KR20080073728A - 멀티머 자기 공명 조영제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I 및 II의 신규 화합물, 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물, 및 자기 공명 (MR) 영상 (MRI) 및 MR 분광법 (MRS)에서 조영제로서 그의 용도에 관한 것이다.
MRI, MRS, 조영제

Description

멀티머 자기 공명 조영제{Multimeric Magnetic Resonance Contrast Agents}
본 발명은 화학식 I 및 II의 신규 화합물, 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물, 및 자기 공명 (MR) 영상 (MRI) 및 MR 분광법 (MRS)에서 조영제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
MR 영상 신호는 2개의 일반적인 범주: 고유 조직 파라미터 및 사용자 선택성 영상 파라미터로 분류될 수 있는 다수의 파라미터에 의해 영향을 받는다. 특정 조직의 MR 신호 강도에 영향을 주는 고유 조직 파라미터는, 주로 양성자 밀도, 즉 그 조직의 수소 핵 밀도 및 그의 고유 T1 및 T2 이완 시간이다. 신호 강도는 또한 흐름과 같은 다른 인자에 의해 영향받는다. 2개의 인접 조직, 즉 종양 및 정상 조직 간의 대조는 2개의 조직 간의 신호 차이에 의존한다. 이 차이는 사용자 선택성 파라미터의 적절한 사용에 의해 최대화될 수 있다. MR 영상 대조에 영향을 줄 수 있는 사용자 선택성 파라미터는 펄스 시퀀스, 숙임각, 에코 시간, 반복 시간, 및 조영제의 사용의 선택을 포함한다.
조영제는 종종 영상 대조(contrast)를 향상시키기 위해 MRI에 사용된다. 조영제는 T1, T2 및/또는 T2 * 이완 시간을 행함으로써 작동하여, 영상의 대조에 영향을 준다. 조영제의 역동적 거동을 관찰함으로써 관류, 투과성 및 세포 밀도와 관련된 정보뿐 아니라 기타 생리학적 파라미터가 수득될 수 있다.
몇몇 종류의 조영제가 MRI에 사용되고 있다. 수용성 상자성 금속 킬레이트, 예를 들어 옴니스캔(Omniscan)TM (GE 헬쓰케어)과 같은 가돌리늄 킬레이트가 광범위하게 사용되는 MR 조영제이다. 이들은 낮은 분자량 때문에, 혈관계에 투여될 때, 세포외 공간 (즉, 혈액 및 사이질)으로 신속히 분배된다. 이들은 또한 인체로부터 비교적 신속히 제거된다.
반면, 혈액 풀 MR 조영제, 예를 들어 초상자성 산화철 입자는, 연장된 기간 동안 혈관 내에 보유된다. 이들은 간에서의 대조를 강화하는 것 뿐만 아니라, 종양 혈관신생의 결과인 종양에서의 모세관 침투성 이상, 예를 들어 "누출" 모세관 벽을 검출하는 데 매우 유용한 것으로 입증되었다.
MR 조영제로서 사용되는 기존 상자성 금속 킬레이트는 오늘날 MR 스캐너의 대부분에서 표준인 1.5T 자기장에서 낮은 이완도를 갖는다. 대체로 우세하거나 적어도 미래 시장의 실질적 부분이 될 3T 시스템에서, 고유 대조가 낮아질수록, 모든 T1 값은 높아지고 하드웨어는 더 빨라지므로, 3T에서 우수한 성능을 갖는 조영제에 대한 요구가 상당하다. 일반적으로, 조영제의 장축 이완도 (rl)은 최신 MR 스캐너의 높은 자기장, 즉 1.5T, 3T 또는 그 이상에서 감소한다. 이는 예측된 것보다는 더 약한, 물 분자에 대한 상자성 금속 이온의 자기장 커플링을 일으키는 용액 중 작은 분자의 빠른 회전의 브라운 운동(Brownian motion)으로 인한 것이다.
다양한 중합체와 같은 더 큰 분자에 상자성 금속 킬레이트를 혼입함으로써 높은 이완도를 갖는 조영제를 제조하기 위한 많은 시도가 이루어졌다. 이들 시도는 빠른 내부 회전 또는 단편 운동 때문에 그 성공이 제한되었다. 또다른 접근은 단백질에 결합된 또는 단백질에 결합하는 상자성 금속 킬레이트이다. 그러나, 상기 화합물은 오랜 배설 시간 또는 단백질 결합 약물과의 상호작용의 위험과 같은 약리학적 및 약동학적 단점이 있다. 또한, 정상적인 내피세포를 통한 사이질로의 누출이 여전히 실재한다.
본 발명은 높은 자기장, 즉 1.5T 초과에서 MR 조영제로서 잘 작용하는 신규 화합물을 제공한다. 신규 화합물은 느린 회전 결합을 가지며, 또한 높은 수 교환율을 나타내는 삼량체성 경직 구조(rigid structure)이다.
US-A1-2004/0265236호에는 자유로이 회전하는 결합을 함유하는 삼량체성 매크로시클릭 치환 벤젠 유도체가 개시되어 있다. 특히, 화합물들을 자유롭게 회전시키는 이들 화합물의 측쇄 내의 하나 이상의 메틸렌기가 존재한다. 삼량체성 매크로시클릭 치환 벤젠 유도체는 자유로이 회전하는 결합의 존재로 인해, 본 발명의 화합물에 비해 이완도가 감소하였다.
본 발명자들은 이제, 특히 높은 자기장 강도 하에, 예컨대 1.5T, 3T 또는 그 이상의 장 강도에서 행해진 MR 영상 및 MR 분광법에 사용하기 위해 높은 이완도를 갖는 조영제를 개발하였다.
이와 같이, 제1 양태에서, 본 발명은 코어, 및 상기 코어에 부착된 기 -R-L-X로 이루어진 화학식 I의 화합물을 제공한다.
A-(R-L-X)n
식 중, A는 경직 코어를 의미하며;
R은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재하는 경우 동일 또는 상이하며, 코어 A와 R 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하는 경우) R과 L 및/또는 L과 X 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하지 않는 경우) R과 X 간의 공유 결합의 회전에 대한 방해물을 구성하는 부분(moiety)을 의미하고;
L은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재하는 경우 동일 또는 상이하며, 연결기 부분을 의미하고;
X는 동일 또는 상이하며, 킬레이터를 의미하고;
n은 3 또는 4의 정수를 의미한다.
용어 "킬레이터"는 금속 이온을 결합 (복합체화)하여 킬레이트를 형성하는 화학적 물체를 의미한다. 금속 이온이 상자성 금속 이온이면, 화학적 물체, 즉 상기 상자성 금속 이온 및 상기 킬레이터에 의해 형성된 복합체는 "상자성 킬레이트"를 의미한다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태는 코어 및 상기 코어에 부착된 기 -R-L-X'로 이루어진 화학식 II의 화합물이다:
A-(R-L-X')n
식 중, A는 경직 코어를 의미하며;
R은 동일 또는 상이하며, 코어 A와 R 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하는 경우) R과 L 및/또는 L과 X 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하지 않는 경우) R과 X' 간의 공유 결합의 회전에 대한 방해물을 구성하는 부분을 의미하고;
L은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재하는 경우 동일 또는 상이하며, 연결기 부분을 의미하고;
X'는 동일 또는 상이하며, 킬레이터 X 및 상자성 금속 이온 M으로 구성된 상자성 킬레이트를 의미하고;
n은 3 또는 4의 정수를 의미한다.
상기 바람직한 실시양태에서, 상기 상자성 킬레이트 X'는 킬레이터 X 및 상자성 금속 이온 M으로 이루어지며, 상기 킬레이터 X 및 상자성 금속 이온 M은 상자성 킬레이트라고 하는 복합체를 형성한다.
하기에서, 예를 들어, R-L-X/X' 또는 화학식에서 용어 "...X/X' "는 이루어진 설명 또는 도시된 화학식이 킬레이터 X 또는 상자성 킬레이트 X'를 포함하는 잔기 또는 화합물에 동등하게 적절함을 의미한다.
화학식 I 및 II의 화합물은 이들이 경직 코어 A를 포함하기 때문에 경직 화합물이다. 이 기준을 충족할 수 있는 많은 공지된 분자가 유기 화학에 존재한다. 바람직하게는, A는 비중합체성 경직 코어이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, A는 시클릭 코어, 또는 3 또는 4개의 기 R-L-X/X'가 부착되어 있는 탄소 원자이며, 여기서, 3개 기 R-L-X/X'가 탄소 원자에 부착될 때, 4번째 원자가는 수소, 또는 아 미노, 히드록실, C1-C3-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 기일 수 있다.
하나의 실시양태에서, A는 바람직하게는 3개 이상의 탄소 원자 및 임의로 하나 이상의 헤테로원자 N, S 또는 O를 포함하는 포화 또는 불포화의 방향족 또는 지방족 고리이며, 상기 고리는 하나 이상의 하기 치환체: 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 아미노 또는 히드록실기, 또는 할로겐으로 임의 치환되며, 단, 기 R-L-X/X'에 대한 n 개의 부착점이 존재한다. 바람직하게는, A는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로헵탄 또는 시클로헥산과 같은 지방족 포화 또는 불포화 3- 내지 10-원 고리이며, 이는 임의로 하나 이상의 헤테로원자 N, S 또는 O를 포함하며, 하나 이상의 하기 치환체: 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 아미노 또는 히드록실기, 또는 할로겐으로 임의 치환되며, 단, 펜단트 기 R-L-X/X'에 대한 3 또는 4개의 부착점이 존재한다. 대안적으로, A는 하나 이상의 헤테로원자 N, S 또는 O를 임의로 포함하는 지방족 3- 내지 10-원 고리이며, 하나 이상의 고리 탄소 원자는 카르보닐기이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, A는 하나 이상의 헤테로원자 N, S 또는 O를 임의로 포함하는 방향족 단일 또는 융합된 5- 내지 10-원 고리이다. 상기 고리의 예는 벤젠 또는 나프탈렌이다. 상기 언급한 고리는 하나 이상의 하기 치환체: 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 아미노 또는 히드록실기 또는 할로겐으로 임의 치환되며, 단, 펜단트 기 R-L-X/X'에 대한 3 또는 4개의 부착점이 존재한다.
또한, 화학식 I 및 II의 화합물은, 화학식 I 및 II의 R-L-X/X' 펜단트 기가 코어 A와 R 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하는 경우) R과 L 및/또는 L과 X/X' 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하지 않는 경우) R과 X/X' 간의 공유결합에 대하여 이들 결합이 37℃에서 바람직하게는 107회/초 미만으로 회전하는 정도로 회전 제한을 가하기 때문에, 경직 화합물이다.
화학식 I 및 II의 화합물에서, R은 동일 또는 상이하며, 코어 A와 R 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하는 경우) R과 L 및/또는 L과 X/X' 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하지 않는 경우) R과 X/X' 간의 공유 결합의 회전에 대한 방해물을 구성하는 부분을 의미한다. 이는 상이한 방법, 예컨대 a) 느리게 회전하는 부분 R을 선택함으로써, 또는 b) 그 회전이 코어 및/또는 L (존재시) 및/또는 X/X' 및/또는 다른 R기와의 입체 상호작용에 의해 방해되는 부분 R을 선택함으로써 성취될 수 있다.
a)에 관해, 용어 "느리게 회전하는 부분"은 0.1㎲ 초과의 형태 수명을 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 느리게 회전하는 부분 및 따라서 바람직한 R은 치환된 방향족 아미드, 예컨대 N-메틸아닐리드이다.
b)에 관해, 상기 입체 상호작용은, R이 5-원 이상의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리와 같은 벌키 부분인 경우 발생한다. 상기 입체 상호작용은 벌키 부분 R, 예컨대 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로 치환된 상기 언급한 벌키 부분을 사용함으로써 더욱 촉진될 수 있다. 상기 벌키 부분 R은 하나 이상의 다른 R 부분 및/또는 T 및/또는 X/X' 및/또는 L (존재하는 경우)과의 상호작용으로 인해 R기의 회전을 방해한다.
바람직한 실시양태에서, R은 임의 치환된 방향족 또는 비방향족 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피리디닐, 페닐, 치환 페닐, 예컨대 벤질, 에틸벤질 또는 시클로헥실의 잔기로부터 선택된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R은 임의 치환된 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리, 예컨대 나프틸 또는 벤즈이미다졸릴의 잔기로부터 선택된다. 임의 치환체는 C1-C8-알킬, 히드록실, 아미노 또는 메르캅토기, 또는 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2) 및/또는 옥소기 (예컨대 CH2OCH3 또는 OC2H4OH)를 함유하는 C1-C8 알킬기이다.
이전 단락에서, 용어 "...의 잔기"는 R이 L이 존재하는 경우 A 및 L에, 또는 L이 존재하지 않는 경우 X/X'에 부착되기 때문에 선택된 것이다. 이와 같이 R은 잔기로서 나타난다.
특히 바람직한 실시양태에서, R은 치환된 6-원 방향족 고리의 잔기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기를 포함하는 6-원 방향족 고리의 잔기이다.
R은 하나의 공유 결합 또는 공유 결합들을 통해 코어 A에 부착된다. 하나의 공유 결합은 단일 공유 결합을 의미하는 한편, 공유 결합들은 R이 하나 초과의 단일 공유 결합에 의해 코어 A에 부착된 상황을 의미한다. 이는 R이 코어 A에 2개의 부착점을 갖는, 즉 코어 A로 융합된 시클릭 부분인 경우이다. 이는 A가 그에 부착 된 융합된 고리 형태의 3개의 R (굵은 글씨체)을 갖는 페닐 코어인 화학식 IIIa로 예시된다.
Figure 112008039049883-PCT00001
대안적으로, R은 화학식 IIIb의 부분을 통해 A에 부착된다:
Figure 112008039049883-PCT00002
식 중, Rb는 H이거나, 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C8 알킬기를 의미한다.
바람직하게는, Rb는 H, 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 또는 C2H4NH2)을 의미한다.
화학식 IIIb에서, 질소 원자 또는 카르보닐기가 코어 A에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 카르보닐기가 코어 A에 부착된다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 모든 R은 동일하다.
화학식 I 및 II의 화합물에서, L 은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 만약 L이 존재하지 않으면, R은 공유 결합을 통해 X (화학식 I의 화합물) 또는 X' (화학식 II의 화합물)에 직접적으로 연결된다. 만약 L이 존재하면, 각 L은 동일 또는 상이하며, 연결기 부분, 즉 A와 X/X' 및 R과 X/X'를 각각 연결할 수 있는 부분을 의미한다.
