KR870000286B1 - 항세균성을 갖는 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

항세균성을 갖는 화합물의 제조방법
본 발명은 다음과 같은 일반식(I)으로 표시되는 화합물 및 그 수화물, 약물학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산과의 부가염류, 에난티오머 및(또는) 부분입체 이성질체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중,
R는 알콕시 알킬, 알카노일옥시알킬, 아로일옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 알콕시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐기 또는 일 또는 이 헤테로시클릭기(이 기는 C1-C4알킬기에 의해 임의로 치환되고, 옥소기를 갖음)이고, 상기한 알킬, 알콕시 및 알카노일기들은 직쇄 또는 측쇄이고, 탄소 원자수가 1 내지 5개이고,
R1는 H 또는 저급 알킬, 적합하기로는 메틸기이다.
상기 일반식(I) 중에서, R로서 적합한 것은 1-메틸-2-메톡시에틸, 2-이소프로폭시 에틸, 2-부톡시에틸, 2-메톡시에틸, 아세톡시메틸, 1- 및 2-아세톡시에틸, 피발로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, t.-부톡시카르보닐, 2-벤조일옥시에틸, 벤질옥시카르보닐, 프탈리딜, (N-숙신아미도) 에틸기이다.
상기 일반식(I)의 화합물은 소위 "퀴놀론" 부류에 속하며, 공지된 첫번째 예가 날리딕신산이다.
상기 부류[예, 노르플록사신(norfloxacine), 페플록사신(pefloxacine), 시프로플록사신(ciprofloxacine), 에녹사신(enoxacine) 등]의 화합물중 보다 최근에 발견된 대표적인 화합물들은 종래의 화합물과 비교하여 볼 때, 현저히 높은 활성 스펙트럼과 효능을 나타낸다. 그러나, 이 화합물들은 상기 잇점이 있는 반면에, 다른 면에 있어서, 흡수율이 낮은 결점이 있다.
본 발명자들은 상기 일반식(I)의 신규 퀴놀론 항세균제가 경구 투여에 의해, 혈중농도를 보다 높게 그리고 장시간 지속시켜 주는 향상된 약력학적 특징을 나타냄을 발견하였다.
본 발명에 의하면, 상기 일반식(I)의 화합물은 하기 반응식으로 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다.
Figure kpo00002
(식중, R는 상기 정의한 바와 같고, R1'는 CH3또는 벤질옥시 카르보닐기임).
디에스테르(Ⅱ)는 이에 대응하는 니트로-플루오로-아닐린(또는 니트로-플루오로-아미노 피리딘)을 필요에 따라서 트리튼 B와 같은 촉매 존재하에 에톡시메틸렌말로네이트, C2H5O-CH=C(COOR)2(식중, R는 상기 정의한 바와 같음)와 함께 농축시켜서 쉽게 얻을 수 있다.
다음에, 일반식(Ⅲ)을 얻게되는 고리화 반응은 직접 가열하거나, 또는 필요에 따라서 아세트산 또는 염화 아연, 황산 니켈, 염화코발트 존재하에, 고비점 용매[도우덤(Dowtherm) A(R), 디클로로벤젠, 디부틸프탈레이트 등] 중에서 행하거나 또는 벤젠, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매를 사용하거나 또는 사용하지 않고 공지된 고리화제(폴리포스포린산, 폴리포스페이트 알킬 에스테르 또는 포스포러스 펜톡사이드)를 사용하여 행하거나, 또는 진한 H2SO4또는 ZnCl2존재하에, 아세트산 무수물 또는 아세트산과 같은 용매 중에서 행하는 것이 적합하다.
이어서, 니트로기를 아미노기로 환원시킨 후, 중간 생성물(Ⅳ)을 용매로도 될 수 있는 산성 수용체로서 제3급 염기 존재하에, 일반식 R1'-N(CH2CH2OH)2(식중, R1'는 상기 정의한 바와 같음)의 N-치환 디에탄올아민 염과 반응시킨다.
이어서, 퀴놀린 유도체(V)을 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기 존재하에, 에탄올, 디옥산, 디메틸 포름아미드 등과 같은 용매 중에서 알킬 할로겐화물, 황산염 또는 토실레이트를 사용하여 알킬화시켜서 이 퀴놀린 유도체(V)의 질소에 에틸기를 도입시킨다.
