADso-værdien, som angiver den mængde af forbindelsen, ved hvilken der registreres en aktiv virkning på 50% af dyrene, er anført for et repræsentativt udvalg af syrerne med formlen I i forbindelse med de efterføl-10 gende fremstillingseksempler.
Dette forsøg indebærer ikke indgivelse af en dosis af urinsyre, hvilket er umuligt til gnavere, men en undersøgelse af hastigheden af fjernelsen i rotters blod af en kendt forbindelse, phenolrødt, efter dets ad-ministration til dyrene ad intravenøs vej. Man ved, at efter at rotterne er blevet indgivet forbindelser, der er kendte som urikosuriske forbindelser, såsom 2-ethyl-3-benzofuranyl-4-hydroxy-3,5-dijodphenylketon, 4-dipropylsulfamoylbenzoesyre eller 1,2-diphenyl (2-phenylsulfinyl)-4-ethyl-pyrazolidin-3,5-dion, og dette sker forud for administrationen 2ø af phenolrødt, er hastigheden af fjernelsen af dette farvestof formindsket .
Ved disse forsøg har forbindelserne .med formlen I virkninger, som kan sidestilles med virkningerne af de tidligere omtalte forbindelser, men 25 under anvendelse af doser, der er indtil 2o gange mindre.
Forbindelserne med formlen I kan administreres til mennesker ad oral eller parenteral vej, især i form af piller, tabletter, drageer eller injicerbare suspensioner eller opløsninger.
30
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man underkaster en pyrrolylcarboxylsyreforbindelse med formlen II
I 3— COORj (II) ''Nir 35 j
R
hvori R og R]_ har de ovenfor angivne betydninger, indvirkningen af en syre med formlen ArCOOH eller et funktionelt deri- 3
DK 154291 B
vat deraf, hvori Ar er som ovenfor defineret, til dannelse af en forbindelse med den almene formel 1'
Ar - C -tø B— COORx (I*)
_ II
6 o i
R
hvori Ar, R og Rj er som ovenfor defineret, og at man om ønsket omsætter denne med natriumborhydrid i alkoholisk medium til dannelse af en forbindelse med dén almene formel I" 10
Ar - C -fl B— COOR! (I") / \
H OH j R
15 hvori R, Ar og Rj har de tidligere anførte betydninger, hvorpå man eventuelt, når R^ er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, underkaster forbindelsen med formel I en hydrolyse til dannelse af en forbindelse med den almene formel I'" 20 Ar - C —C00H (I"’)
Z I
R - .
hvori Ar, Z og R har de tidligere anførte betydninger, hvor-25 efter man om ønsket omdanner syren til et salt med en fysiologisk acceptabel base ved tilsætning af et hydroxid, et metal-carbonat eller en amin i et passende opløsningsmiddel.
Forbindelserne med formlen I, hvori er en carbonyl- 30 gruppe, fremstilles som nævnt ved acylering af en forbindelse med formlen i| f— COQR1 (11) \N/
35 . ' I
R
hvori R og R^-har de ovenfor anførte betydninger, ved hjælp af en syre med formlen Ar COOH eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, 4
DK 154291 B
såsom esteren, syrechloridet eller anhydridet, hvor Ar har samme betydning som ovenfor anført.
Acylering af forbindelsen med formlen II ved hjælp af et sy-5 rechlorid, syreanhydrid eller en ester foretages under de sædvanlige betingelser ved en Friedel Crafts reaktion. Specielt kan man omsætte et syrechlorid ArCOCl med en forbindelse med formlen il opløst i et opløsningsmiddel, såsom dichlorethan eller methylenchlorid, ved en temperatur under 30°C og under 10 anvendelse af mindst en ækvimolær mængde metalchlorid, såsom A1C13 og SnCl4, som katalysator. Dette reaktionstrin kan efterfølges af hydrolyse af den opnåede ester i overensstemmelse med kendte metoder og f.eks. i alkoholisk eller vandigt-alkoholisk medium i nærværelse af en base, såsom et hydroxid 15 eller et metalcarbonat.
I overensstemmelse med fremgangsmådebetingelserne og de tilstedeværende reagenser ved omsætningen med forbindelserne med formlen II foregår acyleringen fortrinsvis i stillingen 4 eller i stillingen 5 20 på pyrrolkernen. Temperaturer under 0°C begunstiger acylering i pyr-rol-2-carboxylsyrederivaternes 4-stilling.
