KR20180090823A - 다이머 조영제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 상자성 금속 이온을 킬레이트화할 수 있는 다이머 거대고리의 새로운 부류, 그것의 금속 이온과의 킬레이트화된 착체 및, 특히 자기공명영상 (MRI) 분석에 적합한 조영제로서의 그것의 사용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 진단적 영상검사 분야 및 개선된 이완도(relaxivity)를 가지는 신규한 조영제(contrast agent)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 상자성 금속 이온을 킬레이트화할 수 있는 다이머 거대고리, 금속 이온과의 킬레이트화된 착체 및 자기공명영상(MRI)에서 조영제로서의 사용에 관한 것이다.
자기공명영상(MRI)은 많아지고 있는 수의 징후에 대한 임상적 진단에 증가추세로 사용되는 유명한 진단적 영상 기술이다.
반박의 여지가 없는 이 기법의 성공은 그것이 예를 들어 X-선, PET 및 SPECT와는 대조적으로, 최고의 일시적이고 공간적인 해상도를 포함하여, 그것의 비-침습성 및 어떠한 이온화 방사선의 부재로 인해 연조직을 차별화하는 뚜렷한 능력 및 안전성을 제공한다는 그것의 장점에 의해 결정된다.
MRI에서 대비를 영상화하는 것은 기본적으로 상이한 신체 기관 및 조직에서 물 양성자의 세로방향 T1과 횡방향 T2 이완 시간에 존재하고 있는 차이로 인한 것으로, 그것은 물 분포의 고해상도, 삼차원 영상의 생체내 획득을 허용한다.
MRI 영상에 기록된 신호의 세기는, 본질적으로, 물 양성자의 세로방향 이완률 1/T1, 및 측면 비율(transverse rate), 1/T2의 국지적 값으로부터 유래하고 1/T1 값 (물 양성자의 세로방향 이완률)의 증가와 함께 증가하는 한편 1/T2의 증가와 함께 감소한다. 달리 말하면, 더 짧은 것은 T1이고, 더 높은 것은 MRI에 기록된 신호의 세기이며, 더 좋은 것은 진단적 영상이다.
의료적 MRI의 강력한 확대는 MRI 조영제가 분포하는 조직/기관/유체에서 가까운 곳의 물 양성자 이완률의 극적인 변화를 유발하고, 그로써 대비되지 않은 MRI 영상에서 통상적으로 얻어진 해부학적 해상도에 대한 관련된 생리적 정보를 첨가함으로써 작용하는 화합물 부류인, MRI 조영제의 발달로부터 추가로 유익해졌다.
MRI 영상 기법에 사용된 조영제는 전형적으로 고리형 또는 비고리형 킬레이트화 리간드, 보다 전형적으로는 폴리아미노폴리카르복실릭 킬레이터와 착체를 형성하는 상자성 금속 이온을 포함한다. MRI 조영제의 가장 중요한 부류는 현재 임상 테스트의 약 1/3에서 사용되고 있는 Gd(III) 킬레이트로 표시된다. 실제로, Gd(III)은 7개의 쌍을 이루지 않은 전자 및 긴 전자적 이완 시간(electronic relaxation time)을 가지는 고도로 상자성이어서, 이완제로서 우수한 후보로 만든다. 다른 한편으로, 유리(free) 금속 이온 [Gd(H2O)8]3+은 저용량 (10 내지 20 마이크로몰/Kg)에서도 살아있는 유기체에는 매우 독성이다. 그러므로, 잠재적으로 가치있는 MRI 조영제로서 간주되기 위해서는, Gd(III) 착체는 독성 금속 이온의 방출을 방지하기 위하여 높은 열역학적 (및 가능하게는 동역학적) 안정성을 나타내야 할 것이다.
바람직한 MRI 조영제는 나아가 최적의 이완도를 나타내야 한다. mM-1s-1로 표시되고 보통 298K 및 20 MHz (대략 0.5T)에서 측정되는 이완도 (r1p, r2p)는, 근접한 물 양성자들의 핵자기 이완율을 세로방향 (1/T1) 및 횡방향 (1/T2)으로 각각 증가시키는 능력, 및 그로써, MRI 대비 향상제로서의 효능을 특징으로 하는 상자성 착체의 고유한 특성이다. 일반적으로, MRI 조영제의 이완도가 높을수록, 그것의 대비 향상 능력은 더 커지고 기록된 MRI 영상에서 제공되는 대비는 더 강해진다.
상자성 금속 이온의 많은 착체가 기술분야에 알려져 있다 (예를 들어: Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352 및 US 4647447, US 4,885,363; US 4,916,246; US 5,132,409; US 6,149,890; 및 US 5980864 참조).
다이머 착체들은 예를 들어 US 5,277,895, DE10117242 및 DE19849465에서 개시된다.
상업적으로 이용할 수 있는 MRI 조영제의 예로는 MAGNEVIST®로서 시판되는 Gd3+ 이온과 DTPA 리간드와의 착체 화합물; OMNISCAN®로서 시판되는, DTPA-BMA 리간드의 Gd3+ 착체; 가도베네이트 다이메글루민으로서 알려져 있고 MultiHanceTM로서 시판되는 BOPTA의 Gd3+ 착체; DOTAREM®로서 시판되는, DOTA 리간드의 Gd3+ 착체; ProHance®로서 오랫동안 시판되고 HPDO3A로서 알려진 하이드록실화된 테트라아자 거대고리형 리간드의 Gd3+ 착체 및 가도부트롤로서 알려져 있고, Gadavist®로서 시판되는 상응하는 부틸-트리올 유도체의 Gd3+ 착체를 포함한다. 상기 조영제는 모두 단일 킬레이트화 단위를 포함하고, 일반적인 사용을 위해 표시된 비-특이적 제제 (NSA)들이다.
공지된 화합물들이 일반적으로 정확하고 상세한 진단 정보를 초래하는 방사선 전문의의 현재 요구를 충족하고 만족시킬 수 있는 영상의 품질을 제공하는 한편, 그럼에도 불구하고 여전히 증가된 이완도와 같은 개선된 대비 영상 특징을 가지는 새로운 화합물에 대한 요구가 존재한다.
특히, 개선된 이완도를 가지는 화합물들은 상자성 조영제의 요구량을 감소시킬 수 있고 아마도 영상화 과정의 획득 시간을 단축시킬 수 있을 것이다.
본 발명은 일반적으로 개선된 이완도 면에서 다른 것들 중에서도 특히 바람직한 특성을 가지는 상자성 착체의 제조에 유용한 신규한 거대고리형 킬레이트화 리간드에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 측면은 아민기(들)을 통하여 서로 결합된 킬레이트화 케이지의 질소 원자상의 하이드록실화된 잔기를 가지는 2개의 테트라아자 거대고리를 포함하는 신규한 다이머 리간드에 관한 것이다.
발명은 추가로 상기 킬레이트화 리간드와 상자성 금속 이온, 및 특히 Gd3+과의, 또는 그것의 생리적으로 허용되는 염과의 각각의 킬레이트화된 착체에 관한 것이다.
발명의 추가의 측면은 조영제로서, 특히 인간 또는 동물 신체 기관 또는 조직의 MRI 기법의 사용에 의한 진단적 영상화를 위한 그런 킬레이트화된 착체의 사용에 관한 것이다.
추가의 측면으로 발명은 제공된 리간드의 제조를 위한 제조 과정, 리간드의 상자성 금속 이온과의 착체 화합물, 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 그것들의 진단용 제제의 제조에의 사용에 관한 것이다.
다른 측면에 따르면, 발명은 발명의 적어도 하나의 상자성 착체 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 상태로 포함하는 제약학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 특히 인간 또는 동물 신체 기관 또는 조직의 진단적으로 유용한 영상을 제공하기 위한 MRI 조영제로서 유용하다.
그러므로, 다른 측면으로, 본 발명은 발명의 화합물의 유효량의 사용을 포함하는, MRI 기법의 사용에 의해 신체 기관, 조직 또는 영역의 진단적 영상화를 위한 방법을 언급한다.
본 발명의 목적은 식 (I)의 킬레이트화 리간드이다:
식에서:
R은 -CH(R1)-COOH이고, 여기서
R1은 H이거나 C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 하이드록시알콕시기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 사슬이며;
n은 1 또는 2이고;
R2 는 아릴 고리; 사이클로알킬 고리; 하나 이상의 C1-C8 하이드록시알콕시기에 의해 또는 사이클로알킬 고리에 의해 치환된 C1-C5 알킬; 식 -(CH2)sCH(R3)-G의 기; 및 적어도 2개의 하이드록실기를 포함하는 C5-C12 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서
s는 0, 1 또는 2이고;
G는 -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) 및 -COOH로부터 선택된 기이며;
R3은 H이거나, 또는 알킬렌 사슬에 1 내지 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이고;
R4는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이며;
R5는 아릴 또는 사이클로알킬 고리, 또는 아릴 또는 사이클로알킬 고리에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C5 알킬이고; 및
L은 하나 이상의 -N(R'2)-기에 의해 선택적으로 가로막히고 하이드록실, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 하이드록시알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이며, 여기서
R'2는 독립적으로, R2에 대해 한정된 것과 같다.