이와 같이 하여 얻은 화합물(Ia)(여기에서, 잔기 R1'는 벤질옥시카르보닐 임)에 있어서, 잔기를 수소첨가 분해반응에 의해 피페라진으로 부터 제거시키거나, 또는 알킬기로 임의로 치환시킬 수도 있다.
다른 방법으로, 출발 물질로서 3-클로로-4-플루오로-아닐린을 다음과 같은 단계에 의해 사용할 수 있다. 즉, (a) 3-클로로-4-플루오로 아닐린을 상기한 종류의 에톡시메틸렌말로네이트와 함께 농축시켜서 디에스테르를 제조하고, (b) 이와 같이 하여 얻은 에스테르를 고리화시키고, (c) 이와 같이 하여 얻은 하기 일반식(Ⅵ)의 7-할로 퀴놀론 유도체중 7위치의 염소 원자 대신에 치환된 피페라진
Figure kpo00003
(식중, R1'=CH3또는 벤질옥시카르보닐)을 도입시킨다.
Figure kpo00004
(식중, R는 상기 정의한 바와 같음).
이 치환 반응은 선택적이고, 7위치의 염소 원자에서만 일어난다.
이 반응은 물, 에탄올, 프로판올, 피페리딘, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에테르, 아세토니트릴, 할로게노 알칸 등과 같은 불활성 용매 존재하에, 실온 내지 용매의 비점 온도에서, 가열하에 행하는 것이 적합하다.
상기 생성물의 출발물질은 시판되고 있으며, 공지된 방법으로 제조할 수도 있다.
본 발명에 의한 방법을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
(a) N-[2,2-디 (2-아세톡시에톡시-카르보닐) 비닐]-3-니트로-4-플루오로 아닐린(II, R =2-아세톡시에틸) 벤젠 200ml 중에 용해시킨 3-니트로-4-플루오로-아닐린 15.6g, 비스-2-아세톡시에틸-에톡시-메틸렌말로네이트 46.0g 및 트리톤 B의 메탄올 용액 수ml의 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 용매를 환류시킨 후, 잔류물을 석유 에테르로 처리하여 얻은 결정(C18H19FN2O10, 융점 95°-97℃)을 다음 반응에 직접 사용했다.
(b) 2-아세톡시에틸-1,4-디히드로-4-옥소-6-플루오로-7-니트로-퀴놀린-3-카르복실레이트
전단계에서 얻은 화합물 28.9g을 끊는 디페닐 에테르 100ml에 30분 이내에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류시키고, 45분동안 더 환류시킨후, 냉각시켰다. 이 반고상 생성물을 석유 에테르 50ml로 처리하고, 이어서, 결정 생성물을 펌프 여과시긴 후, 석유 에테르 2×50ml로 세척하고, 진공중에서 건조시켰다. 그 결과, 순수한 생성물 19g을 얻었다(C14H11FN2O7, 융점 235
Figure kpo00005
-240℃ ).
(c) 2-아세톡시에틸-1,4-디히드로-4-옥소-6-플루오로-7-아미노-퀴놀린-3-카르복실레이트 95% 에탄올 150ml중에 용해시킨 상기 니트로 화합물 33.8g 및 산화백금 0.2g의 용액을 완전히 수소화시켰다.
이중 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시킨 결과, 목적화합물 25g을 얻었다(C14H13FN2O5).
(d) 2-아세톡시에틸-1,4-디히드로-4-옥소-6-플루오로-7-(4-벤질옥시 카르보닐-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실레이트
CH2Cl2250ml 중에 용해시킨 전단계에서 얻은 중간 생성물 38.8g의 용액에 N-벤질옥시카르보닐-디에탄올아민 디토실레이트 48.5g 트리에틸아민 205g과 촉매량의 4-디메틸아미노-피리딘 205g을 첨가한 후, 0℃에서 3시간 동안 반응시켰다.
이 혼합물을 실온에서 철야 방치시킨 후, 물에 붓고, 유기 상을 분리시킨 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨 결과, 결정 생성물 45g을 얻었다(C26H26FN3O7).