Han kan separere isomererne ved hjælp af kromatografi i flydende fase eller ved hjælp af successive rekrystallisationer 25 som følge af deres opløsel ighedsforskel le-.
Forbindelserne med formlen I, hvori JI^C-=Z betegner en sekundær alkoholgruppe, fremstilles ved at gå ud fra de som ovenfor anført fremstillede ketoner med formlen I (Z = 0) ved hjælp af 30 klassiske metoder. Alkoholerne fremstilles ved hjælp af kemisk reduktion af ketongrupperne ved hjælp af natriumborhydrid i alkoholisk opløsning.
Saltdannelse af syrer med formlen I ved hjælp af fysiologisk 35 acceptable uorganiske eller organiske baser, nemlig hydroxider, metalcarbonater eller aminer, udføres på sædvanlig måde ved indvirkning af syren på basen i et passende opløsningsmiddel .
5 DK 154291 B j J- t
De efterfølgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I disse eksempler bliver de fremstillede forbindelser derpå underkastet en analytisk undersøgelse, som har bekræftet deres konstitution og har vist, at visse forbindelser 5 har forskellige krystalformer. De i det følgende nævnte smeltepunkter er smeltepunkter ved øjeblikkelig smeltning.
Eksempel 1 10 1-methyl-4-(4-methoxy-l-naphtoyl)-pyrrol-2-carboxyl syre.
a) I 400 ml 1,2-dichlorethan opløses 35 g 4-methoxy-naphtoesyre= chlorid (fremstillet ved indvirkning af phosphorpentachlorid på syren ved 250°C), hvorefter 22 g l-methyl-pyrrol-2-methylcarboxylat opløses. Under omrøring i nærheden af -20°C tilfører man langsomt 15 23 g vandfrit aluminiumchlorid i reaktionsmediet. Efter en time udhælder man på 1 kg knust is. Den organiske fase dekanteres fra, og den vandige base ekstraheres med 500 ml chloroform. Efter tørring afdampes opløsningsmidlerne. Den faste rest,som vejer 28 g, vaskes 20 med 200 ml isopropylether.
Man opnår således l-methyl-4-(4-methoxy-l-naphtoyl)-pyrrol-2-methyl= carboxylat med smeltepunktet 162°C i et udbytte på 50%.
b) 24 g af den som under (a) anført opnåede methylester opløses i 2 5 120 ml ethanol og 120 ml 5N vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen holdes i 1 time ved tilbagesvalingstemperaturen. Efter køling syrner man ved tilsætning af en vandig, koncentreret hydrogen= chloridopløsning, hvorefter man i methylethylketon ekstraherer 20 g af den endelige syre med smeltepunkt 249°C. AD^q= 25 mg/kg.
Eksempel 2 l-methyl-4-(3-chlor-bénzoyl)-pyrrol-2-carboxylsyre.
35 a) I 100 ml 1,2-dichlorethan tilføres 5 g 3-chlor-benzoylchlorid og derefter 8,4 g aluminiumchlorid. Blandingen køles til 5°C, og 4 g l-methyl-pyrrol-2-methylcarboxylat opløst i 15 ml 1,2-dichlorethan tilsættes. Efter en halv times omrøring ved denne temperatur og derpå i en time ved omgivelsernes temperatur hydrolyseres opløsningen 6
DK 154291 B
på is, den organiske fase dekanteres fra, og opløsningsmidlet afdampes. Efter rekrystallisation af det tilbageværende faste stof i me= thanol opnår man 7,5 g l-methyl-4-(3-chlor-benzoyl)-pyrrol-2-methyl= carboxylat med smeltepunkt 126°C.
5 I en variant opløser man 10,6 g 3-chlorbenzoesyreanhydrid i 120 ml ni-tromethan og tilsætter 14,5 g aluminiumchlorid og derpå langsomt 1-methyl-pyrrol-2-methylcarboxylatet. Efter tre timer ved omgivelsernes temperatur behandler man blandingen på sædvanlig måde og opnår esteren i et udbytte på 65%.
