TW201825480A - 用於磁共振照影之新穎高弛緩率釓螯合化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於新穎類別之高弛緩率細胞外釓螯合錯合物，製備該等化合物之方法及該等化合物作為MRI造影劑之用途。
Description
本發明係關於申請專利範圍中表徵之條項，即係關於基於低分子量核聚胺之新穎高弛緩率釓螯合化合物，製備該等化合物之方法，該等化合物作為MRI造影劑之用途及其於哺乳動物體內之用途。
1. 引言
已批准九種基於釓之造影劑(GBCA)用於臨床使用：釓噴酸二甲葡胺(gadopentetate dimeglumine) (Magnevist®)、釓特酸甲葡胺(gadoterate meglumine) (Dotarem®)、釓特醇(gadoteridol) (ProHance®)、釓二醯胺(Omniscan®)、釓布醇(gadobutrol) (Gadovist®)、釓維塞胺(gadoversetamide) (OptiMARK®)、釓塞酸(gadoxetic acid) (Primovist®)、釓貝酸二甲葡胺(gadobenate dimeglumine) (MultiHance®)及釓磷維塞三鈉(gadofosveset trisodium) (Vasovist®/Ablavar®)。除了釓塞酸、釓貝酸二甲葡胺及釓磷維塞三鈉外，該等GBCA於體內展現嚴格細胞外被動分佈及專門經由腎排泄。 釓塞酸及釓貝酸二甲葡胺展現不同於其他劑之藥物動力學分佈。除細胞外分佈外，其部分經由肝臟吸收及亦排泄。除經典照影可能性(例如，中樞神經系統、血管攝影術、四肢、心臟、頭/臉/頸、腹部及乳房照影)外，此亦允許肝臟照影，歸因於由肝細胞中之該等GBCA之吸收引起之肝薄壁組織增強。 與其他GBCA相反，釓磷維塞三鈉不顯示於體內之被動擴散且殘留於血管空隙中。由可逆結合至HSA(人血清白蛋白)引起之血管中之延長時間允許高解析度MR血管攝影術。 各種GBCA之功效不同，該功效藉由縱向(r1)及橫向(r2)弛緩率給出且依賴於磁場強度、溫度及金屬螯合劑之不同內在因素。影響參數之內在弛緩率主要為直接結合至釓之水分子數(所謂內圈水，q)、內圈水分子之平均滯留時間(tm)、第二水合圈(所謂第二圈水)中之水分子數及滯留時間及旋轉擴散(tr) (Helm L.等人，Future Med Chem. 2010；2：385-396)。就其弛緩率而言，所有可自市面上購得之GBCA係彼此非常相似且衍生自4至7 L mmol-1
s-1
之範圍。 增加GBCA之敏感性之策略經常述於文獻(Caravan P.等人，Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 512-523；Helm等人，Future Med Chem. 2010; 2:385-396；Jacques V. Invest Radiol. 2010;45:613-624)中。策略中之一者為增加內圈水分子(q)，該等水分子直接與螯合物中之釓離子配位。例如AAZTA及基於HOPO之配位體顯示內圈水分子自一增加至二導致弛緩率之顯著增加。增加弛緩率之另一策略為減慢分子之旋轉擴散。所謂翻滾速率(tr，參見引言)描述溶液中分子之翻滾及主要受GBCA之分子尺寸及蛋白質結合影響(Merbach A.S.等人，The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, 2013, ISBN: 978-1-119-99176-2)。 GBCA之另一重要特徵為其錯合物穩定性。GBCA釋放無毒Gd3+
離子之潛力為主要安全問題及特定言之對患有終末期腎臟疾病之患者至關重要。腎源性系統性纖維化(NSF)為與患嚴重腎衰竭之患者暴露於GBCA相關聯之罕見且嚴重症候群。NSF涉及皮膚及許多器官之纖維化變化。2010年，食品與藥品管理局(FDA)公佈用於主要與NSF牽連之四種GBCA之經修訂標記建議，該四種GBCA包括釓二醯胺(Omniscan®)、釓貝酸二甲葡胺(MultiHance®)、釓噴酸二甲葡胺(Magnevist®)及釓維塞胺(OptiMARK®) (Yang L.等人，Radiology. 2012;265:248-253)。初看所有GBCA之穩定性係非常高，但是在直鏈劑與大環劑之間及在直鏈劑之離子與非離子代表之間存在顯著差異。大環GBCA具有最高錯合物穩定性(Frenzel T.等人，Invest Radiol. 2008; 43:817-828)。歸因於風險患者之較好覺悟，近年來使用較低劑量及更廣泛使用大環GBCA，NSF之發病率已下降(Wang Y.等人，Radiology. 2011;260:105-111及Becker S.等人，Nephron Clin Pract
. 2012; 121:c91-c94)。 臨床應用之關鍵問題為活體內穩定性。與熱力學穩定性組合之動力惰性係特定言之與腎源性系統性纖維化(NSF) (q=2螯合物之活體內毒性之最佳預測因子)之風險有關(Merbach A.S.等人，The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, 2013, ISBN: 978-1-119-99176-2，第157至208頁)。q=2之錯合物顯示較q=1化合物弛緩率兩倍增強，但是，不幸地，其具有更低的穩定性(Hermann P.等人，Dalton Trans., 2008, 3027-3047)。2. 先前技術，待解決之問題及其解決方案之描述
於先前技術中描述若干大環化合物。 EP1931673 B1及EP2457914 B1係關於包含短胺基醇鏈之pyDO3A (q=2)、DO3A及DOTA化合物及用於醫學照影之金屬錯合物。 具有高弛緩率之大環鑭系類DO3A及類DOTA之GBCA述於先前技術中。 Ranganathan R.S.等人(Investigative Radiology 1998;33:779-797)研究多聚化對大環釓鼇合物之弛緩率之效應。WO199531444係關於具有增強弛緩率之單聚及多聚化合物。 US 5679810係關於直鏈低聚物聚螯合劑化合物及與其形成之螯合物，其具有交替螯合劑及藉由醯胺或酯部分結合在一起之連接部分，及係關於其於診斷照影中之用途。 US 5650133係關於二螯合劑，特定言之藉由含有酯或醯胺鍵之橋連接之具有兩個大環螯合劑基團的化合物，及係關於其金屬螯合物，及係關於其於診斷照影中之用途。 US 8545813 B2係關於用於MRI之造影劑及相關使用方法並描述經由具有各種數目之共價附接至基板之Gd(III)錯合物之點擊化學的MR造影劑。 WO 2012/059576A1係關於基於化學交換依賴性飽和轉移(CEST)之磁共振照影(MRI)之領域。 Aime S.等人(Contrast Media Mol. Imaging 2013, 8 475-486)描述用於活體外細胞標記之釓錯合物之用途。 WO2006/002873係關於診斷照影之領域及係關於具有高弛緩率之新穎造影劑。 Zhao G.等人(Inorganica Chimica Acta 406, (2013), 146-152)描述兩種作為具有高弛緩率之造影劑之多核釓大環錯合物。 Zhang W.等人(Z. Anorg. Allg. Chem. 2015, 641, (3-4), 578-585)描述用於MRI之具有高弛緩率之四核釓大環錯合物。 Alexander V.等人(Inorg. Chem. 2005, 44, 9434-9443)描述四核釓錯合物之合成及弛緩率研究。 WO 97/32862 A1描述作為磁共振照影劑之釓聚螯合劑，其將螯合劑之至少兩個單元連接至目標載體結構(如例如，蛋白質、胺基酸或勝肽)之胺基。 US 2007/202047係關於用於磁共振照影之釓螯合化合物，其係源自選自1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)及二伸乙基三胺五乙酸(DTPA)之螯合分子，其中該螯合分子之羧基中之至少一者與胺反應。 具有較高弛緩率之GBCA一方面提供顯著劑量減低之機會及另一方面提供於使用標準劑量之許多疾病之MRI檢查中之增加的敏感性(Giesel FL.等人，Eur Radiol 2010, 20: 2461-2474)。 然而，對提供於磁共振照影中一般使用之GBCA存在未滿足之醫療需求，其： -展現高弛緩率， -顯示有利藥物動力學分佈， -經完全排泄， -係化學穩定， -展現高水溶性， -提供顯著劑量減低之潛力，且 -適用於不同身體區域之照影。 申請專利當時之技術水平未描述如本文所定義之本發明之通式(I)之特定高弛緩率細胞外釓螯合化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物，其等如本文所述及所定義，及如下文中所指作「本發明化合物」。 現已發現本發明之該等化合物具有出人意料且有利性質及此構成本發明之基礎。 特定言之，已發現本發明之該等化合物展現高弛緩率、有利藥物動力學分佈、完全排泄、高穩定性、高溶解度、顯著劑量減低之潛力及全身照影之潛力之平衡分佈，及其因此可用作用於磁共振照影(MRI)之造影劑。
本發明描述新穎類別之高弛緩率細胞外釓螯合錯合物、其製備方法及其作為MRI造影劑之用途。 根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，(I)， 其中： R1
彼此獨立地表示氫原子或甲基； R2
彼此獨立地表示選自以下之基團：C1
-C6
-烷基、C3
-C6
-環烷基、C2
-C6
-羥基烷基、(C1
-C3
-烷氧基)-(C2
-C4
-烷基)-、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基、氧雜環丁烷-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基及苯基， 其中該C1
-C6
-烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次：C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次：C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。 定義 術語「經取代之」意指在指定原子或基團上之一或多個氫原子經選擇之指示基團置換，只要不超過現有情況下指定原子之正常價。取代基及/或變量之組合係許可的。 術語「視情況經取代」意指取代基之數目可等於或不同於零。 當根據本發明之化合物中之基團經取代時，除非另有指明，否則該等基團可經取代基單取代或多取代。於本發明之範圍內，重複出現之所有基團之含義係彼此獨立。根據本發明之化合物中之基團可經一個、兩個或三個相同或不同取代基，特定言之經一個取代基取代。 複合取代基應由一個以上部分組成，例如，(C1
-C3
-烷氧基)-(C2
-C6
-烷基)-，給定部分之位置可為在該複合取代基之任何適宜位置，即，該C1
-C3
-烷氧基部分可連接至該(C1
-C3
-烷氧基)-(C2
-C6
-烷基)-基團之C2
-C6
-烷基部分之任何碳原子。在此複合取代基之開始或末端之連字元指示該複合取代基至分子其餘部分之連接點。 當於說明書中使用時，術語「包括」包含「由…組成」。 若於本文內任何條項係指作「如本文中所提及」，則其意指其可於本文中任何地方提及。 如本文中所提及之術語具有下列含義： 術語「鹵素原子」意指氟、氯、溴或碘原子，特定言之氟、氯或溴原子。 術語「C1
-C6
-烷基」意指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1
-C4
-烷基」)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，更特定言之1、2或3個碳原子(「C1
-C3
-烷基」)，例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基。 術語「C1
-C3
-鹵烷基」意指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1
-C3
-烷基」係如以上所定義，且其中氫原子中之一或多者經鹵素原子相同或不同地置換。特定言之，該鹵素原子為氟原子。該C1
-C3
-鹵烷基為(例如)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。 術語「C2
-C6
-羥基烷基」意指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C2
-C6
-烷基」係如以上所定義，且其中1、2或3個氫原子經羥基置換，例如，2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙-2-基、1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基。 術語「C1
-C3
-烷氧基」意指式(C1
-C3
-烷基)-O-之直鏈或分支鏈飽和單價基，其中術語「C1
-C3
-烷基」係如以上所定義，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。 術語「C3
-C6
-環烷基」意指含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環或雙環烴環(「C3
-C6
-環烷基」)。該C3
-C6
-環烷基為(例如)單環烴環，例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 如本文中所用之術語「C1
-C6
」，例如，於定義「C1
-C6
-烷基」之情況下意指具有1至6個有限數目之碳原子，即，1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。 另外，如本文中所用，如本文中所用之術語「C3
-C6
」，例如，於定義「C3
-C6
-環烷基」之情況下意指具有3至6個有限數目之碳原子，即，3、4、5或6個碳原子之環烷基。 當給定值之範圍時，該範圍涵蓋該範圍內之各值及子範圍。 例如： 「C1
-C6
」涵蓋C1
、C2
、C3
、C4
、C5
、C6
、C1
-C6
、C1
-C5
、C1
-C4
、C1
-C3
、C1
-C2
、C2
-C6
、C2
-C5
、C2
-C4
、C2
-C3
、C3
-C6
、C3
-C5
、C3
-C4
、C4
-C6
、C4
-C5
及C5
-C6
； 「C1
-C4
」涵蓋C1
、C2
、C3
、C4
、C1
-C4
、C1
-C3
、C1
-C2
、C2
-C4
、C2
-C3
及C3
-C4
； 「C1
-C3
」涵蓋C1
、C2
、C3
、C1
-C3
、C1
-C2
及C2
-C3
； 「C2
-C6
」涵蓋C2
、C3
、C4
、C5
、C6
、C2
-C6
、C2
-C5
、C2
-C4
、 C2
-C3
、C3
-C6
、C3
-C5
、C3
-C4
、C4
-C6
、C4
-C5
及C5
-C6
； 「C3
-C6
」涵蓋C3
、C4
、C5
、C6
、C3
-C6
、C3
-C5
、C3
-C4
、C4
-C6
、C4
-C5
及C5
-C6
。 本發明化合物可含有一或多個不對稱中心，其取決於所需各種取代基之位置及性質。不對稱碳原子可以(R)或(S)構型存在，其可導致於單一不對稱中心之情況下之外消旋混合物及於多個不對稱中心之情況下之非對映異構體混合物。於某些情況下，不對稱亦可存在，歸因於繞給定鍵(例如，鄰近特定化合物之兩個經取代之芳環之中心鍵)之旋轉受限。 較佳化合物為產生更所需生物活性之其等。本發明化合物之經分離、經純化或部分純化異構體及立體異構體或外消旋體或非對映異構體混合物亦包含於本發明之範圍內。此等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術完成。 可根據習知方法，例如，藉由使用光學活性酸或鹼之非對映異構鹽之形成或共價非對映異構體之形成，來解析外消旋混合物之獲得光學異構體。適宜酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。可根據非對映異構體之混合物之物理及/或化學差異藉由此項技術中已知之方法(例如，藉由層析法或分步結晶)將其分離成其個別非對應異構體。然後將光學活性鹼或酸自分離之非對映異構鹽解放。用於分離光學異構體之一不同方法涉及有或無習知衍生化下使用對掌性層析(例如，對掌性HPLC管柱)，經最佳選擇以最大限度地分離對映異構體。適宜對掌性HPLC管柱係尤其由Daicel (例如Chiracel OD及Chiracel OJ等)製造的，所有常規可選擇。有或無衍生化下之酵素分離亦係有用的。本發明之光學活性化合物同樣可藉由利用光學活性起始物質之對掌性合成獲得。 為限制彼此不同類型之異構體，可參考IUPAC規則E部分(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。 本發明包括作為單一立體異構體或作為以任何比例之該等立體異構體(例如，R-或S-異構體或E-或Z-異構體)之任何混合物之本發明化合物的所有可能立體異構體。本發明化合物之單一立體異構體(例如，單一對映異構體或單一非對映異構體)之單離可藉由任何合適的申請專利當時之技術水平方法(諸如層析法，尤其例如，對掌性層析)達成。 另外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其經定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包含所有此等可能N-氧化物。 本發明亦係關於如本文所揭示之化合物之有用形式，諸如代謝產物、水合物、溶劑化物、鹽，特定言之，醫藥上可接受之鹽及共沉澱物。 本發明化合物可以水合物或以溶劑化物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑，特定言之，水、甲醇或乙醇(例如)作為該等化合物之晶格之結構元素。極性溶劑(特定言之，水)之量可以化學計量或非化學計量比存在。於化學計量溶劑化物(例如，水合物)之情況下，半-、(半-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑化物或水合物各自係可能的。本發明包含所有此等水合物或溶劑化物。 另外，本發明化合物可以鹽形式存在。該鹽可為無機或有機加成鹽，特定言之，藥房中通常使用之任何醫藥上可接受之無機或有機加成鹽。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機或有機酸加成鹽。例如，參見S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，J. Pharm. Sci.1977