L의 바람직한 예는 다음과 같다:
연결기 부분 -(CZ1Z2)m-
여기서, m은 1 내지 6의 정수이며;
Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 또는 히드록실, 아미노 또는 메르캅토기로 임의 치환되거나 (예컨대 CH2OH 및 CH2CH2NH2), 및/또는 임의로 옥소기를 포함하는 (예컨대 CH2OCH3 및 OCH2CH2OH) C1-C8 알킬기를 의미한다.
더욱 바람직한 연결기 부분인 연결기 부분 -CZ1Z2-CO-N(Rb)-*
여기서, *는 상기 연결기 부분의 R에 대한 부착점을 의미하며; Z1, Z2 및 Rb는 상기 언급한 의미를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, Z1 및 Z2는 수소이거나, 또는 Z1은 수소이며, Z2는 메틸이고, Rb는 H, 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 또는 C2H4NH2)이다.
연결기 부분 *-CO-N(Rb)-*
여기서, *는 상기 연결기 부분에 대한 R의 부착점을 의미하며; 즉 R은 상기 연결기 부분의 탄소 원자 또는 질소 원자에 부착되며; Rb는 상기 언급한 의미를 갖는다.
연결기 부분 -CO-CZ1Z2-N(Rb)-*
여기서, *은 상기 연결기 부분에 대한 R의 부착점을 의미하며;
Z1, Z2 및 Rb는 상기 언급한 의미를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, Z1 및 Z2는 수소이거나, Z1은 수소이며, Z2는 메틸이고, Rb는 H, 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 또는 C2H4NH2)를 의미한다.
아미노산 잔기인 연결기 부분 -CH2-CO-NH-CH(Z3)CO-NH-*
여기서, *는 상기 연결기 부분에 대한 R의 부착점을 의미하며;
Z3은 천연 발생 α-아미노산의 측기를 의미한다.
L의 추가 바람직한 예는 벤젠 또는 N-헤테로사이클의 잔기, 예컨대 이미다졸, 트리아졸, 피라지논, 피리미딘 및 피페리딘이거나 이를 포함하며, 여기서 R은 상기 N-헤테로사이클의 질소 원자의 하나, 또는 상기 N-헤테로사이클 또는 벤젠의 탄소 원자에 부착된다.
만약 L이 상기 언급한 잔기, 즉 벤젠 또는 N-헤테로사이클의 하나를 포함하면, L은 바람직하게는, -*N-헤테로사이클-(CZ1Z2)m- 또는 -*벤젠-(CZ1Z2)m-이며, 여기서 R은 상기 N-헤테로사이클의 질소 원자의 하나 또는 상기 벤젠의 탄소 원자에 부착되며; Z1, Z2 및 m은 상기 정의한 바와 같다.
상기 연결기 부분 L의 바람직한 예는 다음과 같다:
Figure 112008039049883-PCT00003
식 중, *는 상기 연결기 부분에 대한 R의 부착점을 의미하며; #은 상기 연결기 부분에 대한 X/X'의 부착점을 의미하며, m은 1 또는 2이다.
바람직하게는, 존재하는 경우 모든 L은 동일하다.
화학식 I의 화합물에서, X는 동일 또는 상이하며, 킬레이터를 의미한다. 화학식 II의 화합물의 바람직한 실시양태에서, X는 상자성 킬레이트 X', 즉 상자성 금속 이온 M과 복합체를 형성하는 킬레이터 X를 의미한다. 상자성 금속 이온 M과 복합체를 형성하는 수많은 킬레이터 X가 당업계에 공지되어 있다. 바람직하게는, X는 화학식 IV의 시클릭 킬레이터이다:
Figure 112008039049883-PCT00004
식 중, *는 존재하는 경우 L의 부착점, 또는 L이 존재하지 않는 경우 코어의 부착점을 의미하며;
E1 내지 E4는 서로 독립적으로 H, CH2, CH3, OCH3, CH2OH, CH2OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2OH, COOH, COOCH3, COOCH2CH3, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH2CH3)CH3 또는 C(O)N(CH2CH3)2로부터 선택되며;
G1 내지 G4는 서로 독립적으로 H, CH2, CH3, OCH3, CH2OH, CH2OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2OH, COOH, COOCH3, COOCH2CH3, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH2CH3)CH3 또는 C(O)N(CH2CH3)2로부터 선택되며;
D1 내지 D3은 서로 독립적으로 H, OH, CH3, CH2CH3, CH2OH, CH2OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2OH 또는 OCH2C6H5로부터 선택되며;
J1 내지 J3은 서로 독립적으로 COOH, P(O)(OH)2, P(O)(OH)CH3, P(O)(OH)CH2CH3, P(O)(OH)(CH2)3CH3, P(O)(OH)Ph, P(O)(OH)CH2Ph, P(O)(OH)OCH2CH3, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)NH(CH2)2CH3, OH 또는 H로부터 선택된다.
바람직한 킬레이터 X는 디에틸렌트리아미노펜타아세트산 (DTPA), N-[2-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-(4-에톡시페닐)프로필]-N-[2-[비스(카르복시메틸)-아미노]에틸]-L-글리신 (EOB-DTPA), N,N-비스[2-[비스(카르복시메틸)아미노]-에틸]-L-글루탐산 (DTPA-Glu), N,N-비스[2-[비스(카르복시메틸)아미노]-에틸]-L-라이신 (DTPA-Lys), DTPA의 모노- 또는 비스-아미드 유도체, 예컨대 N,N-비스[2-[카르복시메틸[(메틸카르바모일)메틸]아미노]-에틸]글리신 (DTPA-BMA), 4-카르복시-5,8,11-트리스(카르복시메틸)-1-페닐-2-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-노산 (BOPTA), DTPA BOPTA, 1,4,7,1O-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 (D03A), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (DOTA), 에틸렌디아미노테트라아세트산 (EDTA), 10-(2-히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 (HPD03A), 2-메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (MCTA), 테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (DOTMA), 3,6,9,15-테트라아자비시클로[9.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-트리아세트산 (PCTA), PCTA12, 시클로-PCTA12, N,N'비스(2-아미노에틸)-1,2-에탄디아민 (TETA), 1,4,7,10-테트라아자시클로트리데칸- N,N',N",N'"-테트라아세트산 (TRITA), 1,12-디카르보닐, 15-(4-이소티오시아나토벤질) 1,4,7,10,13-펜타아자시클로헥사데칸-N,N',N" 트리아세트산 (HETA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산 모노-(N-히드록시숙신이미딜)에스테르 (DOTA-NHS), N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,2-에탄디아민-N-히드록시-숙신이미드 에스테르 (TETA-NHS), [(2S,5S,8S,11S)-4,7,1O-트리스-카르복시메틸-2,5,8,11-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산 (M4D0TA), [(2S,5S,8S,11S)-4,7-비스-카르복시메틸-2,5,8,11-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산 (M4DO3A), (R)-2-[(2S,5S,8S,11S)-4,7,10-트리스-((R)-1-카르복시에틸)-2,5,8,11-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로-도데칸-1-일]프로피온산 (M4D0TMA), 1O-포스포노메틸-1,4,7,1O-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 (MPDO3A), 히드록시벤질-에틸렌디아민-디아세트산 (HBED) 및 N,N'-에틸렌비스-[2-(o-히드록시페놀)글리신 (EHPG)의 잔기이다.
상기 단락의 용어 "...의 잔기"는 킬레이터가 화학식 I 및 II의 화합물을 나타내는 분자의 나머지에 부착되기 때문에 선택되며, 이와 같이 X는 잔기로서 나타난다. 화학식 I 및 II의 화합물을 나타내는 분자의 상기 나머지에 대한 X의 부착점은 임의의 적절한 점, 예컨대 DTPA, EDTA 또는 DOTA와 같은 킬레이터 중의 COOH기와 같은 작용기, 또는 DTPA-Lys와 같은 킬레이터 중의 아미노기, 또한 DOTA와 같은 킬레이터 중의 메틸렌기와 같은 비작용기일 수 있다.
적절한 킬레이터 X 및 그의 합성은 예를 들어, 본원에 그 전체 내용이 참고로 인용된 EP-A-071564, EP-A-448191, WO-A-02/48119, US 6,399,043, WO-A- 01/51095, EP-A-203962, EP-A-292689, EP-A-425571, EP-A-230893, EP-A-405704, EP-A-290047, US 6,123,920, US-A-2002/0090342, US 6,403,055, WO-A-02/40060, US 6,458,337, US 6,264,914, US 6,221,334, WO-A-95/31444, US 5,573,752, US 5,358,704 및 US-A-2002/0127181에 기재되어 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, X는 DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPD03A, MCTA, DOTMA, DTPA BMA, M4D0TA, M4DO3A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA 또는 EDTP의 잔기로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시양태에서, X는 DTPA, DOTA, BOPTA, D03A, HPDO3A, DOTMA, PCTA, DTPA BMA, M4D0TA 또는 M4DO3A의 잔기로부터 선택된다.
상기 언급한 바와 같이, X의 바람직한 실시양태, 즉 X'에서, 킬레이터 X는 상자성 금속 이온 M과 복합체, 즉 상자성 킬레이트를 형성한다. 적절하게는, M은 전이 금속 또는 란탄족 금속, 즉 원자 번호 21 내지 29, 42, 43, 44 또는 51 내지 57의 금속의 상자성 이온이다. 더욱 바람직하게, M은 Mn, Fe, Co, Ni, Eu, Gd, Dy, Tm 및 Yb의 상자성 이온이며, 특히 바람직하게는 Mn, Fe, Eu, Gd 및 Dy의 상자성 이온이다. 가장 바람직하게, M은 Gd3 +, Mn2 +, Fe3 +, Dy3 + 및 Eu3 +로부터 선택되며, Gd3 +가 가장 바람직한 상자성 이온 M이다.
이론적 방법 및 계산 기술 (분자 모델링)로 화학식 I 또는 II의 화합물의 거동을 모델링하거나 모방할 때, 바람직한 실시양태에서, 이들 화합물은 MM3 힘의 장 이론적 방법 (예, 스파르탄 소프트웨어) 기재의 분자 모델링 소프트웨어를 사용하 고, 화합물이 진공 중에서 모델링될 때, 2 내지 3.5nm의 직경을 갖는 구, 바람직하게는 2 내지 2.5nm의 직경을 갖는 구로 기입될 수 있다.
n이 3인 화학식 I 및 II의 바람직한 화합물은 시아누르산 코어 및 상기 코어에 부착된 기 -R-L-X로 이루어진 화학식 V 및 VI의 화합물이다:
Figure 112008039049883-PCT00005
Figure 112008039049883-PCT00006
식 중, R, L, X 및 X'는 상기 정의된 바와 같으며, 모든 R, L, X 및 X'는 동일하다.
화학식 V 및 VI의 화합물의 바람직한 실시양태에서, R은 피리디닐, 페닐, 치환 페닐, 예컨대 벤질, 에틸벤질 또는 시클로헥실과 같은 임의 치환된 방향족 또는 비방향족 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 잔기이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R은 나프틸 또는 벤즈이미다졸릴과 같은 임의 치환된 비시 클릭 또는 폴리시클릭 고리의 잔기로부터 선택된다. 임의 치환체는 C1-C8 알킬, 히드록실, 아미노 또는 메르캅토기, 또는 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2) 및/또는 옥소기 (예컨대 CH2OCH3 또는 OC2H4OH)를 함유하는 C1-C8 알킬기이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, R은 치환 6-원 방향족 고리, 예컨대 벤질의 잔기, 바람직하게는 벤질 또는 에틸페닐과 같이 메틸 또는 에틸기를 포함하는 6-원 방향족 고리의 잔기이다.
화학식 V 및 VI의 화합물의 바람직한 실시양태에서, L은 연결기 부분 -CZ1Z2-CO-N(Rb)-*이며, 여기서 *는 상기 연결기 부분에 대한 R의 부착점을 의미하며; Z1, Z2 및 Rb는 상기 언급한 의미를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, Z1 및 Z2는 수소이거나, 또는 Z1은 수소이며, Z2는 메틸이고, Rb는 H, 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 또는 C2H4NH2)이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, L은 N-헤테로사이클, 예컨대 이미다졸, 트리아졸, 피라지논, 피리미딘 및 피페리딘의 잔기이며, 여기서 R은 상기 N-헤테로사이클의 질소 원자의 하나에 부착된다.
또다른 바람직한 실시양태에서, L은 하기 연결기 부분의 하나이다:
Figure 112008039049883-PCT00007
식들 중, *는 상기 연결기 부분에 대한 R의 부착점을 의미하며, #는 상기 연결기 부분에 대한 X/X'의 부착점을 의미하며, m은 1 또는 2이다.
화학식 V 및 VI의 화합물의 바람직한 실시양태에서, X는 DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPD03A, MCTA, DOTMA, DTPA BMA, M4D0TA, M4DO3A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA 또는 EDTP의 잔기로부터 선택된다.
더욱 바람직하게, X는 DTPA, DOTA, BOPTA, DO3A, HPD03A, DOTMA, PCTA, DTPA BMA, M4D0TA 또는 M4DO3A의 잔기로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시양태에서, X는 화학식 IV의 킬레이터이다.
화학식 VI의 화합물의 바람직한 실시양태에서, M은 Gd3 +, Mn2 +, Fe3 +, Dy3 + 및 Eu3 +로부터 선택되며, Gd3 +가 가장 바람직한 상자성 이온 M이다.
화학식 V 및 VI의 화합물의 바람직한 실시양태에서, 모든 R은 동일하며, 모든 L은 동일하며, 모든 X는 동일하며, 모든 X'는 동일하다.
n이 3인 화학식 I 및 II의 추가 바람직한 화합물은, 페닐 코어 (T가 수소가 아닌 경우 치환됨) 및 상기 코어에 부착된 기 -R-L-X로 구성된 화학식 VII 및 VIII의 화합물이다.
Figure 112008039049883-PCT00008
Figure 112008039049883-PCT00009
식들 중,
R, L, X 및 X'는 상기 정의한 바와 같으며;
T는 동일 또는 상이하며, 단일 원자 또는 작은 기를 의미한다.
T가 작은 기이면, 100Da 미만의 분자량을 갖는 작은 유기 기가 바람직하다. 더욱 바람직한 실시양태에서, T는 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 또는 C2H4NH2)로부터 선택된다. T가 단일 원자이면, 바람직하게는 H, F 또는 Cl로부터 선택된다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 모든 T는 동일하다.