10 b) 5 g af den som anført under (a) opnåede ester hydrolyseres opløst i 60 ml 50% vandig ethanol ved indvirkning med 2 g kaliumhydroxid. Opløsningen holdes i 6 timer ved tilbagesvalingstemperaturen og syr-nes derpå ved tilsætning af saltsyre. 4,7 g af den udfældede syre kry- 15 stalliseres i 2-butanon eller i en blanding (75/50) af acetone og vand. Smeltepunktet er 214°C.
c) Ved indvirkning af 1,25 g kaliumhydroxid på 5 g af den som anført under (b) opnåede syre opløst i 50 ml ethanol opnår man kaliumsaltet 20 denne syre, som smelter ved 345°C.
d) I en variant fremstiller man syren på følgende måde: 26,7 g aluminiumchlorid sættes til en opløsning af 17,7 g 3-chlor= benzoesyrechlorid i 300 ml 1,2-dichlorethan. Ved ca. 0°C tilsætter 25 man lidt efter lidt en opløsning af 12,5 g 1-methyl-pyrrol-2-carboxyl= syre i 200 ml 1,2-dichlorethan. Efter tre timers omrøring ved omgivelsernes temperatur udhældes blandingen på is. Det dannede præcipitat rekrystalliseres i 250 ml 2-butanon til opnåelse af 20 g ren syre med smeltepunkt 214°C.
30
Eksempel 3 l-methyl-4-(r-hydroxy-3-chlor-benzyl)-pyrrol-2-carboxylsyre.
Man opløser 5 g l-methyl-4-(3-chlor-benzoyl)-pyrrol-2”Carboxylsyre,der 35 er opnået ifølge eksempel 2, i 40 ml vandig ethanol (96%). Man indfører 4 ml vandig natriumhydroxidopløsning (d=l,33) og 0,7 g natriumbor= hydrid. Efter 24 timer ved omgivelsernes temperatur syrnes opløsningen ved tilsætning af eddikesyre. 3 g af den. hydroxy lerede syre fælder ud og har smeltepunktet 180°C. ^D5q= ^0 mg/kg , DK 154291 B j ' \
T
Eksempel 4 - } 1-propyl-4-(l-naphroyl)-pyrrol-2-carboxylsyre. j a) Til en opløsning af 9. g kaliumhydroxid 1 25 ml dimethylsulfoxid i sætter man 5 g pyrrol^2-methylcarboxylat og 10 g 1-brompropan, Efter 1 times omrøring udhælder man på 100 g knust is og ekstraherer derpå 5 opløsningen med ethylether. Efter tørring afdamper man opløsningsmidr· let under formindsket tryk. til opnåelse af 5. g rå l-propyl-pyrrol-2-methylcarboxylat.
b) Ved 0°C sætter man 3,9. g aluminiumchlorid til 75 ml af en opløs-jq ning i 1,2-dichlorethan af 5 g af den som anført under .(a) opnåede ester samt 5,4 g l^naphtoylchlorid. Efter en halv times omrøring ved 0°C samt 1 time ved omgivelsernes temperatur hydrolyserer man på is,
Den organiske fase tørres, og opløsningsmidlet afdampes. Man opnår 5 g af en olie. Denne olie opløses i 15Q ml 50% vandig ethanol inde-holdende 1 g kaliumhydroxid. Efter nogle timers opvarmning under til-r bagesvaling fjerner man ethanolen under formindsket tryk og syrner den vandige fase. Slutproduktet ekstraheres i chloroform. Efter rekry-^ stallisation i benzen opnår man 3,5 g syre, som smelter ved 145°C.
En anden krystalform af denne syre smelter ved 175°C, AD50= m9/kg 20
Eksempel 5 l-methyl"4-( l-naph.toyi)_-pyrrol-2-carboxylsyre.
Man opløser 11,2 g l-methyl^pyrrol-2-methylcarboxylat og 15 g l-naph= 25 toylchlorid i 150 ml methylenchlorid og indfører under omrøring langsomt 11,3 g aluminiumchlorid i opløsningen.. Efter to timer ved opløs-r ningsmidlets tilbagesvalingstemperatur udhælder man blandingen på 1Q0 g knust is og tilsætter 10 ml koncentreret saltsyre. Den fradekanterede organiske base vaskes med en vandig basisk opløsning og inddampes der-30 efter til opnåelse af 20 g tilbageværende olie, som indeholder en smu·^ le af udgangsforbindelserne samt en blanding af de to stillingsisomere, nemlig l-methyl-4-naphtoyl-pyrrol-2-rmethylcarboxylat og l-methyl-5-naphtoyl-pyrrol^2-methylcarboxylat.