이 화합물을 다음 반응에 사용했다.
이 실시예의 중간생성물 (a)-(d)는 분광광도 측정법과 원소 분석에 의해 특정지어졌다.
(e) 2-아세톡시에틸-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-6-플루오로-7-(4-벤질옥시 카르보닐-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실레이트
디메틸포름아미드 20ml중에 용해시킨 상기 중간생성물 5.11g, K2CO33.45g과 요오드화 에틸 4ml의 혼합물을 80
Figure kpo00006
-90℃에서 교반시키면서 10시간 동안 가열시켰다. 이 중 용매를 진공 하에서 증발시키고, 이 잔류물을 CH2Cl2중에서 용해시켰다. 이어서, 유기상을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 증발시켰다.
이 조 잔류물(약 5.20g)을 에탄올을 사용하여 재결정 시킨 결과, 결정생성물(Ia, R=2-아세톡시에틸, R1' =벤질옥시카르보닐) 4.1g을 얻었다(C28H30FN3O7).
(f) 2-아세톡시-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-6-플루오로-7(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅶ).
전 단계에서 얻은 2-n-아세톡시에틸에스테르 5.4g과 10% Pd/C 1g을 에탄올 100ml중에서 출발 물질이다 소모될 때까지(박층 크로마토그라피이로 측정) 수소화시켰다.
이중 촉매를 여과시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 이것을 HCl 수용액을 사용하여 재결정시킨후, pH 10으로 알칼리화시킨 결과, 표제 염기 디-히드로클로라이드가 유리되었다. 융점 156
Figure kpo00007
-160℃.
원소 분석(C20H24FN3O5에 대하여)
계산치 % C=59.25; H=5.97;
실측치 % C=59.06; H=5.90.
IR 및 NMR 스펙트라는 상기 제안된 구조와 일치하였다.
유사한 방법으로, 다음과 같은 1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-6-플루오로-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실산 에스테르를 얻고, 그 구조를 원소 분석 및 IR 및 NMR 분광검사법으로 확인하였다.
1-메틸-2-메톡시에틸, C20H26FN3O4(Ⅷ), 융점 146
Figure kpo00008
-152℃; 2-이소프로폭시에틸, C21H28FN3O4(Ⅸ), 융점 111
Figure kpo00009
-116℃; 2-부톡시 에틸, C22H30FN3O4(X), 123.5°-130.5℃; 2-벤조일옥시에틸, C25H26FN3O5(XI), 융점 146
Figure kpo00010
-154℃; 2-메톡시 에틸, C19H24FN3O4(XII) 융점 125°-138℃; 1-피발로일옥시 에틸, C23H30FN3O5(XIII); 1-(N-숙신이미도) 에틸, C22H25FN4O5(XIV); 1-(에톡시 카르보닐옥시) 에틸, C21H26FN3O6(XV).
상기한 방법과 동일하게 행하되, d 단계에서 N-메틸디에탄올아민 디토실레이트를 사용하여, 다음과 같은 1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실산 에스테르를 얻고, 이들의 구조를 분석적 및 분광학적 데이타(IR, NMR, 질량)로 확인하였다.
아세톡시메틸, C20H24FN3O5(XVI), 융점 160
Figure kpo00011
-165℃;
2-아세톡시에틸, C21H26FN3O5(XVII), 융점 152
Figure kpo00012
-157℃;
2-벤조일옥시에틸, C26H28FN3O5(XVIII), 융점 141
Figure kpo00013
-147℃;
피발로일옥시메틸, C23H30FN3O5(XIX), 융점 148
Figure kpo00014
-151℃;
1-피발로일옥시에틸, C24H32FN3O5(XX), 융점 189
Figure kpo00015
-195℃;
프탈리딜, C25H24FN3O5(XXI), 융점 209
Figure kpo00016
-216℃.
[실시예 2]
상기 실시예에서 사용된 신규 출발 물질의 제조
(a) 말론산의 아세톡시에틸 디에스테르
미세하게 분쇄시킨 말론산 52g과 SOCl2120ml을 45
Figure kpo00017
-50℃에서 3시간 동안 반응시긴 후, 60℃에서 5-6시간 더 반응시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 증류시킨 결과, 말론산 디클로라이드 50.5g(72%,
Figure kpo00018
=1.4572)을 얻었다.