, 66, 1-19。尤其中性鹽之製備述於US 5,560,903中。 根據本發明之化合物之醫藥上可接受之鹽包括礦物酸及羧酸之鹽，例如(但不限於此)，鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、天冬胺酸及麩胺酸之鹽。 熟習此項技術者將進一步認識到可藉由該等化合物與適宜無機或有機酸經由許多已知方法中之任一者之反應製備本發明化合物之酸加成鹽。 本發明包含呈單一鹽或呈以任何比率之該等鹽之任何混合物之本發明化合物的所有可能鹽。 於本文中，特定言之於用於合成本發明之中間體及實例之實驗部分中，當化合物以與相應鹼或酸之鹽形式提及時，如藉由各自製備及/或純化方法獲得之該鹽形式之精確化學計量組成於大多數情況下係未知的。 此類似適用於藉由所描述之製備及/或純化方法呈具有(若定義)未知化學計量組成之溶劑化物(諸如水合物)獲得之合成中間體或實例化合物或其鹽之情況。 根據第一態樣之第二實施例，本發明涵蓋以上通式(I)化合物，其中： R1
表示氫原子； R2
表示選自以下之基團： C1
-C6
-烷基、C3
-C6
-環烷基、C2
-C4
-羥基烷基、(C1
-C3
-烷氧基)-(C2
-C4
-烷基)-、氧雜環丁烷-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基及苯基， 其中該C1
-C6
-烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。 根據第一態樣之第三實施例，本發明涵蓋以上通式(I)化合物，其中： R1
表示氫原子； R2
表示選自以下之基團： C1
-C6
-烷基、C3
-C6
-環烷基、(C1
-C3
-烷氧基)-(C2
-C4
-烷基)-及苯基， 其中該C1
-C6
-烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。 根據第一態樣之第四實施例，本發明涵蓋以上通式(I)化合物，其中： R1
表示氫原子； R2
表示選自以下之基團： C1
-C4
-烷基、C3
-C5
-環烷基、(C1
-C2
-烷氧基)-(C2
-C3
-烷基)-及苯基， 其中該C1
-C4
-烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。 根據第一態樣之第五實施例，本發明涵蓋以上通式(I)化合物，其中： R1
表示氫原子； R2
表示選自以下之基團： 甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、苄基、環丙基、環戊基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基及苯基， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。 於上述態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R1
彼此獨立地表示氫原子或甲基。 於上述態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R1
表示氫原子。 於上述態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R2
彼此獨立地表示選自以下之基團： C1
-C6
-烷基、C3
-C6
-環烷基、C2
-C6
-羥基烷基、(C1
-C3
-烷氧基)-(C2
-C4
-烷基)-、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基、氧雜環丁烷-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基及苯基， 其中該C1
-C6
-烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基。 於上述態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R2
表示選自以下之基團： C1
-C6
-烷基、C3
-C6
-環烷基、C2
-C4
-羥基烷基、(C1
-C3
-烷氧基)-(C2
-C4
-烷基)-、氧雜環丁烷-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基及苯基， 其中該C1
-C6
-烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基。 於上述態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R2
表示選自以下之基團： C1
-C6
-烷基、C3
-C6
-環烷基、(C1
-C3
-烷氧基)-(C2
-C4
-烷基)-及苯基， 其中該C1
-C6
-烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基。 於上述態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R2
表示選自以下之基團： C1
-C4
-烷基、C3
-C5
-環烷基、(C1
-C2
-烷氧基)-(C2
-C3
-烷基)-及苯基， 其中該C1
-C4
-烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次： C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基及C1
-C3
-烷氧基。 於上述態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R2
表示選自以下之基團： 甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、苄基、環丙基、環戊基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基及苯基。 應瞭解本發明亦係關於上述實施例之任何組合。 第一態樣之另一實施例為選自由以下組成之群之式(I)化合物： [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二甲基-8,8-雙({[(甲基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二乙基-8,8-雙({[(乙基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， {4,10-雙(羧根基甲基)-7-[15-(2-甲氧基乙基)-10,10-雙[({[(2-甲氧基乙基){[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基]乙醯基}胺基)甲基]-7,13,16-三側氧基-5-{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}-2-氧雜-5,8,12,15-四氮雜十七烷-17-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}乙酸四釓， {4,10-雙(羧根基甲基)-7-[16-(2-乙氧基乙基)-11,11-雙[({[(2-乙氧基乙基){[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基]乙醯基}胺基)甲基]-8,14,17-三側氧基-6-{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}-3-氧雜-6,9,13,16-四氮雜十八烷-18-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}乙酸四釓， [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二異丙基-8,8-雙({[(異丙基-{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， {4,10-雙(羧根基甲基)-7-[3-異丁基-8,8-雙({[(異丁基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-15-甲基-2,5,11-三側氧基-13-{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}-3,6,10,13-四氮雜十六-1-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}乙酸四釓， [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二環丙基-8,8-雙({[(環丙基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二環戊基-8,8-雙({[(環戊基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{2,5,11,14-四側氧基-3,13-二苯基-8,8-雙({[(苯基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-乙酸四釓，及 [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二苄基-8,8-雙({[(苄基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。 根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包括如本文實驗部分中所述之步驟。 根據另一態樣，本發明涵蓋用於製備以上通式(I)化合物之中間體化合物。 特定言之，本發明涵蓋通式(VI)之中間體化合物：其中，R2
係如針對以上通式(I)化合物所定義。 特定言之，本發明涵蓋通式(VII)之中間體化合物：其中，R2
係如針對以上通式(I)化合物所定義。 特定言之，本發明涵蓋通式(VIII)之中間體化合物：其中，R2
係如針對以上通式(I)化合物所定義，且LG表示活性離去基團(諸如例如，4-硝基苯酚)或如針對用於合成以下通式(I)化合物所定義之基團，該化合物用於製備如以上所定義之通式(I)化合物。 根據另一態樣，本發明涵蓋該等中間體化合物用於製備如以上所定義之通式(I)化合物之用途。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(VI)之中間體化合物之用途：其中，R2
係如針對以上通式(I)化合物所定義，其用於製備如以上所定義之通式(I)化合物。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(VII)之中間體化合物之用途：其中，R2
係如針對以上通式(I)化合物所定義，其用於製備如以上所定義之通式(I)化合物。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(VIII)之中間體化合物之用途：其中，R2
係如針對以上通式(I)化合物所定義，且LG表示活性離去基團(諸如例如，4-硝基苯酚)或如針對用於合成以下通式(I)化合物所定義之基團，該化合物用於製備如以上所定義之通式(I)化合物。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(IX)之中間體化合物之用途：其中，R1
係如針對以上通式(I)化合物所定義，其用於製備如以上所定義之通式(I)化合物。 仍更特定言之，本發明涵蓋於以下本文之實例部分中揭示之中間體化合物。 本發明之另一態樣為通式(I)化合物用於診斷照影之用途。 較佳地，使用磁共振照影(MRI)進行本發明化合物於診斷中之用途。 本發明之另一態樣為通式(I)化合物，其用於診斷照影中。 本發明之另一態樣為通式(I)化合物，其用於磁共振照影(MRI)中。 本發明亦包含用於製造診斷劑之通式(I)化合物。 本發明之另一態樣為通式(I)化合物或其混合物用於製造診斷劑之用途。 本發明之另一態樣為通式(I)化合物或其混合物用於製造用於磁共振照影(MRI)之診斷劑之用途。 本發明之另一態樣為對患者之身體組織照影之方法，其包括對該患者投與含於醫藥上可接受之載劑中之有效量之一或多種通式(I)化合物，並使該患者接受NMR斷層攝影之步驟。此方法述於US 5,560,903中。 對於製造(例如)對人類或動物個體投與之診斷劑，將方便地調配通式(I)化合物或混合物連同醫藥載劑或賦形劑。本發明之造影介質可方便地包含醫藥調配物助劑，例如，穩定劑、抗氧化劑、pH調節劑、香料等。亦以此項技術中已知方式製備根據本發明之診斷介質，參見US 5,560,903。可調配其用於非經腸或經腸投與或用於直接投與至體腔。例如，非經腸調配物包含0.0001至5 mmol釓/kg體重，尤其0.005至0.5 mmol釓/kg體重之劑量之根據本發明之式(I)化合物的無菌溶液或懸浮液。因此，本發明介質可係於習知醫藥調配物(諸如溶液、懸浮液、分散液、糖漿等)中、於生理上可接受之載劑介質中，較佳地於注射用水中。當調配該造影介質用於非經腸投與時，其將較佳地係等滲或高滲且接近pH 7.4。 於另一態樣中，本發明係關於患者之診斷及健康監測之方法。此方法包括a)對需要此診斷之人類投與本發明化合物以如以上或本文中所述檢測該人類中之化合物，及b)量測自對該人類投與該化合物產生之信號，較佳地藉由磁共振照影(MRI)量測。一般合成
可根據下列反應圖1及2製備根據本發明之化合物。 下述反應圖及程序說明本發明之通式(I)化合物之合成路線且意欲非限制性。對熟習此項技術者顯而易見，可以各種方式修改如反應圖中所例示之轉化順序。反應圖中例示之轉化順序因此意欲非限制性。適宜保護基及其引入與裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如，T.W. Greene及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis
，第三版，Wiley 1999中)。具體實例述於隨後段落中。 如本文中獨自或作為另一基團之部分所採用之術語「胺-保護基」為熟習此項技術者已知或顯然，其係選自但不限於一類保護基，即，胺基甲酸酯、醯胺、醯亞胺、N-烷基胺、N-芳基胺、胺、亞胺、烯胺、硼烷、N-P保護基、N-硫基、N-磺醯基及N-甲矽烷基，及其係選自但不限於教科書Greene及Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第三版，第494至653頁中描述之其等，在此以引用之方式包括其。該「胺-保護基」較佳地為碳化苄氧基(Cbz)、對甲氧基苄羰基(Moz或MeOZ)、第三丁氧羰基(BOC)、9-茀基甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)、對甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、對甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(三苯甲基)、甲氧基苯基二苯基甲基(MMT)或該保護胺基為1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基(苯二甲醯亞胺基)或疊氮基。 如本文中獨自或作為另一基團之部分所採用之術語「羧基-保護基」為熟習此項技術者已知或顯然，其係選自但不限於一類保護基，即，酯、醯胺及肼，及其係選自但不限於教科書Greene及Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第三版，第369至453頁中描述之其等，在此以引用之方式包括其。該「羧基-保護基」較佳地為甲基、乙基、丙基、丁基、第三丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基或4-甲氧基苯基。 本文引用之文件之內容係以引用的方式併入本文中。 反應圖1中描述通式(VI)化合物之製備路線。反應圖 1 反應圖1：通式(VI)化合物之製備路線，其中R2