3 5 Det i 4-stiilingen acylerede pyrrolderivat, som fortrinsvis, dannes, i^ soleres under hensyntagen til dets meget lille opløselighed i methanol.
De 20 g olie indføres i 100. ml methanol under tilbagesvaling. 11 g 1-methyl-4-naph.toyl-pyrrolT2v:methylcarboxylat udfældes ved køling og
8 DK 154291B
\lter ved 124°c, J3er hydrolysere« ved indvirkning iiied en base. i yan-digt-alkoholisk medium som beskrevet 1 de .foregående eksempler til opnåelse af 9/5 g af syren, der smelter ved 216°C. ^)50= 5 mg/kg.
5 'Morphglinsaltet' af den således opnåede syre fremstilles ved indvirkning af 1 mol af syren på 1 mol motpEiQlin opløst i ethanol. Det rekrystalli-seres i acetone. Smeltepunktet er 155°c.
Eksempel 6 10 l-methyl-5-(1-naphtoyl)-pyrrol-2-carboxylsyre.
Den som nævnt i eksempel 5 opnåede methanolopløsning bliver efter fra·? filtrering af det udfældede l-methyl-4-(1-naphtoyll-pyrrol-2-methylcar boxylat inddampet, og den tilbageværende olie underkastes kromatografi til væskeseparation på en silicagelsøjle, idet elueringen foretages med 1,2-dichlorethan. Man isolerer således 3 g 1-methyl-5- (1-naphtoyl) pyrrol-2-methylcarboxylat, som smelter ved 80°C. Hydrolyse deraf i basisk vandigt-alkoholisk medium fører til syren med smeltepunkt 174°C. AD[-n= 20 mg/kg.
20
Eksempel 7 l-methyl-4- (2-brom-benzoyl) -pyrrol-2-methylcarboxylat, l-methyl-5- (2-brom-benzoyl)-pyrrol-2-methylcarboxylat og de tilsvarende syrer.
25
Man opløser 19 g l-methyl-pyrrol-2-methylcarboxylat og 30 g 2-brom-benzoylchlorid i 300 ml 1,2-dichlorethan og sætter langsomt 19 g alu= minimnchlorid til den resulterende opløsning under omrøring. Efter 3 timer ved omgivelsernes temperatur udhælder man blandingen på 500 g 30 knust is. Han fradekanterer det organiske lag, som man tørrer over vandfrit natriumsulfat, hvorpå det inddampes til tørhed.
Man krystalliserer det opnåede faste stof fra methylalkohol.
Dette faste stof indeholde de 2 isomere, som man separerer ved hjælp af separerende væskekromatografi (adsorbent: silicagel, 35 elueringsmiddel: 1,2-dichlorethan). Isomeren indeholdende ben-zoylgruppen i pyrrol kernens 4-stilling smelter ved 98°C , og den anden isomer smelter ved 123aC.
9
DK 1154291B
t ’•drolyse af disse 2 estere ved hjælp af indvirkning af -kaliumhydroxid i vandig ethanol under tilbagesvaling resulterer i; l-methyl-4- (2—brom-benzoyl ]. -pyrarol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 242°C og 1 g I-methyl—5- (2-brom^benzoyl). -pyrrol-2-carboxynæyre med smeltepunkt 175°C. ^50- ^ mg/kg.
5
Eksempel l-methyl-4 (51-(3-chlor-benzoyl 1-pyrr ol-3-methylcarboxy laiter og tilsvar-rende syrer.
10
En opløsning af 6 g l-methyl.-pyrrol-3-carboxyl syre i 100 mil 1,2-dichlor= ethan sættes dråbevia ved 2°C til en blanding af 8,75 g 23-æhlor-benzoyl= chlorid, 13,3 g aluminiumchlorid <og 1QQ ml 1,2-rdich.lorethun. Efter 2 timer ved 2°C og derpå 5 timer ved omgivelsernes temperatur udhælder 15 man på knust is. Man ester i f icer©r det isolerede præci pitta t og den organiske fase med et alkylleringsmiddel i basisk wed-ium, og man opnår de 2 isomerer, som man separerer ved hijanjp af væskekromatografi.