2-아세톡시에탄올 28.8g, 무수 디메틸아민 80ml와 촉매량의 4-디메틸-아미노피리딘의 혼합물에 CHCl360ml 중에 용해시킨 상기 디클로라이드 28g을 25℃에서 교반시키면서 서서히 첨가했다. 이 혼합물을 4시간 동안 가열시킨 후, 6N 황산 150ml에 붓고, 에테르를 사용하여 추출시켰다.
에테르 추출물을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 용매로 부터 단리시킨 후, 증류에 의해 정제시킨 결과, 오일상 잔류물을 얻었다.
(b) 에톡시메틸렌 말론산의 2-아세톡시에틸 디에스테르 에틸 오르토포르메이트 100g, 아세트산 무수물 126g, (a)에서 제조된 디에스테르 172.4g과 무수 ZnCl250mg의 혼합물을 115℃에서 2.5시간 동안 가열시키고, 125℃에서 7시간 더 가열시켰다.
이어서, 아세트산 무수물 25g과 에틸 오르토포르메이트 20g을 첨가했다. 이 혼합물을 145℃에서 2시간동안 가열시키고, 155℃에서 2시간 더 가열시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 여과시키고, 분별증류시켰다. 수율 60%.
원소 분석 (C14H20O9)
계산치 % C=50.60; H=6.07;
실측치 % C=50.12; H=5.85.
이와 동시에, 일반식(I)의 화합물중 R의 정의에 해당하는 유도체를 제조하였다.
[실시예 3]
(a) N-[2,2-디 (2-아세톡시에톡시-카르보닐) 비닐]-3-니트로-4-플루오로아닐린
3-클로로-4-플루오로-아닐린 9.9g, 비스-아세톡시-에틸 에톡시 메틸렌말로네이트 22.63g 및 트리톤 B 1ml을 8시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 100ml를 사용해서 희석시키고, H2O 3×100ml로 세척하였다. 이어서, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 얻은 고상물을 에틸에테르로 처리하고, 여과시킨 결과, 백색고상물 18g(수율 62%)을 얻었다.
융점 59°-61℃.
(b) 2-아세톡시에틸 1,4-디히드로-4-옥소-6-플루오로-7-클로로-퀴놀린-3-카르복실레이트 Dowtherm A 100ml 중에 용해시킨 상기 화합물 18g의 용액을 1시간 동안 환류시켰다.
이 혼합물을 냉각시킨 후, 백색 고상물이 침전되었으며, 이 침전물을 여과시킨 후, 에틸 아세테이트 3×50ml 및 에틸 에테르 50ml를 사용해서 세척하였다. 그 결과, 생성물 7g(수율 50%)을 얻었다.
융점 265
Figure kpo00019
-269℃.
(c) 2-아세톡시에틸-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-6 플루오르-7-클로로-퀴놀린-3-카르복실레이트
무수 디메틸포름아미드 200ml중에 용해시킨 상기 화합물 5.26g의 용액을 파라핀 중에서, 80
Figure kpo00020
-90℃에서 2시간동안 NaH의 50% 현탁액 0.85g과 반응시켰다. 이어서, 여기에 요오드화 에틸 3.5g을 첨가하고, 실온에서 2시간 더 반응을 진행시켰다.
이 중 용매를 증발시킨 후, 이 잔류물을 에틸 아세트 중에서 용해시키고, H2O로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 이어서, 증발시킨 결과, 생성물 4g(수율 70%)을 얻었다.
(d) 2-아세톡시에틸-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실레이트.
상기 중간 생성물 1g, 1-메틸-피페라진 1g과 피리딘 2ml의 혼합물을 135℃에서 11시간 동안 가열시켰다. 이어서, 이 혼합물을 감압하에서 증발시킨 후, 잔류물을 염화 암모늄 포화용액을 사용해서 수회 용해시키고, 황산 나트륨을 사용하여 건조시켰다. 이중 용매를 증발시킨 결과, 백색고상물 0.8g(수율 67%)을 얻었다.
본 발명의 목적 화합물은 독물학적 관점, 특히 약리역학적 면에서 특정지어진다.
[급성독성]
급성독성은 실험하기 전에 물은 자유로이 공급하되, 18시간동안 단식시킨 Crl-CD-1(ICR)BR 생쥐 및 Crl=CD(SD)BR 쥐(양성 모두)에 경구로 단일 투여시킨 후(복용 및 성별당 쥐 10마리) 측정했다.
시험 퀴놀론산 에스테르 일부중 DL50결과를 이이 대응하는 모체 화합물, 즉 노르플록사신 및 메탄술포네이트형의 페플록사신으로 부터 얻어진 결과와 비교하여, 하기 표 I에 나타냈다.
실험 결과에 나타난 바와 같이, 후자 화합물들의 급성 독성은 실제로 무시할 정도이다.
[표 1] 경구 투여에 의한 퀴놀론산 에스테르의 급성 독성
Figure kpo00021
경구로 단일 투여한 후의 혈액 농도
이 실험은 실험 전에 미리 일정한 열습도 조건 하에서 두고, 17시간 동안 단식시킨(물은 자유로이 공급함) 뉴질랜드산 숫토끼에 대하여 행했다. 실험 하에서 에스테르를 이에 대응하는 산 50mg/kg과 함께 같은 복용량으로 경구 투여하였다.
투여로 부터 생성된 혈액시료를 수회 걸쳐서 모으고, 이어서 미생물학적 분석을 하였다.
배양기(항균배지 11)를 대장균(ATCC 10536) 현탁액으로 집종시켜서 최종농도를 1%로 만들었다.
시험한 서로 상이한 혈청 시료 및 기준 화합물을 채운 금속 실린더를 상기 배지의 표면에 놓고, 페트리(Petri) 디쉬(dish)에 분포시킨 후 응고시켰다.
페트리 디쉬를 37℃에서 18시간 동안 배양시킨 후, 억제 대역의 직경을 측정하고, 최소 평방법에 의해 실험하고저 하는 시료의 농도를 측정했다.
이 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2] 토끼에 퀴놀론 에스테르 및 각 염기를 같은 복용량으로 경구 투여한 후 혈장속도(X±SE)
Figure kpo00022
(a) (b) (c) (d) : P
Figure kpo00023
0.025, P
Figure kpo00024
0.005, P
Figure kpo00025
0.05, P
Figure kpo00026
0.010 각각에 대한 통계적으로 중요한 차이(독립된 데이타에 대한 슈튜던트 t-시험)는 화합물(XVI-XXI) 및 (Ⅶ-Ⅸ) 각각에 대하여 메탄술포네이트, 페플록사신 및 노르플록사신 수화물을 투여한 후 얻어진 이에 대응하는 값과 비교하여, 계산하였다.
경구로 단일 투여한 후의 뇨(尿) 농도
토끼에 유효 성분을 염기 화합물(페플록사신, 노르플륵사신) 50mg/kg과 동일한 복용량으로 단일 투여한 후, 전술한 미생물학적 방법과 동일한 방법을 사용하여 피시험 화합물 및 기준 화합물의 뇨 농도를 산출하였다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3] 토끼에 퀴놀론 에스테르 및 각 염기를 같은 복용량으로 경구 투여한 후 뇨배설량(X±SE)
Figure kpo00027
Figure kpo00028
상기 결과로 부터, 다음과 같은 사실을 알 수 있다.
페플록사신 에스테르 사이에서, 화합물 XVII(CHF 1174) 및 화합물 XVI(CHF 1181)만이 잘 흡수되고, 이 화합물들은 순환에 있어서, 메탄술포네이트 형태의 출발물질 투여에 대응하는 양보다 동일하거나 또는 약간 적은 양의 유효 성분을 유리시킬 수 있음이 증명된 반면에, 노르플록사신 에스테르 화합물 VII(CHF 1198) 및 화합물 IX(CHF 1200)는 수화물 형태의 출발물질에 비하여, 혈액 농도와 뇨 농도 모두에서 현저한 생물학적 이용성의 증가를 보여주고 있다.