具有如針對以上通式(I)所給定之含義。 化合物(II)係可自市面上購得或可根據可自公開領域獲得之如可為熟習此項技術者所理解之程序製備。具體實例述於實驗部分。 在鹼(諸如例如，N,N
-二異丙基乙胺)存在下，於諸如例如二氯甲烷之溶劑中，於-70℃至25℃範圍之溫度下，通式(II)化合物與溴乙醯基溴反應，產生通式(III)化合物。 在鹼(諸如例如，碳酸鉀)存在下，於諸如例如乙腈之溶劑中，於25℃至80℃範圍之溫度下，較佳地在60℃下，通式(III)化合物與化合物(IV) 2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三第三丁酯{CAS登記號：122555-91-3；參見B. Jagadish等人，THL 52(17)，2058 - 2061 (2011)}反應，產生通式(V)化合物。 可如教科書Greene及Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第二版中所述達成通式(V)化合物之羧基-保護基之裂解以產生通式(VI)之中間體。例如，藉由於40℃至100℃範圍之溫度下，較佳地在80℃下，溶解並攪拌通式(V)化合物於甲酸中進行脫去保護基，產生通式(VI)化合物。 反應圖2中描述通式(I)化合物之製備路線。反應圖2：通式(I)化合物之製備路線，其中R1
及R2
具有如以上針對通式(I)所給定之含義，且LG表示活性離去基團，諸如例如，4-硝基苯酚。 通式(VI)之中間體與適宜釓(III)化合物或鹽(諸如例如，三氧化釓、三乙酸釓或三乙酸釓之水合物、三氯化釓或三硝酸釓)之錯合為熟習此項技術者所熟知。將通式(VI)之中間體溶解於水中，添加適宜釓(III)化合物後，將所得混合物於室溫至100℃範圍之溫度下攪拌，以提供通式(VII)化合物。例如，將通式(VI)之中間體溶解於水中，添加氧化釓(III)後，將反應混合物在100℃下攪拌，產生通式(VII)化合物。 藉由為熟習此項技術者所熟知及例如由C.A. Montalbetti及V. Falque於Tetrahedron61
(2005)，第10827至10852頁中之詳細描述之方法，可將通式(VII)之中間體轉化成通式(VIII)之活性酯。例如，將通式(VII)之中間體溶解於諸如甲醯胺或THF或其混合物之溶劑中，並在N,N
′-二異丙基碳二醯亞胺之存在下與4-硝基苯酚反應。該反應在-10℃至室溫，較佳地0℃至5℃範圍之溫度下進行，產生活性酯(VIII)。 四胺(IX)或其鹽(例如，CAS登記號：4742-00-1、14302-75-1、69898-47-1、14259-94-0、154074-32-5)與經離去基團(LG)(諸如例如，五氟苯酚、4-硝基苯酚、1-羥基吡咯啶-2,5-二酮、羥基苯并三唑或3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇)活化之通式(VIII)之Gd-錯合物反應，產生通式(I)化合物。於適宜溶劑(諸如例如，二甲亞碸、N,N
-二甲基甲醯胺、吡啶或其混合物)中進行四胺(IX)或其鹽與通式(VIII)之活性Gd-錯合物之反應，視情況地在鹼之存在下進行該反應。適宜鹼為(例如)三烷基胺，諸如例如，三乙胺或N,N
-二異丙基乙胺。該反應在室溫至100℃範圍之溫度下進行，較佳地，該反應在40℃至60℃範圍之溫度下進行。 或者，可藉由通式(VII)之羧酸與通式(IX)之胺之標準醯胺偶聯反應，例如，藉由選擇可由通式(VII)之羧酸原位生成通式(VIII)之活性酯之反應條件，來獲得通式(I)化合物。 根據一實施例，本發明亦係關於製備如以上所定義之通式(I)化合物之方法，該方法包括使通式(VIII)之中間體化合物與通式(IX)之中間體化合物或其鹽反應之步驟：其中R2
係如以上針對通式(I)化合物所定義，且LG表示活性離去基團，諸如例如，4-硝基苯酚，或如以上用於合成通式(I)化合物所定義之基團，其中R1
係如以上針對通式(I)化合物所定義， 從而得到通式(I)化合物：其中R1
及R2
係如以上針對通式(I)化合物所定義。
實驗部分 略語 材料及儀器
用於合成工作之化學品係試劑級品質且如獲得時使用。 用於實驗部分中未描述之合成之所有試劑，係可自市面購得，或為已知化合物或可藉由熟習此項技術者藉由已知方法自已知化合物形成。 分別於CDCl3
、D2
O或DMSO-d6
中量測1
H-NMR光譜(室溫，Bruker Avance 400光譜儀，針對1
H之共振頻率：400.20 MHz或Bruker Avance 300光譜儀，針對1
H之共振頻率：300.13 MHz)。相對於作為外標準(δ = 0 ppm)之(三甲基甲矽烷基)丙酸鈉-d4
(D2
O)或四甲基矽烷(DMSO-d6
)以ppm給出化學位移。 根據本發明之方法製備之化合物及中間體可需純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知及可存在純化相同化合物之若干方法。於一些情況下，純化可係非必須的。於一些情況下，該等化合物可藉由結晶純化。於一些情況下，可使用適宜溶劑將雜質攪拌出來。於一些情況下，該等化合物可藉由層析法，特定言之急驟管柱層析法，使用例如預包裝之矽膠濾筒(例如，Biotage SNAP濾筒KP-Sil®
或KP-NH®
)與Biotage自動純化儀系統(SP4®
或Isolera Four®
)及諸如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度之溶離劑組合進行純化。於一些情況下，該等化合物可藉由製備型HPLC使用(例如)配備有二極體陣列檢測器及/或線上電噴霧離子化質譜儀之Waters自動純化儀與適宜預包裝反相管柱及可含有添加劑(諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)之諸如水及乙腈之梯度之溶離劑組合進行純化。 藉由下列基於HPLC之分析方法分析並表徵實例以測定特徵性滯留時間及質譜：方法 1 ： UPLC
(ACN-HCOOH)： 儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50 x 2.1mm；溶離劑A：水 + 0.1%甲酸，溶離劑B：乙腈；梯度：0至1.6 min 1%至99% B，1.6至2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µl； DAD掃描：210至400 nm；ELSD。方法 2 ： LC-MS
儀器：Agilent 1290 UHPLCMS Tof；管柱：BEH C 18 (Waters) 1.7 µm，50 x 2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.05體積%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈 + 0.05%甲酸；梯度：0至1.7 min 98%至10% A，1.7至2.0 min 10% A，2.0至2.5 min 10%至98% A，流量1.2 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210至400 nm。實例化合物 實例 1 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二甲基 -8,8- 雙 ({[( 甲基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓 實例 1-1 N-( 溴乙醯基 )-N- 甲基甘胺酸第三丁酯 將經攪拌的含於250 ml二氯甲烷中之30.00 g (165.1 mmol，1 eq.) N-甲基甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽(1:1)及44.82 g (346.8 mmol，2.1 eq.)N,N
-二異丙基乙胺之懸浮液冷卻至-70℃。於緩慢添加溶解於70 ml二氯甲烷中之35.67 g (176.7 mmol，1.07 eq.)溴乙醯基溴後，將反應混合物升溫至室溫過夜。將有機層用0.1M鹽酸水溶液、用飽和碳酸氫鈉水溶液及用半飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。經硫酸鈉乾燥後，將溶劑在減壓下蒸發，產生34.62 g (79%，130.1 mmol)標題化合物。 1 H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6
)：δ = 1.36 - 1.47 (m, 9H)，2.80 - 3.08 (m, 3H)，3.94 - 4.47 (m, 4H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 266.1及268.1 (M + H)+
；Rt
= 0.91及0.94 min。實例 1-2 N- 甲基 -N-{[4,7,10- 參 (2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸第三丁酯 向含於175 ml 乙腈中之6.98 g (13.56 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三第三丁酯{CAS號[122555-91-3]；參見B. Jagadish等人，THL 52(17)，2058 - 2061 (2011)}之溶液中添加5.62 g (40.69 mmol，3 eq.)碳酸鉀及3.80g (13.56 mmol，1 eq.) N-(溴乙醯基)-N-甲基甘胺酸第三丁酯(實例1-1)。將所得反應混合物在60℃下攪拌過夜。於過濾後，將溶液在減壓下蒸發至乾。藉由層析法純化殘餘物，產生6.63 g (70%，9.48 mmol)標題化合物。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.38 - 1.50 (m, 36H)，1.90 - 4.00 (m, 29H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 700.5 (M + H)+
；Rt
= 1.01 min。實例 1-3 N- 甲基 -N-{[4,7,10- 參 ( 羧基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 }- 甘胺酸 將12.29 g (17.56 mmol)N-甲基-N-{[4,7,10-參(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸第三丁酯(實例1-2)溶解於300 ml甲酸中。將溶液在80℃下攪拌兩小時。在減壓下蒸發後，將殘餘物溶解於600 ml水中並用二氯甲烷反復洗滌。藉由凍乾法乾燥水層，產生8.04 g (96%，16.90 mmol)標題化合物。 1 H-NMR
(400 MHz, D2
O)：δ = 2.81 - 2.94 (m, 3H)，2.95 - 4.05 (m, 26H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 476.2 (M + H)+
；Rt
= 0.22 min。實例 1-4 2,2',2''-(10-{2-[( 羧基甲基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸釓 將2.03 g (4.28 mmol，1 eq.)N-甲基-N-{[4,7,10-參(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}-甘胺酸(實例1-3)溶解於42 ml水中。添加697.8 mg (1.925 mmol，0.45 eq.)氧化釓(III)並將所得反應混合物在100℃下攪拌7.5小時。於冷卻至室溫後，添加260 mg活性碳及將黑色懸浮液在室溫下攪拌過夜。藉由凍乾法乾燥濾液。將殘餘物溶解於50 ml中及藉由添加Dowex 50 W-X2 (H+
形式)調整pH至2.4。藉由凍乾法單離最終產物，產生2.09 g (78%，3.32 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 630.0 (M + H)+
；Rt
= 0.25及0.28 min。實例 1-5 2,2',2''-[10-(2-{ 甲基 [2-(4- 硝基苯氧基 )-2- 側氧基乙基 ] 胺基 }-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ] 三乙酸釓 將2.09 g (3.32 mmol，1 eq.)2,2',2''-(10-{2-[(羧基甲基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓(實例1-4)及922.0 mg (6.64 mmol，2 eq.) 4-硝基苯酚溶解於6 ml甲醯胺及4 ml THF中。將溶液冷卻至0℃及緩慢添加溶解於280 µl THF中之628.0 mg (4.98 mmol，1.5 eq.)N,N
′-二異丙基碳二醯亞胺。將所得反應混合物在0至5℃下攪拌5小時。逐滴添加45 ml THF沉澱所需產物。藉由過濾單離2.47 g (94%，3.13 mmol)標題化合物。LC-MS
(ES+
)：m/z = 752.5 (M + H)+
；Rt
= 0.59及0.62 min。實例 1 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二甲基 -8,8- 雙 ({[( 甲基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓
將30.9 mg (0.111 mmol，1 eq.) 四氯化2,2-雙(胺甲基)丙烷-1,3-二銨 [參見W. Hayes等人，Tetrahedron59
(2003)，7983 - 7996及S. Dutta等人，Inorg. Chem. Communications 13(9)，1074 - 1080 (2010)]溶解於16 mL DMSO中。於添加115.0 mg (0.888 mmol，8 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及1.0 g (1.332 mmol，12 eq.)2,2',2''-[10-(2-{甲基[2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(實例1-5)後，將所得反應混合物攪拌並在50℃下加熱8小時。將冷卻之溶液在減壓下濃縮。在攪拌下將濃縮物倒入過量乙酸乙酯中，過濾掉形成之沉澱並於真空中乾燥。將固體溶解於30 ml 0.01M氫氧化鈉水溶液中及藉由添加1M氫氧化鈉水溶液調整pH至12。在pH = 12下攪拌1小時後，藉由添加1M鹽酸水溶液調整pH至7。將所得溶液過濾，使用1 kDa膜用水超過濾及將最終滯留物凍乾。藉由RP-層析純化粗產物，產生219 mg (77%，0.085 mmol)標題化合物。UPLC
(ACN-HCOOH)：Rt
= 0.39 min。MS
(ES+
)：m/z (z = 2) = 1290.3 (M + H)2+
，m/z (z = 3) = 860.8 (M + H)3+
，m/z (z = 4) = 646.5 (M + H)4+
。實例 2 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二乙基 -8,8- 雙 ({[( 乙基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ]- 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓 實例 2-1 N- 乙基甘胺酸第三丁酯 將溶解於160 ml THF中之31.21 g (160.0 mmol)溴乙酸第三丁酯倒入800 ml 2M乙胺之THF溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸餾掉THF，將殘餘物溶解於二氯甲烷中並將有機層用0.1M氫氧化鈉水溶液洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥及蒸發，產生23.4 g (92%，147.0 mmol)標題化合物。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.11 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.59 (s, 1H), 2.63 (q, 2H), 3.29 (s, 2H) ppm。實例 2-2 N-( 溴乙醯基 )-N- 乙基甘胺酸第三丁酯 根據實例1-1中描述之程序自23.20 g (145.7 mmol，1 eq.)N-乙基甘胺酸第三丁酯(實例2-1)、20.15 g (155.9 mmol，1.07 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及31.47 g (155.9 mmol，1.07 eq.)溴乙醯基溴開始合成該化合物，產生40.6 g (100%，145 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.08 - 1.29 (m, 3H), 1.42 - 1.53 (m, 9H), 3.41 - 3.53 (m, 2H), 3.77- 4.02 (m, 4H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 280.0及282.0 (M + H)+
；Rt
= 1.01 min。實例 2-3 N- 乙基 -N-{[4,7,10- 參 (2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸第三丁酯 根據實例1-2中描述之程序自18.00 g (34.97 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三第三丁酯、14.50 g (104.91 mmol，3 eq.)碳酸鉀及9.80 g (34.97 mmol，1 eq.) N-(溴乙醯基)-N-乙基甘胺酸第三丁酯(實例2-2)開始合成該化合物，產生24.8 g (100%，34.8 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.02 - 1.23 (m, 3H), 1.39 - 1.54 (m, 36H), 1.65 - 4.90 (m, 28H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 714.6 (M + H)+
；Rt
= 1.01 min。實例 2-4 N- 乙基 -N-{[4,7,10- 參 ( 羧基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸 根據實例1-3中描述之程序自含於515 ml甲酸中之24.83 g (34.78 mmol)N-乙基-N-{[4,7,10-參(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸第三丁酯(實例2-3)開始合成該化合物，產生18.33 g (108%，37.44 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, D2
O)：δ = 0.93 - 1.22 (m, 3H)，2.90 - 4.15 (m, 28H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 490.2 (M + H)+
；Rt
= 0.29 min。實例 2-5 2,2',2''-(10-{2-[( 羧基甲基 )( 乙基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸釓 根據實例1-4中描述之程序自17.02 g (34.77 mmol，1 eq.) N-乙基-N-{[4,7,10-參(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸(實例2-4)及5.67 g (15.65 mmol，0.45 eq.)氧化釓(III)開始合成該化合物，產生22.90 g (102%，35.57 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 645.1 (M + H)+
；Rt
= 0.31及0.39 min。實例 2-6 2,2',2''-[10-(2-{ 乙基 [2-(4- 硝基苯氧基 )-2- 側氧基乙基 ] 胺基 }-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ] 三乙酸釓 根據實例1-5中描述之程序自4.25 g (6.60 mmol, 1 eq.)2,2',2''-(10-{2-[(羧基甲基)(乙基)胺基]-2-側氧基乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓(實例2-5)、1.84 g (13.20 mmol，2 eq.) 4-硝基苯酚及1.25 g (9.90 mmol，1.5 eq.)N,N
′-二異丙基碳二醯亞胺開始合成該化合物，產生5.05 g (100%，6.6 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 766.0 (M + H)+
；Rt
= 0.63及0.65 min。實例 2 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二乙基 -8,8- 雙 ({[( 乙基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓
根據實例1中描述之程序自151.5 mg (0.545 mmol，1 eq.) 四氯化2,2-雙(胺甲基)丙烷-1,3-二銨、563.0 mg (4.36 mmol，8 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及5.00 g (6.54 mmol，12 eq.) 2,2',2''-[10-(2-{乙基[2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(實例2-6)開始合成該化合物，產生413 mg (29%，0.16 mmol)。UPLC
(ACN-HCOOH)：Rt
= 0.41 min。MS
(ES+
)：m/z (z = 2) = 1318.0 (M + H)2+
，m/z (z = 3) = 878.9 (M + H)3+
。實例 3 {4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-[15-(2- 甲氧基乙基 )-10,10- 雙 [({[(2- 甲氧基乙基 ){[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 甲基 ]-7,13,16- 三側氧基 -5-{[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 }-2- 氧雜 -5,8,12,15- 四氮雜十七烷 -17- 基 ]-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 } 乙酸四釓 實例 3-1 N-( 溴乙醯基 )-N-(2- 甲氧基乙基 ) 甘胺酸第三丁酯 根據實例1-1中描述之程序自3.73 g (19.71 mmol，1 eq.) N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸第三丁酯[參見J.T. Suh等人，J. Med. Chem. 1985(28), 57 - 66]、2.73 g (21.09 mmol，1.07 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及4.26 g (21.09 mmol，1.07 eq.)溴乙醯基溴開始合成該化合物，產生6.10 g (100%，19.67 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.43 - 1.52 (m, 9H), 3.26 - 3.36 (m, 3H), 3.49 - 3.64 (m, 4H), 3.78 - 4.00 (m, 2H), 4.01 - 4.16 (m, 2H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 310.0及312.0 (M + H)+
；Rt
= 1.04 min。實例 3-2 N-(2- 甲氧基乙基 )-N-{[4,7,10- 參 (2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸第三丁酯 根據實例1-2中描述之程序自4.33 g (8.41 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三第三丁酯、3.49 g (25.24 mmol，3 eq.)碳酸鉀及2.61 g (8.41 mmol，1 eq.)N-(溴乙醯基)-N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸第三丁酯(實例3-1)開始合成該化合物，產生5.81 g (84%，7.04 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.36 - 1.55 (m, 36H)，1.89 - 4.95 (m, 33H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 744.5 (M + H)+
；Rt
= 1.09 min。實例 3-3 N-(2- 甲氧基乙基 )-N-{[4,7,10- 參 ( 羧基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸 根據實例1-3中描述之程序自含於120 ml甲酸中之5.80 g (7.80 mmol) N-(2-甲氧基乙基)-N-{[4,7,10-參(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸第三丁酯(實例3-2)開始合成該化合物，產生4.19 g (93%，7.26 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, D2
O)：δ = 2.70 - 3.98 (m, 31H)，3.99 - 4.07 (m, 2H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 520.2 (M + H)+
；Rt
= 0.32 min。 實例3-4 2,2',2''-(10-{2-[(羧基甲基)(2-甲氧基乙基)胺基]-2-側氧基乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓根據實例1-4中描述之程序自4.19 g (8.07 mmol，1 eq.) N-(2-甲氧基乙基)-N-{[4,7,10-參(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸(實例3-3)及1.32 g (3.63 mmol，0.45 eq.)氧化釓(III)開始合成該化合物，產生5.09 g (84%，6.80 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 675.1 (M + H)+
；Rt
= 0.37及0.42 min。實例 3-5 2,2',2''-[10-(2-{(2- 甲氧基乙基 )[2-(4- 硝基苯氧基 )-2- 側氧基乙基 ] 胺基 }-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ] 三乙酸釓 根據實例1-5中描述之程序自4.57 g (6.78 mmol, 1 eq.) 2,2',2''-(10-{2-[(羧基甲基)(2-甲氧基乙基)胺基]-2-側氧基乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓(實例3-4)、1.89 g (13.57 mmol，2 eq.) 4-硝基苯酚及1.28 g (10.17 mmol，1.5 eq.)N,N
′-二異丙基碳二醯亞胺開始合成該化合物，產生5.26 g (97.5%，6.62 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 796.1 (M + H)+
；Rt
= 0.65及0.67 min。實例 3 {4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-[15-(2- 甲氧基乙基 )-10,10- 雙 [({[(2- 甲氧基乙基 ){[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 甲基 ]-7,13,16- 三側氧基 -5-{[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 }-2- 氧雜 -5,8,12,15- 四氮雜十七烷 -17- 基 ]-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 } 乙酸四釓
根據實例1中描述之程序自169.1 mg (0.61 mmol，1 eq.) 四氯化2,2-雙(胺甲基)丙烷-1,3-二銨、629.0 mg ( 4.86 mmol，8 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及5.80 g (7.30 mmol，12 eq.) 2,2',2''-[10-(2-{(2-甲氧基乙基)[2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(實例3-5)開始合成該化合物，產生462 mg(39%，0.17 mmol)。UPLC
(ACN-HCOOH)：Rt
= 0.44 min。MS
(ES+
)：m/z (z = 2) = 1377.7 (M + H)2+
，m/z (z = 3) = 919.7 (M + H)3+
。實例 4 {4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-[16-(2- 乙氧基乙基 )-11,11- 雙 [({[(2- 乙氧基乙基 ){[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 甲基 ]-8,14,17- 三側氧基 -6-{[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 }-3- 氧雜 -6,9,13,16- 四氮雜十八烷 -18- 基 ]-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 } 乙酸四釓 實例 4-1 N-(2- 乙氧基乙基 ) 甘胺酸第三丁酯 根據實例2-1中描述之程序自8.00 g (89.75 mmol，10 eq.) 2-乙氧基乙胺及1.75 g (8.98 mmol，1 eq.)溴乙酸第三丁酯開始合成該化合物，產生1.84 g (91%，8.15 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.20 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.95 (s, 1H), 2.78 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.50 (q, 2H), 3.53 (t, 2H) ppm。實例 4-2 N-( 溴乙醯基 )-N-(2- 乙氧基乙基 ) 甘胺酸第三丁酯 根據實例1-1中描述之程序自1.80 g (8.86 mmol，1 eq.)N-(2-乙氧基乙基)甘胺酸第三丁酯(實例4-1)、1.23 g (9.47 mmol，1.07 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及1.91 g (9.47 mmol，1.07 eq.)溴乙醯基溴開始合成該化合物，產生2.94 g (102%，9.07 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.13 - 1.21 (m, 3H), 1.43 - 1.51 (m, 9H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.53 - 3.64 (m, 4H), 3.76 - 4.20 (m, 4H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 324.0及326.0 (M + H)+
；Rt
= 1.14 min。實例 4-3 N-(2- 乙氧基乙基 )-N-{[4,7,10- 參 (2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸第三丁酯 根據實例1-2中描述之程序自4.60 g (8.94 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三第三丁酯、3.71 g (26.83 mmol，3 eq.)碳酸鉀及2.90 g (8.94 mmol，1 eq.)N-(溴乙醯基)-N-(2-乙氧基乙基)甘胺酸第三丁酯(實例4-2)開始合成該化合物，產生6.04 g (89%，7.97 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.11 - 1.22 (m, 3H), 1.34 - 1.55 (m, 36H), 1.66 - 5.00 (m, 32H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 758.8 (M + H)+
；Rt
= 1.02 min。實例 4-4 N-(2- 乙氧基乙基 )-N-{[4,7,10- 參 ( 羧基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸 根據實例1-3中描述之程序自含於125 ml甲酸中之6.04 g (7.97 mmol) N-(2-乙氧基乙基)-N-{[4,7,10-參(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸第三丁酯(實例4-3)開始合成該化合物，產物4.49 g (106%，8.41 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, D2
O)：δ = 0.99 -1.09 (m, 3H), 2.64 - 4.45 (m, 32H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 534.2 (M + H)+
；Rt
= 0.41 min。實例 4-5 2,2',2''-(10-{2-[( 羧基甲基 )(2- 乙氧基乙基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸釓 根據實例1-4中描述之程序自4.48 g (8.40 mmol，1 eq.) N-(2-乙氧基乙基)-N-{[4,7,10-參(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸(實例4-4)及1.37 g (3.78 mmol，0.45 eq.)氧化釓(III)開始合成該化合物，產生5.56 g (96%，8.08 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 689.9 (M + H)+
；Rt
= 0.41及0.46 min。 實例4-6 2,2',2''-[10-(2-{(2-乙氧基乙基)[2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓根據實例1-5中描述之程序自4.93 g (7.17 mmol, 1 eq.) 2,2',2''-(10-{2-[(羧基甲基)(2-乙氧基乙基)胺基]-2-側氧基乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓(實例4-5)、2.00 g (14.35 mmol，2 eq.) 4-硝基苯酚及1.36 g (10.76 mmol，1.5 eq.)N,N
′-二異丙基碳二醯亞胺開始合成該化合物，產生5.05 g (87%，6.24 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 810.3 (M + H)+
；Rt
= 0.72及0.74 min。實例 4 {4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-[16-(2- 乙氧基乙基 )-11,11- 雙 [({[(2- 乙氧基乙基 ){[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 甲基 ]-8,14,17- 三側氧基 -6-{[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 }-3- 氧雜 -6,9,13,16- 四氮雜十八烷 -18- 基 ]-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 } 乙酸四釓
根據實例1中描述之程序自158.4 mg (0.57 mmol，1 eq.) 四氯化2,2-雙(胺甲基)丙烷-1,3-二銨、589.0 mg (4.56 mmol，8 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及5.53 g (6.84 mmol，12 eq.) 2,2',2''-[10-(2-{(2-乙氧基乙基)[2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(實例4-6)開始合成該化合物，產生365 mg (23%，0.13 mmol)。UPLC
(ACN-HCOOH)：Rt
= 0.51 min。MS
(ES+
)：m/z (z = 2) = 1406.5 (M + H)2+
，m/z (z = 3) = 938.3 (M + H)3+
。實例 5 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二異丙基 -8,8- 雙 ({[( 異丙基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓 實例 5-1 N- 異丙基 -N-{[4,7,10- 參 (2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸第三丁酯 根據實例1-2中描述之程序自5.05 g (9.81 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三第三丁酯、4.07 g (29.43 mmol，3 eq.)碳酸鉀及2.89 g (9.81 mmol，1 eq.) N-(溴乙醯基)-N-異丙基甘胺酸第三丁酯[參見J. M. Kim等人，Carbohydrate Research298(3)
，173 - 179 (1997)]開始合成該化合物，產生6.83 g (86%，8.44 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.00 - 1.26 (m, 6H), 1.34 - 1.56 (m, 36H), 1.68 - 5.00 (m, 27H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 728.6 (M + H)+
；Rt
= 1.04 min。實例 5-2 N- 異丙基 -N-{[4,7,10- 參 ( 羧基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸 根據實例1-3中描述之程序自含於140 ml甲酸中之6.83 g (9.38 mmol) N-異丙基-N-{[4,7,10-參(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸第三丁酯(實例5-1)開始合成該化合物，產生5.17 g (109%，10.27 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, D2
O)：δ = 0.94 -1.25 (m, 6H)，2.50 - 4.42 (m, 27H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 504.2 (M + H)+
；Rt
= 0.41 min。實例 5-3 2,2',2''-(10-{2-[( 羧基甲基 )( 異丙基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸釓 根據實例1-4中描述之程序自5.17 g (10.27 mmol，1 eq.) N-異丙基-N-{[4,7,10-參(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸(實例5-2)及1.68 g (4.62 mmol，0.45 eq.)氧化釓(III)開始合成該化合物，產生6.16 g (91%，9.36 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 659.1 (M + H)+
；Rt
= 0.39及0.42 min。實例 5-4 2,2',2''-[10-(2-{ 異丙基 [2-(4- 硝基苯氧基 )-2- 側氧基乙基 ] 胺基 }-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ] 三乙酸釓 根據實例1-5中描述之程序自5.63 g (8.56 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(10-{2-[(羧基甲基)(異丙基)胺基]-2-側氧基乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓(實例5-3)、2.38 g (17.12 mmol，2 eq.) 4-硝基苯酚及1.62 g (12.84 mmol，1.5 eq.)N,N
′-二異丙基碳二醯亞胺開始合成該化合物，產生6.26 g (94%，8.04 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 779.4 (M + H)+
；Rt
= 0.63及0.68 min。實例 5 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二異丙基 -8,8- 雙 ({[( 異丙基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓
根據實例1中描述之程序自161.7 mg (0.58 mmol，1 eq.) 四氯化2,2-雙(胺甲基)丙烷-1,3-二銨、752.0 mg (4.65 mmol，8 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及6.80 g (8.72 mmol，12 eq.) 2,2',2''-[10-(2-{異丙基[2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(實例5-4)開始合成該化合物，產生262 mg (17%，0.097 mmol)。UPLC
(ACN-HCOOH)：Rt
= 0.44 min。MS
(ES+
)：m/z (z = 2) = 1347.5 (M + H)2+
，m/z (z = 3) = 897.9 (M + H)3+
。實例 6 {4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-[3- 異丁基 -8,8- 雙 ({[( 異丁基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-15- 甲基 -2,5,11- 三側氧基 -13-{[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 }-3,6,10,13- 四氮雜十六 -1- 基 ]-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 } 乙酸四釓 實例 6-1 N- 異丁基 -N-{[4,7,10- 參 (2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸第三丁酯 根據實例1-2中描述之程序自13.73 g (26.67 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三第三丁酯、11.06 g (80.01 mmol，3 eq.)碳酸鉀及8.22 g (26.67 mmol，1 eq.) N-(溴乙醯基)-N-異丁基甘胺酸第三丁酯[參見U. K. Saha等人，Tetrahedron Letters36(21)
，3635 - 3638 (1995)]開始合成該化合物，產生13.47 g (65%，17.25 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 0.80 - 1.04 (m, 6H), 1.24 - 1.57 (m, 36H), 1.61 - 4.40 (m, 29H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 742.5 (M + H)+
；Rt
= 1.17 min。實例 6-2 N- 異丁基 -N-{[4,7,10- 參 ( 羧基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸 根據實例1-3中描述之程序自含於270 ml甲酸中之13.47 g (18.15 mmol) N-異丁基-N-{[4,7,10-參(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸第三丁酯(實例6-1)開始合成該化合物，產生8.79 g (94%，17.00 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, D2
O)：δ = 0.71 - 0.92 (m, 6H), 1.67 -1.97 (m, 1H), 2.96 - 4.03 (m, 28H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 518.8 (M + H)+
；Rt
= 0.44 min。實例 6-3 2,2',2''-(10-{2-[( 羧基甲基 )( 異丁基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸釓 根據實例1-4中描述之程序自8.79 g (16.98 mmol，1 eq.) N-異丁基-N-{[4,7,10-參(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸(實例6-2)及2.77 g (7.64 mmol，0.45 eq.)氧化釓(III)開始合成該化合物，產生9.62 g (76%，12.89 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 673.1 (M + H)+
；Rt
= 0.43及0.48 min。實例 6-4 2,2',2''-[10-(2-{ 異丁基 [2-(4- 硝基苯氧基 )-2- 側氧基乙基 ] 胺基 }-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ] 三乙酸釓 根據實例1-5中描述之程序自9.12 g (13.57 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(10-{2-[(羧基甲基)(異丁基)胺基]-2-側氧基乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓(實例6-3)、3.78 g (27.15 mmol，2 eq.) 4-硝基苯酚及2.57 g (20.36 mmol，1.5 eq.)N,N
′-二異丙基碳二醯亞胺開始合成該化合物，產生9.67 g (81%，10.98 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 794.3 (M + H)+
；Rt
= 0.74 min。實例 6 {4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-[3- 異丁基 -8,8- 雙 ({[( 異丁基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-15- 甲基 -2,5,11- 三側氧基 -13-{[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 }-3,6,10,13- 四氮雜十六 -1- 基 ]-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 } 乙酸四釓
根據實例1中描述之程序自269.0 mg (0.97 mmol，0.9 eq.) 四氯化2,2-雙(胺甲基)丙烷-1,3-二銨、1.11 g (8.58 mmol, 8 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及10.21 g (12.88 mmol，12 eq.) 2,2',2''-[10-(2-{異丁基[2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(實例6-4)開始合成該化合物，產生674 mg (25%，0.245 mmol)。UPLC
(ACN-HCOOH)：Rt
= 0.54 min。MS
(ES+
)：m/z (z = 2) = 1373.4 (M + H)2+
，m/z (z = 3) = 916.0 (M + H)3+
。實例 7 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二環丙基 -8,8- 雙 ({[( 環丙基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓 實例 7-1 N-( 溴乙醯基 )-N- 環丙基甘胺酸第三丁酯 根據實例1-1中描述之程序自1.98 g (11.56 mmol，1 eq.) N-環丙基甘胺酸第三丁酯[參見J.T. Suh等人，J. Med. Chem.28(1)