20 Man opløser 8 g af den således opnåede syreblanding i 15D .ml dimethylfor= mamid indeholdende 8 g methyl jodid og 7 g kaliumcarbonat,, og man opretholder opvarmningen under tilbagesvaling i 5 timer. Man isætter vand til blandingen og ekstraherer estrene med diethyloxid. Man foretager en se parerende kromatografi; på en silicagelsøjle under anvendelse af l,2-di= 25 chlorethan som elueringsniiddel.
Man opnår 2,5 g l-methyl-4- (3-chi©r-benzoyl)_-pyrrol-3-methylcarboxylat, som smelter ved 86°C, samt 2,5 g 1-methyl-5-(3rchlor-benzqyl)-pyrrol-3-methylcarboxylat, som smelter ved 127°C, 30
Hydrolyse af disse estere med kaliumhydroxid i vandig ethanol resulterer i l-methyl-4-(3-chlor-benzoyl;)-pyrrol-3-carboxylsyre :med smeltepunkt 187 C samt l-methyl-5-(3-chlor-benzoyl)—pyrrol—3-carboxylsyre med smeltepunkt 218°C. AD5q= 50 mg/kg.
Forbindelserne med formlen I, som beskrives i de efterfølgende eksempler, fremstilles under anvendelse af de fremgangsmåder, der fremgår af det foregående.
35
10 DK 154291 B
Eksempel Forbindelsens formel SraP- ^(Fysisk konstant nTm oc (mg/for methyleste- '__;_'___ ker]ren, C._ 9 WS"Aooh 262 ^-=138 CH3 10 B^cooh 214 50 ' C6H5 11 tv 252 50 Snro. = 120
O COOH
CH3 12 j-j ΆΐΟΟΗ 216 25 Smp. ~ 160 CH3 _^ -13 " ^ II L 1 2 38 50 Smp. = 102
, O ^ jJ-^COOH
CH3 .
Cl_ r-j| 14 CZ^tAAodh 200 25 o f ch3 15 y fi 204 100 Smp. = 135
O I COOH
i CH3 ^___1__j_i-«-J-— 11 ΕΚ 154291 Β - -----ϊ-1-Η—-ι----- ί , π ι_. j -π * , SmP* ΑΟς,γ\ fysisk konstant
Eksempel Forbindelsens formel e <mjg>:c£r methvleste- nr-_______kq»'i ren, °C.
i CH-jO ! \_ j 16 CH,0—{/ \r-&- 195 I Smp. = 149 >=^|[ I f i CH-,0 © nAcooh I 1 CH3 t 17 CH %-Cr>—r- 217 i Smp. = 148
v=^ H1 II
G ^K^COOH I
ch3 i CH-j CH_ X_/ 0 i 18 X--- X»T i] 226 25 ! Smp. =97 dLa . (oxim af es- n COOH i teren smo.
i I = 137°C) CH,
Cl Cl 19 i C^3° j I '[i ~ύ 275 ;100 Smp. = 190
0 ^ COOH
CH3
Cl 20 W/j||1 191
O COOH
C3H7
Cl 21 <^>^ΤΓ|Γ 140 50 :
0. N COOH
___]_CH2C6H5 | ,_
12 DK 154291 B
I^Dcn L “ i T
Eksempel Forbindelsens formel Smp. . , Fysisk konstant nr o (ftg/ for methyleste- C kg) ren, °C.
ch3 _ ch3 ^ ^.C - 22 -^ |f [ Il 173 0 ^^COOH: CH0C<-Hc 2 6 5
Cl ø—- 23 μ i j 185 λ Smp. = 106
oSjAC02H
C6H5 24 II IL_, 214 100 Stod. = 132 0 il li ti o VnAco2h CH3 j 25 I I p 210 100 Smp. = 145 ^ΊιΤΠ]
0 yto2H
CH3 26 j I 225 100 Smp. = 92 7 HXo2.
CH3 I 2 ch3
Med hensyn til forbindelsernes toksicitet har det vist sig, at LD5q-værdien ved oral indgift til mus er mellem 1000 og 1500 mg/kg.