화학식 VII 및 VIII의 화합물의 바람직한 실시양태에서, R은 임의 치환된 방 향족 또는 비방향족 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피리디닐, 페닐, 치환 페닐, 예컨대 벤질, 에틸벤질 또는 시클로헥실의 잔기이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R은 임의 치환된 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리, 예컨대 나프틸 또는 벤즈이미다졸릴의 잔기로부터 선택된다. 임의 치환체는 C1-C8 알킬, 히드록실, 아미노 또는 메르캅토기, 또는 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2와 같이 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기, 및/또는 CH2OCH3 또는 OC2H4OH와 같이 하나 이상의 옥소기를 함유하는 C1-C8 알킬이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, R은 치환된 6-원 방향족 고리, 예컨대 벤질의 잔기, 또는 벤질 또는 에틸페닐과 같이 메틸 또는 에틸기를 포함하는 6-원 방향족 고리의 잔기이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, R은 화학식 IIIb의 부분을 통해 치환 페닐 코어에 부착된다:
<화학식 IIIb>
Figure 112008039049883-PCT00010
식 중, Rb는 H, 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, 바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VII 및 VIII의 바람직한 실시양태에서, L은 연결기 부분 -CZ1Z2-CO-N(Rb)-*를 의미하며, 여기서 *는 상기 연결기 부분에 대한 R의 부착점을 의미하며; Z1, Z2 및 Rb는 상기 언급한 의미를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, Z1 및 Z2는 수소이거나, 또는 Z1은 수소이며, Z2는 메틸이고, Rb는 H, 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 또는 C2H4NH2)이다.
화학식 VII 및 VIII의 바람직한 실시양태에서, X는 DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPDO3A, MCTA, DOTMA, DTPA BMA, M4D0TA, M4DO3A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA 또는 EDTP의 잔기로부터 선택된다.
더욱 바람직하게, X는 DTPA, DOTA, BOPTA, DO3A, HPD03A, DOTMA, PCTA, DTPA BMA, M4D0TA 또는 M4DO3A의 잔기로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시양태에서, X 는 화학식 IV의 킬레이터이다.
화학식 VIII의 화합물의 바람직한 실시양태에서, M은 Gd3 +, Mn2 +, Fe3 +, Dy3 + 및 Eu3 +로부터 선택되며, Gd3 +가 가장 바람직한 상자성 이온 M이다.
화학식 VII 및 VIII의 화합물의 바람직한 실시양태에서, 모든 T는 동일하며, 모든 R은 동일하며, 모든 L은 동일하며, 모든 X는 동일하며, 모든 X'는 동일하다.
n이 3인 화학식 I 및 II의 추가 바람직한 화합물은, 페닐 코어 및 상기 페닐 코어에 부착된 R-L-X기로 이루어진 화학식 IX 및 X의 화합물이며, 여기서 R은 상기 페닐 코어에 융합된 시클릭 부분이며, 기 L-X는 탄소 원자 1 또는 2 상에서 R에 부착된다.
Figure 112008039049883-PCT00011
Figure 112008039049883-PCT00012
식들 중, Qa는 동일 또는 상이하며, C(Rc)2, CH2S, S, SO, SO2 또는 NRc를 의미하며, 여기서 Rc는 수소, 또는 하나 이상의 히드록실 또는 기로 임의 치환되거나 하나 이상의 옥시기를 임의로 함유하는 저급 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 예컨 대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2OCH3 또는 C2H4OCH3)을 의미하며;
L은 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며, 존재하는 경우 동일 또는 상이하며, 연결기 부분을 의미하며;
X 및 X'는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, Qa는 동일하며, 바람직하게는 C(Rc)2를 의미하며, 여기서 Rc는 바람직하게는 수소, 또는 하나 이상의 히드록실 또는 기로 임의 치환되거나, 또는 하나 이상의 옥시기를 함유하는 저급 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2OCH3 또는 C2H4OCH3)로부터 선택된다.
화학식 IX 및 X의 화합물의 바람직한 실시양태에서, L은 연결기 부분 -CZ1Z2-CO-N(Rb)-*이며, 여기서 *은 상기 연결기 부분에 대한 코어의 부착점을 의미하며; Z1, Z2 및 Rb는 상기 언급된 의미를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, Z1 및 Z2는 수소이거나, 또는 Z1은 수소이며, Z2는 메틸이고, Rb는 H, 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 또는 C2H4NH2)이다.
화학식 IX 및 X의 바람직한 실시양태에서, X는 DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPD03A, MCTA, DOTMA, DTPA BMA, M4D0TA, M4DO3A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA 또는 EDTP의 잔기로부터 선택된다.
더욱 바람직하게, X는 DTPA, DOTA, BOPTA, D03A, HPDO3A, DOTMA, PCTA, DTPA BMA, M4D0TA 또는 M4DO3A의 잔기로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시양태에서, X 는 화학식 IV의 킬레이터이다.
화학식 X의 화합물의 바람직한 실시양태에서, M은 Gd3 +, Mn2 +, Fe3 +, Dy3 + 및 Eu3+로부터 선택되며, Gd3 +가 가장 바람직한 상자성 이온 M이다.
화학식 IX 및 X의 화합물의 바람직한 실시양태에서, 모든 L은 동일하며, 모든 X는 동일하며, 모든 X'는 동일하다.
화학식 I 및 II의 추가 바람직한 화합물은 탄소 원자 코어에 부착된 n개의 벤젠 잔기 R을 갖는 탄소 원자 코어 및 R에 부착된 n개의 기 -L-X로 이루어진 화학식 XI 및 XII의 화합물이다:
Figure 112008039049883-PCT00013
Figure 112008039049883-PCT00014
식 중, L, X, X' 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
n이 3이면, 제4 원자가는 바람직하게는 수소, 또는 아미노, 히드록실, C1-C3 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 기이며, 더욱 바람직하게는 수소 또는 히드록실이다.
화학식 XI 및 XII의 화합물의 바람직한 실시양태에서, L은 연결기 부분 -CZ1Z2-CO-N(Rb)-*이며, 여기서 *은 상기 연결기 부분에 대한 R의 부착을 의미하며; Z1, Z2 및 Rb는 상기 언급된 의미를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, Z1 및 Z2는 수소이거나, 또는 Z1은 수소이며, Z2는 메틸이고, Rb는 H, 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 또는 C2H4NH2)이다.
화학식 XI 및 XII의 바람직한 실시양태에서, X는 DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPD03A, MCTA, DOTMA, DTPA BMA, M4D0TA, M4DO3A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA 또는 EDTP의 잔기로부터 선택된다.
더욱 바람직하게, X는 DTPA, DOTA, BOPTA, D03A, HPD03A, DOTMA, PCTA, DTPA BMA, M4D0TA 또는 M4DO3A의 잔기로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시양태에서, X는 화학식 IV의 킬레이터이다.
화학식 XII의 화합물의 바람직한 실시양태에서, M은 Gd3 +, Mn2 +, Fe3 +, Dy3 + 및 Eu3 +로부터 선택되며, Gd3 +가 가장 바람직한 상자성 이온 M이다.
화학식 XI 및 XII의 화합물의 바람직한 실시양태에서, 모든 L은 동일하며, 모든 X는 동일하며, 모든 X'는 동일하다.
n이 3인 화학식 I 및 II의 추가 바람직한 화합물은 히드록실 치환된 시클로헥실 코어 및 그에 부착된 기 R-L-X로 이루어진 화학식 XIII 및 XIV의 화합물이다:
Figure 112008039049883-PCT00015
Figure 112008039049883-PCT00016
식들 중,
R, L 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XIII 및 XIV의 화합물의 바람직한 실시양태에서, R은 임의 치환된 방향족 또는 비방향족 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피리디닐, 페닐, 치환 페닐, 예컨대 벤질, 에틸벤질 또는 시클로헥실의 잔기이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R은 임의 치환된 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리, 예컨대 나프틸 또는 벤즈이미다졸릴의 잔기로부터 선택된다. 임의 치환체는 C1-C8 알킬, 히드록실, 아미노 또는 메르캅토기, 또는 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2와 같이 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기를 함유하며/함유하거나 CH2OCH3 또는 OC2H4OH와 같이 하나 이상의 옥소기를 함유하는 C1-C8 알킬이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, R은 치환된 6-원 방향족 고리, 예컨대 벤질의 잔기, 또는 벤질 또는 에틸페닐과 같이 메틸 또는 에틸기를 포함하는 6-원 방향족 고리의 잔기이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, R은 화학식 IIIb의 부분을 통해 치환 시클로헥실 코어에 부착된다:
<화학식 IIIb>
Figure 112008039049883-PCT00017
식 중, Rb는 H, 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C8 알 킬, 바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
화학식 XIII 및 XIV의 바람직한 실시양태에서, L은 연결기 부분 -CZ1Z2-CO-N(Rb)-*를 의미하며, 여기서 *는 상기 연결기 부분에 대한 R의 부착점을 의미하며; Z1, Z2 및 Rb는 상기 언급한 의미를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, Z1 및 Z2는 수소이거나, 또는 Z1은 수소이며, Z2는 메틸이고, Rb는 H, 하나 이상의 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 (예컨대 CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 또는 C2H4NH2)이다.
화학식 XIII 및 XIV의 바람직한 실시양태에서, X는 DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPDO3A, MCTA, DOTMA, DTPA BMA, M4D0TA, M4DO3A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA 또는 EDTP의 잔기로부터 선택된다.
더욱 바람직하게, X는 DTPA, DOTA, BOPTA, DO3A, HPD03A, DOTMA, PCTA, DTPA BMA, M4D0TA 또는 M4DO3A로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시양태에서, X는 화학식 IV의 킬레이터이다.
화학식 XIV의 화합물의 바람직한 실시양태에서, M은 Gd3 +, Mn2 +, Fe3 +, Dy3 + 및 Eu3 +로부터 선택되며, Gd3 +가 가장 바람직한 상자성 이온 M이다.
화학식 XIII 및 XIV의 화합물의 바람직한 실시양태에서, 모든 R은 동일하며, 모든 L은 동일하며, 모든 X는 동일하며, 모든 X'는 동일하다.
화학식 I 및 II의 화합물은 상업적으로 구입가능한 출발 물질로부터 당업자에게 공지된 몇몇 합성 경로에 의해 합성될 수 있다.
일반적으로, 가능한 2가지 경로가 있으며, 경로 1은 빌딩 블록 기재 및 단계식 합성에 기초한 반면, 경로 2는 적절히 치환된 단량체의 중합화 후 단계식 합성에 기초한다.
경로 1의 경우, R의 부착을 허용하는 n개의 반응성 기로 치환된 코어가 제1 빌딩 블록으로서 사용된다. 대안적으로, 화학식 IX 및 X의 화합물, 및 화학식 XI 및 XII의 화합물의 경우, 제1 빌딩 블록은 코어, 및 상기 코어에 융합 또는 부착된 R로 이루어지며, L의 부착을 허용하는 3개의 반응성 기로 치환된다. 반응성 기의 예는 예를 들어, 활성화 산 작용기를 갖는 기, 예컨대 산 클로라이드기 또는 아민기이며, 제1 빌딩 블록에 이들 반응성 기를 도입하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. R/L 또는 R/L의 전구체가 치환된 제1 빌딩 블록과 반응하여, 코어 및 R, 또는 코어, R 및 L로 이루어진 제2 빌딩 블록을 형성한다. 이 반응의 경우, R/L은 제1 빌딩 블록의 반응성 기와 반응하여, 상기 제1 빌딩 블록에 대한 R/L의 부착을 생성할 수 있는 반응성 기를 포함한다. 화학식 I 또는 II의 화합물이 연결기 부분 L을 포함하는 경우, 상기 연결기 부분은 제2 빌딩 블록에서 R에 대한 부착을 허용하는 반응성 기로 치환된다. 마찬가지로, R은 L의 부착을 허용하기 위해 L 또는 L의 전구체와 반응할 수 있는 반응성 기를 포함하여, 제3 빌딩 블록을 형성한다. 후속 단계에서, X 또는 X' 또는 그의 전구체가 화학식 IX 및 X의 화합물의 경우 제2 빌딩 블록 또는 제3 빌딩 블록에 부착되어 화학식 I 또는 II의 화합물을 형성한다. X 및/또는 X'가 COOH같은 반응성 기를 함유하면, 이들 기는 보호될 필요가 있을 수 있으며, 적절한 보호기는 당업계에 공지되어 있다. 대안적으로, X 또는 그의 전구체가 제2 또는 제3 빌딩 블록에 부착되어 화학식 I의 화합물을 형성한 다음, X의 임의 탈보호 (보호된 형태로 사용된 경우), 및 적절한 상자성 금속 이온 M과 바람직하게는 그의 염 (예컨대 Gd(III) 아세테이트 또는 Gd(III)Cl3) 형태로의 복합체 형성을 포함하는 후속 단계에서, 화학식 II의 화합물로 전환된다.
또다른 실시양태에서, L-X 또는 L-X' 또는 그의 전구체로 이루어진 빌딩 블록이 제조된 다음, 상기 기재된 바와 같이 화학식 IX 및 X의 화합물의 경우 제1 빌딩 블록 또는 제2 빌딩 블록과 반응하여, 화학식 I 또는 II의 화합물을 형성한다. 다시, X 및/또는 X'가 COOH같은 반응성 기를 함유하면, 이들 기는 보호될 필요가 있을 수 있으며, 적절한 보호기는 당업계에 공지되어 있다. 대안적으로, X 또는 그의 전구체가 상기 제2 빌딩 블록에 부착되어 화학식 I의 화합물을 형성한 다음, X의 임의 탈보호 (보호된 형태로 사용된 경우), 및 적절한 상자성 금속 이온 M과 바람직하게는 그의 염 (예컨대 Gd(III) 아세테이트 또는 Gd(III)Cl3) 형태로의 복합체 형성을 포함하는 후속 단계에서, 화학식 II의 화합물로 전환된다.
이와 같이, 본 발명의 또다른 양태는 a) R의 부착을 허용하는 반응성 기로 치환된 코어 A를 제1 빌딩 블록으로서 사용하고;
b) R 또는 그의 전구체와 상기 제1 빌딩 블록을 반응시켜, 코어 A 및 R로 구성된 제2 빌딩 블록을 형성하고;
c) 임의로, L 또는 그의 전구체와 상기 제2 빌딩 블록을 반응시켜, 코어 A, R 및 L로 이루어진 제3 빌딩 블록을 형성하고;
d) X 또는 그의 전구체와 상기 제2 또는 제3 빌딩 블록을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 또다른 양태는 a) R의 부착을 허용하는 반응성 기로 치환된 코어 A를 제1 빌딩 블록으로서 사용하고;
b) R 또는 그의 전구체를 상기 제1 빌딩 블록과 반응시켜, 코어 A 및 R로 이루어진 제2 빌딩 블록을 형성하고;
c) L-X 또는 그의 전구체로 이루어진 빌딩 블록을 상기 제2 빌딩 블록과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 또다른 양태는 a) 코어 A, 및 A에 융합 또는 부착된 R로 이루어진 제1 빌딩 블록을 사용하며 (여기서, R은 L 또는 X의 부착을 허용하는 반응성 기로 치환됨);
b) 임의로, L 또는 그의 전구체와 상기 제1 빌딩 블록을 반응시켜, 코어 A, R 및 L로 이루어진 제2 빌딩 블록을 형성하고;
c) X 또는 그의 전구체와 상기 제1 또는 제2 빌딩 블록을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 또다른 양태는 a) 코어 A, 및 A에 융합 또는 부착된 R로 이루어진 제1 빌딩 블록을 사용하고 (여기서, R은 L의 부착을 허용하는 반응성 기로 치환됨);
b) L-X 또는 그의 전구체로 이루어진 빌딩 블록을 상기 제1 빌딩 블록과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
상기 본 발명의 방법은, 적절한 상자성 금속 이온 M과, 바람직하게는 그의 염 형태 (예컨대 Gd(III) 아세테이트 또는 Gd(III)Cl3)로의 복합체 형성을 포함하는 후속 단계인 경우, 화학식 II의 화합물의 제조에 적절하다.
경로 2의 경우, 적절하게 치환된 단량체가 삼량체 (n=3)의 삼량체화, 또는 사량체 (n=4) 형태로 중간체의 사량체화에 의해 중합화되며, 상기 단량체로부터 합성되고, 상기 중합화 후에 단계식 합성이 이어진다. 적절하게는, 단량체는 중합화하여 A를 형성하는 부분을 포함한다. 또한, 단량체는 L 또는 그의 전구체 (존재하는 경우), 또는 X/X' 또는 그의 전구체의 부착을 허용하는 반응성 부분 또는 그의 전구체를 포함하는 R을 포함한다. 이러한 반응성 부분의 예는 아미노기일 수 있으며, 그의 전구체는 그 자체로 비반응성인 니트로기일 수 있으며, 즉 니트로기는 중합화 반응에서 반응하지 않을 것이다. 중합화 후, 니트로기는 반응성 아미노기로 환원될 수 있다. 기타 반응성 기 또는 그의 전구체, 예컨대 카르보닐기 및 그의 가능한 전구체로서 에스테르가 당업계에 공지되어 있다. 중합화 및 전구체의 반응 성 기로의 임의 전환 후, L 또는 L의 전구체 (최종 반응 생성물에 존재하는 경우)가 단량체의 삼- 또는 사량체화에 의해 수득된 중간체와 반응한다. 후속 단계에서, X 또는 X'가 부착되어 화학식 I 또는 II의 화합물을 형성한다. X 및/또는 X'가 COOH같은 반응성 기를 함유하면, 이들 기는 보호될 필요가 있을 수 있으며, 적절한 보호기는 당업계에 공지되어 있다. 대안적으로, X가 부착되어 화학식 I의 화합물을 형성한 다음, X의 임의 탈보호 (보호된 형태로 사용된 경우), 및 적절한 상자성 금속 이온 M과 바람직하게는 그의 염 (예컨대 Gd(III) 아세테이트 또는 Gd(III)Cl3) 형태로의 복합체 형성을 포함하는 후속 단계에서, 화학식 II의 화합물로 전환된다.
이와 같이, 본 발명의 또다른 양태는 a) 삼량체화 또는 사량체화할 때 A를 형성하는 부분을 포함하는 단량체를 삼량체화 또는 사량체화하여 (상기 단량체는 추가로 L 또는 그의 전구체 (L이 존재하는 경우), 또는 X 또는 그의 전구체의 부착을 허용하는 반응성 부분 또는 그의 전구체를 포함하는 R을 포함함) 중간체를 형성하고;
b) 임의로, L 또는 그의 전구체와 상기 중간체를 반응시키며;
c) X 또는 그의 전구체와, 중간체 또는 단계 b)의 반응 생성물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
상기 본 발명의 방법은, 후속 단계가 적절한 상자성 금속 이온 M과, 바람직하게는 그의 염 (예컨대 Gd(III) 아세테이트 또는 Gd(III)Cl3) 형태로 복합체 형성 을 포함하는 경우, 화학식 II의 화합물의 제조에 적절하다.
화학식 V 및 VI의 화합물은 경로 1 또는 2, 바람직하게는 경로 2에 의해 합성될 수 있다. 상기 경로 2의 제1 단계는 4-니트로페닐이소시아네이트 또는 그의 유도체, 예컨대 2-메틸-4-니트로페닐이소시아네이트 (1)의 삼량체화이며, 시아누르산 코어 및 벤젠 잔기 또는 치환 벤젠 잔기 R (여기서, R은 L 또는 X/X' (3) (1,3,5-트리스(4-아미노-2-메틸페닐)-[1,3,5]트리아지난-2,4,6-트리온)의 부착을 허용하는 반응성 기 (아미노기)의 전구체인 니트로기 (2) (1,3,5-트리스-(4-니트로-2-메틸페닐)-[1,3,5]트리아지난-2,4,6-트리온)을 포함함)을 포함하는 중간체를 생성한다.
Figure 112008039049883-PCT00018
출발 화합물 (1)은 2-메틸-4-니트로아닐린과 포스겐의 반응에 의해 수득될 수 있다. 밀폐된 반응조에서 삼량체화를 행함으로써 더 좋은 수율이 수득된다. 또한, 테트라히드로푸란 (THF) 및 물의 용매 혼합물 중에서 화합물 (3)을 수득하기 위해 수소화를 행함으로써, 더 짧은 반응 시간 및 더 높은 수율이 성취될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 또다른 양태는 밀폐된 반응조 중에서 2-메틸-4-니트로페닐이소시아네이트의 삼량체화, 및 테트라히드로푸란 및 물의 용매 혼합물 중에서 수득된 삼량체의 수소화에 의해, 1,3,5-트리스-(4-아미노-2-메틸페닐)-[1,3,5]트리 아지난-2,4,6-트리온)을 생성하는 향상된 방법을 제공한다. 바람직하게는, 수소화는 촉매로서 Pd/C를 사용하여 행해진다.
화합물 (3)의 아미노기에 대한 L의 부착은, 당업계에 공지된 바와 같이 행해질 수 있다. 바람직한 실시양태에서, L은 N-헤테로사이클의 잔기, 바람직하게는 트리아졸 잔기, 피라지논 잔기 또는 이미다졸 잔기를 포함하는 연결기 부분이다.
L이 이미다졸 잔기를 포함하면, 중간체 (3)은 바람직하게는 문헌 [J. Sisiko et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524]에 기재된 바와 같이 토실메틸 이소시아나이드 시약과 반응하여, 화합물 (4)를 생성한다:
Figure 112008039049883-PCT00019
반응 생성물 (4)는 X, 예컨대 tert-부틸 보호된 DO3A와 쉽게 반응하는 메실레이트기를 함유하며, 다음 단계에서 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물을 생성하고, 여기서, 상기 다음 단계는 X의 탈보호, 및 적절한 상자성 금속 이온 M과, 바람직하게는 그의 염 (예컨대 Gd(III) 아세테이트 또는 Gd(III)Cl3) 형태로 복합체 형성을 포함한다.
L이 피라지논 잔기를 포함하면, 중간체 (3)은 바람직하게는 문헌 [Chuyen et al., Agr. Biol. Chem. 37(2), 1973, 327-334]에 기재된 바와 같이 디케톤 및 세린 유도체와 반응하여, 화합물 (5)를 생성한다.
Figure 112008039049883-PCT00020
반응 생성물 (5)는 X, 예컨대 tert-부틸 보호된 DO3A와 쉽게 반응하는 메실레이트기로 쉽게 전환될 수 있는 히드록실기를 함유하여, 화학식 I의 화합물을 생성하고, 이는 다음 단계에서 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있으며, 상기 다음 단계는 X의 탈보호, 및 적절한 상자성 금속 이온 M과, 바람직하게는 그의 염 (예컨대 Gd(III) 아세테이트 또는 Gd(III)Cl3) 형태로 복합체 형성을 포함한다.
L이 트리아졸 잔기를 포함하면, 상기 트리아졸 고리는 문헌 [Vsevolod et al., Angew Chem. Int. Ed. 2002, 41(14), 1596-1599]에 기재된 바와 같이, 유기 아지드 및 말단 아세틸렌의 Cu(I) 촉매 고리화에 의해 쉽게 접근가능하다. 유기 아지드의 취급은 그러나, 이들이 불법으로 분해할 수 있기 때문에, 특히 대형 규모에서 문제가 있다. 이와 같이, 바람직한 실시양태에서, 중간체 (3)은 표준 디아조테이트화 조건, 및 계속해서 나트륨 아지드의 첨가를 사용하여 아지드로 전환된 원팟 (one pot) 반응이다. 반응의 완료시, 반응 혼합물은 중화되고, 프로파르길 알콜이 Cu(I) 공급원과 함께 첨가되어, 화합물 (6)을 생성한다:
Figure 112008039049883-PCT00021
반응 생성물 (6)은 X, 예컨대 tert-부틸 보호된 DO3A와 쉽게 반응하는 메실레이트기로 쉽게 전환될 수 있는 히드록실기를 함유하여, 화학식 I의 화합물을 생성하고, 이는 다음 단계에서 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있으며, 상기 다음 단계는 X의 탈보호, 및 적절한 상자성 금속 이온 M과, 바람직하게는 그의 염 (예컨대 Gd(III) 아세테이트 또는 Gd(III)Cl3) 형태로 복합체 형성을 포함한다.
화학식 VII 및 VIII의 화합물은 경로 1 또는 2에 의해 합성될 수 있다. 경로 1의 경우 제1 단계는 제1 빌딩 블록, 즉 R의 부착을 허용하는 3개의 반응성 기로 치환되는 코어의 합성이다.
T가 수소이면, 상업적으로 이용가능한 화합물인 1,3,5-벤젠트리카르복실산 (트리메스산)이 출발 화합물로서 사용될 수 있다. 트리메스산은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 PCl5와의 반응에 의해 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 1,3,5-벤젠트리카르복실산 클로라이드는 제1 빌딩 블록이며, 3개의 반응성 기, 예컨대 카르복실산 클로라이드 기로 치환되는 비치환 페닐 코어로 이루어진다. 상기 기는, 예를 들어 아미노기를 함유하여 카르복실산 클로라이드기와 반응시 -CO-NH-기를 형성하는 기 R과 반응할 수 있다.
T가 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸이면, 제1 빌딩 블록은 1,3,5-트리-C1-C3-알킬벤젠, 예컨대 1,3,5-트리메틸벤젠 또는 1,3,5-트리이소프로필벤젠을 출발 화합물로서 사용하고, 실시예 4 내지 7에 기재된 바와 같이 진행하여 합성될 수 있다.
T가 할로겐, 예를 들어 Cl이면, 제1 빌딩 블록은 1,3,5-트리메틸벤젠을 출발 화합물로서 사용하고, 상기 출발 화합물을 문헌 [K. Shoji et all, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62, 1989, 2096-2098]에 기재된 바와 같이 1,3,5-트리메틸-2,4,6-트리클로로벤젠으로 전환하여 합성될 수 있다. 이어지는 산화는 티오닐클로라이드와의 반응에 의해 반응성 산 클로라이드로 전환될 수 있는 2,4,6-트리클로로벤젠-1,3,5-트리카르복실산을 생성한다.
화학식 VII 및 VIII의 화합물의 합성을 위한 경로 2의 제1 단계는, 치환체 R을 갖는 페닐 코어로 이루어진 중간체를 생성하는, 트리플산의 존재 하에, 단량체 R-C(O)CH3의 삼량체화이다. 상기 단량체의 예는 4-아세타미도-2-메틸아세토페논이며, 상기 단량체의 삼량체화는, 페닐 코어 및 톨루엔의 잔기인 R (여기서, R은 반응성 기 -NH-CO-CH3로 치환되어 X/X'가 부착되는 연결기의 전구체 또는 연결기로 전환될 수 있음)로 이루어진 중간체 (7)을 생성한다:
Figure 112008039049883-PCT00022
합성은 실시예 2에 상세히 기재되어 있다.
화학식 IX 및 X의 화합물은 경로 1 또는 2에 의해 합성될 수 있다. 경로 2에 따르면, 바람직하게는 Qa가 CH2 또는 C(Rc)2 (여기서, Rc는 하나 이상의 히드록실기로 임의 치환되거나, 하나 이상의 옥시기를 임의로 함유하는 저급 알킬)이거나, 또는 Qa가 S, SO 또는 SO2인 화학식 IX 및 X의 화합물이 합성된다.
Qa가 CH2 또는 C(Rc)2 (여기서, Rc는 하나 이상의 히드록실기로 임의 치환되거나, 하나 이상의 옥시기를 임의로 함유하는 저급 알킬)이면, 화학식 IX 또는 X의 화합물은 2-인다논 또는 1-(Rc)2-2-인다논의 산 촉매된 삼량체화에 의해 쉽게 합성될 수 있다.
Qa가 S이면, 화학식 IX 또는 X의 화합물은 문헌 [Dagliesh et al., J. Chem. Soc 910 (1945)] 및 [Proetzsch et al., Z. Naturforsch. 31B, 529 (1976)]에 기재된 바와 같이 3(2H)벤조티오페논의 삼량체화에 의해 합성될 수 있다.
Qa가 SO 또는 SO2이면, 화학식 IX 또는 X의 화합물은 상기 단락에 기재된 바와 같이 합성될 수 있으며, S는 당업계에 공지된 방법에 의해 산화될 수 있다. 산 화는 또한, 상기 삼량체화에 의해 수득된 중간체의 용해도를 증가시킨다.
3(2H)벤조티오페논의 삼량체화가 약하게 용해되는 중간체를 생성하므로, 합성의 초기 단계에 용해도를 증가시키는 것이 바람직하다. 가능한 방법을 반응식 1에 나타낸다:
Figure 112008039049883-PCT00023
이 접근을 선택함으로써, 반응성 기, 즉 아미노기가 분자에 이미 도입된 다음, L 또는 X (L이 존재하지 않는 경우)의 C-원자 1로의 부착에 사용될 수 있다.
Qa가 NRc이면, 화학식 IX 및 X의 화합물이 문헌 [Bergman et al., Tetrahedron 36, 1439 (1980)]에 기재된 바와 같이, N-치환 2-요오도인돌, 예컨대 2-요오도-N-메틸인돌 (Rc가 메틸인 경우)의 울만 커플링에 의해 합성될 수 있다.
중간체를 합성한 후, 상기 중간체는 기 -L-X가 부착되는 곳에 따라, C-원자 1 또는 2에 적절한 반응성 기를 도입함으로써 활성화된다. C-원자 1에서 중간체를 활성화하기 위해, 중간체는 상기 반응성 기를 이미 포함하는 화합물의 삼량체화, 예컨대 반응식 1에 나타난 상기 니트로기를 함유하는 분자의 삼량체화 및 환원에 의해, 또는 브로모기를 함유하는 분자의 삼량체화, 예컨대 6-브로모-1-인다논의 삼량체화에 의해 임의로 합성되어, C-원자 1에 반응성 브로모기를 함유하는 트룩센 중간체를 수득할 수 있다. (문헌 [Gomez-Lor et al., Eur. J. Org. Chem. 2001, 2107-2114] 참조). C-원자 2에서 중간체를 활성화하기 위해, 상기 중간체는 분자상 브롬과 반응함으로써, 문헌 [Gomez-Lor et al., Eur. J. Org. Chem. 2001, 2107-2114]에 의해 기재된 바와 같이 C-원자 2에서 반응성 브로모기를 포함하는 활성화된 중간체를 수득한다. 대안적으로, 중간체는 니트로화될 수 있으며, 환원된 니트로기는 C-원자 2에서 반응성 아미노기로 활성화된 중간체를 생성한다.
화학식 IX 및 X의 화합물이 연결기 부분 L을 포함하면, 상기 연결기 부분은 중간체에 대한 부착을 허용하는 반응성 기로 치환된다. L 또는 L의 전구체는 당업계에 공지된 방법에 의해 상기 중간체와 반응한다. 후속 단계에서, X 또는 X'가 부착되어 화학식 IX 또는 X의 화합물을 형성한다.
또다른 실시양태에서, L-X 또는 L-X'로 이루어진 빌딩 블록이 제조된 다음, 상기 기재된 중간체와 반응하여 화학식 IX 또는 X의 화합물을 형성한다. X 및/또는 X'가 COOH와 같은 기를 함유하면, 이들 기는 보호될 필요가 있을 수 있다. 적절한 보호기는 당업계에 공지되어 있다. X는 임의의 탈보호 반응, 및 적절한 상자성 금속 이온 M과 바람직하게는 그의 염 형태로 (예컨대 Gd(III) 아세테이트 또는 Gd(III)Cl3) 복합체 형성에 의해 X'로 전환될 수 있다.
화학식 XI 및 XII의 화합물은 경로 1에 따라 합성될 수 있다. 제1 빌딩 블록, 즉 n개의 기 R (여기서, R은 반응성 아미노기를 포함함)이 그에 부착되어 있는 코어는 문헌 [L. M. Werbel et al., J. Org. Chem. 29, 1964, 967-968]에 기재된 바와 같이 합성될 수 있거나, 상업적으로 구입가능하다. 간략하게, 제1 빌딩 블록은 다음과 같이 합성될 수 있다:
Figure 112008039049883-PCT00024
화학식 XI 및 XII의 화합물이 연결기 부분 L을 포함하면, 상기 연결기 부분은 제1 빌딩 블록에 대한 부착을 허용하는 반응성 기로 치환된다. L 또는 L의 전구체는 당업계에 공지된 방법에 의해 제1 빌딩 블록과 반응한다. 후속 단계에서, X 또는 X'는 화학식 XI 또는 XII의 화합물에 부착된다.
또다른 실시양태에서, L-X 또는 L-X'로 이루어진 빌딩 블록이 제조된 다음, 상기 기재된 제1 빌딩 블록과 반응하여 화학식 XI 또는 XII의 화합물을 형성한다. X 및/또는 X'가 COOH와 같은 기를 함유하면, 이들 기는 보호될 필요가 있을 수 있다. 적절한 보호기는 당업계에 공지되어 있다. X는 임의의 탈보호 반응, 및 적절한 상자성 금속 이온 M과 바람직하게는 그의 염 형태로 (예컨대 Gd(III) 아세테이트 또는 Gd(III)Cl3) 복합체 형성에 의해 X'로 전환될 수 있다.
화학식 XIII 및 XIV의 화합물은 경로 1에 따라 합성될 수 있다. 제1 빌딩 블록, 즉 제3 반응성 기, 예컨대 아미노기가 그에 부착되어 있는 히드록실 치환 시클로헥실 코어는 다음과 같이 합성될 수 있다:
Figure 112008039049883-PCT00025
R 또는 R의 반응성 전구체가 상기 제1 빌딩 블록과 반응하여, 히드록실 치환 시클로헥실 코어 및 R로 이루어진 제2 빌딩 블록을 형성한다. 화학식 XIII 및 XIV의 화합물이 연결기 부분 L을 포함하면, 상기 연결기 부분은 제2 빌딩 블록에 대한 부착을 허용하는 반응성 기로 치환된다. L 또는 L의 전구체는 당업계에 공지된 방법에 의해 제2 빌딩 블록과 반응한다. 후속 단계에서, X 또는 X'는 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물에 부착된다.
또다른 실시양태에서, L-X 또는 L-X'로 이루어진 빌딩 블록이 제조된 다음, 상기 기재된 제2 빌딩 블록과 반응하여 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물을 형성한다. X 및/또는 X'가 COOH와 같은 기를 함유하면, 이들 기는 보호될 필요가 있을 수 있다. 적절한 보호기는 당업계에 공지되어 있다. X는 임의의 탈보호 반응, 및 적절한 상자성 금속 이온 M과 바람직하게는 그의 염 형태로 (예컨대 Gd(III) 아세테이트 또는 Gd(III)Cl3) 복합체 형성에 의해 X'로 전환될 수 있다.
본 발명은 본원의 상응하는 부분의 실시예에 의해 예시된다.
화학식 II의 화합물 및 그의 바람직한 실시양태가 MR 조영제로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 화학식 II의 화합물은 수성 담체와 같은 종래의 생리학적 관용성 담체, 예컨대 물, 완충 용액 및 임의로 부형제와 함께 제형화된다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태는 화학식 II의 화합물 또는 그의 바람직한 실시양태, 및 하나 이상의 생리학적 관용성 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 MR 영상제 또는 MR 분광제로서 사용하기 위한, 화학식 II의 화합물 및 그의 바람직한 실시양태, 및 하나 이상의 생리학적 관용성 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
인간 또는 인간이 아닌 동물 신체의 MR 영상 또는 분광법을 위한 제제로서 사용하기 위해, 상기 조성물은 상기 신체에 투여하기에 적절할 필요가 있다.
적절하게는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 바람직한 실시양태, 및 임의로 제약학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제가, 하나 이상의 생리학적 관용성 담체, 예컨대 물 또는 완충 용액에 현탁되거나 용해될 수 있다. 적절한 첨가제는 예를 들어, 생리학적 상용성 완충액, 예컨대 트로메타민 히드로클로라이드, 킬레이터, 예컨대 DTPA, DTPA-BMA 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 바람직한 실시양태, 생리학적 관용성 이온의 약한 복합체, 예컨대 칼슘 킬레이트, 예를 들어 칼슘 DTPA, CaNaDTPA-BMA, X가 Ca2 +와 복합체를 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 바람직한 실시양태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 바람직한 실시양태의 CaNa 염, 칼 슘 또는 나트륨 염, 예컨대 염화칼슘, 칼슘 아스코르베이트, 칼슘 글루코네이트 또는 칼슘 락테이트를 포함한다. 부형제 및 첨가제는, 예를 들어 그 내용이 참고로 본원에 인용된 WO-A-90/03804, EP-A-463644, EP-A-258616 및 US 5,876,695에 추가로 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 양태는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 바람직한 실시양태, 및 하나 이상의 생리학적 관용성 담체를 포함하는 조성물의 MR 영상제 또는 MR 분광제로서의 용도이다.
본 발명의 또다른 양태는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 바람직한 실시양태 및 하나 이상의 생리학적 관용성 담체를 포함하는 조성물이 피검체에 투여되고, 피검체에게 MR 절차를 행하며, 여기서 조성물이 분배된 피검체 또는 피검체의 일부로부터 MR 신호가 검출되고, 임의로, 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼이 생성되는, MR 영상 및/또는 MR 분광법의 방법이다.
바람직한 실시양태에서, 피검체는 살아있는 인간, 또는 인간이 아닌 동물 신체이다.
추가 바람직한 실시양태에서, 조성물은 대조 강화 효과량, 즉 MR 절차에서 대조를 강화하기에 적절한 양으로 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 피검체는 살아있는 인간 또는 인간이 아닌 동물이며, MR 영상 및/또는 MR 분광법의 방법은 MR 혈관 조영법이며, 더욱 바람직하게는 MR 말초 혈관 조영법, 신장 혈관 조영법, 판상 대동맥 혈관 조영법, 뇌 혈관 조영법 또는 폐 혈관 조영법이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 피검체는 살아있는 인간 또는 인간이 아닌 동물이며, MR 영상 및/또는 MR 분광법의 방법은 MR 종양 검출 방법 또는 종양의 윤곽을 그리는 영상 방법이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 그의 바람직한 실시양태, 및 하나 이상의 생리학적 관용성 담체를 포함하는 조성물로 미리 투여된 피검체에게 MR 절차를 행하며, 여기서 조성물이 분배된 피검체 또는 피검체의 일부로부터 MR 신호는 검출되고, 임의로, 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼이 생성되는, MR 영상 및/또는 MR 분광법의 방법을 제공한다.
용어 "미리 투여된"은 상기 설명된 방법이 상기 피검체에 대한 상기 조성물의 투여 단계를 함유하지 않음을 의미한다. 조성물의 투여는 상기 기재된 방법 전에, 즉 본 발명에 따른 MR 영상 및/또는 MR 분광법이 행해지기 전에 실시된다.
실시예 1: 1,3,5- 트리스 -(N-( DO3A - 아세타미도 )-N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸 - 페닐 )-[1,3,5] 트리아지난 -2,4,6-트리온 (22), 화학식 I의 화합물, 및 그의 가돌리늄 유도체 (23), 화학식 II 의 화합물의 제조
1a) 2- 메틸 -4- 니트로페닐이소시아네이트 (14)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00026
2-메틸-4-니트로아닐린 (35.0g, 230mmol)을 에틸 아세테이트 (400mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 포스겐 (180mL, 톨루엔 중 20%)을 30분에 걸쳐 적가한 직후, 백색 염의 침전이 발생하였다. 마지막 첨가 후, 온도를 실온으로 서서히 상승시킨 다음, 반응 혼합물을 환류 (약 100℃)하였다. 2시간 30분 동안 환류한 후, 용매 200mL을 증류제거한 후, 온도를 80℃로 낮추고, 포스겐 (140mL, 톨루엔 중 20%)을 적가하였다. 마지막 첨가 후, 반응 용액을 3시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 농축 건조하였다. 갈색/황색 물질을 디에틸 에테르 (250mL)에 용해하고, 여과하고, 농축하여 담갈색 분말 (36g, 88%)을 수득하였다.
1b) 1,3,5- 트리스 -(4-니트로-2- 메틸 - 페닐 )-[1,3,5] 트리아지난 -2,4,6-트리온 (15)의 제조
250mL 플라스크 중 2-메틸-4-니트로페닐이소시아네이트 (36.0g)에 DMSO (50mL)을 첨가하고, 플라스크를 유리 마개로 밀봉하여, 플라스틱 클립으로 제자리에 유지하였다. 플라스크를 85℃로 가열된 오일 중탕으로 즉시 낮추고, 암갈색 반응 용액을 16시간 30분 동안 가열하였다. 오일 중탕을 제거하고, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (800mL)에 붓고, 초음파분해하고, 침전물을 여과 제거하였다. 여과 케이크를 에탄올 (500mL)에 첨가하고, 4시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시키고, 생성물을 여과 제거하여, 백색을 띠는 분말 (28.1g, 78%)을 수득하였다.
1c) 1,3,5- 트리스 -(4-아미노-2- 메틸 - 페닐 )-[1,3,5] 트리아지난 -2,4,6-트리온 (16)의 제조
1,3,5-트리스-(4-니트로-2-메틸-페닐)-[1,3,5]트리아지난-2,4,6-트리온 (2.86g, 5.4mmol)을 THF (70mL)에 용해하였다. HCl (4.5mL, 6M), H2O (18mL) 및 Pd/C (0.6g, 10%)을 첨가하였다. 반응조를 비우고, 3주기로 아르곤을 충전한 후, 파르 수소화 장치 상에서 수소화 (60psi)하였다. 2시간 후, 과잉 수소를 멤브레인 펌프로 비우고, Pd/C (10%)를 여과 제거하였다. 투명 반응 용액을, 더이상 THF가 잔류하지 않을 때까지 농축하고, NaHCO3 (약 3.7g)으로 pH를 7로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3×100mL)로 추출하고, 합해진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 갈색 분말을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여, 백색을 띠는 분말로서 생성물 (1.9g, 80%)을 수득하였다.
1d) 1,3,5- 트리스 -( 포름아미도 -2- 메틸 - 페닐 )-[1,3,5]- 트리아지난 -2,4,6-트리온 (17)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00027
포름산 (175mL)을 빙냉된 500mL-둥근바닥 플라스크에 넣었다. 아세트산 무수물 (15mL, 0.16mol)을 첨가하고, 황색 용액을 1시간 동안 0℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 트리아민 (16) (8.7g, 0.020mol)을 이 용액에 첨가하고, 얼음 중탕을 제거하였다. 실온에서 30분 동안 아르곤 하에 교반한 후에, HPLC가 완전한 반응을 나타냈다. 용매를 진공 제거하고, 갈색 점성 잔여물을 H2O에 현탁하고, 여과 제거하였다. 이어서, H2O로 철저히 세척하여, 모든 산이 확실히 제거되도록 하였다. 생성물은 담갈색 고체 (10.2g, 99%)였다.
1e) 1,3,5- 트리스 -(N- 포르밀 -N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸 - 페닐 )-[1,3,5]- 트리 아지난-2,4,6-트리온 (18)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00028
모든 유리용기를 조심스럽게 오븐에서 건조시키고, DMF를 4Å 분자체 상에서 건조시켰다.
Li(Me3Si)2N (116mL, 0.116mol, 헥산 중 1M)을 500mL-둥근바닥 플라스크 내의 화합물 17 (10.2g, 0.0193mmol)의 DMF-용액 (115mL)에 첨가하였다. 밝은 갈색 용액에서 벽돌색 슬러리로 변한 반응 혼합물을, 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (12.2mL, 0.196mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 또는 완전한 메틸화가 HPLC 상에 나타날 수 있을 때까지 교반하였다. 이어서, 헥산을 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔여물을 격렬한 교반 하에 NaH2PO4 (130OmL, 100mM)의 용액에 부었다. 형성된 화합물 18의 침전물을 옅은 고체 (6.7g, 60%)로서 여과 제거하였다.
1f) 1,3,5- 트리스 -(N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸 - 페닐 )-[1,3,5]- 트리아지난 -2,4,6-트리온 (19)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00029
디옥산 (52mL), HCl (52mL, 6M) 및 화합물 18 (6.5g, 11mmol)을 250mL-둥근바닥 플라스크 중에서 혼합하여 옅은 슬러리를 형성하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 30분 동안 환류 가열하였다. 황색 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 주황색 잔여물을 500mL H2O에 용해하고, 격렬한 교반 하에 NaHCO3 (포화)의 용액으로 중화하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, H2O로 수회 세척하여 옅은 고체 (4.7g, 84%)를 수득하였다.
1g) 1,3,5- 트리스 -(N- 클로로아세틸 -N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸 - 페닐 )-[1,3,5]-트리아지난-2,4,6-트리온 (20)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00030
100mL-둥근바닥 플라스크에서, 화합물 19 (4.6g, 9.5mmol)를 DMA (15mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하면서 클로로아세틸 클로라이드 (2.6mL, 33mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 또는 HPLC가 완전한 클로로아세틸화를 나타날 때까지, 아르곤 하에 교반하였다. 이어서, 슬러리를 격렬한 기계적 교반 하에, 물 (500mL)과 함께 대형 비이커에 부었다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 0.3mbar (6.3g)에서 진공 건조하였다. 옅은 고체를 70mL 아세토니트릴에 용해하고, 격렬한 기계적 교반 하에 500mL H2O에 부었다. 형성된 침전물을 여과 제거하여, 건조기 내에서 건조한 채로 방치하였다 (6.1g, 89%).
1h) 1,3,5- 트리스 -(N-( DO3A t- 부틸에스테르 - 아세타미도 )-N- 메틸 -4-아미노-2-메틸- 페닐 )-[1,3,5] 트리아지난 -2,4,6-트리온 (21)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00031
50mL-둥근바닥 플라스크에서, 화합물 20 (0.50g, 0.70mmol)을 DO3A t-부틸 에스테르 (2.5g, 4.2mmol), 디이소프로필에틸아민 (910㎕, 5.2mmol) 및 아세토니트릴 (15mL)과 함께 현탁하였다. 초음파분해 후, 반응 혼합물을 LC/MS가 완전한 커플링을 나타낼 때까지, 아르곤 하에 75℃에서 교반하였다. 이어서, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하고, 조생성물 (2.9g)을 다음 반응에 사용하였다.
1i) 1,3,5- 트리스 -(N-( DO3A - 아세타미도 )-N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸 - 페닐 )-[1,3,5]-트리아지난-2,4,6-트리온 (22)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00032
화합물 21의 조생성물 (1.9g)을 TFA (130mL) 및 CH2Cl2 (130mL)에 용해하고, 아르곤 하에 50℃에서 교반하였다. 용액을 LC/MS가 완전한 탈보호를 나타낼 때까지 또는 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔여물을 밤새 진공 건조하였다. 이어서, 조생성물 (2.4g)을 다음 단계에 사용하였다.
1j) 1,3,5- 트리스 -(N-( DO3A - 아세타미도 )-N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸 - 페닐 )-[1,3,5]트리아지난-2,4,6- 트리온의 가돌리늄 유도체 (23)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00033
화합물 22의 조 생성물 (2.4g)을 물에 용해하고, Gd(OAc)3 (1.4g, 4.2mmol)을 교반 하에 첨가하였다. 이어서, 진공 (0.3mbar)을 적용하고, 반응을 LC/MS에 의해 연속적으로 모니터링하였다. 완전한 복합화가 검출될 때, 용매를 진공 제거하였다. 이어서, 조 생성물 3.1g을 예비 HPLC에 의해 정제하였다 (410mg, 화합물 20으로부터 42%).
화합물 23을 인간 혈장에 용해하고, 장축 이완도 rl을 하기 장에서 37℃에서 측정하였다:
0.25T, 10.7mM1s1의 rl이 측정됨; 및
1.5T, 11.6mM1s1의 rl이 측정됨; 및
2.35T, 10.1mM1s1의 rl이 측정됨; 및
3T, 9.9mM1s1의 rl이 측정됨.
당업계에 공지된 기타 MR 조영제에 비해, 상기 나타난 본 발명에 따른 화합물의 3T에서의 rl이 훨씬 높았다. 기타 MRI 조영제에 대한 rl 값은 37℃에서 인간 혈장 중 3T에서이다 (문헌 [Invest Radiol 2006, Vol.41, 213-221]에 공개된 데이터):
멀티핸스(Multihance)TM: rl은 6.3mM1s1이다.
마그네비스트(Magnevist)TM: rl은 3.3mM1s1이다.
실시예 2: 1,3,5- 트리스 -(N-( DO3A - 아세타미도 )-N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸 - 페 닐)-벤젠 (6), 화학식 I의 화합물, 및 그의 가돌리늄 유도체 (7), 화학식 II 의 화합물의 제조
2a) 1,3,5- 트리스 -(4- 아세타미도 -2- 메틸 - 페닐 )-벤젠 (1)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00034
4-아세타미도-2-메틸아세토페논 (알드리히, 5.0g, 26.1mmol)을 개방된 둥근 바닥 플라스크 중에서 180℃에서 용융하였다. 교반된 균질한 용액에, 트리플산 (플루카, 250㎕, 2.9mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 또다른 트리플산 250㎕을 첨가하였다. 걸쭉한 갈색 혼합물을 5시간 후 냉각하였다. 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하고, 냉동 건조 후 570mg, 4% 수율로 수득하였다. 구조는 NMR 분석에 의 해 확인하였다.
2b) 1,3,5- 트리스 -(4- 아세타미도 -N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸 - 페닐 )-벤젠 (2)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00035
건조 DMF (20mL) 중의 화합물 1 (654mg, 1.259mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (알드리히, 7.56mL, 7.56mmol)를 첨가하였다. 투명 갈색 용액으로부터 걸쭉한 갈색 슬러리로 전환된 반응 혼합물을, 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (플루카, 0.956mL, 15.36mmol)을 첨가하여, 용액이 투명해졌으며, 알루미늄 호일을 둥근 바닥 플라스크 주위에 싸서, 빛 노출을 예방하였다. 반응을 2시간 후 완료하였다. 용매를 증발 (회전 증발기)하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발하여 700mg, 99% 수율로 수득하였다. 구조는 LC-MS에 의해 확인하였다.
2c) 1,3,5- 트리스 -(N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸 - 페닐 )벤젠 (3)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00036
화합물 2 (700mg, 1.246mmol) 및 6M H2SO4 (80mL)의 혼합물을 30분 동안 120℃에서 전자파 조사에 의해 가열하였다. 산을 격렬한 교반 하에 포화 NaHCO3로 중화하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 수회 세척하여, 옅은 고체를 수득하였다. 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하고, 130mg, 24% 수율로 수득하였다.
2d) 1,3,5- 트리스 -(N- 클로로아세틸 -N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸 - 페닐 )-벤젠 (4)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00037
건조 DMF (5mL) 중의 화합물 3 (110mg, 0.253mmol)의 냉각된 용액 (0℃)에, 2-클로로아세틸클로라이드 (플루카, 0.07mL, 0.884mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 아르곤 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발 (회전 증발기)하고, 디클로로메탄 중에 용해된 생성 혼합물을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하 였다. 생성물을 109mg, 65% 수율로 수득하였다. 구조는 LC-MS에 의해 확인하였다.
2e) 1,3,5- 트리스 -(N-( DO3A t- 부틸에스테르 - 아세타미도 )-N- 메틸 -4-아미노-2-메 틸페 닐)벤젠 (5)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00038
건조 아세토니트릴 (5mL) 중의 화합물 4 (99mg, 0.149mmol)의 현탁액에, DO3A t-부틸 에스테르 (532mg, 0.894mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (플루카, 0.189mL, 1.103mmol)을 첨가하였다. 초음파분해 후, 반응 혼합물을 아르곤 하에 75℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 (회전 증발기)하고, 조 생성물을 다음 반응에 사용하였다. LC-MS 분석으로 구조를 확인하였다.
2f) 1,3,5- 트리스 -(N-( DO3A - 아세타미도 )-N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸페닐 )-벤젠 (6)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00039
조 생성물 5를 포름산 (20mL)에 용해하고, 환류 가열하였다. 3.5시간 후 탈보호를 완료하였다. 용액을 증발 (회전 증발기)하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2g) 1,3,5- 트리스 -(N-( DO3A - 아세타미도 )-N- 메틸 -4-아미노-2- 메틸 - 페닐 )벤젠의 가돌리늄 유도체 (7)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00040
가돌리늄 (III) 아세테이트 히드레이트 (알드리히, 329mg, 0.984mmol)을 물 (15mL)에 용해된 조 생성물 6에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이어서, 생성 혼합물을 예비 HPLC에 의해 정제하여, 냉동 건조 후 190mg, 3단계에 걸쳐 62% 수율을 수득하였다. LC-MS에 의한 분석으로 구조를 확인하였다.
화합물 7을 인간 혈장에 용해하고, 장축 이완도 rl을 하기 장에서 37℃에서 측정하였다:
0.47T, 10.6mM1s1의 rl이 측정됨; 및
1.41T, 9.4mM1s1의 rl이 측정됨.
상기 측정을 근거로, 9mM1s1의 rl이 당업계에 공지된 방법에 따라 3T의 장에 대해 계산되었다.
당업계에 공지된 기타 MR 조영제에 비해, 상기 나타난 본 발명에 따른 화합물의 3T에서의 rl이 훨씬 높았다. 기타 MRI 조영제에 대한 rl 값은 37℃에서 인간 혈장 중 3T에서이다 (문헌 [Invest Radiol 2006, Vol.41, 213-221]에 공개된 데이터):
멀티핸스TM: rl은 6.3mM1s1이다.
마그네비스트TM: rl은 3.3mM1s1이다.
실시예 3: 벤젠-1,3,5- 트리스 -[(( DO3A - 아세타미도 )-3-( N' - 메틸 - 아미도페 닐))- 카르복사미드 ]의 가돌리늄 유도체 (13), 화학식 II 의 화합물의 제조
3a) 벤젠-1,3,5-트리스[(3-니트로- 아미도페닐 )- 카르복사미드 ] (10)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00041
아세토니트릴 (40mL) 중 화합물 8 (3.0g, 11mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 아르곤 대기 하에, 아세토니트릴 (90mL) 중의 화합물 9 (5.2g, 38mmol) 및 Et3N (5.2mL, 38mmol)의 용액에 적가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 조 잔여물을 물에 현탁하고, 여과 제거하고, 물로 수회 세척하였다. 황색 침전물을 디에틸 에테르로 수회 세척하여, 모든 잔여물 2를 제거하고, 옅은 고체로서 화합물 10 (5.6g, 87%)을 수득하였다. 구조는 LC-MS에 의해 확인하였다.
3b) 벤젠-1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -(3-니트로- 아미도페닐 )- 카르복사미드 ] (11)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00042
모든 유리 기구를 오븐에서 건조하고, 무수 THF를 사용하였다. 반응은 아르곤 하에 행하였다. THF (175mL) 중 화합물 10 (5.6g, 9.8mmol)의 현탁액에, Li(Me3Si)2 (59mL, 59mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 현탁액은 음이온의 형성 하에 용액으로 전환되었다. 30분 후, 메틸 요오다이드 (7.3mL, 120mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔여물을 물 (250mL)에 현탁하고, 1M HCl로 중화하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 3회 세척하였다. 화합물 11의 옅은 침전물을 발연 후드에서 밤새 건조하였다 (5.7g, 95%). 구조는 LC-MS에 의해 확인하였다.
3c) 벤젠-1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -(3-아닐린- 아미도페닐 )- 카르복사미드 ] (12)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00043
메탄올 (200mL), Pd/C (1.0g, 10%), HCl (4.2mL, 32%) 및 화합물 11 (2.0g, 3.3mmol)을 500mL 반응 플라스크 중에서 혼합하였다. 혼합물을 파르 장치 상에서 60psi에서 수소화하였다. 완전한 H2 소비 후, H2O (40mL)를 첨가하고, 촉매를 여과 제거하였다. 이어서, 메탄올을 회전 증발기 상에서 제거하고, 생성 수용액을 100mL로 희석하고, 고체 NaHCO3로 중화하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하여, 밝은 갈색 고체 (1.4g, 82%)로서 화합물 12를 수득하였다. 구조는 LC-MS에 의해 확인하였다.
3d) 벤젠-1,3,5- 트리스 -[(( DO3A - 아세타미도 )-3-( N' - 메틸아미도 - 페닐 ))- 카르복사미드 )]의 가돌리늄 유도체 (13)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00044
실시예 2의 1,3,5-트리스-(N-(DO3A-아세타미도)-N-메틸-4-아미노-2-메틸-페닐)-벤젠의 가돌리늄 유도체 (7)의 합성에 보고된 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 화합물 12를 벤젠-1,3,5-트리스-[((DO3A-아세타미도)-3-(N'-메틸아미도페닐))-카르복사미드)]의 가돌리늄 유도체 (13)으로 전환하였다. 구조는 LC-MS에 의해 확인하였다.
화합물 13을 인간 혈장에 용해하고, 장축 이완도 rl을 하기 장에서 37℃에서 측정하였다:
1.5T, 9.2mM1s1의 rl이 측정됨; 및
2.35T, 19.5mM1s1의 rl이 측정됨.
상기 측정을 근거로, 9.0mM1s1의 rl이 당업계에 공지된 방법에 따라 3T의 장에 대해 계산되었다.
당업계에 공지된 기타 MR 조영제에 비해, 상기 나타난 본 발명에 따른 화합물의 3T에서의 rl이 훨씬 높았다. 기타 MRI 조영제에 대한 rl 값은 37℃에서 인간 혈장 중 3T에서이다 (문헌 [Invest Radiol 2006, Vol.41, 213-221]에 공개된 데이터):
멀티핸스TM: rl은 6.3mM1s1이다.
마그네비스트TM: rl은 3.3mM1s1이다.
실시예 4: 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[( DO3A -(3- 아세타미도 - 페닐 ))-N-메틸- 카르복사미드 (35), 화학식 I의 화합물, 및 그의 가돌리늄 유도체 (36), 화학식 II 의 화합물의 제조
4a) 1,3,5- 트리스 -( 브로모메틸 )-2,4,6- 트리메틸벤젠 (25)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00045
메시틸렌 (24) (44.5g, 0.37mol) 및 p-포름알데히드 (36.6g, 1.22mol)에, 빙 초산 (185mL) 및 히드로브롬산 (아세트산 중 33%, 260mL)을 첨가하였다. 현탁액을 아르곤 대기 하에 교반하고, 95℃에서 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 물 (150mL)에 붓고, 격렬히 교반하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 철저히 세척하여, 백색 분말 (131.2g, 89%)로서 화합물 25를 수득하였다.
4b) 1,3,5- 트리스 ( 아세톡시메틸 )-2,4,6- 트리메틸벤젠 (26)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00046
화합물 25 (15.0g, 37.6mmol)에, NaOAc (17.6g, 0.21mol), 이어서 빙초산 (350mL)을 첨가하였다. 반응조를 구리 와이어로 고정된 고무 격벽으로 밀봉하였다. 교반된 반응 혼합물을 18시간 동안 140℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 농축하여 주황을 띠는 갈색 고체를 수득하였다. 고체 잔여물을 물 (250mL)에 현탁하고, 디클로로메탄 (250mL)으로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 수용액 (150mL), 이어서 물 (150mL)로 추출하였다. 이어서, 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조하고, 여과하였다. 용매를 제거하여, 주황색 분말을 수득하고, 이소프로판올로부터 결정화하였다. 수득한 결정을 여과 제거하고, 차가운 메탄올로 세척하여, 백색 분말로서 트리아세테이트 (26) (8.3g, 65%)을 수득하였다.
4c) 1,3,5- 트리스 -( 히드록시메틸 )-2,4,6- 트리메틸벤젠 (27)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00047
에탄올 (310mL) 중 화합물 26 (15.4g, 46mmol)의 슬러리에, LiOH 일수화물 (7.7g, 184mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류한 후, 용매를 제거하였다. 잔여물을 물 (100mL)에 현탁하고, 여과 제거하고, 물 (200mL)로 헹구어, 백색 분말 (9.0g, 94%)로서 화합물 27을 수득하였다.
4d) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리카르복실산 (28)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00048
황산의 교반된 용액 (21.4mL, 18M)에 크롬 (VI) 옥시드 (21.4g, 214mmol)을 조금씩 별도로 첨가함으로써 산화제를 제조하였다. 갈색 슬러리를 얼음 중탕으로 냉각하고, 물 (64mL)을 서서히 첨가하여, 적색 용액을 형성하였다. 크롬 시약을 아세톤 (278mL) 중 화합물 27 (5.0g, 23,8mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 다음, 30분 동안 실온이 되도록 방치한 후, 10분 동안 30℃에서 오일 중탕에 두었다. 반응 혼합물을 물 (550mL)에 붓고, 에테르 (200mL)로 3회 추출하고, 합해진 유기 추출액을 물 (200mL)로 세척하였다. 유기상 을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발하여 조 생성물 28 (4.2g)을 수득하였다. 조 생성물 28의 백색 결정을 물 (70mL)에 현탁하고, NaOH (50mL, 1M)을 첨가함으로써 pH를 7로 조정하였다. 투명한 용액을 물 (150mL)로 용출된 이온 교환 칼럼 (다우엑스 50×8, 치수: D: 3cm, L: 7cm) 말단을 통과시켰다. 용출액을 냉동 건조하여, 환류 아세트산 (100mL) 중에서 결정화된 백색 분말을 수득하였다. 냉각 후, 결정을 여과 제거하고, 아세트산으로 헹구어, 백색 분말로서 화합물 28 (3.2g, 53%)을 수득하였다.
4e) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리카르복실산 클로라이드 (29)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00049
톨루엔 (10mL) 중 화합물 28 (1.0g, 4.0mmol) 및 PCl5 (8.2g, 39.4mmol)의 슬러리를 환류하였다. 1시간 후, 톨루엔 및 과잉 PCl5을 대기압에서 증류 제거하였다. 이어서, 낮은 진공 (멤브레인 펌프)을 적용하고, POCl3를 증류 제거하고, 오일 중탕의 온도는 절대로 155℃가 넘지 않도록 하였다. 냉각시 고화되는 (Mp: 125℃) 용융물을 실온을 획득하도록 방치하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 Et2O (40mL)에 용해하고, 여과한 다음, 농축하여, 백색 분말 (1.1g, 94%)로서 화합물 29를 수득하 였다.
4f) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[((N-(3- 니트로페닐 ) 카르복사미드 )] (31)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00050
화합물 29 (0.65g, 2.1mmol) 및 니트로아닐린 (30) (1.0g, 7.2mmol)을 아르곤 대기 하에 CH3CN (15mL) 중에서 용해한 다음, 환류하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 격렬히 교반된 HCl 수용액 (500mL, 1.6M)에 적가하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물 (200mL)로 헹구었다. 침전물 (1.3g)을 CHCl3/CH3CN (50/1mL) 중에서 초음파분해하여, 미세한 현탁액을 수득하고, 여과 제거하여 화합물 31 (0.84g, 65%)을 수득하였다.
4g) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[(N- 메틸 -N-(3- 니트로페닐 ))- 카르복 사미드] (32)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00051
화합물 31 (0.83g, 1.35mmol)을 아르곤 대기 하에 THF (40mL)에 용해하였다. 리튬 헥사메틸디실라지드 (8.2mL, 1M)을 적가하고, 5분 후, MeI (1mL, 16.1mmol)을 첨가하였다. 24시간 후 반응물을 농축한 다음, 초음파분해에 의해 H2O (60mL) 중에 현탁하였다. HCl (2mL, 4M) 첨가에 의해 슬러리를 산성화한 후, 미세한 현탁액이 더 큰 입자를 형성하였으며, 여과 제거하여, 미세한 올리브그린색 분말로서 화합물 32 (0.79g, 88%)를 수득하였다.
4h) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -(3- 클로로아세타미도 - 페닐 )- 카르복사미드 ] (33)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00052
화합물 32 (1.0g, 1.52mmol)에 FeSO4 7수화물 (3.8g, 13.7mmol), NH4Cl (2.0g, 25.5mmol) 및 에탄올/물 (60mL, 4/1 비율)을 첨가하였다. 형성된 슬러리를 80℃에서 교반하고, 아연 분말 (0.9g, 13.7mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응을 냉각시키고, 슬러리를 여과하였다. 여액을 농축하고, 아세토니트릴 (100mL) 중에서 초음파분해하여, 슬러리를 형성하고 여과하였다. 여액에 클로로아세틸 클로라이드 (0.73mL, 9.1mmol)를 첨가한 후, 슬러리를 형성하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 여과하고, 모노-, 비스- 및 트리스-아세틸화 아닐린의 혼합물을 함유하는 침전물을 DMA (디메틸아세타미드, 25mL)에 용해하였다. 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (1mL, 12.5mmol) 및 트리에틸아민 (1mL, 7.2mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 2개의 용액 (아세토니트릴 및 DMA)을 합하고, 물 (750mL)에 부었다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 추가의 물로 세척하여 화합물 33 (0.82g, 68%)을 수득하였다.
4i) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[(( DO3A -t- 부틸에스테르 )-(3- 아세타 미도페닐))-N- 메틸 - 카르복사미드 ] (34)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00053
화합물 33 (0.81g, 1.0mmol) 및 DO3A(t-Bu)3 (2.1g, 4.1mmol)을 CH3CN (30mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2mL, 7.3mmol)을 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 환류한 후, 용매를 제거하여, 갈색 시 럽으로서 화합물 34를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4j) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[( DO3A -(3- 아세타미도페닐 ))-N- 메틸 -카 르복사미드 ] (35)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00054
화합물 34 (0.81g (33)으로부터 유래하는 조 반응 혼합물)를 포름산 (25mL)에 용해하고, 1시간 동안 환류한 후, 용매를 제거하여, 갈색 시럽으로서 화합물 35를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4k) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[( DO3A -(3- 아세타미도페닐 ))-N- 메틸 -카 르복사미드 ]의 가돌리늄 유도체 (36)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00055
화합물 35를 함유하는 조 반응 혼합물 (0.81g (33)으로부터 유래)를 H2O (25mL)에 용해하고, Gd(OAc)3 (2.0g, 6.0mmol)을 실온에서 교반된 반응 혼합물에 첨가하였다. KOAc를 첨가하여, pH를 5로 조정하고, 진공을 주기적으로 적용하여, 형성된 아세트산을 제거하고, 추가의 H2O를 첨가하여, 반응 부피를 유지하였다. 24시간 후, 반응물을 농축하고, 예비 HPLC를 행하여 백색을 띠는 분말로서 화합물 36 (0.9g, 3단계에 걸쳐 41%)을 수득하였다.
화합물 36을 인간 혈장에 용해하고, 장축 이완도 rl을 하기 장에서 37℃에서 측정하였다:
0.235T, 9.3mM1s1의 rl이 측정됨; 및
0.47T, 8.8mM1s1의 rl이 측정됨; 및
1.41T, 7.3mM1s1의 rl이 측정됨.
상기 측정을 근거로, 8.5mM1s1의 rl이 당업계에 공지된 방법에 따라 3T의 장에 대해 계산되었다.
당업계에 공지된 기타 MR 조영제에 비해, 상기 나타난 본 발명에 따른 화합물의 3T에서의 rl이 훨씬 높았다. 기타 MRI 조영제에 대한 rl 값은 37℃에서 인간 혈장 중 3T에서이다 (문헌 [Invest Radiol 2006, Vol.41, 213-221]에 공개된 데이터):
멀티핸스TM: rl은 6.3mM1s1이다.
마그네비스트TM: rl은 3.3mM1s1이다.
실시예 5: 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[(2- DO3A -프로필)-3- 아미도페 닐 ]- 카르복사미드 ] (39), 화학식 I의 화합물, 및 그의 가돌리늄 유도체 (40), 화학식 II 의 화합물의 제조
5a) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -((2- 클로로프로필 )-3- 아미 도페닐)- 카르복사미드 )] (37)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00056
화합물 32 (0.28g, 0.43mmol)에 FeSO4 7수화물 (1.1g, 4.0mmol), NH4Cl (0.5g, 9.3mmol) 및 에탄올/물 (20mL, 4/1 비)을 첨가하였다. 형성된 슬러리를 80℃에서 교반하고, 아연 분말 (0.25g, 3.8mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응을 냉각시키고, 슬러리를 여과하였다. 여액을 아세토니트릴 (20mL) 중에서 농축 및 초음파분해하여, 슬러리를 형성하여, 여과하고 추가 아세토니트릴 (20mL)로 희석하였다. 2-프로피오닐클로라이드 (0.42mL, 4.3mmol)를 첨가한 후, 슬러리를 형성하였다. 트리에틸아민 (0.5mL, 3.6mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물 (75mL)에 쏟아부었다. 형성된 침전물을 초음파분해하고, 여과 제거하고, 추가 물로 세척하여, 화합물 37 (0.25g, 70%)을 수득하였다.
5b) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -((2-( DO3A -t- 부틸에스테르 )- 프로필)-3- 아미도페닐 )- 카르복사미드 )] (38)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00057
화합물 37 (0.21g, 0.25mmol) 및 DO3A(t-Bu)3 (0.52g, 1.0mmol)을 CH3CN (8mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3mL, 1.8mmol)을 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 환류한 후, 용매를 제거하여, 갈색 시럽으로서 화합물 38을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5c) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3.5- 트리스 -[N- 메틸 -((2- DO3A -프로필)-3- 아미도 페닐)- 카르복사미드 )] (39)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00058
화합물 38 (0.21g (37)로부터 유래하는 조 반응 혼합물)을 포름산 (8mL)에 용해하고, 1시간 동안 환류한 후, 용매를 제거하여, 갈색 시럽으로서 화합물 39를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5d) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -((2- DO3A -프로필)-3- 아미도 페 닐)- 카르복사미드 )]의 가돌리늄 유도체 (40)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00059
화합물 39를 함유하는 조 반응 혼합물 (0.21g (37)로부터 기원)을 H2O (10mL)에 용해하고, Gd(OAc)3 (0.5g, 1.5mmol)을 실온에서 교반된 반응 혼합물에 첨가하였다. KOAc를 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 예비 HPLC를 행하여 백색 분말로서 화합물 40을 수득하였다. 이 뱃치를 제2 뱃치와 합하여 0.96g (37)로부터 기인하는 0.34g, 3단계에 걸쳐 17%를 수득하였다.
화합물 40을 인간 혈장에 용해하고, 장축 이완도 rl을 하기 장에서 37℃에서 측정하였다:
0.235T, 10.1mM1s1의 rl이 측정됨; 및
0.47T, 8.6mM1s1의 rl이 측정됨; 및
1.41T, 9.1mM1s1의 rl이 측정됨.
상기 측정을 근거로, 9mM1s1의 rl이 당업계에 공지된 방법에 따라 3T의 장에 대해 계산되었다.
당업계에 공지된 기타 MR 조영제 화합물에 비해, 상기 나타난 본 발명에 따른 화합물의 3T에서의 rl이 훨씬 높았다. 기타 MRI 조영제에 대한 rl 값은 37℃에서 인간 혈장 중 3T에서이다 (문헌 [Invest Radiol 2006, Vol.41, 213-221]에 공개된 데이터):
멀티핸스TM: rl은 6.3mM1s1이다.
마그네비스트TM: rl은 3.3mM1s1이다.