또한, 이 결과는 간접적이지만 본 발명의 목적물인 일반식(I)의 신규한 유도체는 출발물질의 향세균성을 실질적으로 유지함을 증명해 주었다.
본 발명은 유효 성분으로서 상기한 일반식(I)의 화합물 또는 그 수화물 또는 약물학적으로 허용 가능한 염류를 적어도 한개 이상의 약물학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 함유하는 항세균성을 갖는 약물학적 조성물도 포함한다.
경구 투여용 조성물은 캡슐제, 정제, 향낭제, 경구 현탁액제 등과 같은 형태일 수 있다.
단일 복용량은 유효성분의 200-1200mg 범위이다.
경구 투여용 제제물의 예를 들면 다음과 같다.
[캡슐제]
유효 성분 200mg의 단위 복용량에 대한 조성물
Figure kpo00029
이와 유사한 제제물을 유효 성분량의 결정에 대응하는 환산계수(c.f.)을 사용하고, 제제물의 총 중량치를 동일하게 하기 위하여 전분의 양을 적절히 변화시켜서, 일반식(I)의 화합물중 다른 화합물과 함께 제제할 수 있다. 즉, 화합물 XVI, c.f.=1.2162; 화합물 Ⅶ, c.f.=1.3137; 화합물 Ⅸ, c.f.=1.2698로 제제한다.
물론, 캡슐제 제제용으로 침지시킨 실리카, 락토오즈 등과 같은 기타 부형제를 사용할 수도 있다.
[정제]
유효 성분 600mg의 단일 복용량에 대한 조성물
Figure kpo00030
이와 유사한 제제물을 본 발명의 기타 목적 화합물과 함께, 이에 대응하는 환산 계수를 사용하고, 부형제의 중량(필요에 따라 종류)을 적당히 변화시켜서 제제할 수 있다.
[향낭제]
유효 성분 600mg의 단위 복용량에 대한 조성물
Figure kpo00031
여기에 기타 성분으로서 소듐 라우릴술페이트, 침지시킨 실리카, 프락토오즈, 만니톨 등을 임의로 함유시킬 수 있다.
[즉석 경구 현탁액제 형태의 제제물]
복용량 : 200-1200mg/ml, 즉 유효 성분 복용량 300mg/5ml에 대하여, 물을 첨가한 현탁액에서의 상대적인 조성물
Figure kpo00032

Claims (1)

  1. 하기 반응식으로 일반식(Ⅱ)의 디에스테르를 화합물(Ⅲ)으로 고리화시키고, 니트로기를 아미노기로 환원시킨 후[화합물(Ⅳ)], 이 화합물을 산 수용체로서의 제3급 염기 존재하에 일반식 [R1'-N-(CH2CH2OH)2](식중, R1'는 CH3또는 벤질옥시카르보닐기임)의 N-치환 디에탄올 아민 염과 반응시켜서, 얻어진 화합물(V)을 염기 존재하에, 알킬 할로겐화물, 황산염 또는 토실레이트를 사용하여 1 위치에서 알킬화시킨후,
    Figure kpo00033
    [상기 식중,
    R는 알콕시알킬, 알카노일옥시알킬, 아로일옥시알킬, 알콕시카르보닐 옥시알킬, 알콕시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐기 또는 일 또는 이 헤테로시클릭기(이 기는 C1-C4알킬에 의해 임의로 치환되고, 옥소기를 갖음)이되, 상기 알킬, 알콕시 및 알카노일기들은 직쇄 또는 측쇄이고, 탄소 원자가 1 내지 5개이고, R1'는 상기 정의한 바와 같음]
    얻어진 화합물(Ia) 중 R1'가 벤질옥시카르보닐기인 화합물을 수소첨가 분해 반응에 의해 이에 대응하는 화합물(I)(여기에서, R1는 수소임)로 전환시키고, 이 화합물을 공지된 방법으로 알킬화시켜서, R1가 저급 알킬인 화합물(I)을 얻음을 특징으로 하는 하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00034
    (식중, R는 상기 정의한 바와 같고, R1는 H 또는 저급 알킬기 임).
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