Claims (2)
1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af aroyTfcpyrrolylcar-5 boxylsyrer eller derivatær deraf med den almene ffsmmel I /Ar - C ~H- ij— CODiRi (I) li Z I
10 R hvori Rj betegner et hydnoxjenatom, en alkylgruppe smed 1-4 car-bonatomer eller den monovalente kation af en uorganisk eller organisik fysiologisk acceptabel base, R betegner em alkylgrup-15 pe med 1-6 carbonatomer, em benzylgruppe eller en fpfienylgruppe, Ar betegner en aromatisk gruppe valgt blandt ifftæmyIgruppen, phenyl gruppen substitueret med 1, 2 eller 3 autostituenter valgt blandt alkylgrupper smed 1-4 carbonatomer, a!l!koxygrupper med 1-4 carbonatomer og (halogen, naphthyl gruppen,, naphthyl-2Q gruppen substitueret med 1„ 2 eller 3 substituentær ssom ovenfor defineret, eller en heterecyklisk aromatisk forbindelse valgt blandt thienyl, furyl og pyrrolyl, og Z betegner ^oxygenet i OH / en ketongruppe eller gruppen , kendete og met ved, 25 ' H at man underkaster en pyrrolylcarboxylsyreforbiindelse med formlen II βτ COORj (II) 30 R hvori R og R^ har de ovenfor angivne betydninger,, indvirkningen af en syre med formlen ArCOOH eller et funktionelt deri-35 vat deraf, hvori Ar er s©m ovenfor defineret, til dannelse af en forbindelse med den almene formel 1' DK 154291 B Ar - C -ff ff- COORi (1') II Nr O I R 5 hvori Ar, R og Rj er som ovenfor defineret, og at man om ønsket omsætter denne med natriumborhydrid i alkoholisk medium til dannelse af en forbindelse med den almene formel I" Ar - C -|L l· COORj (I") / \ Nr
10. OH I R hvori R, Ar og Rj har de tidligere anførte betydninger, hvorpå man eventuelt, når Rj er en lavere alkylgruppe med 1-4 carbon- atomer, underkaster forbindelsen med formel I en hydrolyse til 15 dannelse af en forbindelse med den almene formel I"' Ar - C -Hff- C00H (I" ' ) II Z I R 20 hvori Ar, Z og R har de tidligere anførte betydninger, hvorefter man om ønsket omdanner syren til et salt med en fysiologisk acceptabel base ved tilsætning af et hydroxid, et metal-carbonat eller en amin i et passende opløsningsmiddel. .25
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at acyleringen af forbindelsen med den almene formel II |l Jj— C00Rt (II) 30 i R hvori R og Rj er som defineret i krav 1, gennemføres ved omsætning med et syrechlorid med den almene formel III 35 Ar CO Cl (III) hvori Ar er som tidligere defineret, opløst i et opløsningsmiddel ved en temperatur under 30°C og i nærværelse af mindst JM 154291B et moIskvi valent af et m«talchlorid. 5 10 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB42105/77A GB1592996A (en) | 1977-10-10 | 1977-10-10 | Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof |
| GB4210577 | 1978-05-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK442778A DK442778A (da) | 1979-04-11 |
| DK154291B true DK154291B (da) | 1988-10-31 |
| DK154291C DK154291C (da) | 1989-03-28 |
Family
ID=10422872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK442778A DK154291C (da) | 1977-10-10 | 1978-10-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aroylpyrrolylcarboxylsyrer eller derivater deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4194003A (da) |
| EP (1) | EP0001534B1 (da) |
| JP (1) | JPS5473768A (da) |
| AU (1) | AU520490B2 (da) |
| BE (1) | BE870910A (da) |
| CH (1) | CH634834A5 (da) |
| DK (1) | DK154291C (da) |
| ES (1) | ES474650A1 (da) |
| FR (1) | FR2405246A1 (da) |
| GB (1) | GB1592996A (da) |
| IT (1) | IT1106176B (da) |
| PT (1) | PT68625A (da) |
| YU (1) | YU42282B (da) |
| ZA (1) | ZA785517B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0032048A1 (en) * | 1980-01-08 | 1981-07-15 | Beecham Group Plc | Pyrroloylpyrrole derivatives, processes for their preparation and their use |
| US4351843A (en) * | 1980-03-07 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids |
| US4255335A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-10 | Mcneilab, Inc. | Preparation of 5-aroyl-1-loweralkylpyrrole-2-acetic acid derivatives |
| US4511576A (en) * | 1981-04-23 | 1985-04-16 | Pfizer Inc. | Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids |
| US4511575A (en) * | 1981-04-23 | 1985-04-16 | Pfizer Inc. | Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids |
| US4461642A (en) * | 1982-03-08 | 1984-07-24 | Monsanto Company | Herbicidal compositions and method |
| FR2564831B3 (fr) * | 1984-05-25 | 1986-09-05 | Rolland Sa A | Nouveaux derives des acides aroyl- ou hydroaroyl n-alcoyl pyrrolyl-2 carboxyliques et nouvelles compositions pharmaceutiques a action immuno-suppressive |
| IT1175516B (it) * | 1984-06-19 | 1987-07-01 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido pirrolcarbossilico ad attivita' analgesica, sua preparazione e composizioni che lo contengono |
| JPH0723358B2 (ja) * | 1985-11-29 | 1995-03-15 | アルベール ロラン エス． アー． | ピロールの新規アロイル誘導体 |
| AU641158B2 (en) * | 1985-12-02 | 1993-09-16 | Albert Rolland S.A. | Novel aroylpyrroles, their production and their use in immunologic therapy |
| US4709051A (en) * | 1986-03-24 | 1987-11-24 | Albert Rolland, S.A. | Novel aroylpyrroles, their production and their use in immunologic therapy |
| EP0300688A1 (en) * | 1987-07-21 | 1989-01-25 | FISONS plc | Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2624855B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1990-07-06 | Rolland Sa A | Nouveau procede d'obtention d'acides aroylpyrrole carboxyliques |
| JPH06104658B2 (ja) * | 1988-06-23 | 1994-12-21 | 三菱化成株式会社 | ピロールカルボン酸誘導体 |
| CA1339784C (en) * | 1988-06-23 | 1998-03-31 | Shinya Inoue | Pyrrolecarboxylic acid derivatives |
| FR2641464B1 (fr) * | 1989-01-06 | 1994-06-03 | Rolland Sa A | Nouvelles compositions pharmaceutiques manifestant des proprietes inhibitrices vis-a-vis de la phospholipase a2 |
| US5041554A (en) * | 1989-01-31 | 1991-08-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds useful in treating interleukin-1 mediated conditions |
| WO2011090929A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Theravance, Inc. | Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents |
| WO2017038723A1 (ja) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Ils株式会社 | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
| KR102126576B1 (ko) | 2018-09-19 | 2020-06-24 | 주식회사 대웅제약 | 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2479972A (en) * | 1946-11-14 | 1949-08-23 | American Cyanamid Co | Monoalkamine esters of pyrrole-5-carboxylic acids |
| US3551571A (en) * | 1967-05-19 | 1970-12-29 | Endo Lab | Methods for reducing pain,reducing fever and alleviating inflammatory syndromes with heteroaromatic pyrrol-3-yl ketones |
| US3655693A (en) * | 1969-06-25 | 1972-04-11 | Merck & Co Inc | Anti-inflammatory salicyclic acid derivatives |
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
| US3952012A (en) * | 1970-01-26 | 1976-04-20 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Aroyl-substituted pyrroles |
| US3721680A (en) * | 1970-06-15 | 1973-03-20 | Mc Neil Labor Inc | 5-aroyl-2-(beta-hydroxyethyl)-1-loweralkylpyrroles |
| US3935216A (en) * | 1974-03-18 | 1976-01-27 | Ethyl Corporation | Preparation of toluoyl-5-pyrryl-2-acetonitrile |
| CA1043340A (en) * | 1974-06-17 | 1978-11-28 | Ethyl Corporation | Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds |
| US3998844A (en) * | 1975-06-02 | 1976-12-27 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Uncatalyzed aroylation of 1-alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives |
| US4048191A (en) * | 1975-06-27 | 1977-09-13 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Halo-substituted 1-loweralkyl-5-aroylpyrrole-2-acetic acid compounds |
| US4119639A (en) * | 1977-06-27 | 1978-10-10 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Preparation of 5-aroylpyrrole-2-acetic acid derivatives |
-
1977
- 1977-10-10 GB GB42105/77A patent/GB1592996A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-09-26 US US05/947,337 patent/US4194003A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-28 ZA ZA00785517A patent/ZA785517B/xx unknown