실시예 6: 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -[( DO3A -(3- 아세타미도페닐 ))-N- 메틸 - 카르복사미드 ] (42), 화학식 I의 화합물, 및 그의 가돌리늄 유도체 (43), 화학식 II 의 화합물의 제조
6a) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5-트리스[N- 메틸 -((2-( DO3A -t- 부틸에스테르 )-프로필)-3-( N' - 메틸 - 아미도페닐 ))- 카르복사미드 )] (41)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00060
조화합물 34 (0.50g (33)으로부터 기원)을 초음파분해에 의해 THF (20mL)에 현탁하였다. MeI (0.5mL, 7.5mmol), 이어서 NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.15g, 3.8mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응을 THF (100mL)로 희석하고, 추가 MeI (0.5mL, 7.5mmol) 및 NaH (60%, 0.15g, 7.5mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 추가 NaH (60%, 0.15g, 75mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축하여 갈색 발포체를 수득하고, 여기에 HCOOH (0.1%, 100mL)의 수용액을 첨가하였다. 기계적 분쇄 및 초음파 분해를 행하여, 미세한 슬러리를 수득하고, CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 (100mL)로 세척한 다음, MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 화합물 41 (1.6g)을 갈색을 띠는 미세한 분말로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6b) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -((2- DO3A -프로필)-3-( N' - 메 틸- 아미도페닐 ))- 카르복사미드 )] (42)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00061
화합물 41 (0.50g (37) 유래의 조 반응 혼합물)을 포름산 (20mL)에 용해하고, 90분 동안 환류한 후, 용매를 제거하여, 갈색 시럽으로서 화합물 42를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6c) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -((2- DO3A -프로필)-3-( N' - 메 틸- 아미도페닐 ))- 카르복사미드 )]의 가돌리늄 유도체 (43)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00062
화합물 42 (0.50g (37)로부터 기원)를 함유하는 조 반응 혼합물을 H2O (20mL)에 용해하고, Gd(OAc)3 (1.3g, 3.9mmol)을 실온에서 첨가하였다. KOAc를 첨가하여, pH를 4로 조정하였다. 2시간 후, 반응을 CH2Cl2 (30mL)로 세척하고, 수상을 여과하여 (PALL, 0.45μ PTFE ACRODISC CR) 투명한 갈색을 띠는 용액을 수득하였다. 용액을 농축하고 예비 HPLC를 행하여 백색을 띠는 분말로서 화합물 43 (0.53g, 4단계에 걸쳐 38%)을 수득하였다.
화합물 43을 인간 혈장에 용해하고, 장축 이완도 rl을 하기 장에서 37℃에서 측정하였다:
0.235T, 12mM1s1의 rl이 측정됨; 및
0.47T, 10.6mM1s1의 rl이 측정됨; 및
1.41T, 9mM1s1의 rl이 측정됨.
상기 측정을 근거로, 8.2mM1s1의 rl이 당업계에 공지된 방법에 따라 3T의 장에 대해 계산되었다.
당업계에 공지된 기타 MR 조영제에 비해, 상기 나타난 본 발명에 따른 화합 물의 3T에서의 rl이 훨씬 높았다. 기타 MRI 조영제에 대한 rl 값은 37℃에서 인간 혈장 중 3T에서이다 (문헌 [Invest Radiol 2006, Vol.41, 213-221]에 공개된 데이터):
멀티핸스TM: rl은 6.3mM1s1이다.
마그네비스트TM: rl은 3.3mM1s1이다.
실시예 7: 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -((2- DO3A -프로필)-3-(N'-메틸- 아미도페닐 )- 카르복사미드 )] (45), 화학식 I의 화합물, 및 그의 가돌리 늄 유도체 (46), 화학식 II 의 화합물의 제조
7a) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -((2- DO3A -t- 부틸에스테르 )-프로필)-3-( N' - 메틸 - 아미도페닐 )- 카르복사미드 )] (44)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00063
화합물 38 (0.45g (37) 기원의 조 반응 혼합물)에 THF (70mL) 및 DMA (5mL)을 첨가하고, 초음파분해하여 침전과 함께 황색을 띠는 용액을 수득하였다. 아르곤 대기 하에 반응 혼합물을 교반하고, MeI (0.4mL, 6.4mmol), 이어서 NaH (60%, 0.13g, 3.3mmol)을 첨가하였다. 120분 후, 추가 MeI (0.4mL, 6.4mmol) 및 NaH (60%, 0.13g, 3.3mmol)을 첨가하였다. 150분 후, 추가 NaH (60%, 0.13g, 3.3mmol) 을 첨가하고, 200분 후, 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 (200mL)에 용해하였다. 유기상을 HCOOH (0.5%, 200mL), 이어서 물 (200mL)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 반응 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
7b) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -((2- DO3A -프로필)-3-( N' - 메 틸- 아미도페닐 ))- 카르복사미드 )] (45)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00064
아르곤 대기 하에, 디클로로메탄 (25mL)에 용해된 화합물 44 (0.45g (37) 기원의 조 반응 혼합물)에 TFA (10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 환류한 후, 용매를 제거하여, 갈색 시럽으로서 화합물 (45)를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
7c) 2,4,6- 트리메틸벤젠 -1,3,5- 트리스 -[N- 메틸 -((2- DO3A -프로필)-3-( N' - 메 틸- 아미도페닐 ))- 카르복사미드 )]의 가돌리늄 유도체 (46)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00065
화합물 45 (0.45g(37)로부터 기원)를 함유하는 조반응 혼합물을 H2O (40mL)에 용해하고, Gd(OAc)3 (1.0g, 3.0mmol)을 실온에서 교반된 반응 혼합물에 첨가하였다. KOAc를 첨가하여, pH를 5로 조정하였다. 24시간 후, 반응물을 농축하고, 예비 HPLC로 백색 분말로서 화합물 46 (0.17g, 4단계에 걸쳐 14%)을 수득하였다.
화합물 46을 인간 혈장에 용해하고, 장축 이완도 rl을 하기 장에서 37℃에서 측정하였다:
0.235T, 10.9mM1s1의 rl이 측정됨; 및
0.47T, 10.1mM1s1의 rl이 측정됨; 및
1.41T, 8.9mM1s1의 rl이 측정됨.
상기 측정을 근거로, 9mM1s1의 rl이 당업계에 공지된 방법에 따라 3T의 장에 대해 계산되었다.
당업계에 공지된 기타 MR 조영제 화합물에 비해, 상기 나타난 본 발명에 따른 화합물의 3T에서의 rl이 훨씬 높았다. 기타 MRI 조영제에 대한 rl 값은 37℃에서 인간 혈장 중 3T에서이다 (문헌 [Invest Radiol 2006, Vol.41, 213-221]에 공개 된 데이터):
멀티핸스TM: rl은 6.3mM1s1이다.
마그네비스트TM: rl은 3.3mM1s1이다.
실시예 8: 2,7,12- 테트라키스 -( DOTA -아미도)-5,5',10,10',15,15'- 헥사키스 -메 톡시메틸 )- 트룩센 (51), 화학식 I의 화합물, 및 그의 가돌리늄 유도체 (52), 화학식 II 의 화합물의 제조
8a) 5,5',10,10',15,15'- 헥사키스(메톡시메틸)트룩센 (48)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00066
화합물 47 (5g, 14.6mmol)을 THF (100mL)에 용해한 다음, 질소 대기 하에 -70℃로 냉각하였다. 이어서, n-부틸 리튬 (22mL, 시클로헥산 중 2M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하였다. 이어서, 클로로메틸 메틸 에테르 (3.66mL, 48.2mmol)을 첨가하고, 반응을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하였다. 잔여물을 THF (100mL)에 용해한 다음, 질소 대기 하에 -70℃로 냉각하였다. 이어서, n-부틸 리튬 (22mL, 시클로헥산 중 2M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하였다. 이어서, 크롤로메틸 메틸 에테르 (3.66mL, 48.2mmol)을 첨가하고, 반응을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 화합물 48 (8.8g, 14.6mmol)을 수득하였다.
8b) 2,7,12- 트리니트로 -5,5',10,10',15,15'- 헥사키스 ( 메톡시메틸 )- 트룩센 (49)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00067
화합물 48 (8.8g, 14.6mmol)을 발연 HNO3 (50mL) 및 아세트산 무수물 (8.3mL, 88mmol)의 빙냉 혼합물에 서서히 첨가하였다. 온도가 절대 5℃를 초과하지 않도록 주의하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과 제거하여 화합물 49를 수득하였다.
8c) 2,7,12- 트리아미노 -5,5',10,10',15,15'- 헥사키스(메톡시메틸)트룩센 (50)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00068
화합물 49 (10.8g, 14.6mmol)을 THF (100mL)에 용해하고, Pd/C (3g, 10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬한 교반 하에, 고압 반응기 내 10바아에서 분자 수소를 행하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과, 농축하여 화합물 (50)을 수득하였다.
8d) 2,7,12- 트리스 -( DOTA -아미도)-5,5',10,10',15,15'-헥사키스( 메톡시메 틸) 트룩센 (51)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00069
문헌 [Heppeler, A; Chem. Eur. J. 1999, 5, 1974-1981]에 기재된 바와 같이 수득한 4,7,10-트리카르복시메틸-tert-부틸 에스테르 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-아세테이트 (DOTA(tBu)3) (33.7g, 48.2mmol), HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (18.3mL, 48.2mmol), 및 DIPEA ((N,N'-디이소프로필에틸아민) (8.2mL, 48.2mmol)을 DMF (500mL)에서 예비배양하였다. 10분 후, 화합물 50 (9.5g, 14.6mmol) 및 DMF (100mL)에 용해된 DIPEA (8.1mL, 48.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하고, 포름산 (100mL)에 용해하였다. 수득한 용액을 1시간 동안 환류한 다음, 농축하여 화합물 51을 수득하였다.
8e) 2,7,12- 트리스 ( DOTA -아미도)-5,5',10,10',15,15'-헥사키스( 메톡시메 틸) 트룩센의 가돌리늄 유도체 (52)의 제조
Figure 112008039049883-PCT00070
화합물 51 (26.4g, 14.6mmol)을 물에 용해하고, Gd(OAc)3 (16.1g, 48.2mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 예비 HPLC 정제를 행하여, 화합물 52를 수득하였다.

Claims (19)

  1. 코어, 및 상기 코어에 부착된 기 -R-L-X'로 이루어진 화학식 II의 화합물:
    <화학식 II>
    A-(R-L-X')n
    (식 중, A는 경직 코어를 의미하며;
    R은 동일 또는 상이하며, 코어 A와 R 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하는 경우) R과 L 및/또는 L과 X 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하지 않는 경우) R과 X' 간의 공유 결합의 회전에 대한 방해물을 구성하는 부분(moiety)을 의미하고;
    L은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재하는 경우 동일 또는 상이하며, 연결기 부분을 의미하고;
    X'는 동일 또는 상이하며, 킬레이터 X 및 상자성 금속 이온 M으로 이루어진 상자성 킬레이트를 의미하고;
    n은 3 또는 4의 정수를 의미함).
  2. 제1항에 있어서, A가 시클릭 코어 또는 탄소 원자인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 3개 이상의 탄소 원자 및 임의로 하나 이상 의 헤테로원자 N, S 또는 O를 포함하는 포화 또는 불포화의 방향족 또는 지방족 고리이며, 상기 고리는 히드록실 또는 아미노기로 임의 치환된 C1-C3-알킬, 아미노 또는 히드록실기 또는 할로겐의 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며, 단 기 R-L-X에 대한 n개의 부착점이 남아있는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 0.1㎲ 초과의 형태 수명을 갖는 느리게 회전하는 부분인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이, 그 회전이 코어 A 및/또는 L (존재하는 경우) 및/또는 X 및/또는 다른 R기와의 입체 상호작용에 의해 방해받는 부분인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서, L이 존재하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 DOTA, DTPA, BOPTA, DO3A, HPDO3A, MCTA, DOTMA, DTPA BMA, M4DOTA, M4DO3A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA 또는 EDTP의 잔기로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, M이 전이 금속 또는 란탄족 금속 의 상자성 이온인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 R이 동일하며/하거나, 모든 L (존재하는 경우)이 동일하며/하거나 모든 X'가 동일한 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 생리학적 관용성 담체를 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, MR 영상제 또는 MR 분광제로서 사용하기 위한 조성물.
  12. MR 영상 조영제 또는 MR 분광제로서의 제10항에 따른 조성물의 용도.
  13. 제10항에 따른 조성물을 피검체에게 투여하고, MR 절차를 피검체에게 행하여, 여기서 조성물이 분배된 피검체 또는 피검체의 일부로부터 MR 신호가 검출되고, 임의로, 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼이 생성되는, MR 영상 및/또는 MR 분광법의 방법.
  14. 제10항에 따른 조성물이 미리 투여된 피검체에게 MR 절차를 행하고, 여기서 조성물이 분배된 피검체 또는 피검체의 일부로부터 MR 신호가 검출되고, 임의로, 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼이 생성되는, MR 영상 및/또는 MR 분광법의 방법.
  15. 코어, 및 상기 코어에 부착된 기 -R-L-X로 이루어진 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    A-(R-L-X)n
    (식 중, A는 경직 코어를 의미하며;
    R은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재하는 경우 동일 또는 상이하며, 코어 A와 R 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하는 경우) R과 L 및/또는 L과 X 간의 공유 결합, 및/또는 (L이 존재하지 않는 경우) R과 X 간의 공유 결합의 회전에 대한 방해물을 구성하는 부분을 의미하고;
    L은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재하는 경우 동일 또는 상이하며, 연결기 부분을 의미하고;
    X는 동일 또는 상이하며, 킬레이터를 의미하고;
    n은 3 또는 4의 정수를 의미함).
  16. a) R의 부착을 허용하는 반응성 기로 치환된 코어 A를 제1 빌딩 블록으로서 사용하고;
    b) R 또는 그의 전구체와 상기 제1 빌딩 블록을 반응시켜, 코어 A 및 R로 이루어진 제2 빌딩 블록을 형성하고;
    c) 임의로, L 또는 그의 전구체와 상기 제2 빌딩 블록을 반응시켜, 코어 A, R 및 L로 이루어진 제3 빌딩 블록을 형성하고;
    d) X 또는 그의 전구체와 상기 제2 또는 제3 빌딩 블록을 반응시키는 것을 포함하는, 제15항에 따른 화합물의 제조 방법.
  17. a) 코어 A, 및 A에 융합 또는 부착된 R로 이루어진 제1 빌딩 블록을 사용하고 (여기서, R은 L 또는 X의 부착을 허용하는 반응성 기로 치환됨);
    b) 임의로, L 또는 그의 전구체와 상기 제1 빌딩 블록을 반응시켜, 코어 A, R 및 L로 이루어진 제2 빌딩 블록을 형성하고;
    c) X 또는 그의 전구체와 상기 제1 또는 제2 빌딩 블록을 반응시키는 것을 포함하는, 제15항에 따른 화합물의 제조 방법.
  18. a) 삼량체화 또는 사량체화될 때 A를 형성하는 부분을 포함하는 단량체를 삼량체화 또는 사량체화하여 (상기 단량체는 추가로 L 또는 그의 전구체 (L이 존재하는 경우), 또는 X 또는 그의 전구체의 부착을 허용하는 반응성 부분 또는 그의 전구체를 포함하는 R을 포함함), 중간체를 형성하고;
    b) 임의로, L 또는 그의 전구체와 상기 중간체를 반응시키고;
    c) X 또는 그의 전구체와, 중간체 또는 단계 b)의 반응 생성물을 반응시키는 것을 포함하는, 제15항에 따른 화합물의 제조 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법을 실시하고, 적절한 상자성 금속 이온 M과 상기 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법의 반응 생성물의 복합체를 형성하는 것을 포함하는 다음 단계를 실시하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
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