，57 - 66 (1985)]、1.60 g (12.37 mmol，1.07 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及2.50 g (12.37 mmol，1.07 eq.)溴乙醯基溴開始合成該化合物，產生3.24 g (96%，11.09 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 0.83 - 1.00 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 2.95 - 3.04 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.16 (s, 2H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 292.3及294.3 (M + H)+
；Rt
= 1.09 min。實例 7-2 N- 環丙基 -N-{[4,7,10- 參 (2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸第三丁酯 根據實例1-2中描述之程序自5.00 g (9.71 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三第三丁酯、4.03 g (29.14 mmol，3 eq.)碳酸鉀及2.84 g (8.41 mmol，1 eq.)N-(溴乙醯基)-N-環丙基甘胺酸第三丁酯(實例7-1)開始合成該化合物，產生6.38 g (91%，8.79 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 0.63 - 1.02 (m, 4H), 1.35 - 1.54 (m, 36H), 1.75 - 4.50 (m, 27H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 726.7 (M + H)+
；Rt
= 0.98 min。實例 7-3 N- 環丙基 -N-{[4,7,10- 參 ( 羧基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸 根據實例1-3中描述之程序自含於132 ml甲酸中之6.38 g (8.79 mmol) N-環丙基-N-{[4,7,10-參(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸第三丁酯(實例7-2)開始合成該化合物，產生4.70 g (107%，9.37 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, D2
O)：δ = 0.67 - 0.88 (m, 4H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 2.88 - 4.31 (m, 26H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 502.2 (M + H)+
；Rt
= 0.34 min。實例 7-4 2,2',2''-(10-{2-[( 羧基甲基 )( 環丙基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸釓 根據實例1-4中描述之程序自4.68 g (9.33 mmol, 1 eq.) N-環丙基-N-{[4,7,10-參(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸(實例7-3)及1.52 g (4.20 mmol，0.45 eq.)氧化釓(III)合成該化合物，產生5.46 g (89%，8.33 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 657.1 (M + H)+
；Rt
= 0.41 min。實例 7-5 2,2',2''-[10-(2-{ 環丙基 [2-(4- 硝基苯氧基 )-2- 側氧基乙基 ] 胺基 }-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ] 三乙酸釓 根據實例1-5中描述之程序自4.95 g (7.55 mmol，1 eq.)2,2',2''-(10-{2-[(羧基甲基)(環丙基)胺基]-2-側氧基乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓(實例7-4)、2.10 g (15.10 mmol，2 eq.) 4-硝基苯酚及1.43 g (11.32 mmol，1.5 eq.)N,N
′-二異丙基碳二醯亞胺開始合成該化合物，產生5.76 g (98%，7.41 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 778.0 (M + H)+
；Rt
= 0.66 min。實例 7 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二環丙基 -8,8- 雙 ({[( 環丙基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓
根據實例1中描述之程序自188.2 mg (0.68 mmol，1 eq.) 四氯化2,2-雙(胺甲基)丙烷-1,3-二銨、700.0 mg (5.42 mmol，8 eq.)N,N
-二異丙乙胺及6.31 g (8.12 mmol，12 eq.) 2,2',2''-[10-(2-{環丙基[2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(實例7-5)開始合成該化合物，產生627 mg (35%，0.234 mmol)。UPLC
(ACN-HCOOH)：Rt
= 0.44 min。MS
(ES+
)：m/z (z = 2) = 1343.4 (M + H)2+
，m/z (z = 3) = 895.8 (M + H)3+
。實例 8 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二環戊基 -8,8- 雙 ({[( 環戊基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓 實例 8-1 N-( 溴乙醯基 )-N- 環戊基甘胺酸第三丁酯 根據實例1-1中描述之程序自5.24 g (26.29 mmol，1 eq.) N-環戊基甘胺酸第三丁酯[參見J.T. Suh等人，J. Med. Chem.28(1)
，57 - 66 (1985)]、3.64 g (28.13 mmol，1.07 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及5.68 g (28.13 mmol，1.07 eq.)溴乙醯基溴開始合成該化合物，產生8.40 g (89%，23.61 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.21 - 2.12 (m, 17H), 3.73 - 3.86 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.14 - 4.87 (m, 1H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 320.1及322.1 (M + H)+
；Rt
= 1.25 min。實例 8-2 N- 環戊基 -N-{[4,7,10- 參 (2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸第三丁酯 根據實例1-2中描述之程序自8.07 g (15.68 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三第三丁酯、6.50 g (47.03 mmol，3 eq.)碳酸鉀及5.02 g (15.68 mmol，1 eq.)N-(溴乙醯基)-N-環戊基甘胺酸第三丁酯(實例8-1)開始合成該化合物，產生8.95 g (76%，11.87 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.33 - 1.51 (m, 36H), 1.55 - 5.00 (m, 35H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 754.5 (M + H)+
；Rt
= 1.15 min。實例 8-3 N- 環戊基 -N-{[4,7,10- 參 ( 羧基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸 根據實例1-3中描述之程序自含於180 ml甲酸中之8.94 g (11.86 mmol) N-環戊基-N-{[4,7,10-參(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸第三丁酯(實例8-2)開始合成該化合物，產生6.20 g (74%，8.78 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 530.2 (M + H)+
；Rt
= 0.40及0.46 min。實例 8-4 2,2',2''-(10-{2-[( 羧基甲基 )( 環戊基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸釓 根據實例1-4中描述之程序自6.20 g (11.71 mmol, 1 eq.) N-環戊基-N-{[4,7,10-參(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸(實例8-3)及1.91 g (5.27 mmol，0.45 eq.)氧化釓(III)開始合成該化合物，產生7.21 g (90%，10.54 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 685.0 (M + H)+
；Rt
= 0.44及0.50 min。實例 8-5 2,2',2''-[10-(2-{ 環戊基 [2-(4- 硝基苯氧基 )-2- 側氧基乙基 ] 胺基 }-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ] 三乙酸釓 根據實例1-5中描述之程序自6.70 g (9.80 mmol, 1 eq.) 2,2',2''-(10-{2-[(羧基甲基)(環戊基)胺基]-2-側氧基乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓(實例8-4)、2.73 g (19.60 mmol，2 eq.) 4-硝基苯酚及1.86 g (14.70 mmol，1.5 eq.)N,N
’-二異丙基碳二醯亞胺開始合成該化合物，產生7.08 g (90%，8.79 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 806.1 (M + H)+
；Rt
= 0.71及0.77 min。實例 8 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二環戊基 -8,8- 雙 ({[( 環戊基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓
根據實例1中描述之程序自130.4 mg (0.47 mmol，0.6 eq.) 四氯化2,2-雙(胺甲基)丙烷-1,3-二銨、808.0 mg (6.25 mmol，8 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及7.55 g (9.38 mmol，12 eq.) 2,2',2''-[10-(2-{環戊基[2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(實例8-5)開始合成該化合物，產生222 mg (17%，0.08 mmol)。UPLC
(ACN-HCOOH)：Rt
= 0.56 min。MS
(ES+
)：m/z (z = 2) = 1400.0 (M + H)2+
，m/z (z = 3) = 933.0 (M + H)3+
。實例 9 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{2,5,11,14- 四側氧基 -3,13- 二苯基 -8,8- 雙 ({[( 苯基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]- 乙酸四釓 實例 9-1 N- 苯基 -N-{[4,7,10- 參 (2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸第三丁酯 根據實例1-2中描述之程序自9.00 g (17.49 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三第三丁酯、7.25 g (52.46 mmol，3 eq.)碳酸鉀及5.74 g (17.49 mmol，1 eq.) N-(溴乙醯基)-N-苯基甘胺酸第三丁酯[參見C. Roy等人，Organic Letters15(9)
，2246 - 2249 (2013)]開始合成該化合物，產生7.74 g (58%，10.16 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.30 - 1.64 (m, 36H), 1.67 - 4.78 (m, 26H), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 7.36 - 7.46 (m, 3H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 763.5 (M + H)+
；Rt
= 1.11 min。實例 9-2 N- 苯基 -N-{[4,7,10- 參 ( 羧基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸 根據實例1-3中描述之程序自含於144 ml甲酸中之7.20 g (9.45 mmol) N-苯基-N-{[4,7,10-參(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸第三丁酯(實例9-1)開始合成該化合物，產生5.54 g (109%，10.31 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, D2
O)：δ = 2.65 - 4.42 (m, 26H)，7.12 - 7.59 (m, 5H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 538.2 (M + H)+
；Rt
= 0.45 min。實例 9-3 2,2',2''-(10-{2-[( 羧基甲基 )( 苯基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸釓 根據實例1-4中描述之程序自5.54 g (10.31 mmol，1 eq.) N-苯基-N-{[4,7,10-參(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸(實例9-2)及1.68 g (4.64 mmol，0.45 eq.)氧化釓(III)開始合成該化合物，產生7.10 g (100%，10.26 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 693.1 (M + H)+
；Rt
= 0.51 min。實例 9-4 2,2',2''-[10-(2-{[2-(4- 硝基苯氧基 )-2- 側氧基乙基 ]( 苯基 ) 胺基 }-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ] 三乙酸釓 根據實例1-5中描述之程序自3.93 g (5.68 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(10-{2-[(羧基甲基)(苯基)胺基]-2-側氧基乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓(實例9-3)、1.58 g (11.36 mmol，2 eq.) 4-硝基苯酚及1.08 g (8.52 mmol，1.5 eq.)N,N
′-二異丙基碳二醯亞胺開始合成該化合物，產生4.06 g (88%，4.99 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 814.3 (M + H)+
；Rt
= 0.77 min。實例 9 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{2,5,11,14- 四側氧基 -3,13- 二苯基 -8,8- 雙 ({[( 苯基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]- 乙酸四釓
根據實例1中描述之程序自129.4 mg (0.47 mmol，1 eq.)四氯化2,2-雙(胺甲基)丙烷-1,3-二銨、481.0 mg ( 3.72 mmol，8 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及4.54 g (5.59 mmol，12 eq.) 2,2',2''-[10-(2-{[2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基](苯基)胺基}-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(實例9-4)開始合成該化合物，產生663 mg (50%，0.23 mmol)。UPLC
(ACN-HCOOH)：Rt
= 0.61 min。MS
(ES+
)：m/z (z = 2) = 1415.0 (M + H)2+
，m/z (z = 3) = 944.4 (M + H)3+
。實例 10 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二苄基 -8,8- 雙 ({[( 苄基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓 實例 10-1 N- 苄基 -N-{[4,7,10- 參 (2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸第三丁酯 根據實例1-2中描述之程序自16.00 g (31.09 mmol，1 eq.) 2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三第三丁酯、12.89 g (93.26 mmol，3 eq.)碳酸鉀及10.64 g (31.09 mmol，1 eq.) N-苄基-N-(溴乙醯基)甘胺酸第三丁酯[參見U. Saha等人，THL36(21)
，3635 - 3638 (1995)]開始合成該化合物，產生19.32 g (80%，4.9 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, CDCl3
)：δ = 1.29 - 1.61 (m, 36H), 1.77 - 5.14 (m, 28H), 7.12 - 7.40 (m, 5H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 776.6 (M + H)+
；Rt
= 1.11 min。實例 10-2 N- 苄基 -N-{[4,7,10- 參 ( 羧基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 甘胺酸 根據實例1-3中描述之程序自含於376 ml甲酸中之18.80 g (24.23 mmol) N-苄基-N-{[4,7,10-參(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸第三丁酯(實例10-1)合成該化合物，產生14.14 g (106%，25.63 mmol)。 1 H-NMR
(400 MHz, D2
O)：δ = 2.80 - 4.19 (m, 26H), 4.44 - 4.58 (m, 2H), 7.12 - 7.45 (m, 5H) ppm。LC-MS
(ES+
)：m/z = 552.2 (M + H)+
；Rt
= 0.49 min。實例 10-3 2,2',2''-(10-{2-[ 苄基 ( 羧基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸釓 根據實例1-4中描述之程序自14.10 g (25.56 mmol，1 eq.) N-苄基-N-{[4,7,10-參(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}甘胺酸(實例10-2)及4.17 g (11.50 mmol，0.45 eq.)氧化釓(III)開始合成該化合物，產生17.05 g (85%，21.74 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 707.1 (M + H)+
；Rt
= 0.45及0.53 min。實例 10-4 2,2',2''-[10-(2-{ 苄基 [2-(4- 硝基苯氧基 )-2- 側氧基乙基 ] 胺基 }-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ] 三乙酸釓 根據實例1-5中描述之程序自6.50 g (9.21 mmol, 1 eq.) 2,2',2''-(10-{2-[苄基(羧基甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓(實例10-3)、2.56 g (18.42 mmol，2 eq.) 4-硝基苯酚及1.74 g (13.81 mmol，1.5 eq.)N,N
′-二異丙基碳二醯亞胺開始合成該化合物，產生6.42 g (84%，7.76 mmol)。LC-MS
(ES+
)：m/z = 828.2 (M + H)+
；Rt
= 0.78 min。實例 10 [4,10- 雙 ( 羧根基甲基 )-7-{3,13- 二苄基 -8,8- 雙 ({[( 苄基 {[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 胺基 ) 乙醯基 ] 胺基 } 甲基 )-2,5,11,14- 四側氧基 -15-[4,7,10- 參 ( 羧根基甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ]-3,6,10,13- 四氮雜十五烷 -1- 基 }-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸四釓
根據實例1中描述之程序自191.9 mg (0.69 mmol，1 eq.) 四氯化2,2-雙(胺甲基)丙烷-1,3-二銨、714.0 mg (5.52 mmol，8 eq.)N,N
-二異丙基乙胺及6.85 g (8.28 mmol，12 eq.) 2,2',2''-[10-(2-{苄基[2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(實例10-4)開始合成該化合物，產生738 mg (35%，0.24 mmol)。UPLC
(ACN-HCOOH)：Rt
= 0.61 min。MS
(ES+
)：m/z (z = 2) = 1442.6 (M + H)2+
，m/z (z = 3) = 961.9 (M + H)3+
。參考化合物 1
Gadovist® (釓布醇，Bayer AG，德國勒沃庫森)參考化合物 2
Magnevist® (釓噴酸二甲葡胺，Bayer AG，德國勒沃庫森)參考化合物 3
Primovist® (釓塞酸二鈉，Bayer AG，德國勒沃庫森)參考化合物 4
如EP0836485B1，實例1k中所述合成Gadomer-17。實例化合物之活體外及活體內表徵
以選擇之檢定測試實例一次或多次。當測試一次以上時，以平均值或中值報告數據，其中 · 平均值，亦係指作為算術平均值，表示獲得之值總和除以測試次數，及 · 中值表示當以上行或下行順序排列時，一組值之中間數。若數據集中之值之數目為奇數，則中值為中間值。若數據集中之值之數目為偶數，則中值為兩個中間值之算數平均值。 合成實例一次或多次。當合成一次以上時，來自檢定之數據表示利用自測試一或多個合成批次獲得之數據集計算之平均值或中值。實例 A 1.4 T 下之 弛緩率量測
使用在60 MHz之共振頻率及37℃之溫度下操作的MiniSpec mq60光譜儀(Bruker Analytik，德國卡爾斯魯厄)進行1.41 T下之弛緩率量測。使用標準反轉恢復(IR)方法，利用至少5 x T1
之固定弛緩延遲測定T1
弛緩時間。藉由MiniSpec mq60之標準軟體(8步)自動計算變量反轉時間(TI)。藉由使用Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG)脈衝序列，應用至少5 x T1
之弛緩延遲進行T2
量測。 使用三種不同Gd濃度(在0.05與2 mM之間之3種濃度)進行各弛緩率量測。於不同介質中，例如，於水及人血漿中量測實例化合物1至10之T1
及T2
弛緩時間。 人血漿製備：針對各實驗，使用10 mL檸檬酸鹽-管(Sarstedt S-Monovette 02.1067.001，10 mL，檸檬酸鹽)自志願者採集新鮮血液。小心地將該等10 mL檸檬酸鹽-管倒置十次以使血液與抗凝劑混合及以1811 g在室溫下離心15分鐘(Eppendorf，Centrifuge 5810R)。 根據於水及血漿中量測之弛緩率Ri
計算弛緩率ri
(其中i=1，2)： Ri
= Ri(0)
+ ri
[CGd
]， 其中Ri(0)
表示各自溶劑之弛緩率及CGd
表示歸一化至釓之化合物之濃度。藉由感應耦合電漿質譜(ICP-MS Agilent 7500a，德國瓦爾德布隆)驗證所研究溶液之釓濃度。 測定之弛緩率值總結於表1中。表 1 ：
1.41 T下於水及人血漿中之研究化合物之弛緩率及1.5 T下於水中之參考化合物1至4 (RC1至RC4)之弛緩率。所有值在37℃下量測，經歸一化至Gd且以L mmol-1
s-1
給出。
*值以L mmol-1
s-1
描述。 ^來自Rohrer等人之參考化合物在1.5 T (Invest. Radiol. 2005; 40, 11: 715-724)下及於牛血漿(Kreaber GmbH, Pharmaceutical Raw Material，德國埃勒貝克)而非人血漿中之弛緩率。3.0 T 下之弛緩率量測
利用全身3.0 T MRI掃描器(Philips Intera, Philips Healthcare，德國漢堡)，使用膝線圈(SENSE-Knee-8，Philips Healthcare，德國漢堡)進行3.0 T下之弛緩率量測。將樣品管(CryoTubetm Vials, Thermo Scientific 1.8 mL，丹麥羅斯基勒)放置於裝滿水之盒子中之塑膠保持架中的第3列的4及5管中。調整溫度至37℃。針對MRI序列，使用具有7.46毫秒之最短可能回波時間(TE)。選擇反轉時間以優化該序列以量測T1
值，其對應於含造影介質之溶液之所有弛緩時間之估計之T1
範圍。應用下列反轉時間(TI)：50、100、150、200、300、500、700、1000、1400、2100、3200及4500毫秒。於最後一次回波(變量TR於3450至7900毫秒之範圍內)配準後，以3.4秒之恆定弛緩延遲運行該序列。針對安裝程序之細節，參見Rohrer等人(Invest. Radiol. 2005; 40, 11: 715-724)。幻象量測之實驗矩陣為320 x 320。 使用各化合物之三種不同濃度(在0.05與2 mM之間之3種濃度)評估弛緩率。 於水及人血漿中量測實例化合物之T1
弛緩時間。人血漿製備：針對各實驗，使用10 mL檸檬酸鹽-管(Sarstedt S-Monovette 02.1067.001，10 mL， 檸檬酸鹽)自志願者採集新鮮血液。小心地將該等10 mL檸檬酸鹽-管倒置十次以使血液與抗凝劑混合及以1811 g在室溫下離心15分鐘(Eppendorf，Centrifuge 5810R)。 根據於水及血漿中量測之弛緩率Ri
計算弛緩率ri
(其中i=1， 2)： Ri
= Ri(0)
+ ri
[CGd
]， 其中Ri(0)
表示各自溶劑之弛緩率及CGd
表示歸一化至釓之化合物之濃度(表2)。表 2 ：
3.0T及37℃下於水及人血漿中之弛緩率(歸一化至Gd) [L mmol-1
s-1
]
*平均值±標準差，值以L mmol-1
s-1
描述 n.d. =未測定實例 B 藥物動力學參數
於雄性大鼠(Han-Wistar，235至270 g，n=3)中測定實例6之藥物動力學參數。以無菌水溶液(53.8 mmol Gd/L)以團劑形式投與該化合物於動物之尾靜脈中。劑量為0.1 mmol Gd/kg。注射後1、3、5、10、15、30、60、90、120、240、360、480分鐘及1440分鐘採血樣及藉由感應耦合電漿質譜(ICP-MS Agilent 7500a，德國瓦爾德布隆)測定Gd濃度。藉由除以0.625 (大鼠血液中之血漿分數，假設嚴格細胞外分佈)將血液水平轉換成血漿濃度。作為對照，利用參考化合物1 (Gadovist®) (一種低分子量造影劑)以相同方式處理3隻動物(Han-Wistar，248至289 g)。 所獲得數據至三分室模型(Phoenix - WinNonlin)之擬合產生表3中顯示之藥物動力學參數。 實例6之藥物動力學係非常類似於參考化合物1之藥物動力學。表 3 ：
血漿水平之藥物動力學參數 實例 C 化學穩定性
將實例1以5 mmol Gd/L之終濃度單獨溶解於10 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中。移除等分試樣及將其餘澄清且無色溶液在121℃下高壓滅菌20分鐘。於高壓滅菌後，該溶液仍係澄清且無色。在高壓滅菌之前及之後藉由HPLC-ICP-MS分析移除之等分試樣以確定該化合物之完整性。 HPLC：管柱：Hypercarb 2.5 mm x 15 cm。溶劑A：含於水中之0.1%甲酸。溶劑B：乙腈。梯度自100% A至5% A + 95% B於10分鐘內。流量1 ml/min。藉由ICP-MS檢測，調整至158
Gd。目視比較顯示檢測之Gd之強度之層析圖。高壓滅菌之前及之後之層析圖中未檢測到變化。該化合物在高壓滅菌程序期間係穩定的。實例 D 在 37 ℃ 下第 15 天於人血漿中之 Gd- 錯合物穩定性
將實例1以1 mmol Gd/L單獨溶解於人血漿中。作為參考，將釋放Gd3+
之0.1 mmol/L氯化釓(GdCl3
)溶解於人血漿中。將該等血漿樣品在37℃下在5% CO2
氛圍下培育15天以維持pH在7.4。在培育開始及結束時採取等分試樣。藉由HPLC-ICP-MS測定自錯合物釋放之Gd3+
之量。管柱：Chelating Sepharose (HiTrap，1 mL)。溶劑A：10 mM BisTris-HCl pH 6.0。溶劑B：15 mM HNO3
。梯度：以100% A 3分鐘，以100% B 自3至10 min。流量1 mL/min。藉由ICP-MS檢測，調整至158
Gd。藉由峰面積分析評估顯示檢測之Gd之強度之層析圖。記錄自溶劑A改為B後溶離之Gd3+
之峰的大小。針對實例1，此峰此於15天後增加及因而Gd3+
之釋放係低於定量限度(＜0.1%之釓之注射總量)。實例1在生理條件下係穩定的。實例 E 水溶性
在室溫(20℃)下於0.5 mL緩衝溶液(10 mM Tris-HCl)中於微量離心管(Eppendorf，2.0 mL安全鎖帽)中測定化合物之探索水溶性。將固體化合物逐步添加至緩衝溶液中。使用搖動器(Heidolph Reax 2000)使懸浮液混合並於超音波浴(Bandelin，Sonorex Super RK255H)中處理5分鐘。結果總結於表4中。表 4 ：
化合物在20℃下於水中之溶解度(pH 7.4)。 實例 F 造影增強磁共振血管攝影術 (CE-MRA)
藉由於動物模型中100 µmol釓/公斤體重[100 µmol Gd/ kg bw](其可與人標準劑量相當)與使用25 µmol釓/公斤體重之低劑量方案之個體內比較來顯示CE-MRA中之顯著劑量減低之潛力。作為基於釓之MRI造影劑之經批准之代表的參考化合物1 (Gadovist®)係用於兩個劑量方案(100 µmol Gd/kg bw與25 µmol Gd/kg bw)及與實例化合物6 (25 µmol Gd/ kg bw)比較。 在臨床1.5 T掃描器(Magnetom Avanto Fit, Siemens Healthcare，德國埃朗根)下進行造影增強磁共振血管攝影術。針對最佳化信號開發，脊柱與身體-撓性線圈組合係用於數據獲取。在雄性紐西蘭白兔(體重3.6至3.9 kg，n=4，Charles River Kisslegg)上進行該研究。該等動物接受一個照影期內之所有3種造影方案。該等造影方案之順序在該等動物之間隨機化。 所有動物均先使用鹽酸甲苯噻嗪(xylazin hydrochlorid)(20 mg/mL，Rompun 2%，Bayer Vital GmbH，Leverkusen)與鹽酸克他明(ketamine hydrochlorid) (100 mg/mL，Ketavet, Pfizer, Pharmacia GmbH, Berlin)之混合物(1+2)，依體重調整肌肉內注射來麻醉，1 mL/kg體重。對已插管的動物(氣管內導管，Rueschelit Super Safe Clear，氣囊套口(cuff) 3.0 mm，Willy Ruesch AG, Kernen, German)經靜脈內注射0.9 mg異丙酚(propofol )/公斤/小時(10 mg/mL，異丙酚-利普羅(Propofol-Lipuro) 1%，B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany)達成連續麻醉。使用MR輸注系統(連續MR輸注系統，Medrad Europe B. V.，AE Beek, Germany)進行連續靜脈內注射。利用55%氧氣、四十次呼吸/分鐘及4 mL/公斤體重/分鐘之呼吸體積進行氣管呼吸(SV 900C，Maquet, Rastatt, Germany)。 依據在冠狀、軸向及徑向方向定向之定位器MRI序列，取得主動脈之解剖程序。投與小的靜脈內試驗團劑 (0.2 mL參考化合物1，接著1.3 mL生理鹽水)，以使用試驗團劑順序測定到達高峰間隔(下行主動脈)之時間。由到達高峰之間隔時間減去k-空間中心之時間，來計算造影注射開始與開始採集影像之間之MRA延遲時間。針對MRA，考慮延遲時間，在注射造影劑之前或之後獲得3D FLASH序列(TR=3.3 ms，TE=1.2ms，翻轉=25°)。這兩次測定均在呼氣閉氣時進行。所施加不同造影劑之間之個別內比較之時間間隔為二十至三十分鐘。圖 3
