JPH0421662A - Ｎ―ベンジルリンゴ酸イミドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬、農薬などの原料として有用なＮ−ベン
ジルリンゴ酸イミドの工業的に有利な製造法に関する。

［従来の技術］ リンゴ酸とベンジルアミンを脱水閉環させ、Ｎ−ベンジ
ルリンゴ酸イミドを製造する方法として、これらを無溶
媒で直接加熱反応させる方法がある（特開昭６１−８３
６５２号公報）。しかしこの方法では、仕込時にリンゴ
酸とベンジルアミンを混合したときに生ずる塩が固化し
て撹拌不能となるためにこれを溶融せねばならず、通常
のグラスライニングタンクなどで工業的に実施するのは
きわめて困難である。

一方、シンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１３
巻（１３号）、１１７−１１２３頁（１９８３年）には
、リンゴ酸のエタノール溶液にベンジルアミンのエタノ
ール溶液を添加後加熱して水およびエタノールを留去し
、さらにベンゼンを加えて水を共沸留去する方法が記載
されているが、この方法では水、エタノールおよびベン
ゼンの分離回収に多大の費用を要するので、経済的に有
利な製造法とはいい難い。

［発明が解決しようとする課題］ 以上述べたように、現在知られているＮ−ベンジルリン
ゴ酸イミドの製造法は操作性、経済性などの点から工業
的に実施するにあたり満足できるものではない。したか
って本発明の目的は、従来の方法に比較して純度の高い
Ｎ−ベンジルリンゴ酸イミドを簡便な方法で安価に製造
する方法を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明は（１）Ｎ−ベンジルリンゴ酸イミドの製造にお
いて、リンゴ酸モノベンジルアミン塩またはリンゴ酸と
ベンジルアミンの水溶液を加熱し、閉環イミド化させる
ことを特徴とするＮ−ベンジルリンゴ酸イミドの製造法
、（′２Ｊリンゴ酸モノベンジルアミン塩またはリンゴ
酸とベンジルアミンの水溶液を有機溶剤の存在下に加熱
し、閉環イミド化させることを特徴とするＮ−ベンジル
リンゴ酸イミドの製造法に関する。

［作用および実施例］ 本発明者らは、リンゴ酸とベンジルアミンを脱水閉環し
てＮ−ベンジルリンゴ酸イミドを製造する方法について
研究し、とくに仕込、反応に用いる溶媒種および触媒種
について鋭意検討した。

その結果、リンゴ酸とベンジルアミンの水溶液を加熱し
水を留去しながら反応させると、仕込時にリンゴ酸のベ
ンジルアミン塩が固化することなく操作性よく反応を開
始させることができ、容易に脱水閉環して高収率でＮ−
ベンジルリンゴ酸イミドがえられること、またその際、
有機溶剤を添加して加熱し、水を分離しながら反応する
ことにより、Ｎ−ベンジルリンゴ酸イミドが高収率でえ
られること、さらに酸触媒を添加することにより反応速
度が向上し、高収率でＮ−ベンジルリンゴ酸イミドがえ
られることを見い出し、本発明を完成するにいたった。

本発明によってえられるＮ−ベンジルリンゴ酸イミドは
、たとえばｌ−ベンジル−３−ピ・′７ジノールのよう
な医薬、農薬などの中間体または出発原料として有用な
ものである。

従来、閉環イミド化反応は脱水縮合反応であるため、仕
込溶媒としては無水アルコール類または、ベンゼンなど
の水と共沸し系外に除去できる溶媒が選択されてきた。

これに対して、本発明のもっとも特徴とするところは、
仕込溶媒に水を使用することにある。具体的には、リン
ゴ酸を好ましくは、０．７５〜２．０倍量（重量比、以
下同じ）の水に溶解し、これにベンジルアミンを添加し
、加熱閉環イミド化反応を行なう。

ベンジルアミンの添加は内温Ｏ〜１００℃、好ましくは
２０〜５０℃の範囲で実施でき、添加量はリンゴ酸に対
し、０．９〜１．１当量が好ましい。またリンゴ酸のモ
ノベンジルアミン塩を水に溶解し、同様に反応すること
もできる。加熱閉環反応は、少量の水が存在していても
反応は進行するが、水を除去しながら行なうのが好まし
く、１１０〜２００℃、好ましくは１２０〜１８０℃で
１〜３０時間撹拌することにより実施できる。

水を除去するには、加熱留去するだけでもよいが、水と
共沸しつる有機溶剤を加え、共沸を利用して除去するの
が好都合である。すなわちベンジルアミンの添加後、ベ
ンジルアミンに対して０．２〜１０倍量の有機溶剤を加
え、加熱して水を除去しながら閉環イミド化を実施する
。溶剤を使用して水を除去するばあい、加熱閉環反応は
、溶剤の還流温度、好ましくは１２０〜１６０℃で１〜
７２時間撹拌することにより実施できる。

有機溶剤としては非極性溶剤もしくは極性溶剤または両
者の混合物を用いることができる。

ここで、非極性溶剤としては水を共沸留去できる溶剤が
よく、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、りａロ
ベンゼン、■、２−ジクロロエタン、シクロヘキサン、
ｎ−ヘキサンなどから選ばれた単独または２種以上の混
合物が使用でき、極性溶剤としては、たとえばジメチル
スルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルム
アミド、スルホラン、メチルイソブチルケトン、ヘキサ
メチルホスホリルアミドから選ばれた１種または２種以
上の混合物が使用できる。極性溶剤は非極性溶剤との混
合使用が一般的で、非極性溶剤に対する極性溶剤の混合
比率は１〜１５重量％が好ましい。反応速度の面から有
機溶剤としては極性溶剤の存在が好ましく、極性溶剤の
混合時期は、反応初期からでも反応の後半でもよく、ま
た分割添加することもできる。しかし、極性溶剤のメチ
ルイソブチルケトン（以下、旧ＢＫという）などは反応
の後半に非極性溶剤なしで単独で使用しても好結果を与
える。すなわち、極性溶剤であっても共沸によって水の
除去が可能なものは単独で使用することが可能で、その
際は水に不溶または難溶のものが好ましい。

前記ＭＩＢＫを用いるときは、リンゴ酸モノベンジルア
ミン塩またはリンゴ酸とベンジルアミンの水溶液に非極
性溶剤の存在または非存在下に加熱して、水を除去しな
がら脱水閉環反応をすすめ、ひき続いてベンジルアミン
に対して０．２〜２．２倍（重量）のＭＩＢＫを添加し
て水を共沸除去しながら好ましくは内温１２０〜１６０
℃で１〜１２時間撹拌する。反応終了後さらに旧ＢＫの
添加量がベンジルアミンに対して好ましくは２，２〜５
．５倍（重量）となるように調節後冷却すると目的物の
結晶をうることかできる。冷却にょる晶析の際ＭＩＢＫ
の溶液に貧溶媒としてｎ−へキサン、トルエン、キシレ
ンなどを用いてもよい。脱水閉環反応の際に、水に非極
性溶剤を加えたときも、反応終了後のＭＩＢＫの量を調
節することにより目的とする結晶を冷却晶析させること
ができる。このようにしてえられた結晶は純度の高いも
のであるが、冷却晶析のほかにもたとえば抽出、活性炭
処理、活性白土処理、活性アルミナ処理、再結晶などの
通常の精製法を適用することもできる。

また、酸触媒を添加することにより、反応速度を向上す
ることができる。酸触媒としては、ｐ−）ルエンスルホ
ン酸などの有機酸または硫酸、ホウ酸などの無機酸を用
いることができ、また、これらの酸とトリエチルアミン
、トリメチルアミンの塩を混合して用いることもできる
。酸触媒の添加量は、原料として用いるリンゴ酸に対し
て０．０１〜０．１当量が好ましく、添加時期は反応初
期でも、反応の後半でもよく、また分割添加することも
できる。

以上のようにして反応してえられた反応液からのイミド
の回収精製方法としては、そのまま反応液を冷却してえ
られる粗結晶あるいは反応液を濃縮してえられる濃縮物
に対し、抽出、活性炭処理、活性白土処理、活性アルミ
ナ処理、再結晶などの通常の精製方法を適用することに
より実施できる。

再結晶の溶媒にはベンゼン、トルエン、キシレン、旧Ｂ
Ｋ、　１−プロパツール、２−プロパツール、ブタノー
ル、水などが用いられる。

以下実施例により本発明をさらに具体的に説明するが本
発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ リンゴ酸３２１．８　ｇ　＜２．４ｍｏｌ＞を水８００
ｍ１ｌ：溶解し、ベンジルアミン２５７．２　ｇ　（２
，４＋ｏｌ）を内温２゜〜４０℃で約３０分かけて滴下
し、そののち内温１４０〜１４５℃で水を留去しながら
４時間撹拌した。そののち反応液を濃縮し、えられた濃
縮物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後、有機層を濃縮した。濃縮物をトルエン１
１から結晶化してＮ−ベンジルリンゴ酸イミド３７９ｇ
をえた。収率は７７％、ｍ、ｐ。

１１３〜１１５℃であった。

実施例２ リンゴ酸２８．８ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸１水
和物３．８ｇを水４０ｍ１に溶解し、ベンジルアミン２
３．６ｇを２０〜５０℃で約３０分かけて滴下後、トル
エン２００ｍ１を添加して加熱し、水分離器を用いて水
を共沸分離しながら３０時間撹拌還流した。そののち反
応液を冷却してえられた粗結晶を酢酸エチルに溶かし、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後有機層を濃縮し
た。濃縮物をトルエン１００ｍ１から結晶化して目的物
３１．２ｇをえた。収率は７１％、■、Ｌ１１３〜１１
５℃であった。

実施例３ リンゴ酸２８．８ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸１水
和物０．３８ｇを水４０ｍ１に溶解し、ベンジルアミン
２１．４ｇを約３０分かけて滴下し、トルエン２００ｍ
１およびジメチルスルホキシド１０ｍ１を添加して加熱
し、水を共沸分離しながら１４ｈｒ撹拌還流後、ｐ−）
ルエンスルホン酸１水和物３．４２ｇを添加し、さらに
２時間水を共沸分離しながら撹拌還流した。後処理は実
施例１に準じておこなった。収率は７２％、１．ＬＬ１
２〜１１５℃であった。

実施例４ リンゴ酸２６．８ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸１水
和物３．８　ｇ：を水に溶解し、ベンジルアミン２３．
８ｇを２０〜５０℃で約３０分かけて滴下し、キシレン
２００ｍ１を添加し、わずかに減圧しながら、内温１３
０℃で水を共沸分離しながら７．５時間撹拌還流復旧Ｂ
Ｋ８ｍｌを添加し、さらに３．５時間わずかな減圧下に
内温１３０℃で水を共沸分離しながら撹拌還流した。そ
ののち反応液を冷却してえられた粗結晶を酢酸エチルに
溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後有機層
を濃縮した。濃縮物をキシレン１５０ｍ１から結晶化し
て目的物３１．６ｇをえた。収率は７０％、１．１）、
１１３〜１１５℃であった。

実施例５ リンゴ酸３２１．８　ｇ　（２，４＋ｇｏｌ）を水６０
０ｍ１に溶解し、ベンジルアミン２５７．２　ｇ　（２
，４ｍｏｌ）を内温２０〜４０℃で約３０分かけて滴下
したのち、内温１４０〜１４５℃で水を留去しながら４
時間撹拌した。

引き続いてＭＩＢＫ　３００ｍ１を約１時間かけて滴下
し、さらに内温１２５〜１３０℃で２時間、水分離器を
用いて水を除きながら撹拌した。そののち、さらにＭＩ
ＢＫ　４５０ｍ１を滴下後、撹拌下に内温を一１５℃ま
で冷却して晶析を行ない、結晶を濾取、真空乾燥し、純
度９７％のＮ−ベンジルリンゴ酸イミドの結晶３３０．
１　ｇをえた。収率は６５％、１．ｐ。

１１１〜１１４℃であった。

実施例６ リンゴ酸２６．８ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸１水
和物３．８ｇを水４０ｍ１に溶解し、ベンジルアミン２
３．６ｇを２０〜５０℃で約３０分かけて滴下し、キシ
レン２００ｍ１を添加した。常圧下、水を共沸分離しな
がら３時間撹拌還流後、旧ＢＫ８ｍｌを添加しさらに２
時間常圧下で水を共沸分離しながら還流下に撹拌した。

そののちの処理は実施例４に準じて行ない目的物３３．
２ｇをえた。収率は８１％、Ｉｌ、１１１．１１３〜１
１５℃であった。

［発明の効果］ 本発明の方法によればリンゴ酸とベンジルアミンの塩が
析出固化することかないため、操作性よくイミド化反応
を実施することができる。

また有機溶剤として非極性溶剤に極性溶剤を添加して用
いること、および（または）酸触媒を添加することによ
り反応速度が向上し、生産性よく、高純度のトベンジル
リンゴ酸イミドを経済的に製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　Ｎ−ベンジルリンゴ酸イミドの製造において、リン
   ゴ酸モノベンジルアミン塩またはリンゴ酸とベンジルア
   ミンの水溶液を加熱し、閉環イミド化させることを特徴
   とするＮ−ベンジルリンゴ酸イミドの製造法。 ２　リンゴ酸モノベンジルアミン塩またはリンゴ酸とベ
   ンジルアミンの水溶液を有機溶剤の存在下に加熱し、閉
   環イミド化させる請求項１記載の製造法。 ３　酸触媒を添加して反応することを特徴とする請求項
   １または２記載の製造法。 ４　有機溶剤として、非極性溶剤または非極性溶剤と極
   性溶剤の混合物を用いることを特徴とする請求項２また
   は３記載の製造法。 ５　非極性溶剤がベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
   ロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、シクロヘキサン
   、ｎ−ヘキサンから選ばれた１種または２種以上の混合
   物であり、極性溶剤がジメチルスルホキシド、ジメチル
   アセトアミド、ジメチルホルムアミド、スルホラン、メ
   チルイソブチルケトン、ヘキサメチルホスホロアミドか
   ら選ばれた１種または２種以上の混合物である請求項４
   記載の製造法。 ６　リンゴ酸モノベンジルアミン塩またはリンゴ酸とベ
   ンジルアミンの水溶液を、非極性有機溶剤の存在または
   非存在下に加熱して水を除去しながら反応をすすめ、ひ
   き続いてメチルイソブチルケトンを添加して水を除去し
   ながら閉環イミド化を完結させる請求項１、２、または
   ３記載の製造法。