바람직하게 상기 식 (I)의 화합물에서 R1은 H이다.
본 설명에서, 그리고 다르게 제공되지 않는 한, 표현 "알킬"을 그것의 의미 내에, 바람직하게는 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포함한다. 특히 "C1-C12 알킬"은 그것의 의미 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소-펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소-헥실, 헵틸, 아이소-헵틸, 옥틸, 등을 포함한다. 유사하게, 용어 "C1-C3 알킬"은 그것의 의미 내에 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소-프로필을 포함하고; 용어 "C1-C6 알킬"은 그것의 의미 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하며; 용어 "C5-C7 알킬"은 그것의 의미 내에 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 선형 또는 분지형 사슬, 예컨대 펜틸, 아이소-펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소-헥실, tert-헥실, 헵틸, 아이소-헵틸 및 tert-헵틸을 포함한다.
유사하게, 표현 "알킬렌"은 그것의 의미 내에, 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 상기 탄화수소 사슬 중 어떠한 것에 의해 유래된 이가 선형 또는 분지형 사슬을 포함하며, 예를 들면 C1-C6 알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, (아이소)프로필렌 등을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 그것의 의미 내에, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록실기에 의해 치환된 상응하는 알킬 사슬 중 임의의 것을 포함한다. 적합한 예로는 C1-C3 하이드록시알킬, 예컨대 하이드록시메틸 (-CH2OH), 하이드록시에틸 (-CH2CH2OH), 하이드록시프로필 (-CH2CH2CH2OH), 다이하이드록시프로필, (-CH2CH2OHCH2OH 및 -CH(CH2OH)2) 등, 및 본원에서 상호 교환적으로 사용되는 폴리하이드록시알킬 또는 "폴리올" (여기서 탄화수소 사슬의 적어도 2, 바람직하게는 3개 이상의 수소 원자는 하이드록실기에 의해 치환됨)을 포함한다.
예를 들어, 그리고 다르게 제공되지 않는 한, 표현 "C5-C12 폴리올" (또는 "C5-C12 폴리하이드록시알킬")은 그것의 의미 내에 2개 이상, 예컨대 2 내지 11개의 수소 원자가 하이드록실기에 의해 치환되어 있는 상응하는 C5-C12 알킬 모이어티 중 임의의 것을 포함한다. 그것들 중에서, C5-C10 폴리올이 바람직하며, C5-C7 폴리올이 특히 바람직하다. C5-C7 폴리올의 예는, 예컨대 C5 알킬 사슬에 각각 2, 3, 4 및 5개의 하이드록실기를 포함하고 있는 펜틸-다이올, 펜틸-트라이올, 펜틸-테트라올 및 펜틸-펜타올과 같은 펜틸-폴리올 (또는 폴리하이드록시펜틸); C6 알킬 사슬에 2 내지 6개의 하이드록실기를 유사하게 포함하는 헥실-폴리올 (또는 폴리하이드록시헥실); 및 C7 알킬 사슬에 2 내지 7개의 하이드록실기를 포함하는 헵틸-폴리올 (또는 폴리하이드록시헵틸)을 포함한다.
용어 "알콕시"는 그것의 의미 내에 추가로 하나 이상의 산소 원자를 포함하는 상기에서 한정된 알킬 사슬을 포함하며; 예를 들면 알킬-옥시 (또는 -O알킬)기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프포록시, 아이소프로폭시 등, 및 알킬 사슬이 하나 이상, 예컨대 최대 3개의 산소 원자에 의해 가로막힌 알킬-(폴리)옥시를 포함한다.
용어 "하이드록시알콕시"는 그것의 의미 내에 하나 이상의 하이드록실 (-OH)을 알킬 사슬에 포함하고 있는 상기 알킬옥시 잔기들 중 어느 것, 예를 들어, -OCH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2OCH2OH, -OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2-OCH2CH2OH, 등을 포함한다.
용어 "하이드록시알콕시알킬렌" (또는 "하이드록시알콕시-알킬렌")은 그것의 의미 내에 잔기의 연결기가 알킬렌 사슬 -(CH2)r-인 상기 하이드록시알콕시 중 임의의 것을 포함하며, 예컨대 식 -(CH2)r-[(O-(CH2)r]r(CH2)sOH의 C2-C10 하이드록시알콕시-알킬렌을 포함하고, 여기서 각각의 r은 독립적으로 1 또는 2이며, s는 0, 1 또는 2이다.
표현 "카르복실"은 그것의 의미 내에 식 -COOH의 잔기, 또는 상기 -COOH 잔기를 포함하는 것, 예컨대 식 -(CH2)s-COOH 또는 -[(O(CH2)n]s-COOH의 기 (여기서 s 및 n은 상기에서 한정된 것과 같음)를 포함한다.
용어 "아릴" 또는 "아릴 고리"는 방향족 탄화수소를 나타내며, 바람직하게는 페닐 고리를 나타낸다. 구체적으로 다르게 제공되지 않는 한, 발명에 따르는 아릴은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환기, 예를 들면 하이드록실 (OH), 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알킬, 카르복시, 카바모일, 니트로, -NH2, 또는 C1-C3 알킬- 또는 다이알킬아미노로부터, 바람직하게는 하이드록실, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 알콕시 또는 카르복시로부터, 더 바람직하게는 C1-C3 알킬 또는 알콕시, -CH2COOH 및 -COOH로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬 고리" (또는 "사이클로알킬")는 그것의 의미 내에 포화된 (즉 사이클로지방족), 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리 중 어느 하나를 포함한다.
적합한 예는 C5-C7 탄소고리형 고리, 예컨대 사이클로헥실 고리를 포함한다. 구체적으로 다르게 제공되지 않는 한, 발명에 따르는 탄소고리형 고리는 치환되지 않거나 또는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환기, 예를 들어 하이드록실, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알킬, 카르복실, 카바모일, 니트로, -NH2 또는 C1-C3 알킬- 또는 다이알킬아미노로부터, 바람직하게는 하이드록실, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 알콕시, 또는 카르복시로부터, 더 바람직하게는 C1-C3 알킬 또는 알콕시, -CH2COOH 및 -COOH로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
발명에 따르는 "사이클로알킬 고리"는 추가로 포화된 헤테로고리형 고리 (또는 "헤테로고리"), 예컨대, 바람직하게, 고리형 사슬에 질소 원자를 포함하고, 선택적으로, 또 다른, 동일하거나 상이한, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6-원 포화 고리를 포함한다. 적합한 예는 피롤리딘, 피페라진, 모르폴린 및 피페리딘과 같은 헤테로고리를 포함하고, 여기서 피페리딘이 특히 바람직하다. 발명에 따르는 질소-함유 헤테로고리는 바람직하게 고리의 탄소 원자(들)에 연결된 하나 이상의 치환기, 예컨대 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시-알킬, 및 카르복실, 예컨대 상기 한정된 것과 같이 -(CH2)s-COOH 또는 -[(O(CH2)n]s-COOH로부터 선택된 치환기를 포함한다.
알킬, 알킬렌, 아릴 및 사이클로알킬에 대한 한정된 의미를 가지는 상기의 모든 것으로부터, 알킬-아릴, 아릴-알킬렌, 사이클로알킬-알킬렌 등과 같은 임의의 합성물 명칭은 당업자들에게 분명해야 한다.
예를 들어 용어 알킬아릴 (또는 알킬-아릴)은 그것의 의미 내에 추가로 알킬에 의해 치환된 아릴기 (예컨대 p-에틸-페닐; pC2H5-C6H5-)를 포함하는 한편 용어 아릴알킬렌 (또는 아릴-알킬렌) 또는 사이클로알킬-알킬렌은 그것의 의미 내에 추가로 아릴에 의해 치환된 알킬 (예컨대 페닐-에틸렌 = C6H5-C2H4-) 또는 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬 (예컨대 사이클로헥실-에틸렌 = C6H11-C2H4-); 등을 포함한다.
본 설명에서 용어 "보호기"는 그것이 결합되는 기의 기능을 보존하기 위해 적응된 보호기를 나타낸다. 구체적으로, 보호기는 아미노, 하이드록실 또는 카르복실 기능을 보존하기 위해 사용된다. 그러므로 적절한 카르복실 보호기는, 예를 들면 벤질, 알킬 예컨대 tert-부틸 또는 벤질 에스테르, 또는 그런 기능의 보호를 위해 통상적으로 사용되고, 모두 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 다른 치환기를 포함할 수 있다. [일반적인 참조를 위해 T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, 3차 편집을 참조].
더욱이, 용어 "모이어티" 또는 "모이어티들", "잔기" 또는 "잔기들"은 본원에서 일단 직접 또는 임의의 적합한 링커를 통해 분자의 나머지에 적절하게 부착되거나 콘쥬게이트된, 주어진 분자의 잔여 부분을 한정하기 위해 의도된다.
상기 식 (I)의 화합물은, 다르게는 키랄 탄소 원자로 언급되는, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 그러므로 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 발생시킬 수 있다. 다르게 제공되지 않는 한, 본 발명은 추가로 모든 그러한 가능한 부분입체 이성질체뿐 아니라 그것들의 라세미 혼합물, 그것들의 실질적으로 순수한 분해된 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 추가로, 거대고리의 질소 원자에 결합된 카르복실기 R 또는 임의의 다른 선택적 산성기를 포함하여, 예컨대 R2에서 각각의 산성기가 제약학적으로 허용되는 염의 형태로, 또는 산성 기가 상기에서 한정된 것과 같은 적절한 보호기 (Pg)로 적합하게 보호된 유도체의 형태로, 예컨대, 바람직하게는 C1-C5 알킬 에스테르 및, 더 바람직하게 tert-부틸 에스테르의 형태로 있을 수 있고, 예를 들어 그 자체로서, 또는 적합한 선구체 또는 중간체 화합물로서 식 (I)의 원하는 화합물 또는 그것의 적합한 상자성 착체 또는 염의 제조에서 사용될 수 있는 상기 식 (I)의 화합물에 관련된다.
한 구체예에서, 발명은 L이 C1-C6 알킬렌 사슬인 식 (I)의 다이머 화합물에 관련된다.
적합한 예를 식 (II)의 다이머를 포함한다:
식에서:
n은 1 또는 2이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; 및
R2는 식 (I)의 화합물에 대해 한정된 것과 같다.
한 구체예에서, 상기 식 (II)의 화합물에서, R2는 아릴 또는 사이클로알킬 고리, 예컨대, 바람직하게는, 페닐 또는 사이클로헥실 고리이다.
다른 구체예에서, 발명은 R2가 적어도 2개의 하이드록실기를 포함하는 C5-C12 하이드록시알킬인 식 (II)의 화합물에 관련된다.
적합한 예는 식 (II)에서 R2가 C5-C12 알킬 사슬에 2 내지 11, 바람직하게는, 3 내지 10개의 하이드록실기를 가지는 C5-C12 폴리하이드록시알킬 (또는 C5-C12 폴리올)인 화합물에 관련된다.
바람직하게, R2는 예컨대 C5 알킬 사슬에 적어도 2, 바람직하게는 2 내지 4개의 하이드록실기를 포함하는 펜틸-폴리올 (또는 폴리하이드록시펜틸); C6 알킬 사슬에 적어도 2, 바람직하게는 2 내지 5개의 하이드록실기를 포함하는 헥실-폴리올; 및 C7 알킬 사슬에 적어도 2, 바람직하게는 3 내지 6개의 하이드록실기를 포함하는 헵틸-폴리올로부터 선택된 C5-C7 폴리올의 잔기이다.
특히, 한 바람직한 구체예에서 발명은 식 (II A)의 화합물에 관련된다:
식에서 P는
식 
의 펜틸-테트라올 및
식 
의 헥실-펜타올로부터 선택된 C5-C7 폴리올이고
식에서 n 및 m은 식 (II)의 화합물에 대해 한정된 것과 같다.
바람직하게, 식 (II A)의 화합물에서, n 및 m은 서로 독립적으로 1 또는 2이다. 더 바람직하게는 둘 다 1이다.
특히 바람직한 구체예에서, 발명은 식 
을 가지는 상기 식 (II A)에 따르는 다이머 화합물에 관련된다.
추가의 구체예에서, 발명은 R2가 식 -(CH2)sCH(R3)-G의 기이고, 여기서 s, R3 및 G는 식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 한정된 것과 같은 식 (II)에 따르는 화합물에 관련된다.
바람직하게, 이 화합물들에서 R3은 H이거나 벤질, 페닐-에틸, 사이클로헥실-메틸 및 사이클로헥실-에틸로부터 선택된 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이고; G는 식 -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) 및 -COOH의 기이며, 여기서 R4는 H 또는 tert-부틸이고, R5는 벤질, 페닐-에틸, 사이클로헥실-메틸 또는 사이클로헥실-에틸기와 같은 아릴 또는 사이클로알킬 고리에 의해 치환되거나 치환되지 않는, 선택적으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실 고리 및 C1-C5 알킬 사슬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필기로부터 선택된다.
더 바람직하게 상기 화합물에서 R3은 H이다.
특히, 한 바람직한 구체예에서 발명은 식 (II B)의 화합물에 관련된다:
식에서:
s는 0 또는 1 내지 2의 정수이고;
G는 -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) 및 -COOH로부터 선택되며, 여기서 R4는 H이거나 tert-부틸이고, 바람직하게는 H이며; R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실 고리이거나, 또는 벤질, 페닐-에틸, 사이클로헥실-메틸 또는 사이클로헥실-에틸과 같은 아릴 또는 사이클로알킬 고리에 의해 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고; m 및 n은 식 (II)의 화합물에 대해 상기에서와 같다.
특히 바람직한 구체예에서, 발명은 G가 -PO(OH)2 및 -COOH로부터 선택되고; s가 0 또는 1이며; n 및 m이 서로 독립적으로 1 또는 2이고, 바람직하게는 둘 다 1인 식 (II B)의 화합물에 관련된다.
추가의 구체예에 따르면, 발명은 R2가 하나 또는 2개의 C1-C8 하이드록시알콕시기에 의해, 또는 사이클로알킬 고리에 의해 치환된 C1-C5 알킬인 식 (II)의 화합물에 관련된다.
한 바람직한 구체예에서 R2는 C1-C8 하이드록시알콕시기에 의해 치환된 C1-C5 알킬이다.
적합한 예는 R2가 예컨대 식 -CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -CH2(CH2OCH2)rCH2OH 및 -(CH2)r-O(CH2)rOH (r 및 s는 상기에서와 같다)의 기로부터 선택된 C2-C10 하이드록시알콕시-알킬렌인 식 (II)의 다이머를 포함한다.
그것들 중에서 바람직한 것은 식 (II C)의 화합물이다:
식에서 각각의 n, m 및 r은 서로 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
특히 바람직한 것은 n 및 m이 둘 다 1인 식 (II C)의 화합물이다.
다른 구체예에서 R2는 2개의 C1-C8 하이드록시알콕시기에 의해 치환된 C1-C5 알킬이다.
적합한 예는 R2가 2개의 C1-C8, 바람직하게는 C1-C5 하이드록시알콕시기에 의해 치환된 분지형 C1-C5 알킬, 예컨대 아이소펜틸 또는 아이소부틸인 식 (II)의 화합물을 포함한다.
바람직하게, R2는 아이소프로필렌이거나, 또는 더 바람직하게는, -OCH2(CH2OH)2 및 -OCH2(CH2CH2OH)2로부터 선택된 2개의 말단 폴리하이드록시알콕시기를 가지는 아이소부틸렌이다.
또한 추가의 구체예에서 발명은 R2가 사이클로알킬 고리에 의해 치환된 C1-C5 알킬인 식 (II)의 화합물에 관련된다.
적합한 예는 R2가 포화된 C5-C7 탄소고리형 고리, 예컨대 사이클로헥실 고리, 예컨대, 바람직하게는, 알킬렌 사슬에 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 사이클로헥실-알킬렌에 의해 치환된 C1-C5 알킬인 화합물을 포함한다.
더 바람직하게, R2는 포화된 C5-C7 헤테로고리, 예컨대 피페리딘 또는 헤테로고리의 탄소 원자(들)에 연결된 하나 이상의, 예컨대 1 내지 8개의 치환기를 가지는 피페리딘 유도체에 의해 치환된 C1-C5 알킬이다.
특히, 추가의 구체예에서 발명은 식 (II D)의 다이머에 관련된다:
식에서
n 및 m은 서로 독립적으로 1 또는 2이고, 바람직하게는 둘 다 1이며;
p는 1 내지 3의 정수이고;
q는 1 내지 8의 정수이며, 및
S는 피페리딘 고리의 탄소 원자에 연결된 치환기, 예컨대 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시-알킬렌, 및 카르복실, 예컨대 -(CH2)s-COOH 및 -OCH2-COOH (여기서 s는 상기에서 언급된 것과 같다)로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기이다.
예를 들어, 한 구체예에서, 식 (II D)의 상기 화합물에서 q는 1이고, S는 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 하이드록시알콕시 및 카르복실, 예컨대 -(CH2)s-COOH 또는 -OCH2-COOH로부터, 더 바람직하게는 고리의 C3 탄소 원자에 연결된 하이드록실, -CH2OH, 및 -COOH로부터 선택된 기이다.
바람직하게, 상기 화합물 식 (II D)에서, q는 2 내지 8의 정수이고, 화합물은 고리의 탄소 원자(들)에 연결되고, 각각 독립적으로 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시-알킬렌, 및 카르복실, 예컨대 -(CH2)s-COOH 또는 -(OCH2)s-COOH로부터 선택된 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 6개, 더 바람직하게는 3 내지 5개, 예컨대 3, 4 또는 5개의 치환기 S를 가지는 피페리딘 고리를 포함한다.
대체 구체예에 따르면, 발명은 L이 하나 또는 2개의 -N(R'2)- 기에 의해 가로막힌 C1-C6 알킬렌 사슬인 식 (I)에 따르는 화합물에 관련된다.
적합한 예는 식 (III)의 다이머 화합물을 포함한다:
식에서:
각각의 n, r 및 d는 독립적으로 1 또는 2이고; 및
R2 및 R'2는 식 (I)의 화합물에 대해 한정된 것과 같다.
한 구체예에서, 상기 식 (III)에서, d는 1이고, 발명은 식 -N(R2)-(CH2)r-N(R'2)-의 다이아민 기에 의해 서로 연결된 킬레이트화 케이지의 질소 원자에 결합된 하이드록실화된 펜던트 암을 가지는 2개의 거대고리형 잔기를 포함하는 다이머에 관련된다.
한 구체예에서, 식 (III)의 상기 화합물에서, 동등하거나 상이한 R2 및 R'2는 각각 독립적으로 R2 의미로부터 선택된다.
바람직하게, 식 (III)의 화합물에서 R'2는 R2와 같다.
특히, 한 바람직한 구체예에서 발명은 식 (IV)의 다이머 화합물에 관련된다:
식에서 각각의 n 및 R은 독립적으로 1 또는 2이고, R2는 (II A) 내지 (II D)로부터의 식들을 포함하여, 식 (II)의 화합물에 대한 상기와 같다.
적합한 예는 R2가 식 -CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -CH2(CH2OCH2)rCH2OH 및 -(CH2)r-O(CH2)rOH의 기로부터 선택되고, 여기서 r 및 s가 상기에서와 같은 식 (IV)의 화합물을 포함한다. 바람직하게, R2는 -CH2(CH2OCH2)rCH2OH이고, 여기서 r은 1 또는 2이다.
더 바람직한 구체예에 따르면, 상기 식 (IV)에서 R2는 식 -(CH2)sCH(R3)-G의 기이고, 식에서 s, R3 및 G는 식 (I)의 화합물에 대해 한정된 것과 같다.
바람직하게, 이 화합물들에서 R3은 H이거나 예컨대 벤질, 페닐-에틸, 사이클로헥실-메틸 및 사이클로헥실-에틸로부터 선택된 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이고; G는 식 -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) 및 -COOH의 기이며, 여기서 R4는 H 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 H이며, R5는 아릴 또는 사이클로알킬 고리에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 선택적으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실 고리, 또는 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
특히, 한 바람직한 구체예에서 발명은 식 (IV A)의 다이머에 관련된다:
식에서 n은 1 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 1이며;
s는 0 또는 1 내지 2의 정수, 바람직하게는 0 또는 1이고; 및
G는 -PO(OR4)2 및 -COOH로부터 선택된 기이며, 여기서 R4는 H 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 H이다.
더 바람직하게 식 (IV A)의 화합물에서 n은 1이고, r은 2이며, s는 0이다.
발명에 따라 특히 바람직한 것은
및
으로부터 선택된 식 (IV)의 다이머이다.
특히 바람직한 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된 식 (I)의 화합물, 또는 그것들의 염이다:
추가의 측면으로 발명은 2개의 상자성 금속 이온, 또는 방사성 핵종, 또는 그것들의 적합한 염과의, 식 (I)의 화합물의 킬레이트화된 착체에 관련되고, 따라서 식 (II) 내지 (V)의 화합물들을 포함한다.
바람지하게, 상자성 금속 이온은 서로 동등하고, Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ 또는 Mn2+로 구성되는 군에서 선택된다. 더 바람직하게, 킬레이트화된 상자성 금속 이온은 둘 다 Gd3+ 이온이다.
방사선요법 또는 방사선진단학에서 사용하기 위한 착체를 제공하는, 발명에 따르는 바람직한 방사성 핵종은 105Rh, 117mSn, 99mTc, 94mTc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 44Sc, 72As, 110In, 111In, 113In, 90Y, 97Ru, 60Cu, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 51Mn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 186/188Re, 165Dy, 166Dy, 142Pr, 159Gd, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214Bi, 149Pm, 67Cu, 198Au, 199Au, 161Tb, 167Tm 및 51Cr을 포함한다.
앞서 기술된 것과 같이, 발명의 식 (I)의 화합물 및 그것들의 상자성 킬레이트들은 두 가지 모두, 또한 제약학적으로 허용되는 염의 형태로, 특히 생리적으로 부합하는 염기 또는 산과의 부가염으로서 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이, 존재한다면 유리 산 또는 염기성 기 중 임의의 것을 종래에 제약학적으로 허용되는 것으로서 의도된 임의의 염기 또는 산과의 상응하는 부가 염으로 전환시킴으로써 적합하게 변형되는, 발명의 화합물의 유도체를 나타낸다.
발명의 착체 또는 리간드의 염을 제조하기 위해 적합하게 사용될 수 있는 무기 염기의 바람직한 양이온은, 예를 들어 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리토 금속의 이온을 포함한다.
유기 염기의 바람직한 양이온은, 예를 들면 에탄올아민, 다이에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-다이메틸글루카민과 같은 일차, 이차 및 삼차 아민의 양이온을 포함한다.
발명의 착체의 염을 제조하기 위해 적합하게 사용될 수 있는 무기 산의 바람직한 음이온은 할로산, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드의 이온, 뿐만 아니라 설페이트와 같은 다른 적합한 이온을 포함한다.
유기산의 바람직한 음이온은 예를 들어 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트 또는 옥살레이트와 같은 염기성 물질의 염의 염화 제조를 위한 제약학적 기법에 일상적으로 사용되는 것들을 포함한다.
아미노산의 바람직한 양이온 및 음이온은, 예를 들면 타우린, 글리신, 리신, 아르기닌, 오르니틴의 또는 아스파르트산 및 글루탐산의 양이온 및 음이온을 포함한다.
그 자체로서 또는 생리적으로 허용되는 염의 형태의, 식 (I)의 화합물, 따라서 식 (II) 내지 (IV)의 식의 화합물, 및 그것들의 킬레이트 착체의 화합물의 제조는, 발명의 추가의 목적을 나타낸다.
식 (I)의 화합물, 및 그것의 킬레이트화된 착체는 다음 단계들을 포함하는 일반적인 합성 과정을 통해 제조될 수 있다:
a) 적합한 보호된 형태, 예컨대 기질의 카르복실기가 tert-부틸 에스테르로서 보호된 형태의 거대고리형 기질 1을 얻는 단계;
b) 기질 1과의 결합 반응과 연루되지 않는 임의의 선택적인 작용기(들)이 선택적으로, 적합하게 보호되는, 가교 분자 2를 얻는 단계;
c) 적합하게 보호된 형태, 또는 다르게는 그것의 중간체 3으로 식 (I)의 원하는 화합물을 제공하기 위하여, 보호된 기질 1의 2개의 단위와 가교 분자 2를 커플링시키는 단계;
d) 식 (I)의 적합하게 보호된 화합물로 얻어진 중간체를 선택적으로 전환시키는 단계;
e) 임의의 보호기를 제거하고 식 (I)의 킬레이트화 리간드를 분리하는 단계; 및
f) 얻어진 리간드를 적합한 상자성 금속 이온과 착체를 형성하고 킬레이트 착체, 또는 그것의 염을 분리하는 단계.
이 정도로, 그리고 다르게 표시되지 않는 한, 용어 "중간체" (예컨대 거대고리형 기질 1과 가교 분자 2와의 반응으로부터 유래하는 화합물 3을 참조로)는 원하는 생성물을, 즉 상기 일반적 계획의 특이한 경우에, 단계 d)에 따르는 식 (I)의 적합하게 보호된 다이머 화합물로 제공하기 위하여, 하나 (또는 그 이상)의 추가의 반응, 예컨대 상응하는 알킬화된 유도체(들)에서 가교 분자 2의 임의의 선택적인 보호된 질소 원자(들)로 전환시키는 탈보호/알킬화 반응(들)을 필요로 하는 분자를 나타낸다. 상기 일반 과정의 단일 단계들은, 그것의 임의의 변형을 포함하여, 특히 보호/탈보호 및 공지된 작용기의 활성화 단계들을 언급할 때, 기술분야에 공지된 종래 방법에 따라 수행될 수 있다.
예를 들어, 식
의, 발명의 방법의 단계 a)에 따르는 적합한 기질 1A (식에서 모든 카르복실기는 tert-부틸 에스테르로서 적합하게 보호됨)는 예컨대 Org. Synth. 2008, 85, 10에 개시된 것과 같이 얻어질 수 있다.
발명의 사용을 위한 적절한 가교 분자 2는 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 관련 기술분야의 숙련자들에게 알려져 있는 과정들을 따라 쉽게 제조될 수 있다. 적합한 예는 예를 들면 식 -NH2R2의 아민 또는 식 -NH(R2)-(CH2)r-NH(R'2)- (여기서 r, R2, R'2는 식 (I)의 화합물에 대해 한정된 것과 같다)의 다이아민, 또는 상업적으로 입수 가능하거나 관련된 기술분야의 숙련자들에게 알려져 있는 합성 과정에 따라 쉽게 얻어질 수 있는 그것의 적합한 기능성 유도체를 포함할 수 있다.
보호된 가교 분자 2의 제조, 적절한 기질 분자 1과의 그것의 커플링, 및 식 (I)의 원하는 화합물로 얻어진 중간체의 선택적 전환을 위한 특정 과정들의 예는 실험 단원에, 관련된 작업의 상세한 설명과 함께 제공된다.
가능한 보호기, 및 절단 조건에 대한 일반적인 참조로서, 예컨대 상기 일반적 합성 과정의 단계 e)를 실행하기 위해, 상기 인용된 "T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective groups in organic synthesis" Wiley 3rd Ed. 제 5장 및 제 7장을 참조한다.
예컨대 선행 일반 제조 계획의 단계 f)로부터 얻어진 식 (I)의 화합물과 상자성 이온, 특히 가돌리늄과의 착체 형성은, 예를 들어 EP 230893에서 보고된 것과 같이, 잘 알려져 있는 실험 방법에 따르는 작동에 의해, 예를 들어, 적합한 Gd(III) 유도체, 특히 Gd(III) 염 또는 옥사이드의 리간드 용액에의 화학양론적 첨가에 의해 수행될 수 있다.
마지막으로, 발명의 화합물의 선택적인 염화는 유리 산성기 (예컨대 카르복실릭, 포스포닉 또는 포스피닉) 또는 유리 아미노기 중 임의의 것을 상응하는 제약학적으로 허용되는 염으로 적절하게 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 이 경우에도, 발명의 화합물의 선택적 염화를 위해 사용되는 작동 조건은 모두 숙련된 사람들의 통상적인 지식수준 내에 있다.
식 (I)의 화합물 및 그것의 킬레이트 착체로 유도하는 상기 일반 과정의 예시적인 실행이 본원의 하기에서 도식화된다.
예를 들어, 발명에 따르는 다이머 화합물은 다음 일반 계획 1에서 개략적으로 나타낸 합성 과정에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
계획 1
상기 계획에서 비스-에폭시드 2는 기질 1A의 2개 단위와 반응하여 질소 원자 (가교 모이어티의)가 먼저 보호되는 보호된 형태로 있는 중간체 3이 얻어지고 그런 다음 적절한 R2 기로 알킬화되어 식 (II)의 보호된 다이머가 제공되고 그것은 카르복시-보호기의 절단 후에 가돌리늄 금속 이온과 착체를 형성하여 식 (I)의 원하는 비스-Gd 착체가 제공된다.
질소 원자에 의해 가로막힌 가교 분자를 포함하는 식 (IV)의 화합물은, 2개의 적합하게 보호된 또는 알킬화된 질소 원자를 포함하는 상응하는 비스-에폭시드 2를 사용함으로써 유사하게 얻어질 수 있다.
식 (I)의 다이머 화합물은 다음 계획 2에 개략적으로 나타낸 합성 과정을 사용하여 대안적으로 제조될 수 있다.
계획 2
이 접근법에 따르면, 적합하게 보호된 기질 1B
는 먼저, 예컨대 실험 단원에서 상세하게 기술되는 것과 같이, 기질 1A와 상업적으로 입수 가능한 에피클로리드린의 반응에 의해 얻어지고, 그런 다음 적절한 아민 R2NH2와 반응하여 식 3의 보호된 화합물이 유도되고, 그것은 다음에 탈보호되고 상기에서 언급된 것과 같이 착체가 형성된다.
2개의 치환된 질소 원자에 의해 가로막힌 가교 분자를 포함하는 식 (IV)의 화합물은 예컨대 식 NH(R2)(CH2)rNH(R2)의 적절한 비스-아민을 사용함으로써 유사하게 얻어질 수 있다.
발명에 따르는 식 (I)의 바람직한 화합물의 제조의 특정 예는 더욱이 다음의 실험 단원에서 제공되어, 상기 과정들에서 사용되고 있는 작동 조건에 대한 일반적 참조를 구성한다.
본 발명에 따르는 식 (I)의 다이머는 각각이 하나 이상의 아민 -NR2- 기(들)를 포함하는 가교 모이어티에 의해 서로에 연결된 거대고리형 케이지의 질소 원자 상에 하이드록실화된 잔기를 가지는 2개의 테트라아자 거대고리를 포함한다.
이런 특유의 구조 성분을 가지는, 발명에 따르는 다이머 상자성 착체는 흥미롭게도 고 이완도를 나타내는 것으로 증명되었다.
식 (I)의 일부 대표적인 착체 화합물에 대해 측정된 이완도 r1p 값은, 동일한 조건에서, 예컨대 DOTAREM®로서 시판되는 Gd-DOTA, 및 ProHance®로서 시판되는 Gd-HPDO3A를 포함하여, 일상적으로 진단 실시에서 현재 사용되는 일부 공지된 MRI 조영제에 대해 측정된 r1p 값과 비교하여, 실험 단원의 표 A에 제공된다. 규정에 의해, 이완도 데이터, 및 따라서 표 A의 데이터를 포함하여, 이완도 데이터는 가돌리늄 농도 (mM)에 의해 표시된다.
흥미롭게도, 발명의 다이머 착제 화합물에 대해 측정된 이완도 r1p 값은 마커의 상업적 조영제에 대해 기록된 것보다 적어도 2배 더 높다 (동일한 가돌리늄 농도에서).
특히, 발명의 식 (I)의 상자성 착체 화합물은 인간 혈장에서, 37℃에서 및 대략 1.4 T에서, 적어도 약 6, 바람직하게는 7보다 높은, 더 바람직하게는 8 mM-1s-1보다 높은 측정된 이완도 r1p 값을 나타낸다.
더욱이, 발명의 상자성 착체 화합물은 예를 들어 HSA를 포함하여 인간 혈장 단백질과의 단백질 결합이 무시할만하지 않다면 낮은 값을 나타내는 것으로 증명되었다.
또한, 출원인은 발명의 다이머 화합물을 구성하는 각각의 거대고리 케이지에서 하이드록실화된 펜던트 암의 존재가 선호되는 이완도 및 용해도를 가지는 착체 화합물을 유발하는 것 외에, 또한 최적화된 점성을 고유하게 가지는 상응하는 상자성 착체의 수용액을 얻는 데 기여할 수 있다는 것을 관찰하였다. 유리하게도, 발명의 제제들에 의해 나타난 고이완도는, 현재의 조영제와 비교하여, 그것들의 진단적으로 유효한 양을 감소시키는 것을 허용할 수 잇다. 그러므로 상자성 착체 및, 특히 식 (I)의 화합물의 가돌리늄 착체, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 인간 또는 동물 신체 기관, 조직 또는 생체 내 또는 시험관내, 생체 외의 영역의 진단적 영상화에 일반적으로 사용하기 위해 의도된 제약학적 제제의 제조에서 유리하게 사용될 수 있다.
추가의 측면에 따르면, 발명은 살아있는 포유류 환자, 바람직하게는 인간 환자로부터 기원하는 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여, 인간 또는 동물 신체 기관, 조직 또는 영역의 또는 생물학적 샘플의 생체내 또는 시험관내, 생체외의, MRI 기법의 사용에 의한 진단적 영상화에 사용하기 위한 제약학적 제제의 제조를 위한, 상자성 금속 이온, 특히 가돌리늄과의 착체, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 형태의 식 (I)의 화합물의 사용에 관련된다.
발명의 추가의 측면은 하나 이상의 생리적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 용매와의 혼합물로, 상자성 금속 착체의 또는 그것의 제약학적 염의 형태의 식 (I)의 화합물을 포함하는 진단 사용을 위한 제약학적 조성물에 관련한다. 바람직하게, 제약학적 조성물은 대비-생성 조성물, 더 바람직하게는 발명에 따르는 적어도 하나의 Gd-착체를 포함하는 MRI 대비 생성 조성물이다.
추가적인 측면으로 발명은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 용매와 조합된, 발명에 따르는 적어도 하나의 킬레이트화된 화합물, 특히 식 (I)의 가돌리늄 착체, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 MRI 조영제에 관련된다.
이 정도로, 그리고 다르게 제공되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "유효 용량"은 의도된 진단 목적(들), 즉, 예를 들어, 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여 생물학적 요소를 생체외에서 시각화하기 위해 또는 환자의 신체 기관, 조직 또는 영역의 생체내 진단적 영상화를 위해 충분한, 발명에 따르는 식 (I)의 상자성 킬레이트화된 착체 또는 그것의 제약학적 조성물의 임의의 양을 나타낸다.
다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "개별 환자" 또는 "환자"로, 본 발명자들은 살아있는 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 MR 진단 평가가 진행중인 인간을 나타낸다.
투여량, 투여 형태, 투여 방식, 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제 등에 관련된 상세한 내용은 기술분야에 알려져 있다.
흥미롭게도, 그리고 상기에서 논의된 것과 같이, 발명에 따르는 상자성 착체의 적합한, 즉 적어도 시판되는 MRI 조영제로 일상적으로 실시될 때 얻어진 것과 비교할만한 신체 기관, 조직 또는 영역의 진단적으로 효과적인 시각화를 얻는 것을 허용하는 투여량은 현재 시판되는 비-특이적 조영제로 사용되는 것보다 더 낮은 상자성 착체의 양을 포함할 수 있다.
예를 들어, 의사에게 적당한 진단적 지지를 제공하는 만족할만한 진단적 MRI 영상은 일상적인 실시에 사용된 MRI 조영제의 용량의 약 90%, 더 바람직하게는 80%, 최대 60%의, 본 발명에 의해 확인된 가돌리늄 착체 화합물의 용량으로 얻어질 수 있고, 그것은 보통 성인 환자에 대해 환자 체중 kg당 약 0.1 mmol이다.
전술한 모든 설명으로부터 본 발명에 의해 확인된 식 (I)의 상자성 착체 화합물의 선택은 그것들이 혈관내, (예를 들어 정맥내, 동맥내, 관상동맥내, 심실내 투여 등), 경막내, 복강내, 림프계내 및 공동내 투여에 사용될 수 있는 것과 같이 광범위한 용도를 가지는 것이 쉽게 예상될 수 있다. 나아가, 그것은 경구 및 비경구 투여를 위해, 그러므로 특히 위장관의 영상화를 위해 적합하다.
예를 들어, 비경구 투여를 위해 그것들은 멸균된 수용액 또는 현탁액으로서 바람직하게 제제화될 수 있고, 그것의 pH는 6.0 내지 8.5의 범위일 수 있다.
이 제제들은 동결건조될 수 있고 그것들은 사용 전에 복원되도록 공급될 수 있다.
위장 사용을 위해 또는 신체의 공동에의 주입을 위해, 이 제제들은 예를 들어 점도를 제어하기 위하여 선택적으로 적합한 부형제를 함유하는 용액 또는 현탁액으로서 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위하여 그것들은 위의 산성 pH에 대해 추가적인 보호를 얻기 위하여, 그로써 킬레이트화된 금속 이온의 경우에, 특히 위액의 전형적 pH 값에서 일어날 수 있는 방출을 방지하기 위하여 제약학적 기법으로 또는 코팅된 제제로서 일상적으로 사용된 제조 방법에 따라 제제화될 수 있다.
예를 들어 감미제 및/또는 풍미제를 포함하여 다른 부형제가 제약학적 제제화의 공지된 기법들에 따라 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액은 또한 에어로졸-기관지조영술 및 점적주입법에 사용될 에어로졸로서 제제화될 수 있다.
예를 들어, 그것들은 또한 상기에서 제시된 것과 같이, 리포솜으로 캡슐화되거나 심지어 리포솜 자체로 구성될 수 있고, 그로써 단일- 또는 다중-층 소포로서 사용될 수 있다.
바람직한 측면으로, 발명에 따르는 제약학적 조성물은 비경구 투여를 위해 등장성 멸균 수성, 선택적으로 완충된 용액으로, 가장 바람직하게는 정맥내 또는 동맥내 투여를 위해 적절하게 제제화된다.
더 바람직하게, 상기 진단용 조성물은 0.002 내지 1.0 M의 식 (I)의 상자성 착체의 농도를 가지며, 예를 들어 볼루스로서, 또는 제 때에 분리된 2 이상의 용량으로서, 또는 일정한 또는 비-선형 유동 주입으로서 공급된다.
추가의 측면으로, 발명은 살아있는 포유류 환자, 바람직하게는 인간 환자로부터 기원하는 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여, 병리적 시스템, 뿐만 아니라 종양 또는 암 조직, 염증을 포함하여 인간 신체 기관, 영역 또는 조직의 시험관내 (생체외) 및 생체내 둘 다의 진단학적 영상화를 위한, 뿐만 아니라 상기 병리의 진행 및 치료적 처치의 결과를 모니터링하기 위한, 식 (I)의 상자성 킬레이트화된 착체 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 사용에 관련된다.
추가적인 측면으로, 본 발명은 MRI 기법의 사용에 의해 신체 기관, 조직 또는 영역의 생체내 영상화 방법에 관련되며, 상기 방법은 발명에 따르는 식 (I)의 상자성 킬레이트화된 착체 또는 그것의 생리적으로 허용되는 염의 사용에 의해 물 양성자들에 의해 생성된 신호를 향상시키는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 상자성 금속 이온과, 바람직하게는 Gd3+ 금속 이온과의 착체의 형태로 식 (I)의 화합물을 포함하는 발명의 조성물의 진단학적으로 유효한 양을 영상화될 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 단계 및 그런 다음 투여된 환자에 대해 MRI 기법의 사용에 의해 진단적 영상화를 수행하는 단계를 포함한다.
특히 바람직한 구체예에 따라, 상기 MRI 방법은 상기 한정된 발명의 조성물의 진단적 유효량으로 적합하게 사전-투여된 인간 또는 동물 신체에 대해 대신 수행된다.
더 구체적으로, 바람직한 구체예에 따르면 본 발명은 다음 단계들을 포함하는 MRI 기법의 사용에 의해 인간 또는 동물 신체 기관 또는 조직을 생체내에서 영상화하는 방법을 나타낸다:
a) 상자성 착체 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 형태의 식 (I)의 화합물을 포함하는 발명의 조성물로 사전-투여된 인간 또는 동물을 제공하고, MRI 영상화 시스템에 활성 상자성 기질의 비-제로 양성자 스핀 핵을 자극하기 위해 선택된 방사선 주파수로 배치하는 단계; 및
b) 상기 자극된 핵으로부터 MR 신호를 기록하는 단계.
또 다른 측면으로 발명은 살아있는 포유류 환자, 바람직하게는 인간 환자로부터 기원하는 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여 생물학적 샘플의, MRI 기법의 사용에 의한 시험관내 (생체외) 영상화 방법을 제공하며, 그 방법은 식 (I)의 상자성 착체 화합물 또는 그것의 생리적으로 허용되는 염의 유효량을 관심의 생물학적 샘플과 접촉시킨 후, MRI 기법의 사용에 의해 상기 샘플로부터 MRI 신호를 얻는 단계를 포함한다.
발명의 바람직한 화합물 및 그것의 제조를 위한 중간체의 비-제한적 예가 발명의 범주를 제한하지 않으면서 더욱 상세하게 발명을 예시하는 것을 목적으로 하는 다음 단원에서 보고된다.
실험
실시예 1: 기질 1B의 제조
이 화합물을 계획 3에 나타낸 합성 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 3
상기 합성 과정은 다음을 포함한다:
a) 화합물 1B 의 제조.
상업적으로 입수 가능한 에피클로로히드린 2 (10.5 mL; 137 mmol)를 아세토니트릴 (300 mL)에 용해시키고 그 결과의 용액을 실온에서 아세토니트릴 (100 mL) 중의 DO3A 트리스-t-부틸 에스테르 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (14.1 g; 27.4 mmol)의 용액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 24시간 동안 교반한 후 에피클로리드린 2 (5.2 mL; 68 mmol)를 좀 더 첨가하였다. 24시간 후에 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 50:1 → 1:1)에 의하여 정제하여 화합물 1C (10.6 g)를 얻었다. 수율 64%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 2: 킬레이트 착체 1의 제조
이 다이머 화합물을 다음 일반 계획 4의 과정을 사용하여 제조하였다:
계획 4
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 1 의 제조
벤질 클로로포르메이트 (95%; 18.85 g; 105 mmol)를 0℃의 다이알릴아민 (상업적으로 입수 가능함) (9.7 g; 100 mmol), K2CO3 (34.5 g; 250 mmol), 물 (150 mL) 및 EtOAc (150 mL)의 혼합물에 1시간 안에 첨가하였다. 그것을 6시간 동안 교반한 후, 유기 상을 분리하고 1 N HCl (2x100 mL), 물 (100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜서 1 (22 g)을 얻었다. 수율 95%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 보호된 가교 분자 2 의 제조
다이클로로메탄 (100 mL) 중의 3-클로로퍼벤조산 (MCPBA) (75%; 34.5 g; 150 mmol)의 용액을 다이클로로메탄 (100 mL) 중의 중간체 1 (11.6 g; 50 mmol)의 용액에 적하방식으로 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. MCPBA (11.5 g)를 좀 더 첨가하고 그 혼합물을 다시 48시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고, 10% aq. Na2SO3 (2x100 mL), 5% aq. NaHCO3 (4x100 mL), H2O (100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 증발시켜서 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: n-헵탄/EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 2 (11.7 g)를 얻었다. 수율 89%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 중간체 3 의 제조
아세토니트릴 (500 mL) 중의 기질 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10 ) (43.2 g; 84 mmol), 중간체 2 (10 g; 38 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA) (216 g; 1.68 mol)의 용액을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 증발시키고 얻어진 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 용해시켰다. 그 용액을 로 세척하고, 여과한 후 증발시켜서 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/MeOH = 1:1)에 의해 정제하여 중간체 3 (30 g)을 얻었다. 수율 61%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 중간체 4 의 제조
팔라듐 5% 탄소 (약 50%의 물을 포함한 습식) (5 g)을 MeOH (300 mL) 중의 중간체 4 (25 g; 19.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하고 실온 및 대기압에서 8시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜서 중간체 4 (21.5 g)를 얻었다. 수율 96%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
e) 보호된 리간드 5 의 제조
아세토니트릴 (50 mL) 중의 t-부틸 브로모아세테이트 (3.7 g; 19 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (200 mL) 중의 화합물 5 (20 g; 17.3 mmol)와 K2CO3 (5.53 g; 40 mmol)의 혼합물에 30분 안에 첨가하였다. 그 혼합무을 48시간 동안 실온에서 교반한 후 여과하고 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/MeOH의 구배)에 의해 정제하여 5 (19.4 g)를 얻었다. 수율 88%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
f) 리간드 6 의 제조
트라이플루오로아세트산 (19 mL)을 0℃의 다이클로로메탄 (70 mL) 중의 중간체 6 (15.3 g; 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 6시간 동안 교반한 후 증발시켰다; 잔류물을 TFA (80 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 얻어진 고체를 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 킬레이트화 리간드 6을 고체 (8.76 g)로서 얻었다. 수율 83%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
g) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (3.38 g, 9.1 mmol)을 물 (100 mL) 중의 킬레이트화 리간드 7 (8 g; 9.1 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물의 pH를 1 N NaOH로 pH 6.5 내지 7로 서서히 증가시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 Millipore HA 0.45 μm 상에서 여과하고, 농축한 후 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 10.1 g의 상응하는 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 92%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
동일한 합성 전략을 적용하고 하이드록시메틸포스포네이트 다이-t-부틸 에스테르 (US2014/0086846, 페이지 33에 기술된 대로 합성됨)의 트라이플레이트를 사용하여 킬레이트 착체 2를 제조하였다.
실시예 3: 킬레이트 착체 3의 제조
이 착체 화합물을 계획 5에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 5
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 2의 제조
상업적으로 입수 가능한 에피클로로히드린 (4.1 mL; 52 mmol)을 MeOH (110 mL) 중의 상업적으로 입수 가능한 D-글루카민 1 (1.9 g; 10.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 26시간 동안 교반한 후 증발시켜서 가교 분자 2를 무색 오일로서 얻었고, 그것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. 정량적 수율.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 3의 제조
아세토니트릴 (14 mL) 중의 기질 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (10.7 g; 21 mmol)의 용액을 DMSO (14 mL) 및 Et3N (4.3 mL) 중의 화합물 2 (3.8 g; 10.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반한 후 증발켰다. 그 잔류물을 Amberlite XAD 1600에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 보호된 리간드 3 (2.1 g)을 얻었다. 수율 15%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 리간드 4의 제조
트라이플루오로아세트산 (1.1 mL)을 다이클로로메탄 (30 mL) 중의 3 (2.1 g; 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (3.7 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 얻어진 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 원하는 리간드 4 (1.5 g)를 얻었다. 수율 95%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
리간드 4 (1.5 g; 1.5 mmol)를 물 (20 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (1.13 g; 3 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 그 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (1.4 g)로서 얻었다. 수율 72%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
동일한 합성 전략을 적용하고 2-[2-(아미노메틸)-3-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에톡시]프로폭시]-1,3-프로판다이올 (예를 들어 Chem. Commun. 2005, 474-476에 기술된 대로 제조됨)을 사용하여 킬레이트 착체 8을 제조하였다.
실시예 4: 킬레이트 착체 5의 제조
이 착체 화합물을 계획 6에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 6
상기 과정은 다음을 포함한다:
a)
2
의 제조
에피클로로히드린 (3.7 g; 40 mmol)을 MeOH (40 mL) 중의 1 (Tetrahedron 2010, 66, 8594-8604에 기술된 대로 제조됨) (2 g; 7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 56시간 동안 교반하였다. 침전된 백색의 고체를 여과하고 희석하여 화합물 2 (3.28 g)를 얻었다. 수율 55%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 보호된 리간드
3
의 제조
기질 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10 ) (15 g; 29 mmol)를 MeCN (60 mL) 중의 화합물 2 (4.2; 8.9 mmol)와 Et3N (3.6 g; 36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반한 후 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 처리하고 여과하였다. 유기 상을 물 (2x100 mL), 식염수 (2x100mL)로 세척한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 보호된 리간드 3을 담황색 오일 (4.55 g)로서 얻었다. 수율 36%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 리간드
4
의 제조
트라이플루오로아세트산 (6 mL; 48 mmol) 및 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 화합물 3 (4.5 g, 3 mmol)에 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 원하는 리간드 4 (3 g)를 얻었다. 수율 96%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
리간드 4 (3 g; 3 mmol)를 물 (60 mL)에 현탁시키고 염화 가돌리늄 6수화물 (2.27 g; 6.1 mmol)을 첨가하였다. 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루고 균일한 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성무을 수지 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성무을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (2 g)로서 얻었다. 수율 49%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 5: 킬레이트 착체 7의 제조
이 착체 화합물을 계획 7에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 7
a) 2의 제조
에피클로로히드린 (2.8 mL; 36 mmol)을 EtOH (10 mL) 중의 상업적으로 입수 가능한 벤질아민 1 (1.64 g; 15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반한 후 증발시켜서 보호된 가교 분자 2를 얻었고, 그것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. 정량적 수율.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 중간체 3의 제조
MeCN (30 mL) 중의 기질 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (15.4 g; 30 mmol)의 용액을 MeCN (30 mL) 및 Et3N (6.3 mL) 중의 화합물 2 (438 g; 15 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 55℃에서 96시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 중간체 3 (10 g)을 얻었다. 수율 53%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4의 제조
메탄올 (80 mL) 중의 중간체 3 (10 g; 8 mmol)의 용액에 탄소상의 5% 팔라듐 (약 50%의 물을 포함한 습식) (2.5 g)을 첨가하고 45℃에서 5시간 동안 수소화하였다. 촉매 (0.8 g)를 좀 더 첨가하고 혼합물을 45℃에서 다시 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜서 중간체 4 (8.9 g)를 얻었다. 수율 96%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 보호된 리간드 6의 제조
테트라에틸렌 글리콜 모노토실레이트 5 (2.6 g, 7.5 mmol) (상업적 제품, 예컨대 Aldrich)를 MeCN ( mL) 중의 4 (8.5 g; 7.3 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 (200 mL)에 용해시킨 후 물 (2x100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 보호된 리간드 6 (8.2 g)을 얻었다. 수율 88%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 리간드 7의 제조
트라이플루오로아세트산 (5 mL)을 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 중간체 6 (8 g; 6.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (20 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 얻어진 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 원하는 리간드 7 (5.3 g)을 얻었다. 수율 84%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
리간드 7 (4.5 g; 4.5 mmol)을 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (1.7 g; 4.6 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 그 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (4.4 g)로서 얻었다. 수율 75%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
동일한 합성 전략을 적용하고 2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (상업적으로 입수 가능함)를 사용하여 킬레이트 착체 4를 제조하였다.
실시예 6:
이완 특성
발명에 따르는 일부 대표적인 착체 화합물의 이완 특성을, 예컨대 0.47 및 1.41 T를 포함하여 상이한 자기장 강도에서, 37℃에서 및 상이한 배지 (생리적 용액 및 인간 혈장)에서 측정하고, 유사한 사이클릭 코디네이션 케이지(cyclic coordination cage)를 가지는 시판 중인 일부 Gd-착체에 대해 동일한 조건에서 측정된 이완도 값과 비교하였다.
재료
장치
세로방향 물 양성자 이완률 (R1 = 1/T1)을 20 MHz의 양성자 Larmor 주파수에서 작동하는 Minispec MQ-20 분광계 (Bruker Biospin, Germany)로 0.47 T에서 측정하였고; 1.41 T에서의 MR 실험을 60 MHz의 양성자 Larmor 주파수에서 작동하는 Minispec MQ-60 분광계 (Bruker Biospin, Germany)를 사용하여 수행하였다.
방법
샘플 제조
모든 테스트 물품을 공급된 대로 사용하고 5 또는 10 mM 출발 용액을 얻기 위해 필요한 양의 상자성 킬레이트화된 착체의 중량을 측정함으로써 선택된 배지 (생리적 용액 또는 인간 혈장)에서 희석하였다.
이완도 측정
각 배지에 대해 5개의 상이한 농축 샘플 (0.1, 0.25, 0.5, 0.75 및 1 mM)을 5 또는 10 mM 출발 용액의 추가의 희석에 의해 제조하였다.
이완 측정
이완도 측정을 0.47 T 및 1.41 T에서 분광계의 샘플 홀더에 연결된 항온조(thermostatic bath)에 의해 일정하게 유지된, 37℃의 설정된 온도 샘플에서 수행하였다. 5개의 샘플 용액을 외부 항온조에서 미리 37℃에서 예열한 후 내부 배스의 내부에 10분 동안 놓아두어서 온도의 안정화를 보장하였다. 세로방향 이완 시간 T1을 표준 반전 회복 연쇄에 의해 측정하였는데, 여기서 반전 시간 (T1)은 15 단계로 10 ms로부터 적어도 5배의 T1로 달라졌다. 통계학적 분석 (T1 측정에 대해 일차-지수 맞춤, 세로방향 이완도의 평가에 대해 선형 맞춤)을 Mathematica® (Wolfram, USA)에 의해 수행하였다. 산정된 파라미터에 대한 오류를 맞춤 과정에 의해 평가하였다.
결과
생리적 용액 및 인간 혈장 둘 다에서, 37℃에서, 발명에 따르는 일부 대표적인 화합물로부터 얻어진 이완도 값 r1p를 테스트된 화합물의 구조 및 적용된 자기장의 강도 (T로 표시)와 함께 하기 표 A에 요약하고, 임상 실제에서 일부 상업적 조영제에 대해 측정된 상응하는 값과 비교한다.
정의상, 이완도 데이터, 및 따라서 하기 표의 것들을 포함한 데이터는 가돌리늄 농도의 관점에서 표시된다.
결론
조사된 조영제의 이완도 범위는 생리적 용액에서 0.47 T에서 3.5 (Prohance®에 대해) 내지 9.0 (킬레이트 착체 2에 대해) mM-1s-1이었고, 혈장, 동일한 자기장, 동일한 mM Gd3+ 농도에서 4.9 내지 12.0 mM-1s-1이었다. 이 결과들은 상자성 착체, 특히 발명의 식 (I)의 화합물의 Gd3+ 착체가 대표하는 특정 선택이 동일한 조건에서 (즉 식염수 또는 인간 혈장에서, 37℃에서), 일상적인 진단 실시에서 현재 사용되는 비 특이적 조영제, 예컨대 Dotarem® 및 ProHance®에 의해 나타난 이완도의 적어도 약 2배인, 증가된 이완도 r1p를 나타내는 것을 확인해준다.
Claims (27)
- 식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 개별 부분입체 이성질체 및 그것들의 라세미 혼합물, 기하 이성질체 및 그것의 분해된 거울상 이성질체, 및 그것들의 생리적으로 허용되는 염:
(I)
식에서:
R은 -CH(R1)-COOH이고, 여기서
R1은 H이거나 C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 하이드록시알콕시기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 사슬이며;
n은 1 또는 2이고;
R2는 아릴 고리; 사이클로헥실 고리; 하나 이상의 C1-C8 하이드록시알콕시기에 의해 또는 사이클로알킬 고리에 의해 치환된 C1-C5 알킬; 식 -(CH2)sCH(R3)-G의 기; 및 적어도 2개의 하이드록실기를 포함하는 C5-C12 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서
s는 0, 1 또는 2이고;
R3은 H이거나, 또는 알킬렌 사슬에 1 내지 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이며;
G는 -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) 및 -COOH로부터 선택된 기이고; 여기서
R4는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이며;
R5는 아릴 또는 사이클로헥실 고리이거나, 또는 아릴 또는 사이클로헥실 고리에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C5 알킬이고; 및
L은 하나 이상의 -N(R'2)-기에 의해 선택적으로 가로막히고 하이드록실, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 하이드록시알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이며, 여기서
R'2는 독립적으로 R2에 대해 한정된 것과 같다. - 제 1 항에 있어서, R1은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L은 다음 식 (II)을 가지는 C1-C6 알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물:
(II)
식에서:
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 및
n 및 R2는 제 1 항에서 한정된 것과 같다. - 제 3 항에 있어서, 식 (II)에서, R2는 C5-C12 폴리올인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 4 항에 있어서, 폴리올은 C5 알킬 사슬에 2 내지 4개의 하이드록실기를 포함하는 펜틸-폴리올; C6 알킬 사슬에 2 내지 5개의 하이드록실기를 포함하는 헥실-폴리올; 및 C7 알킬 사슬에 3 내지 6개의 하이드록실기를 포함하는 헵틸-폴리올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 폴리올은
식의 펜틸-테트라올 및
식의 헥실-펜타올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 식의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
- 제 3 항에 있어서, 식 (II)에서, R2는 식 -(CH2)sCH(R3)-G의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 8 항에 있어서, R3은 H이고, 식 (II B)을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
(II B)
식에서:
s는 0, 1 또는 2이고;
n 및 m은 서로 독립적으로 1 또는 2이며; 및
G는 -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) 및 -COOH로부터 선택된 기이고, 여기서
R4는 H 또는 tert-부틸이며; 및
R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실 고리이거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리에 의해 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. - 제 9 항에 있어서, 식 (II B)에서
s는 0 또는 1이고;
n 및 m은 둘 다 1이며; 및
G는 -PO(OH)2 및 -COOH로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 3 항에 있어서, 식 (II)에서, R2는 하나 또는 2개의 C1-C8 하이드록시알콕시기(들)에 의해 또는 사이클로알킬 고리에 의해 치환된 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11 항에 있어서, R2는 식 -CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -CH2(CH2OCH2)rCH2OH 및 -(CH2)r-O(CH2)rOH의 군으로부터 선택된 C2-C10 하이드록시알콕시-알킬렌이고, 여기서 r 및 s는 제 1 항에서 한정된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11 항에 있어서, R2는 포화된 C5-C7 사이클로알킬 고리에 의해 치환된 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R2는 사이클로헥실 고리에 의해 치환된 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R2는 피페리딘, 또는 헤테로고리형 고리의 탄소 원자(들)에 연결된 1 내지 8개의 치환기를 가지는 피페리딘 유도체에 의해 치환된 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 (I)에서 L은 하나 또는 2개의 -N(R'2)-기에 의해 가로막힌 C1-C6 알킬렌 사슬이고, 식 (III)을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
(III)
식에서:
각각의 n, r 및 d는 독립적으로 1 또는 2이고; 및
R2 및 R'2는 동등하거나 상이하며, 독립적으로 R2의 의미 중에서 선택된다. - 제 16 항에 있어서,
d는 1이고; 및
R'2 = R2이며,
다음 식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
(IV).
- 제 17 항에 있어서, 식 (IV)에서, R2는 식 -(CH2)sCH(R3)-G의 기이고, 여기서 s, R3 및 G는 제 1 항에서 한정된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 18 항에 있어서, 식 (IV A)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
(IV A)
식에서 n은 1이고;
r은 1 또는 2이며;
s는 0, 1 또는 2이고; 및
G는 -PO(OH)2 및 -COOH로부터 선택된 기이다. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다음 식의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
,
,
,
,
,
,
,
.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물과 Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ 또는 Mn2+, 및 그것들의 생리적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택된 2개의 상자성 금속 이온과의 킬레이트화된 착체.
- 제 21 항에 있어서, 상자성 금속 이온은 Gd3+ 이온인 것을 특징으로 하는 킬레이트화된 착체.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 생리적으로 허용되는 염은 (i) 알칼리 또는 알칼리토 금속으로부터 선택된 무기 염기, (ii) 에탄올아민, 다이에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-다이메틸글루카민으로부터 선택된 유기 염기 또는 (iii) 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산의 양이온과의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 생리적으로 허용되는 염은 (i) 알칼리 또는 알칼리토 금속으로부터 선택된 무기 염기, (ii) 에탄올아민, 다이에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-다이메틸글루카민으로부터 선택된 유기 염기 또는 (iii) 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산의 양이온과의 염인 것을 특징으로 하는 킬레이트화된 착체.
- 제 21 항, 제 22 항 또는 제 24 항에 있어서, MRI 조영제로서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 킬레이트화된 착체.
- 제 21 항, 제 22 항 또는 제 24 항에 따르는 킬레이트화된 착체를 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 거대고리의 질소 원자에 결합된 각각의 카르복실기 R은 tert-부틸 에스테르로서 보호된 형태로 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
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