顯示以下各者之代表性MR-血管攝影術(最大強度投影) B (中間)：以25 µmol/kg之實例化合物6，與以下比較 C (右)：以標準劑量(100 µmol/kg)之參考化合物1 (Gadovist)，及 A (左)：以減低劑量(25 µmol/kg)之參考化合物1 (Gadovist)。 針對以25 µmol/kg之實例化合物6與以100 µmol/kg之參考化合物1相比較，於血管造影中未發現數量差異。以減低劑量之參考化合物之血管造影係相當較低。 在減影影像(造影後–基線)上進行定量影像評估。將所關注之區域放在頸動脈(左及右)、上行主動脈、下行主動脈(胸水平、肝水平、腎水平、分枝水平)及腎動脈(左及右)。圖 4
中顯示所有區域之各自信號增強。針對實例化合物6，在25%之參考化合物1劑量下發現相似信號增強。在相同劑量下，實例化合物6之信號增強係顯著更高。其證實實例化合物6之高功效及在造影增強MRA中顯著減低劑量之潛力。實例 G 動態 CT 擴散幻象研究
如實例A中所指示，參考化合物4具有如本發明化合物之類似範圍內之弛緩率。靜脈內注射後，所有臨床批准之小單體GBCA(釓噴酸二甲葡胺、釓特酸甲葡胺、釓特醇、釓二醯胺、釓布醇及釓維塞胺)藉由被動分佈分佈於血液及血管外/細胞外間隙(Aime S等人，J Magn Reson Imaging. 2009; 30, 1259-1267)。具有高蛋白質結合(例如，具有由可逆結合至has所造成之於血管中延長時間之釓磷維塞三鈉)或大流體動力尺寸(如(例如)參考化合物4)之造影劑通過血管壁受阻礙。爲了良好照影結果，由於GBCA之快速腎排泄，所以需要通過血管壁之快速擴散。 所述動態CT擴散研究比較實例1至10及參考化合物1及4通過半透膜(20 kDa)之能力。128-列臨床CT裝置(SOMATOM Definition, 128; Siemens Healthcare，德國福希海姆)係用於監測在100 kV及104 mA下通過半透膜之擴散。於放置裝滿含造影劑之胎牛血清溶液(FBS，Sigma，F7524)之透析盒(Slide-A-Lyser，20,000 MWCO，0.1至0.5 mL容量，Thermo Scientific，丹麥羅斯基勒)後0分鐘、1分鐘、2分鐘、3分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、2小時、3小時、5小時、7小時、22小時、24小時、30小時時進行單次量測。利用2.4 mm厚之薄片及B30卷積核重建影像。研究實例1至10及參考化合物1及4之透析盒中使用之濃度為20 mmol Gd/L。 圖1中描述於放置該等盒於FBS溶液中後的時間點0分鐘及30小時時，所有研究實例及參考化合物1及4之照影結果。用於影像分析，針對各時間點在1個中心定位之薄片上手動繪製關注之區域(圖1中指示之代表性量測區域：影像RC1)。圖2中顯示所分析區域隨時間之亨氏單位(HU)之結果。研究實例及參考化合物之擴散半衰期計算值總結於表5中。表 5 ：
通過半透膜(20 kDa)之擴散半衰期
圖1及半衰期數據計算值顯示類似於參考化合物1 (Gadovist®)及與參考化合物4相反，實例1至10能夠通過半透膜。此外，所研究化合物之數據顯示與具有高蛋白質結合或非常慢翻滾速率之其他高弛緩率劑(例如，參考化合物4)相反，本發明化合物具有可以時間方式克服障壁之流體動力尺寸。此等發現表明本發明化合物克服如(例如)血管系統中之內皮壁之障壁之能力，該能力為用於全身照影之要求。
圖 1
不同造影劑通過半透膜(20 kDa)之擴散。進行動態CT量測以顯示不同造影劑通過半透膜擴散之能力。(A)實例1至10之CT影像與參考化合物1 (Gadovist®)及4 (Gadomer)之影像相比較。影像RC1中指示隨時間之用於信號評估之代表性量測區域。(B)於30小時後實例1至10之CT影像與參考化合物1 (Gadovist®)及4 (Gadomer)之影像相比較。圖 2
隨時間之動態CT擴散幻象研究的信號分析。胎牛溶液中之透析盒之隨時間之以亨氏(Hounsfield)單位(HU)信號，其針對與參考化合物1及4比較之(A)實例1至5及(B)實例6至10。結果證實與參考化合物4 (Gadomer)相對，所有研究化合物能夠通過半透膜(20 kDa)。圖 3
：以下各者之代表性MR-血管攝影術(最大強度投影) B(中間)：以25 µmol/kg之實例化合物6，與以下比較 C(右)：以標準劑量(100 µmol/kg)之參考化合物1 (Gadovist)，及 A(左)：以減低劑量(25 µmol/kg)之參考化合物1 (Gadovist)。 以25 µmol/kg之實例化合物6與以100 µmol/kg之參考化合物1相比較，於血管造影中未發現定性差異。以減低劑量之參考化合物之血管造影係相當較低。圖 4 ：
例如，以25 µmol/kg之實例化合物6與以標準劑量(100 µmol/kg)及減低劑量(25 µmol/kg)之參考化合物1 (Gadovist)比較之代表性血管區域處之信號增強(平均值±標準差)。化合物6與標準劑量之參考化合物比較之間不存在顯著差異，而與減低劑量之參考化合物相比，發現顯著(p＜0.001)較高信號增強。
Claims (15)
- 一種通式(I)化合物，(I)， 其中： R1 彼此獨立地表示氫原子或甲基； R2 彼此獨立地表示選自以下之基團：C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、C2 -C6 -羥基烷基、(C1 -C3 -烷氧基)-(C2 -C4 -烷基)-、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基、氧雜環丁烷-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基及苯基， 其中該C1 -C6 -烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次：C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基及C1 -C3 -烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次：C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基及C1 -C3 -烷氧基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。
- 如請求項1之化合物，其中： R1 表示氫原子； R2 表示選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、C2 -C4 -羥基烷基、(C1 -C3 -烷氧基)-(C2 -C4 -烷基)-、氧雜環丁烷-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基及苯基， 其中該C1 -C6 -烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次：C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基及C1 -C3 -烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次：C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基及C1 -C3 -烷氧基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。
- 如請求項1或2之化合物，其中： R1 表示氫原子； R2 表示選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、(C1 -C3 -烷氧基)-(C2 -C4 -烷基)-及苯基， 其中該C1 -C6 -烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次：C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基及C1 -C3 -烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次：C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基及C1 -C3 -烷氧基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。
- 2或3之化合物，其中： R1 表示氫原子； R2 表示選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C3 -C5 -環烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷基)-及苯基， 其中該C1 -C4 -烷基視情況地經苯基相同或不同地取代，該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次：C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基及C1 -C3 -烷氧基， 且 其中該苯基視情況地經鹵素原子或選自以下之基團相同或不同地取代一次、兩次或三次：C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -鹵烷基及C1 -C3 -烷氧基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。
- 2、3或4之化合物，其中： R1 表示氫原子； R2 表示選自以下之基團： 甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、苄基、環丙基、環戊基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基及苯基， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群： [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二甲基-8,8-雙({[(甲基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二乙基-8,8-雙({[(乙基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， {4,10-雙(羧根基甲基)-7-[15-(2-甲氧基乙基)-10,10-雙[({[(2-甲氧基乙基){[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基]乙醯基}胺基)甲基]-7,13,16-三側氧基-5-{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}-2-氧雜-5,8,12,15-四氮雜十七烷-17-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}乙酸四釓， {4,10-雙(羧根基甲基)-7-[16-(2-乙氧基乙基)-11,11-雙[({[(2-乙氧基乙基){[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基]乙醯基}胺基)甲基]-8,14,17-三側氧基-6-{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}-3-氧雜-6,9,13,16-四氮雜十八烷-18-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}乙酸四釓， [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二異丙基-8,8-雙({[(異丙基-{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， {4,10-雙(羧根基甲基)-7-[3-異丁基-8,8-雙({[(異丁基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-15-甲基-2,5,11-三側氧基-13-{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}-3,6,10,13-四氮雜十六-1-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}乙酸四釓， [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二環丙基-8,8-雙({[(環丙基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二環戊基-8,8-雙({[(環戊基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{2,5,11,14-四側氧基-3,13-二苯基-8,8-雙({[(苯基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-乙酸四釓，及 [4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,13-二苄基-8,8-雙({[(苄基{[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙醯基}胺基)乙醯基]胺基}甲基)-2,5,11,14-四側氧基-15-[4,7,10-參(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3,6,10,13-四氮雜十五烷-1-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸四釓， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或混合物。
- 一種製備如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物之方法，該方法包括由通式(VIII)之中間體化合物與通式(IX)中間體化合物或其鹽反應之步驟：其中R2 係如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物所定義，且LG表示4-硝基苯酚基，其中R1 係如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物所定義， 從而得到通式(I)化合物：其中R1 及R2 係如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物所定義。
- 一種如請求項1至6中任一項之化合物之用途，其用於診斷照影。
- 如請求項1至6中任一項之化合物，其用於診斷照影中。
- 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其混合物之用途，其用於製造診斷劑。
- 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其混合物之用途，其用於製造用於磁共振照影之造影劑。
- 一種對患者之身體組織照影之方法，其包括對該患者投與含於醫藥上可接受之載劑中之有效量之如請求項1至6中任一項之一或多種化合物，並使該患者接受磁共振照影。
- 一種通式(VII)化合物之用途：其中R2 係如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物所定義，其用於製備如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物。
- 一種通式(VIII)化合物之用途：其中R2 係如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物所定義，且LG表示4-硝基苯酚基，其用於製備如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物。
- 一種通式(IX)化合物或其鹽之用途：其中R1 係如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物所定義，其用於製備如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物。
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