- 1978-09-29 CH CH1018778A patent/CH634834A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-29 BE BE190828A patent/BE870910A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-10-02 FR FR7828084A patent/FR2405246A1/fr active Granted
- 1978-10-04 YU YU2334/78A patent/YU42282B/xx unknown
- 1978-10-05 AU AU40470/78A patent/AU520490B2/en not_active Expired
- 1978-10-05 DK DK442778A patent/DK154291C/da active
- 1978-10-06 IT IT51396/78A patent/IT1106176B/it active
- 1978-10-06 PT PT68625A patent/PT68625A/pt unknown
- 1978-10-06 EP EP78400130A patent/EP0001534B1/fr not_active Expired
- 1978-10-09 JP JP12452478A patent/JPS5473768A/ja active Granted
- 1978-10-09 ES ES474650A patent/ES474650A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0001534A1 (fr) | 1979-04-18 |
| ES474650A1 (es) | 1979-03-16 |
| FR2405246A1 (fr) | 1979-05-04 |
| IT7851396A0 (it) | 1978-10-06 |
| DK154291C (da) | 1989-03-28 |
| IT1106176B (it) | 1985-11-11 |
| CH634834A5 (fr) | 1983-02-28 |
| US4194003A (en) | 1980-03-18 |
| AU4047078A (en) | 1980-04-17 |
| AU520490B2 (en) | 1982-02-04 |
| JPS5473768A (en) | 1979-06-13 |
| JPH02346B2 (da) | 1990-01-08 |
| ZA785517B (en) | 1979-09-26 |
| GB1592996A (en) | 1981-07-15 |
| YU42282B (en) | 1988-08-31 |
| FR2405246B1 (da) | 1981-07-03 |
| YU233478A (en) | 1983-01-21 |
| BE870910A (fr) | 1979-03-29 |
| EP0001534B1 (fr) | 1981-08-12 |
| DK442778A (da) | 1979-04-11 |
| PT68625A (fr) | 1978-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154291B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aroylpyrrolylcarboxylsyrer eller derivater deraf | |
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| FI77448B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-piperidinopropanolderivat. | |
| US5132435A (en) | 2-thienylglycidic derivative, process for its preparation and its use as synthesis intermediate | |
| EP0042781B1 (fr) | Nouveaux dérivés de (quinolyl-4)-1 (pipéridyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 éthanone ou propanone, procédés pour leur préparation, et leur utilisation comme médicaments | |
| NO831466L (no) | Nye derivater av aren- og heteroaren-karboksamider | |
| JP2001151771A (ja) | 含窒素芳香族複素環誘導体 | |
| NO163619B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler. | |
| SU516350A3 (ru) | Сособ получени 3-замещенных тетрагидропиридинов или их солей, или их алканоилпроизводных,или их тиокарбамоилпроизводных | |
| MacDowell et al. | Use of 2, 5-dichlorothiophene in the synthesis of 3, 4-disubstituted thiophenes | |
| FR2645859A1 (fr) | Derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines ainsi que leur procede de preparation | |
| NO159532B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 1-(4-kinolyl)-2-(4-piperidyl)-etanol eller1-(4-kinolyl)-3-(4-piperidyl)-propanol. | |
| CH645370A5 (fr) | Composes de pyranone et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| De Sarlo et al. | 2-Methylisoxazolin-5-ones—II: Ring-opening by bases | |
| US4400536A (en) | Benzylidene derivatives | |
| Speckamp et al. | Dihydroquinolones I: Reactions of substituted 4‐oxo‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroquinoline | |
| FI81782B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. | |
| SU686613A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров оксиметилпиридина или их солей | |
| US4649153A (en) | 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta(b)thiophene-6-carboxylic acids, preparation processes and medicines containing them | |
| US4478851A (en) | Benzylidene derivatives and compositions containing them | |
| FR2593179A1 (fr) | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| NO771033L (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av ( (tenoyl-3)-4-fenyl)-2-propionsyre med analgetisk, anti-inflammatorisk og anti-blodplatesammenklumpende virkning | |
| DK154292B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aroylpyrrolylcarboxylsyreforbindelser | |
| US5021449A (en) | Organic compounds and their use as pharmaceuticals | |
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf |