KR20200094167A - 희토류 원소 및 s-, p-, d-금속의 분리를 위한 화합물, 분리 방법, 및 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 희토류 원소 및/또는 s-, p-, d-금속의 크로마토그래피 분리를 위한 일반식 (I)의 화합물, 및 희토류 원소의 분리 방법에 관한 것이다.

Description

희토류 원소 및 s-, p-, d-금속의 분리를 위한 화합물, 분리 방법, 및 이들의 용도
본 발명은 희토류 원소 및/또는 s-, p-, d-구역 금속의 분리에 적합한 화합물, 금속 이온의 혼합물 (이 중 적어도 1종은 Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb 및 Y, 알칼리 토금속, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb 또는 전이 금속으로부터 선택되는 희토류 금속임)로부터의 희토류 원소 및/또는 s-, p-, d-구역 금속의 크로마토그래피 분리 방법, 및 혼합물로부터의 희토류 금속 및/또는 s-, p-, d-구역 금속의 추출 및 분리를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
금속 원소의 방사성 핵종(radionuclide)은 주로 종양성 질환의 진단 및 치료를 위한 핵 의학에서 점점 더 많이 사용되고 있다. 표적화 벡터 (펩티드, 항체 등)을 사용하여 특히 암 조직에 방사성 페이로드를 전달하는 표적화된 방사선요법에 대한 관심이 증가하고 있다. 금속 원소의 방사성 핵종은, 표적화 벡터에의 연결이 이관능성 킬레이트제에 대한 배위결합을 통해 편리하게 달성될 수 있기 때문에 유리하다.
원치않는 독성의 가능성을 감소시키고 치료 효율을 최대화하기 위해, 의료 적용을 위한 방사성 핵종은 소위 "담체 무첨가(no-carrier-added)" (NCA) 형태, 즉 불필요한 물질을 함유하지 않은 형태가 바람직하다. 하지만, 이러한 매우 고순도의 금속 방사성 핵종을 달성하는 것이 주요 과제이다. 가장 통상적으로, 의료용 방사성 핵종은 안정한 핵종으로부터 입자 유도 핵 반응에 의해 제조된다. NCA 방사성 핵종의 제조는, 일반적으로 수십배 더 많은 양으로 존재하는 모 핵종과 부산물의 완전한 제거를 필요로 한다. 용매, 화학물질 및 장비로부터의 미량 금속에 의한 오염은 엄격하게 회피되어야 한다. 나아가, 방사능을 취급하는 것은 많은 기술적 문제를 야기한다. 일반적인 분리 방법은 방사능을 이용한 작업에 실용적이지 않거나, NCA 방사성 핵종을 제공할 만큼 충분히 효율적이지 않다. 금속 방사성 핵종을 위해 특별히 설계된 새로운 분리 방법이 필요하다.
희토류 원소 (스칸듐 - Sc, 이트륨 - Y, 란타넘 - La, 세륨 - Ce, 프라세오디뮴 - Pr, 네오디뮴 - Nd, 프로메튬 - Pm, 사마륨 - Sm, 유로퓸 - Eu, 가돌리늄 - Gd, 테르븀 - Tb, 디스프로슘 - Dy, 홀뮴 - Ho, 에르븀 - Er, 툴륨 - Tm, 이터븀 - Yb 및 루테튬 - Lu)가 의료 적용을 위한 광범위한 방사성 핵종을 제공하는 금속의 군이다. 방사성 핵종 90Y 및 153Sm은 FDA의 승인을 받았고, 166Ho 및 177Lu는 임상 시험 진행 중이며, 다른 것들 (44Sc, 47Sc, 86Y, 149Pm, 159Gd, 149Tb, 161Tb, 165Dy, 161Ho, 169Er 및 175Yb)은 유리한 특성을 나타낸다. 이러한 금속은 화학적으로 유사하여, 동일한 표적화 벡터, 생체접합 및 표지화 화학이 해당 그룹의 임의의 구성원과 함께 사용될 수 있다는 이점을 제공한다. 하지만, NCA로서 이러한 방사성 핵종을 얻는 것은, 일반적으로 매우 유사한 특성을 갖는 2개의 이웃하는 희토류 원소의 분리를 필요로 하기 때문에 상당히 곤란하다.
지금까지 희토류 방사성 핵종의 분리에 적용된 기술은 이온 교환 크로마토그래피, 추출 크로마토그래피 및 액체-액체 추출이다 ([Nayak D., Lahiri S. (1999), Solvent Extr. Ion Exch. 17(5), 1133-1154]). 이러한 기술은 La3+에서 Lu3+까지 거의 선형으로 감소하는 이온 반경의 작은 차이를 이용한다. 이온 반경은 분리 공정에 사용되는 특성인, 이온의 염기성 및 입체적 요구에 영향을 미친다. 이러한 분리 기술의 일반적인 특성은, 희토류 이온이 바로 주변 환경의 신속한 교환을 가능하게 하는 비교적 약한 상호작용에 관여하고 있다는 점이다. 이러한 상호작용에는, 이온 상호작용, 용매화 및 배위결합이 포함된다. 분자 상호작용이 교환 과정 동안 여러 번 반복됨에 따라, 금속 이온들간 특성의 작은 차이 조차도 증폭되어, 궁극적으로 분리로 이어진다. 이러한 기술에 사용되는 배위 리간드가 교환을 가능하게 하도록 희토류 이온과 동력학적으로 불안정한 착물을 제공한다는 점에 주목하는 것이 중요하다. 이러한 리간드의 전형적인 예는, 디(2-에틸헥실)인산 (HDEHP) 및 α-히드록시이소부티르산 (α-HIBA)이다 ([Xie, F. et al. (2014), Miner. Eng . 56, 10-28]). 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (시클렌(cyclen))에서 유도된 것들과 같은 강한 킬레이트 리간드는, 이들이 교환을 허용하지 않는 동력학적 불활성 착물을 제공하기 때문에 사용되지 않는다 (이러한 강한 킬레이트제의 전형적인 예는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (DOTA)임).
또한, 보다 색다른 산화수 (3+ 이외)의 희토류 원소를 이용하는 대안적인 분리 기술이 존재하지만, 이러한 산화수가 가능한 경우는 매우 드물다 ([Nayak D., Lahiri S. (1999), Solvent Extr. Ion Exch. 17(5), 1133-1154]).
s-, p- 및 d-구역 금속의 방사성 핵종의 분리를 위한 기술은 희토류 원소에 대하여 상기 언급된 바와 유사하다. 이온 교환 크로마토그래피, 추출 크로마토그래피 및 액체-액체 추출이 가장 일반적으로 사용된다 ([Dietz M. L., Horwitz E. P. (2000), Ind. Eng. Chem. Res. 39(9), 3181-3188]). 덜 일반적인 것으로는 또한 침전, 증류 및 전기화학 침착이 있다. 전형적으로, 단일 기술은 만족스러운 결과를 제공할 수 없으며, 마지막 단계로서 이온 교환 크로마토그래피 또는 추출 크로마토그래피를 포함하는 기술의 조합이 사용되어야 한다 ([Medvedev D. G. et al. (2012), Appl. Radiat. Isot. 70(3), 423-429]). 분리를 위한 단일 기술의 사용은 전체적인 공정을 크게 단순화시키므로, 매우 바람직하다. 또한 이러한 금속의 경우, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (시클렌)에서 유도된 것들과 같은 강한 킬레이트 리간드가 사용되지 않는다.
따라서, 희토류 원소 및 s-, p- 및 d-구역 금속의 효과적이고 신속한 분리가 여전히 요구되고 있다.
최점단 기술은 희토류 원소 분리를 위한 강한 킬레이트제의 사용을 멀리하지만, 놀랍게도 본 발명자들은, 특정한 강한 킬레이트제가 이러한 분리에 매우 효율적이며, 나아가 s-, p-, d-구역 금속 분리에도 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. s-, p-, d-금속은 IIA (알칼리 토금속), IIIA (Al, Ga, In, Tl) 및 IVA (Sn, Pb) 족, 및 전이 금속 (IB 내지 VIIIB 족)에 속하는 금속으로 정의된다. 본 발명은 시클렌에서 구조적으로 유도된 새로운 유형의 킬레이트제, 및 희토류 원소 및/또는 s-, p-, d-구역 금속의 분리를 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다. 분리의 원리는 특히 상기 언급된 기존 분리 기술과 상이하며, 용액에서 희토류 및/또는 s-, p-, d-구역 금속 방사성 핵종을 이용한 단순화된 (및 따라서 보다 신속한) 조작, 및 이의 처리 및 정제를 제공한다. 상기 방법의 속도와 단순성은 방사성 붕괴를 거치게 되는 방사성 핵종의 조작에 중요하다. 희토류 이온 및/또는 s-, p-, d-구역 금속에 결합될 때, 본 발명의 킬레이트제는 각각의 생성된 킬레이트의 극성의 현저한 차이에 의해 금속의 이온 반경의 매우 작은 차이에도 반응한다. 다양한 극성으로 인해, 킬레이트는 정상 또는 역상에서의 통상적인 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 따라서, 금속은 킬레이트의 형태로 분리된다. 중요하게는, 본 발명에 개시된 킬레이트제는 분리 공정의 시간 규모에 동력학적으로 불활성인 킬레이트를 형성한다. 방사성 핵종은 킬레이트로부터 분리될 수도, 크로마토그래피 동안 또 다른 금속 이온으로 대체될 수도 없기 때문에, 동력학적 불활성은 다른 금속에 의한 추가의 오염으로부터 방사성 핵종을 보호한다. 중요하게는, 이러한 특성은 금속 부품으로 이루어진 통상적인 크로마토그래피 컬럼 및 장비의 사용을 가능하게 한다. 본 발명의 분리 방법은 관련된 원소의 특정 동위원소에 관계없이 희토류 원소를 분리하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 주제는, 희토류 원소 및/또는 s-, p- 및 d-구역 금속의 크로마토그래피 분리를 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도이다:
Figure pct00001
(I)
[식 중,
- X는 H; OH; SH; CF3; F; Cl; Br; I; C1 내지 C6 알킬; C1 내지 C6 알킬옥시; C1 내지 C6 알킬티오; NH2; C1 내지 C6 알킬아미노; 디(C1 내지 C6 알킬)아미노; NO2; COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
- Y는 질소; 탄소 (이는 OH 또는 F로 선택적으로 치환될 수 있음); 산소; N-산화물 (N+-O-)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
- Z 원자는 독립적으로 탄소 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 Z의 원자가가 이를 허용하는 경우에만 존재하고; 적어도 하나의 Z는 탄소이고; n은 0 또는 1이고;
- L은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
- R은 독립적으로 H; C1 내지 C6 알킬; C1 내지 C6 알킬옥시; C6 내지 C10 아릴옥시; 벤질옥시; C1 내지 C6 알킬티오; C6 내지 C10 아릴티오; F; Cl; Br; I; OH; SH; NH2; C1 내지 C6 알킬아미노; 디(C1 내지 C6 알킬)아미노; C1 내지 C6 아실아미노; 디(C1 내지 C6 아실)아미노; C6 내지 C10 아릴아미노; 디(C6 내지 C10 아릴)아미노; CN; OH; 니트로; COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는
이웃하는 2개의 R은 이웃하는 2개의 Z와 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성하거나, 또는
X와 그 이웃하는 탄소, Z와 R은 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성하고;
- R1은 H; -(C1 내지 C6 알킬); 벤질 (이는 독립적으로 니트로, OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있음); -(C1 내지 C2 알킬렌)COOH (여기서 알킬렌은 C1 내지 C6 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음); -CH2P(O)(OH)2; -CH2P(O)(OH)(C1 내지 C6 알킬);
Figure pct00002
;
Figure pct00003
;
Figure pct00004
로 이루어지는 군으로부터 선택됨].
희토류 원소는 세륨 (Ce), 디스프로슘 (Dy), 에르븀 (Er), 유로퓸 (Eu), 가돌리늄 (Gd), 홀뮴 (Ho), 란타넘 (La), 류테튬 (Lu), 네오디뮴 (Nd), 프라세오디뮴 (Pr), 프로메튬 (Pm), 사마륨 (Sm), 스칸듐 (Sc), 테르븀 (Tb), 툴륨 (Tm), 이터븀 (Yb) 및 이트륨 (Y)이다. s-, p- 및 d-구역 금속은 바람직하게는 IIA, IIIA, IVA, VA 금속 및 전이 금속, 더욱 바람직하게는 IIA, IIIA (Al, Ga, In, Tl), IVA (Sn, Pb), VA (Bi), IB, IIB 및 VIIIB 족 금속, 가장 바람직하게는 Ca2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Al3+, Pb2+, Bi3+로부터 선택된다.
본 발명의 일반식 (I)은 모든 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 용도는 희토류 원소의 크로마토그래피 분리에 관한 것이다.
하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 용도는 IIA, IIIA, IVA, VA, 전이 금속 (예컨대 IB, IIB 및 VIIIB) 족으로부터 선택되는, 바람직하게는 Ca2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Al3+, Pb2+, Bi3+로부터 선택되는, s-, p- 및 d-구역 금속의 크로마토그래피 분리에 관한 것이다.
바람직하게는, 최대 하나의 Z는 Z 원자를 함유하는 일반식 (I)의 각 고리에서 탄소 이외의 것이다.
바람직하게는, Z 원자를 함유하는 고리는 피리딘, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 피라진, 피리딘 N-산화물, 퀴놀린 N-산화물, 이소퀴놀린 N-산화물, 벤젠, 나프탈렌, 푸란, 히드록시퀴놀린으로부터 선택되며; 더욱 바람직하게는, Z 원자를 함유하는 고리는 피리딘 고리, 피리딘 N-산화물 고리, 퀴놀린 N-산화물, 이소퀴놀린 N-산화물 또는 벤젠 고리이다.
바람직하게는, X는 H, F, Cl, Br, I, CH3, COOH이다.
바람직하게는, R1은 H, -CH2COOH, -CH2 CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -CH2P(O)(OH)2, -CH2P(O)(OH)(C1 내지 C6 알킬),
Figure pct00005
(식 중, L, X, Y, Z 및 R은 독립적으로 선택되며 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된다.
바람직하게는, L은 공유 결합이다.
바람직하게는, R은 H, OH, OCH3, NO2, F, Cl, Br, I, CH3, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn 은 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된다.
하나의 바람직한 구현예에서, Y가 질소이고, 모든 Z가 탄소이고, n이 1인 경우, X는 H 이외의 것이고, 바람직하게는 X는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, SCH3, OH, SH, NH2, NO2이며, 더욱 바람직하게는 X는 F, Cl, Br, I, CH3이다. 치환기 R, R1 및 L은 일반식 (I)에 의해 정의되는 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, Y가 질소이고, 하나의 Z가 질소이고, n이 1인 경우, X는 H 이외의 것이고, 바람직하게는 X는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, SCH3, OH, SH, NH2, NO2이며, 더욱 바람직하게는 X는 F, Cl, Br, I, CH3이다. 치환기 R, R1 및 L은 일반식 (I)에 의해 정의되는 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, Y가 N-산화물 (N+-O-)이고, Z가 탄소이고, n이 1인 경우, X는 H이거나, 또는 X와 그 이웃하는 탄소, Z와 R은 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성한다. 치환기 R, R1 및 L은 일반식 (I)에 의해 정의되는 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, Y가 탄소이고, 모든 Z가 탄소이고, n이 1인 경우, X는 H, NH2, NO2이고, 치환기 R, R1 및 L은 일반식 (I)에 의해 정의되는 바와 같고, 더욱 바람직하게는 R은 OH 또는 C1 내지 C6 알킬옥시이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, Y가 질소이고, 모든 Z가 탄소이고, n이 1인 경우, X는 H이거나, 또는 X와 그 이웃하는 탄소, Z와 R은 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성한다. 치환기 R, R1 및 L은 일반식 (I)에 의해 정의되는 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, Y가 질소이고, 모든 Z가 탄소이고, n이 1인 경우, X는 COOH이다. 치환기 R, R1 및 L은 일반식 (I)에 의해 정의되는 바와 같다.
하나의 바람직한 구현예에서, 희토류 원소의 분리에 사용되는 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
2,2',2''-(10-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (1); 2,2',2''-(10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (2); 2,2',2''-(10-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (3); 2,2',2''-(10-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (4); 2,2',2''-(10-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (5); 2,2',2''-(10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (6); 2,2',2''-(10-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (7); 2,2',2''-(10-(피리딘-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (8); 2,2',2''-(10-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (9); 2,2',2''-(10-(이소퀴놀린-3-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (10); 2,2',2''-(10-(퀴놀린-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (11); 2,2',2''-(10-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (12); 2,2',2''-(10-((6-메틸피라진-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (13); 2,2',2''-(10-(피라진-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (14); 4-메틸-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (15); 2-메틸-6-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (16); 4-카르복시-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (17); 2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (18); 4-클로로-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (19); 2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)퀴놀린 1-옥시드 (20); 1-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드 (21); 3-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드 (22); 2,2',2''-(10-(2-히드록시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (23); 2,2',2''-(10-(2-히드록시-3-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (24); 2,2',2''-(10-(2-히드록시-4-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (25); 2,2',2''-(10-(2-히드록시-5-(메톡시카르보닐)벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (26); 2,2',2''-(10-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (27); 2,2',2''-(10-(2-메톡시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (28); 2,2',2''-(10-((3-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (29); 2,2',2''-(10-((1-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (30); 2,2',2''-(10-(2-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (31); 2,2',2''-(10-(3-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (32); 2,2',2''-(10-(4-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (33); 2,2',2''-(10-벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (34); 2,2',2''-(10-(4-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (35); 2,2',2''-(10-(2-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (36); 2,2',2''-(10-(4-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (37); 2,2',2''-(10-(2-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (38); 2,2',2''-(10-((퍼플루오로페닐)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (39); 2,2',2''-(10-(2-플루오로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (40); 2,2',2''-(10-(2,6-디플루오로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (41); 2,2',2''-(10-(나프탈렌-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (42); 2,2',2''-(10-(푸란-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (43); 2,2',2''-(10-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (44); 2,2'-(4-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (45); 2,2'-(4,10-비스(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (46); 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (47); 6,6'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))디피콜린산 (48); 2,2'-(4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (49); 2,2'-(4,10-비스((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (50); 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (51); 2,2'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))비스(피리딘 1-옥시드) (52); 2,2'-(4-((5-카르복시푸란-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (53); 5,5'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))비스(푸란-2-카르복실산) (54); 2,2'-(4,10-디벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (56); 2,2'-(4-((퍼플루오로페닐)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (57); 2,2'-(4,10-비스((퍼플루오로페닐)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (58); 2,2'-(4-((1-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (59); 2,2'-(4-((3-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (60); 2,2'-(4-(2-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (61); 2,2'-(4-(3-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (62); 2,2'-(4-(4-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (63); 2,2'-(4-(2-히드록시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (64); 2,2'-(4-(2-히드록시-3-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (65); 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘 1-옥시드 (66); 2,2'-(4-(3-카르복시-2-히드록시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (67); 2,2'-(4-((8-히드록시퀴놀린-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (68); 2,2'-(4-벤질-10-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (69); 2-((7-벤질-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (70); 2,2'-(4-벤질-10-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (71); 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (72); 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-(2-카르복시에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (73); 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (74); 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (75); 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-(피리딘-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (76); 2-((7-(2-카르복시에틸)-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (77); 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-7-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (78); 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-7-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (79); 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (80); 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (81); 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (82); 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (83); 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-(피리딘-4-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (84); 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (85); 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-(포스포노메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (86); 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-((히드록시(메틸)포스포릴)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (87); 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-((히드록시(메틸)포스포릴)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (88); 2,2',2''-(10-(2-옥소-2-(피리딘-2-일)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (89); 2,2',2''-(10-(피리미딘-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (90); 2,2'-(4-(1-카르복시에틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (91); 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (92); 4-(부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(헥실카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(옥틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(tert-부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(벤질카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(부톡시카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((헥실옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((옥틸옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((벤질옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(이소프로폭시카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 5-(부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 5-((벤질옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드.
본 발명의 주제는 나아가 적어도 2종의 금속 이온의 혼합물로부터의, 희토류 원소, 및/또는 IIA, IIIA, IVA, VA 족 금속, 전이 금속 (바람직하게는 IB, IIB 및 VIIIB 족)으로부터 선택되는 s-, p- 및 d-구역 금속의 크로마토그래피 분리 방법으로서, 상기 적어도 2종의 금속 중 적어도 1종은 Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, 알칼리 토금속, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi, 전이 금속으로부터 선택되는 금속이며 (바람직하게는 적어도 1종은 Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, Ca, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Al, Pb, Bi로부터 선택되는 금속임), 하기 단계를 포함하는, 크로마토그래피 분리 방법이다:
(a) Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, 알칼리 토금속, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi, 전이 금속으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속 이온과, 희토류 금속 이온, 전이 금속 이온, 비(非)전이 금속 이온 및 악틴족 이온으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가 금속 이온의 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 상기 혼합물에 포함된 금속 이온을 상기 항들 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물과 반응시켜 킬레이트를 형성하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터의 킬레이트를 크로마토그래피 분리에 적용시키는 단계로서,
바람직하게는, 고정상은 실리카 (SiO2), 알루미나 (Al2O3), 티타니아 (TiO2), 지르코니아 (ZrO2) 또는 (C1 - C18)유도체화된 역상 (예컨대 C1 - C18, 페닐, 펜타플루오로페닐, C1 - C18 알킬-페닐 또는 폴리머 기반의 역상 또는 탄소)으로부터 선택되고,
바람직하게는, 이동상은 물, C1 - C4 알코올, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 수성 암모니아로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 포함하고, 이동상은 궁극적으로 산, 염기 또는 완충액와 같은 pH 조정을 위한 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있으며; 상기 pH 조정을 위한 첨가제는 당업자에게 공지되어 있는 단계
(여기서 선택적으로 단계 (c)는 적어도 1종의 분리된 금속 킬레이트의 순도를 증가시키기 위해 적어도 2회 수행될 수 있음);
및
선택적으로, (d) 크로마토그래피 분리로부터 수득된 적어도 1종의 금속 킬레이트를 산성 탈착물화(decomplexation)에 적용시켜 비(非)착물화 금속 이온을 수득하는 단계.
바람직하게는, 단계 (c)로부터 분리된 금속 킬레이트를 함유하는 분획/스폿은 함께 조합되며; 바람직하게는, 분리된 금속 킬레이트를 함유하는 조합된 분획은 단계 (c)의 반복 전에, 예를 들어 증발에 의해 농축된다.
하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 크로마토그래피 분리 방법은, 적어도 2종의 금속 이온의 혼합물로부터의 희토류 원소의 크로마토그래피 분리 방법으로서, 상기 적어도 2종의 금속 중 적어도 1종은 Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb 및 Y로부터 선택되는 희토류 금속이고, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 사용하며, 하기 단계를 포함하는, 크로마토그래피 분리 방법이다:
(a) Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb 및 Y로부터 선택되는 적어도 1종 희토류 금속 이온과, 희토류 금속 이온, 전이 금속 이온, 비전이 금속 이온 및 악틴족 이온으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가 금속 이온의 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 상기 혼합물에 포함된 금속 이온을 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물과 반응시켜 킬레이트를 형성하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터의 킬레이트를 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)와 같은 크로마토그래피 분리에 적용시키는 단계로서, 여기서 바람직하게는, 고정상은 실리카 (SiO2), 알루미나 (Al2O3), 티타니아 (TiO2), 지르코니아 (ZrO2) 또는 (C1 - C18)유도체화된 역상 (예컨대 C1 - C18, 페닐, 펜타플루오로페닐, C1 - C18 알킬-페닐 또는 폴리머 기반의 역상 또는 탄소)으로부터 선택되고,
바람직하게는, 이동상은 물, C1 - C4 알코올, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 수성 암모니아로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 포함하고, 이동상은 궁극적으로 산, 염기 또는 완충액와 같은 pH 조정을 위한 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있으며; 상기 pH 조정을 위한 첨가제는 당업자에게 공지되어 있는 단계
(여기서 선택적으로 단계 (c)는 적어도 1종의 분리된 금속 킬레이트의 순도를 증가시키기 위해 적어도 2회 수행될 수 있음);
및
선택적으로, (d) 크로마토그래피 분리로부터 수득된 적어도 1종의 금속 킬레이트를 산성 탈착물화에 적용시켜 비착물화 희토류 금속 이온을 수득하는 단계.
바람직하게는, 단계 (c)로부터 분리된 금속 킬레이트를 함유하는 분획/스폿은 함께 조합되며; 바람직하게는, 분리된 금속 킬레이트를 함유하는 조합된 분획은 단계 (c)의 반복 전에, 예를 들어 증발에 의해 농축된다.
단계 (a)에서 언급된 추가 금속 이온은 희토류 금속 이온, 전이 금속 이온, 비전이 금속 이온 및 악틴족 이온으로부터 선택된다. 희토류 금속은 Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb 및 Y이고, 전이 금속은 주기율표의 d-구역 (IB 내지 VIIIB 족)의 금속이고, 비전이 금속은 주기율표의 주족 원소 (A 족)로부터의 금속이며, 악틴족은 원자 번호 89에서 103까지의 화학 원소인 악티늄에서 로렌슘까지이다.
단계 (d)에서의 탈착물화에 사용되는 산은 바람직하게는 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 과산화황산, 과염소산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
단계 (d)에 이어, 산 탈착물화로부터 생성된 일반식 (I)의 화합물의 분자 또는 이의 단편으로부터 유리 희토류 금속 이온을 정제하기 위해 생성된 화합물을 크로마토그래피 분리할 수 있다. 크로마토그래피 분리 방법은 용액에서 일어나며, 이러한 크로마토그래피 정제를 위한 적합한 조건을 찾는 것은 당업자의 통상의 작업이다.
하나의 바람직한 구현예에서, 단계 a)에서의 크로마토그래피는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)이며, 이는 바람직하게는 C1 - C18, 페닐, 펜타플루오로페닐, C1 - C18 알킬-페닐 또는 폴리머 기반의 역상으로부터 선택되는 고정된 역상, 및 물과, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란을 포함하는 군으로부터 선택되는 수혼화성 유기 용매 0 내지 40% (부피)로 이루어진 이동상을 사용하고,
선택적으로, 이동상은 양이온 부분과 음이온 부분으로 이루어진 이온쌍 첨가제를 10% (w/w) 이하로 추가로 함유하며,
여기서 양이온 부분은 H+, Li+, Na+, K+, Rb+, Cs+, NH4 +, C1 - C8 테트라알킬암모늄을 포함하는 군으로부터 선택되고,
음이온 부분은 F-, Cl-, Br-, I-, 황산염, 황산수소염, 질산염, 과염소산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, (C2 - C18 알킬)술폰산염, 포름산염, 아세트산염, (C2-C18 알킬)카르복실산염, 락트산염, 말레산염, 시트르산염, 2-히드록시이소부티르산염, 만델산염, 디글리콜산염, 타르타르산염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 염 형태 (예를 들어, 염화물, 브롬화물, 황산염, 질산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 포름산염, 아세트산염, 락트산염, 말레산염, 시트르산염, 2-히드록시이소부티르산염, 만델산염, 디글리콜산염, 타르타르산염)의 단계 (a)에서 제공된 혼합물을 함유하는 용액, 또는 단계 (a)에서 제공된 혼합물을 함유하는 고체상 (예를 들어, 산화물, 수산화물, 탄산염 형태)은, 1:0.5 내지 1:100, 바람직하게는 1:0.7 내지 1:50, 더욱 바람직하게는 1:0.9 내지 1:10의 금속 이온 대 일반식 (I)의 화합물의 몰비로 일반식 (I)의 화합물의 용액과 혼합된다.
가용성 성분의 농도는 주어진 온도에서 주어진 용매 중의 이러한 화합물의 용해도에 의해 허용되는 농도 범위, 바람직하게는 0.000001 내지 0.5 mol/L의 농도 범위로부터 선택될 수 있다. 용매는 물, 수혼화성 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 착물화 동안 방출된 양성자를 보상하기 위해 LiOH, NaOH, KOH, 수성 NH3, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 또는 무기 염기가 반응 혼합물에 첨가되며, 착물화는 용액에서 일어난다. 바람직하게는, 일반식 (I)의 화합물 1 분자 당 1 내지 10몰 당량의 염기가 첨가된다. 결국, 상기 반응은 완충액에서 일어날 수 있다. 이러한 경우, 유기 또는 무기 염기를 반응 혼합물에 첨가할 필요가 없다. 완전한 착물화를 달성하기 위해, 상기 혼합물을 실온 또는 승온에서 최대 24시간 동안 교반 또는 진탕시킨다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 40℃에서 15분 동안 교반 또는 진탕시킨다. 적정한 과량의 일반식 (I)의 화합물을 사용하여, 착물화를 촉진시키고 킬레이트가 형성되는 방향으로 평형을 이동시킬 수 있다. 단계 (b)의 결과는 용액 중 상이한 금속 킬레이트의 혼합물이다.
바람직한 구현예에서, 단계 (b)의 킬레이트의 크로마토그래피 분리는 정상 또는 역상의 고정상에서 일어난다. 정상은 실리카 (SiO2) 또는 알루미나 (Al2O3)일 수 있다. C1 - C18, 페닐, 펜타플루오로페닐, (C1 - C18 알킬)-페닐 및 폴리머 기반의 역상을 포함하는 다양한 역상이 사용될 수 있다. 불용성 불순물 또는 먼지와 같은 미립자를 제거하기 위해, 단계 (b)에서 크로마토그래피 전에 금속 킬레이트의 용액을 선택적으로 원심분리 또는 여과할 수 있다. 분리는 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 (TLC) 및 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 포함하는 다양한 크로마토그래피 방식을 통해 달성될 수 있다. 과량의 일반식 (I)의 화합물이 또한 크로마토그래피 동안 분리된다. 바람직하게는, 크로마토그래피 분리는 C8, C18 또는 페닐-헥실 역상에서의 HPLC를 사용하여 달성된다. 바람직한 구현예에서, 물과, 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴 3 내지 40 %로 이루어진 이동상이 사용된다. 선택적으로, 0.01 내지 0.1 mol/L의 완충액이 이동상에 사용되며, 여기서 완충액은 아세트산나트륨 (pH = 4.5), 포름산암모늄 (pH = 7.0) 또는 아세트산암모늄 (pH = 7.0)을 포함한다. 목적하는 금속 킬레이트를 함유하는 분획을 수집하고 조합하여, 크로마토그래피 전 금속 킬레이트의 본래 혼합물과 비교하여 목적하는 희토류 금속 킬레이트의 함량이 유의하게 강화된 용액을 수득한다. 생성물의 순도를 추가로 증가시키기 위해 상기 공정이 반복될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 단계 (d)에서의 정제된 킬레이트의 분해는 킬레이트로부터 금속 이온의 탈착물화를 달성하기 위해, 크로마토그래피로 정제된 킬레이트의 용액을 유기 또는 무기 산으로 처리함으로써 수행된다. 상기 유기 또는 무기 산은 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 과산화황산, 과염소산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 완전한 탈착물화를 달성하기 위한 산 및 반응 조건의 선택은 당업자에게 명백할 것이다. 바람직하게는, 탈착물화는 25 내지 95℃에서 5분 내지 24시간의 기간 동안 염산 (0.01 내지 12 mol/L)을 사용하여 달성된다. 이어서, 희토류 금속 이온으로부터 유리 킬레이트제 분자 (일반식 (I)의 화합물)를 제거하기 위해, 2차 크로마토그래피 정제가 수행된다. 이는 역상의 고정상을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 또는 고체상 추출에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게는, 역상은 C18 또는 폴리머 기반의 역상이다. 바람직하게는, 킬레이트의 분해를 위해 단계 (d)에 사용된 산을 0.01 내지 1% (부피) 함유하는 물 또는 순수한 물로 이루어진 이동상이 사용된다. 킬레이트제는 역상에 보유되는 반면, 유리 금속 이온은 킬레이트의 분해를 위해 단계 (d)에 사용된 산과의 염 형태로 용리된다. 대안적으로, 단계 (c)에 기재된 크로마토그래피 분리가 사용된다. 또 다른 대안은 질산 또는 과산화황산에서의 산화에 의한 정제된 금속 킬레이트의 광물화(mineralization)이다. 바람직하게는, 광물화는 1부의 금속 킬레이트 용액을 4부 이상의 70% 질산과 혼합하고, 25 내지 95℃에서 5분 내지 24시간의 기간 동안 인큐베이션함으로써 달성된다. 이러한 경우, 킬레이트제 분자는 소화되어, 분리할 필요가 없다.
단계 (c)의 반복 전에 분리된 금속 킬레이트를 함유하는 조합된 분획의 농도 증가는, 용매의 부분 증발, 또는 킬레이트의 역상과 같은 친유성 물질에의 흡착에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게는, 단계 (c)에서의 크로마토그래피 분리에서와 동일한 역상이 사용된다. 킬레이트의 수용액을 역상과 물리적으로 접촉시키면, 킬레이트의 흡착이 일어난다. 이어서, 킬레이트는 더 강한 용리액을 이용하여 역상으로부터 탈착될 수 있고, 여기서 더 강한 용리액은 킬레이트의 본래 용액보다 더 높은 비율의 수혼화성 유기 용매를 함유하며, 여기서 수혼화성 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물이다. 용리액의 강도는 이동상에서의 수혼화성 유기 용매의 백분율에 의해 제어된다.
바람직한 구현예에서, 일반식 (I)의 화합물의 금속 킬레이트 용액은 2단계로의 역상에의 흡착에 의해 농축된다: (i) 킬레이트의 희석된 수용액을 역상에 통과시켜, 킬레이트를 흡착시키는 단계. 상기 용액이 이전 크로마토그래피 분리로부터 수집된 크로마토그래피 분획이고, 수혼화성 유기 용매를 함유하는 경우, 이는 용리액 강도를 감소시키기 위해 흡착 전에 먼저 증류수로 희석된다. 바람직하게는, 상기 용액을 동일하거나 더 많은 양의 물로 희석하여, 수혼화성 유기 용매의 백분율을 본래 값의 절반 이하로 감소시킨다. (ii) 제2 단계에서, 더 많은 양의 수혼화성 유기 용매를 함유하는 더 강한 용리액을 이용하여 킬레이트를 역상으로부터 탈착시킨다. 바람직하게는, 단계 (c)에서의 크로마토그래피 분리에 사용되는 이동상은 용리액으로서 사용된다. 이러한 경우, 2차 크로마토그래피 분리가 바로 수행될 수 있다. 대안적으로, 더 강한 용리액은 흡착된 용액의 본래 부피보다 적은 부피로 사용되며, 탈착된 금속 킬레이트가 바로 수집된다. 이러한 경우, 금속 킬레이트의 농도는 본래 용액에 비해 증가된다. 이러한 방법의 이점은, 방사성 핵종을 이용하여 작업할 때 특히 바람직하지 않은 작업인 시간 소모적인 증발 없이 금속 킬레이트의 용액을 농축시킬 수 있다는 점이다. 중요하게는, 역상 크로마토그래피 컬럼에서, 이러한 방법은 컬럼의 시작에서 좁은 밴드로 금속 킬레이트의 흡착을 유도하며, 결과적으로 뚜렷한 피크 및 더욱 효율적인 크로마토그래피 분리로 이어진다. 이는, 이러한 분획이 또 다른 크로마토그래피 분리를 위해 변경없이 사용되는 경우, 이전에 수집된 분획 중 강한 용리액의 존재로부터 유도될 수 있는 넓은 피크 및 불량한 분리와 대조적이다. 나아가, 이러한 방법은 이전에 수집된 크로마토그래피 분획의 크로마토그래피 분리를 신속하게 연속으로 반복하는 것을 가능하게 한다. 크로마토그래피 정제의 신속한 반복은 목적하는 금속 킬레이트를 단시간에 고순도로 제공한다.
본 발명의 주제는 또한 일반식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00006
(Ia)
[식 중,
- X는 H; F; Cl; Br; I; C1 내지 C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; - Y는 질소; N-산화물 (N+-O-)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
- Z 원자는 독립적으로 탄소 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 Z의 원자가가 이를 허용하는 경우에만 존재하고; 적어도 하나의 Z는 탄소이고; n은 0 또는 1이고;
- L은 공유 결합이고;
- 최대 하나의 Z는 Z 원자를 함유하는 일반식 (Ia)의 각 고리에서 탄소 이외의 것이고;
- R은 독립적으로 H; C1 내지 C6 알킬; C1 내지 C6 알킬옥시; C6 내지 C10 아릴옥시; 벤질옥시; C1 내지 C6 알킬티오; C6 내지 C10 아릴티오; F; Cl; Br; I; OH; SH; NH2; C1 내지 C6 알킬아미노; 디(C1 내지 C6 알킬)아미노; C1 내지 C6 아실아미노; 디(C1 내지 C6 아실)아미노; C6 내지 C10 아릴아미노; 디(C6 내지 C10 아릴)아미노; CN; OH; 니트로; COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는
이웃하는 2개의 R은 이웃하는 2개의 Z와 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성하거나, 또는
X와 그 이웃하는 탄소, Z와 R은 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성하고;
- R1은 H; -(C1 내지 C6 알킬); 벤질 (이는 독립적으로 니트로, OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있음); -(C1 내지 C2 알킬렌)COOH (여기서 알킬렌은 C1 내지 C6 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음); -CH2P(O)(OH)2; -CH2P(O)(OH)(C1 내지 C6 알킬);
Figure pct00007
;
Figure pct00008
;
Figure pct00009
;
Figure pct00010
로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
단, Y가 질소인 경우, 최대 하나의 Z는 질소이고,
Y가 질소이고, 최대 하나의 Z가 질소이고, n이 1인 경우, X는 H 이외의 것이거나,
또는
- Y가 N-산화물이고, Z가 탄소이고, n이 1인 경우, X는 H, CH3이거나, 또는 X와 그 이웃하는 탄소, Z와 R은 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성하며;
단, 일반식 (Ia)의 화합물은 하기의 화합물은 아님:
4-카르복시-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2,2'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))비스(피리딘 1-옥시드); 6,6'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))비스(3-아미노피리딘 1-옥시드).
본 발명의 일반식 (Ia)는 모든 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
바람직하게는, 최대 하나의 Z는 탄소 이외의 것이다.
바람직하게는, Z 원자를 함유하는 고리는 피리딘, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 피라진, 피리딘 N-산화물, 퀴놀린 N-산화물, 이소퀴놀린 N-산화물, 히드록시퀴놀린으로부터 선택되며; 더욱 바람직하게는, Z 원자를 함유하는 고리는 피리딘 고리, 피리딘 N-산화물 고리, 퀴놀린 N-산화물 또는 이소퀴놀린 N-산화물이다.
바람직하게는, X는 H, F, Cl, Br, I, CH3이다.
바람직하게는, R1은 H, -CH2COOH, -CH2 CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -CH2P(O)(OH)2, -CH2P(O)(OH)(C1 내지 C6 알킬),
Figure pct00011
,
Figure pct00012
(여기서, L, X, Y, Z 및 R은 독립적으로 선택되며 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된다.
바람직하게는, R은 H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I, CH3, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로부터 선택된다.
하나의 바람직한 구현예에서, Y가 질소이고, 모든 Z가 탄소이고, n이 1인 경우, X는 H 이외의 것이며, 바람직하게는 X는 F, Cl, Br, I, CH3이다. 치환기 R, R1 및 L은 일반식 (Ia)에 의해 정의되는 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, Y가 질소이고, 하나의 Z가 질소이고, n이 1인 경우, X는 H 이외의 것이며, 바람직하게는 X는 F, Cl, Br, I, CH3이다. 치환기 R, R1 및 L은 일반식 (Ia)에 의해 정의되는 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, Y가 N-산화물 (N+-O-)이고, Z가 탄소이고, n이 1인 경우, X는 H, CH3이거나, 또는 X와 그 이웃하는 탄소, Z와 R은 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성한다. 치환기 R, R1 및 L은 일반식 (Ia)에 의해 정의되는 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, Y가 질소이고, 모든 Z가 탄소이고, n이 1인 경우, X와 그 이웃하는 탄소, Z와 R은 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2 (여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴임)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성한다. 치환기 R, R1 및 L은 일반식 (Ia)에 의해 정의되는 바와 같다.
바람직한 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (Ia)의 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
2,2',2''-(10-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-메틸피라진-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 4-메틸-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-메틸-6-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-클로로-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)퀴놀린 1-옥시드; 1-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드; 3-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드; 2,2'-(4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4,10-비스((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘 1-옥시드; 2,2'-(4-((8-히드록시퀴놀린-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2-((7-벤질-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-(2-카르복시에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2-((7-(2-카르복시에틸)-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-7-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-7-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-(포스포노메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-((히드록시(메틸)포스포릴)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-((히드록시(메틸)포스포릴)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(1-카르복시에틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 4-(부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(헥실카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(옥틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(tert-부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(벤질카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(부톡시카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((헥실옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((옥틸옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((벤질옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(이소프로폭시카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 5-(부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 5-((벤질옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드.
개시된 발명은 용액에서의 금속 이온의 조작을 위한 통합된 접근법으로서, 다른 금속에 의한 오염을 방지하면서, 이의 이동, 정제 및 부피 감소를 크게 단순화시킨 접근법을 나타낸다. 이는, 이러한 작업이 문제가 되는 금속 방사성 핵종을 취급하는데 있어서 특히 유용하다. 본 발명은 이러한 작업을 신속하게 연속으로, 반복적으로 및 다양한 순서로 수행하는 것을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 금속 이온의 크로마토그래피 분리 방법은 기존 크로마토그래피 방법과 명백히 상이하다. 기존 방법에서, 희토류 원소와 같은 상이한 원소에 대한 선택성은, 고정상, 또는 분리된 금속에 비해 과량으로 이동상에 첨가되는 첨가제, 또는 두 가지 동시에 의해 도입된다 ([Kifle, D., Wibetoe, G. (2013), J. Chromatogr. A 1307, 86-90]; [Schwantes, J. M. et al. (2008) J. Radioanal. Nucl. Chem. 276(2), 533-542]). 대조적으로, 본 발명에 따른 방법에서, 선택성은 전체 분리 공정 전반에 걸쳐 금속 이온과 단단히 회합된 채로 유지되는 킬레이트제 분자로부터 유래된다. 따라서, 본 발명은 효율적인 분리를 위해 특정 원소에 대한 특정 선택성을 갖지 않는, 통상의 고정상 (예를 들어, 정상: SiO2; 역상: C18, C8, 페닐-헥실, 페닐, 폴리머 기반의 역상) 및 이동상 (예컨대, 물/아세토니트릴, 물/메탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올)의 사용을 가능하게 한다.
희토류 원소와 같은 원소의 분리를 위해 기존 기술에 사용되는 킬레이트제 및 리간드와 중요한 차이를 나타내는, 본 발명에 개시된 킬레이트제의 몇몇 명백한 특징이 존재한다. 개시된 킬레이트제는 금속 킬레이트의 극성에 주요한 역할을 하는 방향족 모이어티를 보유한다. 이러한 이유로, 방향족 모이어티는 킬레이트의 극성을 기반으로 금속을 구별하는 킬레이트제의 능력에 중요하다. 또한, 방향족 모이어티는 UV 흡광도 또는 TLC 플레이트에서의 형광의 켄칭을 기반으로 킬레이트제와 금속 킬레이트의 검출을 용이하게 하는 발색단으로서 간주된다. 개시된 킬레이트제의 또 다른 중요한 특징은, 분리 공정의 기간 동안 동력학적으로 불활성인 금속과 킬레이트를 형성한다는 점이다. 특히, 이러한 특성은, 정제하고자 하는 금속이 킬레이트로부터 용이하게 분리될 수도, 또 다른 금속 이온으로 대체될 수도 없기 때문에 다른 금속에 의한 오염의 위험을 감소시킨다.
본 발명은 심지어 서로 이웃하는 란탄족의 효율적인 분리, 즉 특히 악명높은 어려운 문제인 분리를 위한 신속하고 편리한 방식을 제공한다.
금속 방사성 핵종이 사용되는 경우 작업자가 방사선에 노출되는 것을 제한하기 위해, 모든 이러한 작업은 용이하게 자동화될 수 있다. 킬레이트제의 구조 내 방향족 발색단 모이어티의 존재는, UV 흡광도 또는 TLC 플레이트에서의 형광의 켄칭에 의한 검출을 용이하게 한다. 따라서, 본 발명은 금속 방사성 핵종 용액의 신속한 이동, 정제 및 부피 감소를 수행할 수 있는 통합된 접근법을 나타낸다.
도 1: 본 발명에 따른 실시예 93에 기재된 바와 같이, 역상 C18 컬럼 및 메탄올/물 이동상으로의 용리를 사용한 Yb 표적으로부터의 177Lu의 분리에 대한 280 nm에서의 UV 흡광도 (상단 패널) 및 감마 검출 (하단 패널)을 나타내는 크로마토그램. 수집된 크로마토그래피 분획의 위치는 하단 패널에 표시되어 있다.
도 2: 본 발명에 따른 실시예 93에 기재된 바와 같이, 역상 C18 컬럼 및 메탄올/물 이동상으로의 용리를 사용한 크로마토그래피 분리 후 수집된 크로마토그래피 분획 중 175Yb 방사성 핵종으로부터의 177Lu의 함량을 나타내는 그래프.
도 3: 실시예 94에 기재된 바와 같이, 에르븀 (Er), 툴륨 (Tm) 및 이터븀 (Yb) 킬레이트의 분리를 나타내는 실리카 TLC 플레이트의 스캔. "L"은 과량의 리간드 (킬레이트제)를 나타낸다.
도 4: 실시예 96에 기재된 바와 같이, 킬레이트 혼합물의 산성 탈착물화 및 생성된 유리 킬레이트제의 유리 금속 이온으로부터의 분리를 나타내는 280 nm에서의 UV 흡광도 (상단 패널) 및 감마 검출 (하단 패널)을 나타내는 크로마토그램.
실시예
NMR 스펙트럼에서 화학적 이동의 수치는 ppm으로 표시된다. NMR 스펙트럼에서 사용된 표기: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항), bs (넓은 단일항). 표준은 하기 값으로 설정하였다:
1H (25℃): 7.26 ppm (CDCl3); 2.50 ppm (DMSO); 3.31 ppm (CD3OD).
1H (95℃): 3.75 ppm (디옥산); 1.95 ppm (MeCN); 4.23 ppm (HOD).
1H (100℃): 2.50 ppm (DMSO).
13C (25℃): 77.16 ppm (CDCl3); 39.7 ppm (DMSO); 49.0 ppm (CD3OD).
13C (95℃): 67.2 ppm (디옥산).
13C (100℃): 39.7 ppm (DMSO).
19F (95℃): -163.0 ppm (C6F6).
31P (95℃): 0.0 ppm (H3PO4).
약어 목록
EI (전자 이온화); ESI (전기분무 이온화); HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); HRMS (고해상도 질량 분석법); LC-MS (액체 크로마토그래피 - 질량 분석법); NCA (담체 무첨가); TFA (트리플루오로아세트산); TLC (박막 크로마토그래피); UV (자외선).
I. 화합물의 합성
출발 거대고리(macrocyclic) 유도체의 구조 A 및 B
Figure pct00013
실시예 1: 2,2',2''-(10-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (1)의 제조
Figure pct00014
출발 화합물 B (200 mg, 0.336 mmol)와 2-(클로로메틸)-6-플루오로피리딘 히드로클로라이드 (72 mg, 0.393 mmol)와 무수 탄산칼륨 (185 mg, 1.340 mmol)과 아세토니트릴 (10 mL)을 20 mL 바이알 내에 위치시키고, 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 회전식 증발기에서 농축시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. tert-부틸 에스테르 형태의 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 199 mg의 생성물을 백색의 솜털같은(fluffy) 고체로서 수득하였다 (0.283 mmol, B에 대하여 84% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.15-3.33 (고리, m, 8H); 3.47-3.54 (고리, m, 8H); 3.63 (CH 2-COOH, s, 4H); 4.10 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.53 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.13-7.23 (방향족, m, 1H); 7.46-7.52 (방향족, m, 1H); 8.03-8.11 (방향족, m, 1H). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): 49.4 (고리, s); 49.7 (고리, s); 51.6 (고리, s); 52.0 (고리, s); 54.2 (CH2-COOH, s); 55.4 (CH2-COOH, s); 58.1 (CH2-방향족, s); 111.3 (방향족, d, 2 J CF = 35 Hz); 122.9 (방향족, d, 4 J CF = 4 Hz); 144.8 (방향족, d, 3 J CF = 9 Hz); 149.6 (방향족, d, 3 J CF = 9 Hz); 163.8 (방향족, d, 1 J CF = 242 Hz); 19 F{ 1 H} NMR (외부 C6F6 표준을 함유한 D2O, 95℃, 470 MHz): -63.8 (s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29FN5O6) 계산치: 454.2107, 실험치: 454.2106.
원소 분석: Mㆍ2.1TFAㆍ0.5H2O, 계산치: C (41.3), H (4.7), N (9.9), F (19.7), 실험치: C (41.9), H (4.8), N (9.3), F (19.4).
실시예 2: 2 ,2',2''-(10-((6- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-1,4,7,10- 테트라아자시클로도데칸 -1,4,7-트리일)트리아세트산 (2)의 제조
Figure pct00015
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 출발 화합물 B (410 mg, 0.688 mmol)와 2-(브로모메틸)-6-클로로피리딘 (129 mg, 0.625 mmol)과 무수 탄산칼륨 (345 mg, 2.496 mmol)을 반응시켜, 유사하게 324 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.429 mmol, 2-(브로모메틸)-6-클로로피리딘에 대하여 69% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.28-3.35 (고리, m, 4H); 3.35-3.42 (고리, m, 4H); 3.51-3.60 (고리, m, 8H); 3.73 (CH 2-COOH, s, 4H); 4.13 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.56 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.63 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.64 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.00 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.7 (고리, s); 49.9 (고리, s); 51.5 (고리, s); 51.9 (고리, s); 54.4 (CH2-COOH, s); 55.5 (CH2-COOH, s); 58.6 (CH2-방향족, s); 124.4 (방향족, s); 126.1 (방향족, s); 142.2 (방향족, s); 151.7 (방향족, s); 152.2 (방향족, s); 170.1 (CO, s); 172.9 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29ClN5O6) 계산치: 470.1812, 실험치: 470.1811. 원소 분석: Mㆍ2.2TFAㆍ1.8H2O, 계산치: C (38.8), H (4.8), N (9.3), F (16.6), Cl (4.7), 실험치: C (38.9), H (4.5), N (9.0), F (16.5), Cl (4.9).
실시예 3: 2 ,2',2''-(10-((6- 브로모피리딘 -2-일) 메틸 )-1,4,7,10- 테트라아자시클로도데칸 -1,4,7-트리일)트리아세트산 (3)의 제조
Figure pct00016
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 출발 화합물 B (200 mg, 0.336 mmol)와 2-브로모-6-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (83 mg, 0.340 mmol)와 무수 탄산칼륨 (185 mg, 1.340 mmol)을 반응시켜, 유사하게 179 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.232 mmol, B에 대하여 69% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.31-3.38 (고리, m, 4H); 3.38-3.45 (고리, m, 4H); 3.52-3.62 (고리, m, 8H); 3.76 (CH 2-COOH, s, 4H); 4.14 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.57 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.71 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.82 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.92 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.8 (고리, s); 50.0 (고리, s); 51.5 (고리, s); 51.9 (고리, s); 54.4 (CH2-COOH, s); 55.4 (CH2-COOH, s); 58.6 (CH2-방향족, s); 125.0 (방향족, s); 130.0 (방향족, s); 141.8 (방향족, s); 142.2 (방향족, s); 152.8 (방향족, s); 170.1 (CO, s); 172.8 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29BrN5O6) 계산치: 514.1307, 실험치: 514.1304.
원소 분석: Mㆍ2TFAㆍ1.6H2O, 계산치: C (37.3), H (4.6), N (9.1), F (14.7), Br (10.3), 실험치: C (37.6), H (4.1), N (8.5), F (14.5), Br (10).
실시예 4: 2,2',2''-(10-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (4)의 제조
Figure pct00017
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 출발 화합물 B (76 mg, 0.128 mmol)와 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (25 mg, 0.128 mmol)과 무수 탄산칼륨 (71 mg, 0.511 mmol)을 반응시켜, 유사하게 73 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.103 mmol, B에 대하여 80% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H31F3N5O6) 계산치: 506.2221, 실험치: 506.2222.
원소 분석: Mㆍ1.5TFAㆍ1.8H2O, 계산치: C (40.7), H (5.0), N (9.9), F (20.1), 실험치: C (40.9), H (4.6), N (9.5), F (19.8).
실시예 5: 2,2',2''-(10-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (5)의 제조
Figure pct00018
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 출발 화합물 B (250 mg, 0.420 mmol)와 2-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘 히드로클로라이드 (95 mg, 0.489 mmol)와 무수 탄산칼륨 (235 mg, 1.700 mmol)을 반응시켜, 유사하게 146 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.211 mmol, B에 대하여 50% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.25-3.36 (고리, m, 4H); 3.36-3.48 (고리, m, 12H); 3.68 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.91 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.12 (CH 3, s, 3H); 4.35 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.20 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 9 Hz); 7.38 (방향족, d, 3 J HH = 7 Hz); 8.10 (방향족, dd, 3 J HH = 9 Hz, 3 J HH = 7 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): 50.1 (고리, s); 50.2 (고리, s); 50.4 (고리, s); 51.0 (고리, s); 54.9 (CH2-COOH, s); 55.2 (CH2-COOH, s); 56.6 (CH3, s); 57.2 (CH2-방향족, s); 111.9 (방향족, s); 120.1 (방향족, s); 144.6 (방향족, s); 147.9 (방향족, s); 164.4 (방향족, s); 171.3 (CO, s); 172.0 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H34N5O7) 계산치: 468.2453, 실험치: 468.2454.
원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ0.5H2O, 계산치: C (43.0), H (5.2), N (10.1), F (15.6), 실험치: C (42.9), H (5.0), N (9.9), F (15.5).
실시예 6: 2,2',2''-(10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (6)의 제조
Figure pct00019
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.672 mmol)와 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 히드로클로라이드 (144 mg, 0.809 mmol)와 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.686 mmol)을 반응시켜, 유사하게 492 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.593 mmol, B에 대하여 88% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.89 (CH3, s, 3H); 2.94-3.29 (고리, m, 8H); 3.27-3.56 (고리 및 CH 2-COOH, m, 6H); 3.56-3.74 (고리, m, 4H); 3.76-4.02 (CH 2-COOH, m, 4H); 4.10 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.88 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.91 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.44 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 20.3 (CH3, s); 48.8 (고리, s); 48.9 (고리, s); 51.5 (고리, s); 52.9 (고리, s); 53.9 (CH2-COOH, s); 54.5 (CH2-방향족, s); 56.4 (CH2-COOH, s); 126.4 (방향족, s); 128.6 (방향족, s); 147.5 (방향족, s); 149.6 (방향족, s); 157.8 (방향족, s); 169.3 (CO, s); 174.7 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H32N5O6) 계산치: 450.2358, 실험치: 450.2355.
원소 분석: Mㆍ3.1TFAㆍ1.4H2O, 계산치: C (39.4), H (4.7), N (8.4), F (21.3), 실험치: C (39.3), H (4.5), N (8.2), F (21.1).
실시예 7: 2,2',2''-(10-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (7)의 제조
Figure pct00020
실시예 1의 절차에 따라, 출발 화합물 B (117 mg, 0.196 mmol)와 무수 탄산칼륨 (108 mg, 0.781 mmol)과 2-(브로모메틸)-4,6-디메틸피리딘 (55 mg, 0.275 mmol)을 반응시켜, 유사하게 86 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (88 mmol, B에 대하여 45% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.59 (CH 3, s, 3H); 2.77 (CH 3, s, 3H); 2.91-3.28 (고리, m, 8H); 3.38-4.10 (고리 + CH 2-COOH + CH 2-방향족, m, 16H); 7.65 (방향족, s, 1H); 7.71 (방향족, s, 1H). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): 19.9 (CH3, s); 22.0 (CH3, s); 48.8 (고리, s); 48.9 (고리, s); 51.5 (고리, s); 53.0 (고리, s); 53.8 (CH2-방향족, s); 54.3 (CH2-COOH, s); 55.8 (CH2-COOH, s); 127.1 (방향족, s); 128.7 (방향족, s); 148.6 (방향족, s); 156.1 (방향족, s); 162.3 (방향족, s); 169.1 (CO, s); 174.8 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C22H36N5O6) 계산치: 466.2660, 실험치: 466.2661.
원소 분석: Mㆍ4.3TFAㆍ1.2H2O, 계산치: C (37.6), H (4.3), N (7.2), F (25.1), 실험치: C (37.3), H (4.0), N (7.1), F (25.0).
실시예 8: 2,2',2''-(10-(피리딘-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (8)의 제조
Figure pct00021
실시예 1의 절차에 따라, 출발 화합물 B (200 mg, 0.336 mmol)와 무수 탄산칼륨 (139 mg, 1.01 mmol)과 2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (65 mg, 0.396 mmol)를 반응시켜, 유사하게 226 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (276 mmol, B에 대하여 82% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C20H32N5O6) 계산치: 438.2347, 실험치: 438.2348.
원소 분석: Mㆍ3.2TFAㆍ1.0H2O, 계산치: C (38.7), H (4.4), N (8.5), F (22.2), 실험치: C (38.7), H (4.2), N (8.5), F (22.0).
실시예 9: 2,2',2''-(10-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (9)의 제조
Figure pct00022
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 출발 화합물 B (240 mg, 0.403 mmol)와 무수 탄산칼륨 (200 mg, 1.45 mmol)과 1-(브로모메틸)이소퀴놀린 (80 mg, 0.360 mmol)을 반응시켜, 유사하게 235 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.294 mmol, 1-(브로모메틸)이소퀴놀린에 대하여 82% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.00-3.74 (고리 + CH 2-COOH, m, 22H); 4.81 (CH 2-방향족, s, 2H); 8.11 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 7 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.24 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 7 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.30 (방향족, dm, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.38 (방향족, dm, 1H, 3 J HH = 7 Hz); 8.53 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 7 Hz); 8.63 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 9 Hz, 4 J HH = 2 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.3 (고리, s); 50.0 (고리, s); 51.1 (고리, s); 52.0 (CH2-방향족, s); 52.4 (고리, s); 54.1 (CH2-COOH, s); 56.0 (CH2-COOH, s); 126.1 (방향족, s); 126.5 (방향족, s); 127.0 (방향족, s); 129.3 (방향족, s); 132.4 (방향족, s); 133.8 (방향족, s); 137.1 (방향족, s); 139.7 (방향족, s); 153.3 (방향족, s); 169.7 (CO, s); 175.0 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C24H32N5O6) 계산치: 486.2358, 실험치: 486.2359.
원소 분석: Mㆍ2.4TFAㆍ2.1H2O, 계산치: C (43.3), H (5.0), N (8.8), F (17.1), 실험치: C (42.7), H (4.4), N (8.4), F (16.6).
실시예 10: 2,2',2''-(10-(이소퀴놀린-3-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (10)의 제조
Figure pct00023
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 출발 화합물 B (240 mg, 0.403 mmol)와 무수 탄산칼륨 (200 mg, 1.45 mmol)과 1-(브로모메틸)이소퀴놀린 (80 mg, 0.360 mmol)을 반응시켜, 유사하게 213 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.263 mmol, 1-(브로모메틸)이소퀴놀린에 대하여 73% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.01-3.29 (고리, m, 8H); 3.44-3.47 (고리, m, 4H); 3.49 (CH 2-COOH, s, 2H); 3.56-3.70 (고리, m, 4H); 3.71-3.85 (CH 2-COOH, m, 4H); 4.26 (CH 2-방향족, s, 2H); 8.08 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 6 Hz, 4 J HH = 3 Hz); 8.22-8.31 (방향족, m, 2H); 8.43 (방향족, s, 1H); 8.50 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 9.62 (방향족, s, 1H). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 48.9 (고리, s); 49.1 (고리, s); 51.5 (고리, s); 52.7 (고리, s); 54.0 (CH2-COOH, s); 54.6 (CH2-방향족, s); 56.2 (CH2-COOH, s); 127.0 (방향족, s); 127.4 (방향족, s); 128.3 (방향족, s); 131.4 (방향족, s); 132.3 (방향족, s); 138.4 (방향족, s); 139.2 (방향족, s); 139.6 (방향족, s); 150.0 (방향족, s); 169.3 (CO, s); 175.3 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C24H32N5O6) 계산치: 486.2358, 실험치: 486.2360.
원소 분석: Mㆍ2.6TFAㆍ1.5H2O, 계산치: C (43.2), H (4.8), N (8.6), F (18.3), 실험치: C (42.8), H (4.3), N (8.5), F (18.0).
실시예 11: 2,2',2''-(10-(퀴놀린-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (11)의 제조
Figure pct00024
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 출발 화합물 B (200 mg, 0.336 mmol)와 무수 탄산칼륨 (186 mg, 1.35 mmol)과 2-(클로로메틸)퀴놀린 히드로클로라이드 (86 mg, 0.402 mmol)를 반응시켜, 유사하게 163 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.196 mmol, B에 대하여 58% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H34N5O6) 계산치: 488.2504, 실험치: 488.2505.
원소 분석: Mㆍ2.7TFAㆍ2.0H2O, 계산치: C (42.5), H (4.8), N (8.4), F (18.5), 실험치: C (42.2), H (4.3), N (8.1), F (18.0).
실시예 12: 2,2',2''-(10-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (12)의 제조
Figure pct00025
출발 화합물 B (279 mg, 0.468 mmol)와 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드 (104 mg, 0.468 mmol)와 무수 탄산칼륨 (233 mg, 1.68 mmol)과 아세토니트릴 (15 mL)을 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 혼합물을 아르곤 하 실온에서 4일 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 회전식 증발기에서 농축시켰다. 생성된 오일을 메탄올 (2 mL)과 증류수 (2 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 2M 수성 수산화나트륨 (0.674 mL, 1.348 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여, 메틸 에스테르 관능기를 가수분해시켰다. 45분 후, 반응이 완결되었다 (LC-MS에 따름). 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산 (0.206 mL, 2.70 mmol)을 이용하여 산성화시키고, 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 피리딘 상에 유리 카르복실기를 갖는 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (4 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 280 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.367 mmol, B에 대하여 78% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 25℃, 500 MHz): δH 3.34-3.41 (고리, m, 4H); 3.41-3.52 (고리, m, 12H); 3.70-3.76 (CH 2-COOH, m, 4H); 3.96 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.56 (CH 2-방향족, s, 2H); 8.03 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 7 Hz, 4 J HH = 2 Hz), 8.28-8.35 (방향족, m, 2H). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 25℃, 125 MHz): δC 50.4 (고리, s); 50.6 (고리, s); 50.9 (고리, s); 51.2 (고리, s); 54.8 (CH2-COOH, s); 55.3 (CH2-COOH, s); 58.3 (CH2-방향족, s); 126.4 (방향족, s); 130.0 (방향족, s); 142.4 (방향족, s); 148.1 (방향족, s); 152.3 (방향족, s); 171.5 (CO, s); 172.1 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C21H31N5NaO8) 계산치: 504.2065, 실험치: 504.2059.
원소 분석: Mㆍ2.2TFAㆍ1.7H2O, 계산치: C (40.0), H (4.8), N (9.2), F (16.4), 실험치: C (40.0), H (4.3), N (8.7), F (15.9).
실시예 13: 2,2',2''-(10-((6-메틸피라진-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (13)의 제조
Figure pct00026
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (15 mL) 중에서 출발 화합물 B (265 mg, 0.445 mmol)와 무수 탄산칼륨 (246 mg, 1.783 mmol)과 2-(브로모메틸)-6-메틸피라진 (103 mg, 0.551 mmol)을 반응시켜, 유사하게 196 mg의 생성물을 담황색 고체 발포체로서 수득하였다 (0.281 mmol, B에 대하여 63% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 수성 LiOD, pD ≥ 12, 95℃, 500 MHz): δH 2.56-2.86 (CH 3 and 고리, m, 19H); 3.03 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.25 (CH 2-COOH, s, 2H); 3.88 (CH 2-방향족, s, 2H); 8.48 (방향족, s, 1H); 8.62 (방향족, s, 1H); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 수성 LiOD, pD ≥ 12, 95℃, 125 MHz): δC 21.1 (CH3, s); 50.9 (고리, s); 51.3 (고리, s); 52.8 (고리, s); 53.3 (고리, s); 58.0 (CH2-방향족, s); 59.2 (CH2-COOH, s); 59.4 (CH2-COOH, s); 143.0 (방향족, s); 143.6 (방향족, s); 152.9 (방향족, s); 154.5 (방향족, s); 179.8 (CO, s); 180.5 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H31N6O6) 계산치: 451.2311, 실험치: 451.2309.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ2.2H2O, 계산치: C (40.6), H (5.5), N (12.1), F (14.7), 실험치: C (40.8), H (5.6), N (11.8), F (14.7).
실시예 14: 2,2',2''-(10-(피라진-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (14)의 제조
Figure pct00027
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 출발 화합물 B (238 mg, 0.400 mmol)와 무수 탄산칼륨 (220 mg, 1.594 mmol)과 2-(클로로메틸)피라진 히드로클로라이드 (96 mg, 0.582 mmol)를 반응시켜, 유사하게 161 mg의 생성물을 담황색 고체 발포체로서 수득하였다 (0.217 mmol, B에 대하여 54% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.30-3.36 (고리, m, 4H); 3.33-3.42 (고리, m, 4H); 3.52-3.57 (고리, m, 4H); 3.57-3.62 (고리, m, 4H); 3.73 (CH 2-COOH, s, 4H); 4.15 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.73 (CH 2-방향족, s, 2H); 8.74-8.78 (방향족, m, 2H); 8.81-8.85 (방향족, m, 1H); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.8 (고리, s); 50.0 (고리, s); 51.8 (고리, s); 51.9 (고리, s); 54.3 (CH2-COOH, s); 55.3 (CH2-COOH, s); 56.3 (CH2-방향족, s); 144.9 (방향족, s); 145.0 (방향족, s); 145.4 (방향족, s); 148.6 (방향족, s); 170.3 (CO, s); 172.7 (CO, s). HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H31N6O6) 계산치: 439.2300, 실험치: 439.2300. 원소 분석: Mㆍ2.5TFAㆍ1.1H2O, 계산치: C (38.8), H (4.7), N (11.3), F (19.2), 실험치: C (39.2), H (4.4), N (10.9), F (18.9).
실시예 15: 4-메틸-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (15)의 제조
Figure pct00028
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 출발 화합물 B (179 mg, 0.300 mmol)와 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 1-옥시드 (52 mg, 0.330 mmol)와 무수 탄산칼륨 (166 mg, 1.200 mmol)을 반응시켜, 유사하게 40 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.053 mmol, B에 대하여 18% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.45 (CH 3, s, 3H) 3.22-3.40 (고리, m, 12H); 3.40-3.48 (고리, m, 4H); 3.61 (CH 2-COOH, s, 4H); 4.00 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.55 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.52 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 3 Hz); 7.66 (방향족, d, 1H, 4 J HH = 3 Hz); 8.27 (방향족, d, 1H, 4 J HH = 7 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): 20.3 (CH3, s); 49.9 (고리, s); 50.1 (고리, s); 51.5 (고리, s); 51.8 (고리, s); 53.9 (CH2-COOH, s); 54.0 (CH2-방향족, s); 55.7 (CH2-COOH, s); 129.3 (방향족, s); 130.7 (방향족, s); 140.0 (방향족, s); 141.5 (방향족, s); 146.0 (방향족, s); 170.8 (CO, s); 172.3 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C21H33N5NaO7) 계산치: 490.2272, 실험치: 490.2269.
원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ3.8H2O, 계산치: C (39.6), H (5.7), N (9.3), F (14.4), 실험치: C (39.2), H (5.1), N (9.1), F (13.8).
실시예 16: 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 1-옥시드 (16a)의 제조
Figure pct00029
m-클로로퍼옥소벤조산 (77%, 1.465 g, 6.54 mmol)을 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시키고, 얼음물 배쓰에서 냉각시켰다. 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 히드로클로라이드 (388 mg, 2.18 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 m-클로로퍼옥소벤조산의 용액에 적가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 실온에서 교반 하에서 16시간 동안 계속 반응시켰다. 용매의 부피를 회전식 증발기에서 10 mL까지 감소시켜, m-클로로벤조산을 부분적으로 침전시켰다. 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 여과액을 증발시키고, 잔류물을 20 g의 중성 알루미나를 함유하는 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 디클로로메탄:메탄올 (98:2) 혼합물로 세정하고, 용출액을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 새로운 중성 알루미나 컬럼 상에서 동일한 절차로 정제하였다. 용출액을 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 최소량의 디클로로메탄으로부터 재결정하여, 242 mg의 생성물을 무색의 바늘모양 고체로서 수득하였다 (1.54 mmol, 71% 수율).
1 H NMR (CDCl3, 25℃, 500 MHz): δH 2.54 (CH 3, s, 3H); 4.85 (CH 2, s, 2H); 7.18-7.23 (방향족, m, 1H); 7.24-7.28 (방향족, m, 1H); 7.47-7.51 (방향족, m, 1H); 13 C{ 1 H} NMR (CDCl3, 25℃, 125 MHz): δC 18.0 (CH3, s); 40.5 (CH 2, s); 123.3 (방향족, s); 125.1 (방향족, s); 125.7 (방향족, s); 147.3 (방향족, s); 149.4 (방향족, s).
HRMS (EI) m/z: [M+] (C7H8ClNO) 계산치: 157.0294, 실험치: 157.0292.
2-메틸-6-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (16)의 제조
Figure pct00030
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (378 mg, 0.635 mmol)와 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 1-옥시드 (100 mg, 0.635 mmol)와 무수 탄산칼륨 (351 mg, 2.54 mmol)을 반응시켜, 유사하게 467 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.590 mmol, B에 대하여 93% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.56 (CH 3, s, 3H); 3.23-3.29 (고리, m, 4H); 3.29-3.41 (고리, m, 8H); 3.41-3.48 (고리, m, 4H); 3.59 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.98 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.59 (CH 2-방향족, s, 2H); 7-57-7.69 (방향족, m, 3H). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 17.4 (CH3, s); 49.5 (고리, s); 49.9 (고리, s); 51.5 (고리, s); 51.6 (고리, s); 54.1 (CH2-COOH, s); 55.0 (CH2-방향족, s); 55.7 (CH2-COOH, s); 127.6 (방향족, s); 129.4 (방향족, s); 130.6 (방향족, s); 142.1 (방향족, s); 151.7 (방향족, s); 170.5 (CO, s); 172.2 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H32N5O7) 계산치: 466.2307, 실험치: 466.2308.
원소 분석: Mㆍ2.6TFAㆍ1.5H2O, 계산치: C (39.8), H (4.9), N (8.9), F (18.7), 실험치: C (39.6), H (4.7), N (8.7), F (18.7).
실시예 17: 4-카르복시-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (17)의 제조
Figure pct00031
공개된 절차 [Polasek M. et al. (2009), Inorg . Chem . 48(2), 455-465]에 따라 화합물을 합성하였다. NMR 및 MS 스펙트럼은 문헌에 보고된 값과 일치하였다.
실시예 18: 2 -((4,7,10- 트리스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7,10- 테트라아자시클로도데칸 -1-일)메틸)피리딘 1- 옥시드 (18)의 제조
Figure pct00032
공개된 절차 [Polasek M. et al. (2009), Inorg . Chem . 48(2), 455-465]에 따라 화합물을 합성하였다. NMR 및 MS 스펙트럼은 문헌에 보고된 값과 일치하였다.
실시예 19: 4-클로로-2-(클로로메틸)피리딘 1-옥시드 (19a)의 제조
Figure pct00033
4-클로로-2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (200 mg, 1.02 mmol)를 클로로포름 (15 mL)에 용해시키고, 물/얼음 배쓰에서 냉각시켰다. m-클로로퍼옥소벤조산 (77%, 350 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키면서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 5% 메탄올 / 95 % 디클로로메탄 혼합물 중의 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 143 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.803 mmol, 79% 수율).
1 H NMR (CDCl3, 25℃, 500 MHz): δH 4.90 (CH 2, s, 2H); 7.26 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 7 Hz, 4 J HH = 3 Hz); 7.64 (방향족, d, 1H, 4 J HH = 3 Hz); 8.20 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 7 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (CDCl3, 25℃, 125 MHz): δC 39.6 (CH2, s); 125.6 (방향족, s); 125.9 (방향족, s); 132.4 (방향족, s); 140.2 (방향족, s); 148.7 (방향족, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C6H6Cl2NO) 계산치: 177.9821, 실험치: 177.9820.
4-클로로-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (19)의 제조
Figure pct00034
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.672 mmol)와 4-클로로-2-(클로로메틸)피리딘 1-옥시드 (143 mg, 0.803 mmol)와 무수 탄산칼륨 (370 mg, 2.68 mmol)을 반응시켜, 유사하게 247 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.332 mmol, B에 대하여 49% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.25-3.39 (고리, m, 12H); 3.39-3.45 (고리, m, 4H); 3.72 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.90 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.47 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.70 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 7 Hz, 4 J HH = 3 Hz); 7.88 (방향족, d, 1H, 4 J HH = 3 Hz); 8.34 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 7 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): 50.4 (고리, s); 50.5 (고리, s); 51.0 (고리, s); 51.1 (고리, s); 53.3 (CH2-방향족, s); 54.4 (CH2-COOH, s); 55.3 (CH2-COOH, s); 128.7 (방향족, s); 130.0 (방향족, s); 137.6 (방향족, s); 141.7 (방향족, s); 144.4 (방향족, s); 171.5 (CO, s); 171.6 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C20H31ClN5O7) 계산치: 488.1907, 실험치: 488.1908.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ2.8H2O, 계산치: C (38.1), H (5.1), N (9.4), F (13.8), 실험치: C (38.3), H (4.6), N (9.0), F (13.3).
실시예 20: 2 -((4,7,10- 트리스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7,10- 테트라아자시클로도데칸 -1-일)메틸)퀴놀린 1- 옥시드 (20)의 제조
Figure pct00035
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 출발 화합물 B (126 mg, 0.212 mmol)와 2-(클로로메틸)퀴놀린 1-옥시드 (45 mg, 0.232 mmol)와 무수 탄산칼륨 (117 mg, 0.847 mmol)을 반응시켜, 유사하게 111 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.150 mmol, B에 대하여 71% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C24H33N5NaO7) 계산치: 526.2283, 실험치: 526.2280.
원소 분석: Mㆍ1.7TFAㆍ2.4H2O, 계산치: C (44.4), H (5.4), N (9.5), F (13.1), 실험치: C (44.2), H (4.9), N (9.0), F (12.9).
실시예 21: 1-(브로모메틸)이소퀴놀린 2-옥시드 (21a)의 제조
Figure pct00036
1-(브로모메틸)이소퀴놀린 (150 mg, 0.675 mmol)을 클로로포름 (15 mL)에 용해시키고, 얼음물 배쓰에서 냉각시켰다. m-클로로퍼옥소벤조산 (77%, 0.230 g, 1.03 mmol)을 교반 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온시키면서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물 중의 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜, 102 mg의 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다 (0.430 mmol, 1-(브로모메틸)이소퀴놀린에 대하여 64% 수율).
1 H NMR (CDCl3, 25℃, 500 MHz): δH 5.17 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.61 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 7 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.64 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 7 Hz); 7.73 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 9 Hz, 3 J HH = 7 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.80-7.83 (방향족, m, 1H); 7.95 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 9 Hz, 4 J HH = 2 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.19 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 7 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (CDCl3, 25℃, 125 MHz): δC 20.9 (CH 2-방향족, s); 122.9 (방향족, s); 124.0 (방향족, s); 127.6 (방향족, s); 127.8 (방향족, s); 128.6 (방향족, s); 128.8 (방향족, s); 129.9 (방향족, s); 136.9 (방향족, s); 143.1 (방향족, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C10H9BrNO) 계산치: 237.9862, 실험치: 237.9863.
1-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드 (21)의 제조
Figure pct00037
실시예 1의 절차에 따라, 출발 화합물 B (159 mg, 0.267 mmol)와 무수 탄산칼륨 (150 mg, 1.09 mmol)과 1-(브로모메틸)이소퀴놀린 2-옥시드 (76 mg, 0.321 mmol)를 반응시켜, 유사하게 39 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (47 mmol, B에 대하여 17% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.21-3.28 (고리, m, 4H); 3.28-3.36 (고리, m, 4H); 3.38-3.51 (고리 및 CH 2-COOH, m, 12H); 3.98 (CH 2-COOH, s, 2H); 5.09 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.90 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 7 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.96 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 9 Hz, 3 J HH = 7 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.13 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.17 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 7 Hz); 8.24 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 9 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.30 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 7 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): 49.3 (고리, s); 49.8 (고리, s); 50.8 (CH2-방향족, s); 51.9 (고리, s); 52.0 (고리, s); 54.4 (CH2-COOH, s); 56.4 (CH2-COOH, s); 123.5 (방향족, s); 127.6 (방향족, s); 129.1 (방향족, s); 129.2 (방향족, s); 131.5 (방향족, s); 131.7 (방향족, s); 132.2 (방향족, s); 136.0 (방향족, s); 139.0 (방향족, s); 170.5 (CO, s); 172.7 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H34N5O7) 계산치: 504.2453, 실험치: 504.2454.
원소 분석: Mㆍ2.3TFAㆍ3.2H2O, 계산치: C (41.7), H (5.1), N (8.5), F (15.9), 실험치: C (41.4), H (4.7), N (8.4), F (15.7).
실시예 22: 3-(브로모메틸)이소퀴놀린 2-옥시드 (22a)의 제조
Figure pct00038
3-(브로모메틸)이소퀴놀린 (211 mg, 0.950 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 얼음물 배쓰에서 냉각시켰다. m-클로로퍼옥소벤조산 (77%, 0.320 g, 1.43 mmol)을 교반 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온시키면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액 (2x20 mL)으로 추출하고, 유기상을 무수 NaSO4을 이용하여 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 220 mg의 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다 (0.924 mmol, 3-(브로모메틸)이소퀴놀린에 대하여 97% 수율).
1 H NMR (CDCl3, 25℃, 500 MHz): δH 4.85 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.54-7.67 (방향족, m, 2H); 7.67-7.83 (방향족, m, 2H); 7.94 (방향족, s, 1H); 8.87 (방향족, s, 1H). 13 C{ 1 H} NMR (CDCl3, 25℃, 125 MHz): δC 26.0 (CH2-방향족, s); 124.9 (방향족, s); 125.0 (방향족, s); 126.8 (방향족, s); 129.0 (방향족, s); 129.3 (방향족, s); 129.4 (방향족, s); 129.8 (방향족, s); 137.1 (방향족, s); 144.4 (방향족, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C10H9BrNO) 계산치: 237.9862, 실험치: 237.9863.
3-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드 (22)의 제조
Figure pct00039
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 출발 화합물 B (200 mg, 0.336 mmol)와 무수 탄산칼륨 (186 mg, 1.35 mmol)과 3-(브로모메틸)이소퀴놀린 2-옥시드 (80 mg, 0.336 mmol)를 반응시켜, 유사하게 63 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (83 mmol, B에 대하여 25% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H34N5O7) 계산치: 504.2453, 실험치: 504.2455.
원소 분석: Mㆍ2.1TFAㆍ1.1H2O, 계산치: C (44.4), H (4.9), N (9.2), F (15.7), 실험치: C (44.1), H (4.6), N (8.9), F (15.4).
실시예 23: 2,2',2''-(10-(2-히드록시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (23)의 제조
Figure pct00040
출발 화합물 B (400 mg, 0.672 mmol)와 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하였다. 2-(클로로메틸)페닐 아세테이트 (136 mg, 0.739 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 증류수 (20 mL)를 여과액에 첨가하였다. 이어서, 2M 수산화나트륨 (0.668 mL, 1.34 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하여, 아세테이트 보호기를 제거하였다. 완결 (LC-MS에 따름) 후, 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산 (0.200 mL, 2.59 mmol)을 이용하여 산성화시키고, 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 탈보호된 페놀기를 갖는 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 366 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.537 mmol, B에 대하여 80% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.98-3.36 (고리, m, 8H); 3.38 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.40-3.64 (고리, m, 8H); 4.19 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.52 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.02 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.09 (방향족, td, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.42-7.48 (방향족, m, 2H); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 47.9 (고리, s); 48.9 (고리, s); 51.2 (고리, s); 52.8 (고리, s); 53.4 (CH2-COOH, s); 55.6 (CH2-방향족, s); 56.1 (CH2-COOH, s); 116.4 (방향족, s); 116.8 (방향족, s); 121.9 (방향족, s); 133.2 (방향족, s); 133.5 (방향족, s); 155.8 (방향족, s); 169.1 (CO, s); 174.0 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H31N4O7) 계산치: 451.2198, 실험치: 451.2192.
원소 분석: Mㆍ1.6TFAㆍ2.6H2O, 계산치: C (39.4), H (4.7), N (8.4), F (21.3), 실험치: C (39.3), H (4.5), N (8.2), F (21.1).
실시예 24: 2-(브로모메틸)-6-메틸페닐 아세테이트 (24a)의 제조
Figure pct00041
2,6-디메틸페닐 아세테이트 (1.98 g, 12.1 mmol)와 N-브로모숙신이미드 (2.4 g, 13.5 mmol)와 2,2′-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (100 mg, 0.609 mmol)을 100 mL 플라스크 내 테트라클로로메탄 (40 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 이동상으로서 석유 에테르를 이용하여 50 g 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 회전식 증발기에서 농축시켜, 2.1 g의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (8.6 mmol, 71% 수율).
1 H NMR (CDCl3, 25℃, 500 MHz): δH 2.20 (CH 3-방향족, s, 3H); 2.42 (CH 3-CO, s, 3H); 4.42 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.12-7.19 (방향족, m, 1H); 7.21-7.30 (방향족, m, 2H). 13 C{ 1 H} NMR (CDCl3, 25℃, 125 MHz): δC 16.4 (CH3-방향족, s); 20.7 (CH3-CO, s); 28.1 (CH 2-방향족, s); 126.4 (방향족, s); 128.6 (방향족, s); 129.9 (방향족, s); 131.6 (방향족, s); 131.8 (방향족, s); 148.0 (방향족, s); 168.5 (CO, s).
HRMS (EI) m/z: [M+] (C10H11BrO2) 계산치: 241.9942, 실험치: 241.9944.
2,2',2''-(10-(2-히드록시-3-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (24)의 제조
Figure pct00042
실시예 23의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.672 mmol)와 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)과 2-(브로모메틸)-6-메틸페닐 아세테이트 (196 mg, 0.807 mmol)를 반응시킨 후, 2M 수산화나트륨 (1.11 mL, 2.22 mmol)으로 4시간 동안 처리하고, 트리플루오로아세트산 (0.230 mL, 2.98 mmol)을 이용하여 중화시키고, 실시예 23에서와 같이 추가로 처리하여, 유사하게 293 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (427 mmol, B에 대하여 64% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.32 (CH3, s, 3H); 3.05-3.30 (고리, m, 8H); 3.39 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.44-3.52 (고리, m, 4H); 3.52-3.59 (고리, m, 4H); 4.08 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.55 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.06 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.31 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 2 Hz); 7.39 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 2 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 25.7 (CH3, s); 47.8 (고리, s); 48.7 (고리, s); 51.4 (고리, s); 52.6 (고리, s); 53.3 (CH2-COOH, s); 56.0 (CH2-방향족, s); 57.1 (CH2-COOH, s); 117.1 (방향족, s); 122.2 (방향족, s); 126.5 (방향족, s); 131.1 (방향족, s); 134.5 (방향족, s); 153.6 (방향족, s); 169.7 (CO, s); 173.7 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C22H33N4O7) 계산치: 465.2355, 실험치: 465.2349. 원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ0.2H2O, 계산치: C (45.1), H (5.3), N (8.2), F (15.8), 실험치: C (45.1), H (5.8), N (8.0), F (16.2).
실시예 25: 2-(브로모메틸)-5-메틸페닐 아세테이트 (25a)의 제조
Figure pct00043
실시예 24의 2-(브로모메틸)-6-메틸페닐 아세테이트의 제조를 위한 절차에 따라, 2,5-디메틸페닐 아세테이트 (1.98 g, 12.1 mmol)를 반응시켜, 유사하게 0.882 g의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (3.63 mmol, 30% 수율).
1 H NMR (CDCl3, 25℃, 500 MHz): δH 2.33-2.39 (CH 3-방향족 및 CH 3-CO, m, 6H); 4.40 (CH 2-방향족, s, 2H); 6.94 (방향족, s, 1H); 7.03 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz), 7.29 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (CDCl3, 25℃, 125 MHz): 21.1 (CH3-CO, s); 21.4 (CH3-방향족, s); 28.0 (CH2-방향족, s); 123.8 (방향족, s); 126.7 (방향족, s); 127.3 (방향족, s); 130.7 (방향족, s); 140.6 (방향족, s); 149.0 (방향족, s); 169.2 (CO, s).
HRMS (EI) m/z: [M+] (C10H11BrO2) 계산치: 241.9942, 실험치: 241.9941.
2,2',2''-(10-(2-히드록시-4-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (25)의 제조
Figure pct00044
실시예 23의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.672 mmol)와 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)과 2-(브로모메틸)-5-메틸페닐 아세테이트 (196 mg, 0.807 mmol)를 반응시킨 후, 2M 수산화나트륨 (1.11 mL, 2.22 mmol)으로 4시간 동안 처리하고, 트리플루오로아세트산 (0.230 mL, 2.98 mmol)을 이용하여 중화시키고, 실시예 23에서와 같이 추가로 처리하여, 유사하게 325 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.464 mmol, B에 대하여 69% 수율).
1 H NMR (DMSO, 25℃, 500 MHz): 2.24 (CH 3, 3H, s); 2.94-3.15 (고리, m, 8H); 3.17-3.51 (고리 + CH 2-COOH, m, 12H); 4.08 (CH 2-COOH, bs, 2H); 4.39 (CH 2-방향족, bs, 2H); 6.07-6.72 (방향족, m, 1H); 6.78 (방향족, bs, 1H); 7.31 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (DMSO, 25℃, 125 MHz): δC 21.5 (CH3, s); 48.0 (고리, bs); 48.3 (고리, bs); 49.7 (고리, bs); 51.7 (고리, bs); 52.0 (CH2-방향족, s); 53.0 (CH2-COOH, s); 54.9 (CH2-COOH, s); 113.0 (방향족, s); 116.9 (방향족, s); 121.0 (방향족, s); 133.3 (방향족, s); 141.8 (방향족, s); 157.1 (방향족, s); 168.7 (CO, s); 172.9 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C22H33N4O7) 계산치: 465.2355, 실험치: 465.2350.
원소 분석: Mㆍ1.7TFAㆍ2.2H2O, 계산치: C (43.6), H (5.8), N (8.0), F (13.8), 실험치: C (43.5), H (5.4), N (7.8), F (13.5).
실시예 26: 2,2',2''-(10-(2-히드록시-5-(메톡시카르보닐)벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (26)의 제조
Figure pct00045
실시예 23의 절차에 따라, 아세토니트릴 (15 mL) 중에서 출발 화합물 B (207 mg, 0.348 mmol)와 무수 탄산칼륨 (193 mg, 1.40 mmol)과 메틸 4-아세톡시-3-(브로모메틸)벤조에이트 (120 mg, 0.418 mmol)를 반응시킨 후, 2M 수산화나트륨 (0.627 mL, 1.25 mmol)으로 3시간 동안 처리하고, 트리플루오로아세트산 (0.193 mL, 2.51 mmol)을 이용하여 중화시키고, 실시예 23에서와 같이 추가로 처리하여, 유사하게 115 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.155 mmol, B에 대하여 45% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C23H33N4O9) 계산치: 509.2253, 실험치: 509.2254. 원소 분석: Mㆍ1.7TFAㆍ2.2H2O, 계산치: C (42.6), H (5.4), N (7.5), F (13.0), 실험치: C (42.3), H (5.1), N (7.2), F (13.0).
실시예 27: 2,2',2''-(10-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (27)의 제조
Figure pct00046
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.672 mmol)와 2-(브로모메틸)-4-니트로페놀 (203 mg, 0.874 mmol)과 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)을 반응시키는 것을 실온에서 4일까지 연장시켜, 유사하게 123 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.171 mmol, B에 대하여 25% 수율).
1 H NMR (DMSO, 25℃, 500 MHz): 2.91-3.41 (고리, m, 16H); 3.51 (CH 2-COOH, bs, 4H); 4.00 (CH 2-COOH, bs, 2H); 4.42 (CH 2-방향족, bs, 2H); 7.11 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 9 Hz); 8.21 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 9 Hz, 4 J HH = 3 Hz); 8.45 (방향족, d, 1H, 4 J HH = 3 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (DMSO, 25℃, 125 MHz): δC 48.8 (고리, bs); 48.9 (고리, bs); 49.7 (고리, bs); 51.4 (고리, bs); 51.6 (CH2-방향족, s); 53.1 (CH2-COOH, s); 54.7 (CH2-COOH, s); 116.9 (방향족, s); 118.0 (방향족, s); 127.7 (방향족, s); 130.2 (방향족, s); 139.7 (방향족, s); 164.4 (방향족, s); 169.3 (CO, s); 172.6 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H30N5O9) 계산치: 496.2049, 실험치: 496.2044. 원소 분석: Mㆍ2.3TFAㆍ2.8H2O, 계산치: C (40.0), H (5.4), N (9.7), F (11.9), 실험치: C (39.5), H (4.8), N (9.3), F (11.3).
실시예 28: 2,2',2''-(10-(2-메톡시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (28)의 제조
Figure pct00047
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.672 mmol)와 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠 (116 mg, 0.739 mmol)과 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)을 반응시켜, 유사하게 356 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.504 mmol, B에 대하여 75% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.01-3.34 (고리, m, 8H); 3.34-3.48 (고리, m, 8H); 3.48-3.65 (CH 2-COOH, m, 4H); 3.93 (CH3, s, 3H); 4.18 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.55 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.15 (방향족, td, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.20 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.48 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 2 Hz); 7.60 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 2Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 48.3 (고리, s); 49.1 (고리, s); 51.2 (고리, s); 52.8 (고리, s); 53.7 (CH2-COOH, s); 55.1 (CH2-방향족, s); 56.1 (CH2-COOH, s); 57.1 (CH3, s); 113.3 (방향족, s); 117.5 (방향족, s); 122.4 (방향족, s); 133.6 (방향족, s); 133.9 (방향족, s); 158.9 (방향족, s); 168.8 (CO, s); 173.9 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C22H33N4O7) 계산치: 465.2355, 실험치: 465.2349.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ1.9H2O, 계산치: C (43.6), H (5.7), N (7.9), F (14.5), 실험치: C (43.2), H (5.1), N (7.4), F (14.4).
실시예 29: 2,2',2''-(10-((3-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (29)의 제조
Figure pct00048
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (288 mg, 0.484 mmol)와 2-(클로로메틸)-3-메톡시나프탈렌 (100 mg, 0.484 mmol)과 무수 탄산칼륨 (267 mg, 1.93 mmol)을 반응시켜, 유사하게 265 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.344 mmol, B에 대하여 71% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H37N4O7) 계산치: 517.2657, 실험치: 517.2657.
원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ2.1H2O, 계산치: C (46.4), H (5.5), N (7.3), F (14.0), 실험치: C (47.0), H (5.1), N (6.7), F (14.0).
실시예 30: 2,2',2''-(10-((1-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (30)의 제조
Figure pct00049
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (432 mg, 0.726 mmol)와 2-(클로로메틸)-1-메톡시나프탈렌 (150 mg, 0.726 mmol)과 무수 탄산칼륨 (401 mg, 2.90 mmol)을 반응시켜, 유사하게 375 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.495 mmol, B에 대하여 68% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.11-3.19 (고리, m, 4H); 3.19-3.29 (고리, m, 4H); 3.34-3.42 (CH 2-COOH, m, 4H); 3.42-3.48 (고리, m, 4H); 3.50-3.56 (고리, m, 4H); 4.05 (CH 3, s, 3H); 4.09 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.69 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.59 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 9 Hz); 7.65-7.75 (방향족, m, 2H); 7.84 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 9 Hz); 8.01-8.06 (방향족, m, 1H); 8.16-8.21 (방향족, m, 1H); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.1 (고리, s); 49.5 (고리, s); 51.2 (고리, s); 52.4 (고리, s); 54.1 (CH2-COOH, s); 54.4 (CH2-방향족, s); 55.9 (CH2-COOH, s); 64.0 (CH3, s); 118.7 (방향족, s); 123.1 (방향족, s); 126.6 (방향족, s); 127.7 (방향족, s); 128.0 (방향족, s); 128.1 (방향족, s); 128.8 (방향족, s); 129.2 (방향족, s); 136.6 (방향족, s); 156.8 (방향족, s); 169.5 (CO, s); 173.6 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C26H35N4O7) 계산치: 515.2511, 실험치: 515.2505.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ2.0H2O, 계산치: C (46.9), H (5.6), N (7.4), F (13.5), 실험치: C (47.2), H (5.4), N (7.0), F (13.6).
실시예 31: 2,2',2''-(10-(2-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (31)의 제조
Figure pct00050
출발 화합물 B (400 mg, 0.672 mmol)와 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.68 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 아세토니트릴 (17 mL)을 첨가하였다. 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (182 mg, 0.795 mmol)를 무수 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 증류수 (20 mL)를 여과액에 첨가하였다. 이어서, 2M 수산화나트륨 (2 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하여, 메틸 에스테르 모이어티를 가수분해시켰다. 완결 (LC-MS에 따름) 후, 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산 (0.3 mL, 3.92 mmol)을 이용하여 산성화시키고, 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 유리 벤조에이트기를 갖는 중간체 (질량 648 Da)를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (4 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 192 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.259 mmol, B에 대하여 39% 수율).
1 H NMR (DMSO, 100℃, 500 MHz): δH 3.01-3.34 (고리, m, 8H); 3.18-3.27 (고리, m, 4H); 3.27-3.36 (고리 및 CH 2-COOH, m, 8H); 4.01 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.60 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.52-7.58 (방향족, m, 1H); 7.58-7.63 (방향족, m, 2H); 7.97-8.02 (방향족, m, 1H); 13 C{ 1 H} NMR (DMSO, 100℃, 125 MHz): δC 48.8 (고리, s); 49.3 (고리, s); 50.9 (고리, s); 51.6 (고리, s); 52.0 (CH2-COOH, s); 54.8 (CH2-COOH, s); 56.8 (CH2-방향족, s); 129.3 (방향족, s); 131.0 (방향족, s); 131.6 (방향족, s); 131.9 (방향족, s); 132.9 (방향족, s); 133.4 (방향족, s); 168.5 (CO, s); 169.0 (CO, s); 170.9 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C22H32N4NaO8) 계산치: 503.2112, 실험치: 503.2113.
원소 분석: Mㆍ2.0TFAㆍ1.9H2O, 계산치: C (42.0), H (5.1), N (7.5), F (15.3), 실험치: C (42.3), H (4.7), N (7.1), F (15.0).
실시예 32: 2,2',2''-(10-(3-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (32)의 제조
Figure pct00051
실시예 31의 절차에 따라, 출발 화합물 B (400 mg, 0.672 mmol)와 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.68 mmol)과 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (182 mg, 0.795 mmol)를 반응시켜, 유사하게 319 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.507 mmol, B에 대하여 75% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C22H32N4NaO8) 계산치: 503.2112, 실험치: 503.2114.
원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ1.9H2O, 계산치: C (42.4), H (5.2), N (7.7), F (14.8), 실험치: C (42.6), H (5.6), N (7.3), F (15.2).
실시예 33: 2 ,2',2''-(10-(4- 카르복시벤질 )-1,4,7,10- 테트라아자시클로도데칸 -1,4,7-트리일)트리아세트산 (33)의 제조
Figure pct00052
실시예 31의 절차에 따라, 출발 화합물 B (400 mg, 0.672 mmol)와 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.68 mmol)과 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (182 mg, 0.795 mmol)를 반응시켜, 유사하게 264 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.345 mmol, B에 대하여 51% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C22H33N4NaO8) 계산치: 481.2293, 실험치: 481.2293.
원소 분석: Mㆍ2.1TFAㆍ2.5H2O, 계산치: C (41.1), H (5.2), N (7.3), F (15.6), 실험치: C (40.8), H (4.8), N (7.6), F (15.4).
실시예 34: 2,2',2''-(10-벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (34)의 제조
Figure pct00053
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.671 mmol)와 벤질 브로마이드 (115 mg, 0.676 mmol)와 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)을 반응시켜, 유사하게 373 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.553 mmol, B에 대하여 82% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.06-3.23 (고리, m, 8H); 3.23-3.50 (고리 및 CH 2-COOH, m, 8H); 3.50-3.57 (고리, m, 4H); 4.13 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.49 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.43-7.69 (방향족, m, 5H); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.2 (고리, s); δC 49.3 (고리, s); δC 50.8 (고리, s); δC 52.5 (고리, s); 54.1 (CH2-COOH, s); 55.6 (CH2-COOH, s); 59.1 (CH2-방향족, s); 130.0 (방향족, s); 130.5 (방향족, s); 131.2 (방향족, s); 131.6 (방향족, s); 169.3 (CO, s); 173.7 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H31N4O6) 계산치: 435.2249, 실험치: 435.2251.
원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ1.2H2O, 계산치: C (44.1), H (5.4), N (8.3), F (16.0), 실험치: C (44.4), H (5.2), N (7.9), F (16.1).
실시예 35: 2,2',2''-(10-(4-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (35)의 제조
Figure pct00054
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.671 mmol)와 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (137 mg, 0.740 mmol)과 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)을 반응시켜, 유사하게 262 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.373 mmol, B에 대하여 56% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C22H33N4O6) 계산치: 449.2406, 실험치: 449.2400.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ2.6H2O, 계산치: C (43.8), H (5.9), N (8.0), F (14.6), 실험치: C (44.1), H (5.7), N (7.7), F (14.3).
실시예 36: 2,2',2''-(10-(2-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (36)의 제조
Figure pct00055
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.671 mmol)와 1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (140 mg, 0.757 mmol)과 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)을 반응시켜, 유사하게 312 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.466 mmol, B에 대하여 69% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C22H35N4O6) 계산치: 451.2551, 실험치: 451.2551.
원소 분석: Mㆍ1.6TFAㆍ2.0H2O, 계산치: C (45.2), H (6.0), N (8.4), F (13.6), 실험치: C (45.0), H (5.7), N (8.3), F (13.5).
실시예 37: 2,2',2''-(10-(4-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (37)의 제조
Figure pct00056
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.671 mmol)와 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠 (158 mg, 0.731 mmol)과 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)을 반응시켜, 유사하게 357 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.494 mmol, B에 대하여 74% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H30N5O8) 계산치: 480.2100, 실험치: 480.2094.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ2.0H2O, 계산치: C (40.9), H (5.1), N (9.7), F (14.2), 실험치: C (41.1), H (5.1), N (9.4), F (14.5).
실시예 38: 2,2',2''-(10-(2-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (38)의 제조
Figure pct00057
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (200 mg, 0.336 mmol)와 1-(브로모메틸)-2-니트로벤젠 (84 mg, 0.389 mmol)과 무수 탄산칼륨 (139 mg, 1.01 mmol)을 반응시켜, 유사하게 223 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.310 mmol, B에 대하여 92% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H30N5O8) 계산치: 480.2100, 실험치: 480.2101.
원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ1.2H2O, 계산치: C (41.4), H (4.9), N (9.7), F (15.0), 실험치: C (41.3), H (4.5), N (9.3), F (14.8).
실시예 39: 2,2',2''-(10-((퍼플루오로페닐)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (39)의 제조
Figure pct00058
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.671 mmol)와 1-(브로모메틸)-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠 (193 mg, 0.739 mmol)과 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)을 반응시켜, 유사하게 345 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.454 mmol, B에 대하여 68% 수율).
1 H NMR (DMSO, 100℃, 500 MHz): δH 2.69-2.80 (고리, m, 4H); 2.95-3.00 (고리, m, 4H); 3.09-3.24 (고리, m, 8H); 3.62 (CH 2-COOH, s, 2H); 3.72 (CH 2-COOH, s, 4H); 4.03 (CH 2-방향족, s, 2H); 13 C{ 1 H} NMR (DMSO, 100℃, 125 MHz): δC 44.9 (CH2-방향족, s); 48.4 (고리, s); 49.3 (고리, s); 51.7 (고리, s); 51.8 (고리, s); 53.7 (CH2-COOH, s); 54.3 (CH2-COOH, s); 109.7 (방향족, t, 2 J CF = 20 Hz); 137.0 (방향족, dm, 1 J CF = 249 Hz); 140.1 (방향족, dm, 1 J CF = 251); 145.2 (방향족, dm, 1 J CF = 245); 169.7 (CO, s); 171.0 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H28F5N4O6) 계산치: 527.1924, 실험치: 527.1924.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ1.6H2O, 계산치: C (38.9), H (4.2), N (7.4), F (26.0), 실험치: C (39.2), H (3.9), N (7.0), F (26.0).
실시예 40: 2,2',2''-(10-(2-플루오로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (40)의 제조
Figure pct00059
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (200 mg, 0.336 mmol)와 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (71 mg, 0.373 mmol)과 무수 탄산칼륨 (185 mg, 1.34 mmol)을 반응시켜, 유사하게 173 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.253 mmol, B에 대하여 75% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.09-3.22 (고리, m, 4H); 3.22-3.32 (고리, m, 4H); 3.32-3.43 (고리, m, 4H); 3.43-3.61 (고리, CH 2-COOH, m, 8H); 4.03 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.54 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.23-7.42 (방향족, m, 2H); 7.51-7.56 (방향족, m, 2H); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.2 (고리, s); 49.5 (고리, s); 50.7 (고리, s); 52.0 (고리, s); 52.2 (CH2-방향족, d, 3 J CF = 3 Hz); 54.1 (CH2-COOH, s); 55.9 (CH2-COOH, s); 116.9 (방향족, d, 2 J CF = 22 Hz); 117.2 (방향족, d, 2 J CF = 14 Hz); 126.3 (방향족, d, 3 J CF = 4 Hz); 133.6 (방향족, d, 4 J CF = 3 Hz); 133.7 (방향족, d, 3 J CF = 9 Hz); 162.1 (방향족, d, 1 J CF = 247 Hz); 169.8 (CO, s); 173.4 (CO, s); 19 F{ 1 H} NMR (외부 헥사플루오로벤젠 표준을 함유한 D2O, 95℃, 470 MHz): -122.0 (s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H32FN4O6) 계산치: 455.2300, 실험치: 455.2301.
원소 분석: Mㆍ2TFA, 계산치: C (44.0), H (4.9), N (8.2), F (19.5), 실험치: C (43.5), H (5.0), N (8.0), F (19.3).
실시예 41: 2,2',2''-(10-(2,6-디플루오로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (41)의 제조
Figure pct00060
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (200 mg, 0.336 mmol)와 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠 (77 mg, 0.372 mmol)과 무수 탄산칼륨 (185 mg, 1.34 mmol)을 반응시켜, 유사하게 171 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.244 mmol, B에 대하여 73% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.20-3.25 (고리, m, 4H); 3.29-3.34 (고리, m, 4H); 3.34-3.39 (고리, m, 4H); 3.42-3.48 (고리, m, 4H); 3.62 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.98 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.57 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.21 (방향족, dm, 2H, 3 J HH = 9 Hz); 7.63 (방향족, tt, 1H, 3 J HH = 9 Hz, 4 J HF = 7 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): 46.3 (CH2-방향족, t, 3 J CF = 3 Hz); 49.6 (고리, s); 49.9 (고리, s); 50.6 (고리, s); 51.9 (고리, s); 54.5 (CH2-COOH, s); 55.9 (CH2-COOH, s); 106.3 (방향족, t, 2 J CF = 19 Hz); 113.0 (방향족, dm, 2 J CF = 26 Hz); 134.3 (방향족, t, 3 J CF = 11 Hz); 162.3 (방향족, dd, 1 J CF = 249 Hz, 3 J CF = 7 Hz); 170.1 (CO, s); 173.3 (CO, s); 19 F{ 1 H} NMR (외부 헥사플루오로벤젠 표준을 함유한 D2O, 95℃, 470 MHz): -108.1 (s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H31F2N4O6) 계산치: 473,2206, 실험치: 473,2208.
원소 분석: Mㆍ2TFA, 계산치: C (42.9), H (4.6), N (8.0), F (21.7), 실험치: C (42.9), H (4.8), N (7.9), F (21.6).
실시예 42: 2,2',2''-(10-(나프탈렌-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (42)의 제조
Figure pct00061
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (400 mg, 0.671 mmol)와 2-(브로모메틸)나프탈렌 (164 mg, 0.742 mmol)과 무수 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)을 반응시켜, 유사하게 298 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.421 mmol, B에 대하여 63% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H33N4O6) 계산치: 485.2406, 실험치: 485.2403.
원소 분석: Mㆍ1.6TFAㆍ2.2H2O, 계산치: C (47.8), H (5.7), N (7.9), F (12.9), 실험치: C (47.6), H (5.1), N (7.7), F (12.8).
실시예 43: 2,2',2''-(10-(푸란-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (43)의 제조
Figure pct00062
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (250 mg, 0.420 mmol)와 2-(클로로메틸)푸란 (238 mg, 2.04 mmol)과 무수 탄산칼륨 (255 mg, 1.85 mmol)을 반응시키는 것을 실온에서 90 분으로 단축시켜, 유사하게 88 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.134 mmol, B에 대하여 32% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H31N4O7) 계산치: 427.2187, 실험치: 427.2187.
원소 분석: Mㆍ2.0TFAㆍ0.2H2O, 계산치: C (42.0), H (5.0), N (8.5), F (17.3), 실험치: C (41.9), H (5.1), N (8.4), F (17.5).
실시예 44: 2,2',2''-(10-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (44)의 제조
Figure pct00063
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 B (200 mg, 0.336 mmol)와 페나실 브로마이드 (74 mg, 0.369 mmol)와 무수 탄산칼륨 (185 mg, 1.34 mmol)을 반응시켜, 유사하게 104 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.146 mmol, B에 대하여 43% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C22H32N4NaO7) 계산치: 487.2164, 실험치: 487.2163.
원소 분석: Mㆍ2.0TFAㆍ1.0H2O, 계산치: C (44.0), H (5.1), N (7.9), 실험치: C (43.7), H (4.9), N (7.8).
실시예 45: 2,2'-(4-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (45)의 제조
Figure pct00064
출발 화합물 A (400 mg, 1.00 mmol)와 무수 탄산칼륨 (414 mg, 3.00 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하였다. 2-(브로모메틸)-4-니트로페놀 (232 mg, 1.00 mmol)을 무수 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 상기 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 회전식 증발기에서 농축시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 이 시점에서, 이중 알킬화된 부산물을 또한 수집하고, 별도로 처리하였다. tert-부틸 에스테르 형태의 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (4 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 460 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.643 mmol, A에 대하여 64% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 25℃, 500 MHz): δH 2.94-3.09 (고리, m, 4H); 3.09-3.22 (고리, m, 4H); 3.24 (CH 2-COOH, d, 2H, 2 J HH = 18 Hz); 3.28-3.39 (고리, m, 4H); 3.41 (CH 2-COOH, d, 2H, 2 J HH = 18 Hz); 3.42-3.56 (고리, m, 4H); 4.61 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.09 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 9 Hz); 8.30 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 9 Hz, 4 J HH = 3 Hz); 8.41 (방향족, d, 1H, 4 J HH = 3 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 25℃, 125 MHz): δC 42.2 (고리, s); 47.9 (고리, s); 48.3 (고리, s); 50.8 (고리, s); 52.9 (CH2-COOH, s); 53.7 (CH2-방향족, s); 116.0 (방향족, s); 116.3 (방향족, s); 128.5 (방향족, s); 129.2 (방향족, s); 140.5 (방향족, s); 161.5 (방향족, s); 173.9 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H30N5O7) 계산치: 440.2140, 실험치: 440.2142.
원소 분석: Mㆍ2.1TFAㆍ2.0H2O, 계산치: C (39.0), H (4.9), N (9.8), F (16.7), 실험치: C (38.6), H (4.5), N (9.6), F (16.3).
실시예 46: 2,2'-(4,10-비스(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (46)의 제조
Figure pct00065
실시예 45의 절차에 따라 이중 알킬화된 부산물로서 화합물을 합성하여, 유사하게 74 mg의 생성물을 담황색 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.084 mmol, A에 대하여 8% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C26H33N6O10) 계산치: 589.2264, 실험치: 589.2266.
원소 분석: Mㆍ2.1TFAㆍ2.6H2O, 계산치: C (41.4), H (4.7), N (9.6), F (13.6), 실험치: C (41.8), H (4.8), N (9.0), F (13.4).
실시예 47: 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (47)의 제조
Figure pct00066
출발 화합물 A (400 mg, 1.00 mmol)와 무수 탄산칼륨 (414 mg, 3.00 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하였다. 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드 (111 mg, 0.50 mmol)를 무수 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 상기 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 회전식 증발기에서 농축시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 이 시점에서, 이중 알킬화된 부산물을 또한 수집하고, 별도로 처리하였다. tert-부틸 에스테르 형태의 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (3 mL)과 증류수 (3 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, LiOH.H2O (92 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고 실온에서 교반하여, 메틸 에스테르 관능기를 가수분해시켰다. 45분 후, 반응이 완결되었다 (LC-MS에 따름). 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산 (0.190 mL, 2.48 mmol)을 이용하여 산성화시키고, 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 피리딘 상에 유리 카르복실레이트를 갖는 순수한 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (4 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 229 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.310 mmol, 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드에 대하여 62% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H30N5O6) 계산치: 424.2191, 실험치: 424.2191.
원소 분석: Mㆍ2.4TFAㆍ2.4H2O, 계산치: C (38.6), H (4.9), N (9.5), F (18.5), 실험치: C (38.8), H (4.8), N (9.4), F (18.3).
실시예 48: 6,6'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))디피콜린산 (48)의 제조
Figure pct00067
실시예 47의 절차에 따라 이중 알킬화된 부산물로서 화합물을 합성하여, 유사하게 61 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.075 mmol, 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드에 대하여 30% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.25-3.37 (고리, m, 8H); 3.42 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.55-3.67 (고리, m, 8H); 4.71 (CH 2-방향족, s, 4H); 7.92 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.15 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.31 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.4 (고리, s); 52.1 (고리, s); 54.1 (CH2-COOH, s); 58.8 (CH2-방향족, s); 126.7 (방향족, s); 130.0 (방향족, s); 141.2 (방향족, s); 148.3 (방향족, s); 150.3 (방향족, s); 167.5 (CO, s); 173.8 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H35N6O8) 계산치: 559.2511, 실험치: 559.2514.
원소 분석: Mㆍ2.1TFAㆍ0.9H2O, 계산치: C (44.6), H (4.7), N (10.3), F (14.7), 실험치: C (45.0), H (4.7), N (10.3), F (14.2).
실시예 49: 2,2'-(4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (49)의 제조
Figure pct00068
실시예 45의 절차에 따라, 출발 화합물 A (400 mg, 1.00 mmol)와 무수 탄산칼륨 (500 mg, 3.62 mmol)과 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 히드로클로라이드 (178 mg, 1.00 mmol)를 반응시켜, 유사하게 339 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.461 mmol, A에 대하여 46% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H32N5O4) 계산치: 394.2449, 실험치: 394.2450.
원소 분석: Mㆍ3TFA, 계산치: C (40.8), H (4.7), N (9.5), F (23.2), 실험치: C (41.1), H (4.9), N (9.3), F (23.7).
실시예 50: 2,2'-(4,10-비스((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (50)의 제조
Figure pct00069
실시예 49의 절차에 따라 이중 알킬화된 부산물로서 화합물을 합성하여, 유사하게 92 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.091 mmol, A에 대하여 9% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.97 (CH 3, s, 6H); 3.00-3.18 (고리, m, 8H); 3.53 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.54-3.66 (고리, m, 8H); 4.04 (CH 2-방향족, s, 4H); 7.92 (방향족, d, 2H, 3 J HH = 8 Hz); 8.04 (방향족, d, 2H, 3 J HH = 8 Hz); 8.48 (방향족, t, 2H, 3 J HH = 8 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 20.4 (CH3, s); 48.2 (고리, s); 52.1 (고리, s); 55.1 (CH2-COOH, s); 56.6 (CH2-방향족, s); 127.1 (방향족, s); 128.7 (방향족, s); 147.6 (방향족, s); 149.4 (방향족, s); 157.0 (방향족, s); 168.5 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H39N6O4) 계산치: 499.3027, 실험치: 499.3028.
원소 분석: Mㆍ4.2TFAㆍ1.9H2O, 계산치: C (40.8), H (4.6), N (8.3), F (23.7), 실험치: C (40.4), H (4.1), N (8.0), F (23.4).
실시예 51: 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (51)의 제조
Figure pct00070
실시예 45의 절차에 따라, 출발 화합물 A (800 mg, 2.00 mmol)와 무수 탄산칼륨 (828 mg, 6.00 mmol)과 2-(클로로메틸)피리딘 1-옥시드 (143 mg, 1.00 mmol)를 반응시켜, 유사하게 312 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (407 mmol, 2-(클로로메틸)피리딘 1-옥시드에 대하여 41% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C18H30N5O5) 계산치: 396.2242, 실험치: 396.2242.
원소 분석: Mㆍ2.9TFAㆍ2.2H2O, 계산치: C (37.3), H (4.8), N (9.1), F (21.6), 실험치: C (37.7), H (4.5), N (8.7), F (21.2).
실시예 52: 2,2'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))비스(피리딘 1-옥시드) (52)의 제조
Figure pct00071
실시예 45의 절차에 따라, 출발 화합물 A (80 mg, 0.200 mmol)와 무수 탄산칼륨 (110 mg, 0.800 mmol)과 2-(클로로메틸)피리딘 1-옥시드 (63 mg, 0.440 mmol)를 반응시켜, 유사하게 107 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.134 mmol, A에 대하여 67% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.28-3.34 (고리, m, 8H); 3.41 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.42-3.48 (고리, m, 8H); 4.74 (CH 2-방향족, s, 4H); 7.76 (방향족, ddd, 2H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 6 Hz, 4 J HH = 2 Hz); 7.81 (방향족, td, 2H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 6 Hz); 7.86-7.92 (방향족, m, 2H); 8.49-8.56 (방향족, m, 2H). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.7 (고리, s); 52.5 (고리, s); 54.0 (CH2-COOH, s); 55.0 (CH2-방향족, s); 129.4 (방향족, s); 130.8 (방향족, s); 131.8 (방향족, s); 140.9 (방향족, s); 141.0 (방향족, s); 173.2 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H35N6O6) 계산치: 503.2613, 실험치: 503.2611.
원소 분석: Mㆍ2.4TFAㆍ1.4H2O, 계산치: C (43.2), H (4.9), N (10.5), F (17.1), 실험치: C (43.7), H (5.1), N (9.9), F (16.9).
실시예 53: 2,2'-(4-((5-카르복시푸란-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (53)의 제조
Figure pct00072
실시예 47의 절차에 따라, 출발 화합물 A (200 mg, 0.500 mmol)와 무수 탄산칼륨 (212 mg, 1.53 mmol)과 메틸 5-(클로로메틸)푸란-2-카르복실레이트 (87 mg, 0.500 mmol)를 반응시킨 후, LiOH.H2O (44 mg, 1.05 mmol)를 이용하여 메틸 에스테르를 가수분해시키고, 실시예 47에서와 같이 추가로 처리하여, 유사하게 66 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.099 mmol, A에 대하여 20% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C18H29N4O7) 계산치: 413.2031, 실험치: 413.2036.
원소 분석: Mㆍ2.0TFAㆍ1.5H2O, 계산치: C (39.6), H (5.0), N (8.4), F (17.1), 실험치: C (39.4), H (4.6), N (8.0), F (17.0).
실시예 54: 5,5'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))비스(푸란-2-카르복실산) (54)의 제조
Figure pct00073
실시예 53의 절차에 따라 이중 알킬화된 부산물로서 화합물을 합성하여, 유사하게 87 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.115 mmol, A에 대하여 23% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H33N4O10) 계산치: 537.2191, 실험치: 537.2192.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ0.9H2O, 계산치: C (43.7), H (4.7), N (7.4), F (13.5), 실험치: C (43.9), H (4.7), N (7.2), F (13.5).
실시예 55
디- tert -부틸 2,2'-(4-벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세테이트 (55a)의 제조
Figure pct00074
출발 화합물 A (800 mg, 2.00 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하였다. 벤질 브로마이드 (341 mg, 2.00 mmol)를 무수 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 상기 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 이 시점에서, 이중 알킬화된 부산물을 또한 수집하고, 별도로 처리하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켜, 602 mg의 생성물을 담황색의 걸쭉한 오일로서 수득하였다 (0.691 mmol, A에 대하여 35% 수율).
1 H NMR (CDCl3, 25℃, 500 MHz): δH 1.45 (CH 3, s, 18H); 2.57-3.84 (고리 및 CH 2-CO, m, 20H); 4.52 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.36-7.69 (방향족, m, 5H); 13 C{ 1 H} NMR (CDCl3, 25℃, 125 MHz): 28.0 (CH3, s); 42.5 (고리, s); 48.0 (고리, s); 49.8 (고리, s); 50.9 (고리, s); 54.4 (CH2-COOH, s); 58.8 (CH2-방향족, s); 83.2 (C-CH3, s); 128.4 (방향족, s); 129.8 (방향족, s); 130.8 (방향족, s); 131.1 (방향족, s); 170.5 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C27H47N4O4) 계산치: 491.3592, 실험치: 491.3590.
원소 분석: Mㆍ2.8TFAㆍ3.4H2O, 계산치: C (44.9), H (6.4), N (6.4), F (18.3), 실험치: C (44.9), H (6.0), N (6.4), F (17.9).
실시예 56: 2,2'-(4,10-디벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (56)의 제조
Figure pct00075
탄산칼륨을 사용하지 않았다는 약간의 변형을 포함하여 실시예 45의 절차에 따라 화합물을 합성하였다. 출발 화합물 A (800 mg, 2.00 mmol)와 벤질 브로마이드 (341 mg, 2.00 mmol)를 반응시켜, 유사하게 122 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (166 mmol, A에 대하여 8% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C26H35N4O4) 계산치: 467.2664, 실험치: 467.2653.
원소 분석: Mㆍ2.0TFAㆍ2.2H2O, 계산치: C (48.9), H (5.8), N (7.6), F (15.5), 실험치: C (49.2), H (5.6), N (7.3), F (15.5).
실시예 57: 2,2'-(4-((퍼플루오로페닐)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (57)의 제조
Figure pct00076
탄산칼륨을 사용하지 않았다는 약간의 변형을 포함하여 실시예 45의 절차에 따라 화합물을 합성하였다. 출발 화합물 A (400 mg, 1.00 mmol)와 1-(브로모메틸)-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠 (261 mg, 1.00 mmol)을 반응시켜, 유사하게 451 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.576 mmol, A에 대하여 58% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.99-3.10 (고리, m, 4H); 3.18-3.31 (고리, m, 8H); 3.36-3.47 (고리, m, 4H); 3.54 (CH 2-COOH, s, 4H); 4.72 (CH 2-방향족, t, 2H, 4 J HF = 2 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): 43.8 (고리, s); 46.3 (CH2-방향족, s); 49.9 (고리, s); 50.8 (고리, s); 52.1 (고리, s); 55.2 (CH2-COOH, s); 103.6 (방향족, tm, 2 J CF = 17 Hz); 138.6 (방향족, dm, 1 J CF = 252 Hz); 143.9 (방향족, dm, 1 J CF = 258 Hz); 147.0 (방향족, dm, 1 J CF = 248 Hz); 175.3 (CO, s). 19 F{ 1 H} NMR (외부 C6F6 표준을 함유한 D2O, 95℃, 470 MHz): -156.3 (t, 2F, 3 J FF = 21 Hz); -144.6 (t, 1F, 3 J FF = 21 Hz); -134.0 (d, 2F, 3 J FF = 21 Hz).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C19H24F5N4O4) 계산치: 467.1723, 실험치: 467.1716.
원소 분석: Mㆍ2.4TFAㆍ2.3H2O, 계산치: C (36.5), H (4.1), N (7.2), F (29.6), 실험치: C (37.1), H (3.8), N (6.5), F (29.1).
실시예 58: 2,2'-(4,10-비스((퍼플루오로페닐)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (58)의 제조
Figure pct00077
실시예 57의 절차에 따라 이중 알킬화된 부산물로서 화합물을 합성하여, 유사하게 115 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.136 mmol, A에 대하여 14% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C26H25F10N4O4) 계산치: 647.1722, 실험치: 647.1709.
원소 분석: Mㆍ1.5TFAㆍ1.5H2O, 계산치: C (41.2), H (3.6), N (6.6), F (32.5), 실험치: C (41.4), H (3.6), N (6.4), F (32.3).
실시예 59: 2,2'-(4-((1-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (59)의 제조
Figure pct00078
실시예 45의 절차에 따라, 출발 화합물 A (775 mg, 1.94 mmol)와 무수 탄산칼륨 (401 mg, 2.90 mmol)과 2-(클로로메틸)-1-메톡시나프탈렌 (200 mg, 0.968 mmol)을 반응시켜, 유사하게 325 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (422 mmol, 2-(클로로메틸)-1-메톡시나프탈렌에 대하여 44% 수율).
1 H NMR (DMSO, 100℃, 500 MHz): δH 2.92-3.03 (고리, m, 4H); 3.03-3.12 (고리, m, 4H); 3.12-3.24 (고리, m, 8H); 3.37 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.98 (CH 3, s, 3H); 4.53 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.59-7.66 (방향족, m, 3H); 7.76 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.95-8.01 (방향족, m, 1H); 8.10-8.15 (방향족, m, 1H); 13 C{ 1 H} NMR (DMSO, 100℃, 125 MHz): δC 43.1 (고리, s); 49.7 (고리, s); 49.2 (고리, s); 51.2 (고리, s); 51.5 (CH2-방향족, s); 53.9 (CH2-COOH, s); 62.6 (CH3, s); 118.9 (방향족, s); 122.1 (방향족, s); 124.2 (방향족, s); 126.3 (방향족, s); 126.9 (방향족, s); 127.0 (방향족, s); 127.9 (방향족, s); 128.2 (방향족, s); 135.2 (방향족, s); 155.8 (방향족, s); 172.4 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H35N4O5) 계산치: 459.2602, 실험치: 459.2602.
원소 분석: Mㆍ2.3TFAㆍ2.7H2O, 계산치: C (44.6), H (5.5), N (7.3), F (17.0), 실험치: C (44.8), H (5.2), N (7.0), F (17.3).
실시예 60: 2,2'-(4-((3-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (60)의 제조
Figure pct00079
실시예 45의 절차에 따라, 출발 화합물 A (388 mg, 0.968 mmol)와 무수 탄산칼륨 (200 mg, 1.45 mmol)과 2-(클로로메틸)-3-메톡시나프탈렌 (100 mg, 0.484 mmol)을 반응시켜, 유사하게 171 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (236 mmol, 2-(클로로메틸)-3-메톡시나프탈렌에 대하여 49% 수율).
1 H NMR (DMSO, 100℃, 500 MHz): δH 2.95-3.03 (고리, m, 4H); 3.07-3.13 (고리, m, 4H); 3.13-3.25 (고리, m, 8H); 3.38 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.98 (CH 3, s, 3H); 4.53 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.42 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 7 Hz, 3 J HH = 1 Hz); 7.45 (방향족, s, 1H); 7.53 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 7 Hz, 3 J HH = 1 Hz); 7.83-7.92 (방향족, m, 2H); 8.05 (방향족, s, 1H); 13 C{ 1 H} NMR (DMSO, 100℃, 125 MHz): δC 43.1 (고리, s); 48.7 (고리, s); 49.2 (고리, s); 51.3 (고리, s); 52.0 (CH2-방향족, s); 53.9 (CH2-COOH, s); 55.6 (CH3, s); 106.5 (방향족, s); 120.0 (방향족, s); 124.0 (방향족, s); 126.2 (방향족, s); 127.0 (방향족, s); 127.5 (방향족, s); 127.7 (방향족, s); 133.0 (방향족, s); 134.6 (방향족, s); 155.3 (방향족, s); 172.2 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H35N4O5) 계산치: 459.2602, 실험치: 459.2603.
원소 분석: Mㆍ2.0TFAㆍ2.1H2O, 계산치: C (46.4), H (5.6), N (7.7), F (15.7), 실험치: C (46.5), H (5.5), N (7.6), F (15.6).
실시예 61: 2,2'-(4-(2-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (61)의 제조
Figure pct00080
약간의 변형을 포함하여 실시예 47의 절차에 따라 화합물을 합성하였다. 출발 화합물 A (800 mg, 2.00 mmol)와 무수 탄산칼륨 (552 mg, 4.00 mmol)과 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (275 mg, 1.20 mmol)를 반응시킨 후, 단일 알킬화된 중간체를 실시예 47에서와 같이 분취용 HPLC로 분리하였다. 이어서, 아세토니트릴 (4 mL)과 증류수 (3 mL)의 혼합물에 2M 수성 NaOH (2.1 mL, 4.2 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하여, 메틸 에스테르 관능기를 가수분해시켰다. 유리 벤조산 모이어티를 갖는 중간체를 분취용 HPLC로 단리하고, 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 실시예 47과 유사하게 추가로 처리하여, 303 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.438 mmol, 2-(브로모메틸)벤조에이트에 대하여 37% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29N4O6) 계산치: 421.2093, 실험치: 421.2082.
원소 분석: Mㆍ2.3TFAㆍ0.4H2O, 계산치: C (42.7), H (4.8), N (8.1), F (18.9), 실험치: C (42.7), H (5.3), N (7.7), F (19.4).
실시예 62: 2,2'-(4-(3-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (62)의 제조
Figure pct00081
실시예 61의 절차에 따라, 출발 화합물 A (800 mg, 2.00 mmol)와 무수 탄산칼륨 (552 mg, 4.00 mmol)과 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (275 mg, 1.20 mmol)를 반응시켜, 유사하게 343 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (501 mmol, 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트에 대하여 42% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29N4O6) 계산치: 421.2093, 실험치: 421.2091.
원소 분석: Mㆍ2.0TFAㆍ1.9H2O, 계산치: C (42.1), H (5.3), N (8.2), F (16.6), 실험치: C (42.5), H (5.5), N (7.8), F (16.5).
실시예 63: 2,2'-(4-(4-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (63)의 제조
Figure pct00082
실시예 61의 절차에 따라, 출발 화합물 A (800 mg, 2.00 mmol)와 무수 탄산칼륨 (552 mg, 4.00 mmol)과 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (275 mg, 1.20 mmol)를 반응시켜, 유사하게 207 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (283 mmol, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트에 대하여 24% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.89-3.43 (고리 및 CH 2-COOH, m, 16H); 3.43-3.50 (고리, m, 4H); 4.62 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.68 (방향족, d, 2H, 3 J HH = 8 Hz); 8.13 (방향족, d, 2H, 3 J HH = 8 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 43.7 (고리, s); 49.4 (고리, s); 50.5 (고리, s); 52.0 (고리, s); 55.0 (CH2-COOH, s); 58.5 (CH2-방향족, s); 131.4 (방향족, s); 132.2 (방향족, s); 132.7 (방향족, s); 134.1 (방향족, s); 169.8 (CO, s); 175.2 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29N4O6) 계산치: 421.2093, 실험치: 421.2090.
원소 분석: Mㆍ2.4TFAㆍ1.9H2O, 계산치: C (40.8), H (5.0), N (7.7), F (18.7), 실험치: C (41.1), H (5.3), N (7.3), F (18.4).
실시예 64: 디- tert -부틸 2,2'-(4-( tert -부톡시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세테이트 (64a)의 제조
Figure pct00083
출발 화합물 A (2.00 g, 5.00 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (563 mg, 2.58 mmol)를 무수 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켜, 1.05 g의 담황색의 걸쭉한 오일을 수득하였다 (1.22 mmol, 디-tert-부틸 디카르보네이트에 대하여 47% 수율).
1 H NMR (CDCl3, 25℃, 500 MHz): δH 1.45 (CH 3, s, 18H); 1.47 (CH 3, s, 9H); 2.80-3.33 (고리, m, 16H); 3.42 (CH 2-COOH, s, 4H); 13 C{ 1 H} NMR (CDCl3, 25℃, 125 MHz): δC 28.0 (CH3, s); 28.4 (CH3, s); 45.0 (고리, s); 51.4 (고리, s); 53.3 (고리, s); 53.4 (고리, s); 55.3 (CH 2-COOH, s); 81.4 (C-CH3, s); 82.5 (C-CH3, s); 157.5 (CO, s); 170.1 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H49N4O6) 계산치: 501.3647, 실험치: 501.3648.
원소 분석: Mㆍ3.0TFAㆍ1.3H2O, 계산치: C (43.4), H (6.2), N (6.5), F (19.9), 실험치: C (43.1), H (5.9), N (6.8), F (19.8).
2,2'-(4-(2-히드록시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (64)의 제조
Figure pct00084
출발 화합물 64a (225 mg, 0.262 mmol)와 무수 탄산칼륨 (256 mg, 1.85 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하였다. 2-(브로모메틸)페닐 아세테이트 (85 mg, 0.370 mmol)를 무수 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 증류수 (20 mL)를 여과액에 첨가하였다. 이어서, 2M 수산화나트륨 (0.5 mL, 1.00 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하여, 아세테이트 보호기를 제거하였다. 완결 (LC-MS에 따름) 후, 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산 (0.200 mL, 2.59 mmol)을 이용하여 산성화시키고, 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 탈보호된 페놀기를 갖는 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 46 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.073 mmol, 64a에 대하여 28% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C19H29N4O5) 계산치: 393.2143, 실험치: 393.2136.
원소 분석: Mㆍ1.7TFAㆍ2.5H2O, 계산치: C (42.5), H (5.8), N (8.8), F (15.3), 실험치: C (41.9), H (5.2), N (8.5), F (15.0).
실시예 65: 2,2'-(4-(2-히드록시-3-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (65)의 제조
Figure pct00085
실시예 64의 절차에 따라, 출발 화합물 64a (225 mg, 0.262 mmol)와 무수 탄산칼륨 (256 mg, 1.85 mmol)과 2-(브로모메틸)-6-메틸페닐 아세테이트 (90 mg, 0.370 mmol)를 반응시켰다. 아세테이트 보호기의 가수분해를 위해, 2M 수산화나트륨 (1.0 mL, 2.00 mmol)을 사용하였다. 실시예 64와 유사하게 추가로 처리하여, 73 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (112 mmol, 64a에 대하여 43% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H31N4O5) 계산치: 407.2300, 실험치: 407.2292.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ2.1H2O, 계산치: C (43.5), H (5.9), N (8.6), F (15.7), 실험치: C (43.2), H (5.4), N (8.3), F (15.3).
실시예 66: 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘 1-옥시드 (66)의 제조
Figure pct00086
출발 화합물 64a (163 mg, 0.190 mmol)와 무수 탄산칼륨 (238 mg, 1.72 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하였다. 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 1-옥시드 (57 mg, 0.362 mmol)를 무수 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 회전식 증발기에서 농축시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. tert-부틸 에스테르 형태의 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (4 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 98 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.141 mmol, 64a에 대하여 74% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H32N5O5) 계산치: 410.2398, 실험치: 410.2398.
원소 분석: Mㆍ2.1TFAㆍ2.6H2O, 계산치: C (40.1), H (5.5), N (10.1), F (17.2), 실험치: C (39.7), H (5.1), N (9.8), F (17.1).
실시예 67: 2,2'-(4-(3-카르복시-2-히드록시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (67)의 제조
Figure pct00087
실시예 64의 절차에 따라, 출발 화합물 64a (200 mg, 0.233 mmol)와 무수 탄산칼륨 (152 mg, 1.10 mmol)과 메틸 2-아세톡시-3-(브로모메틸)벤조에이트 (72 mg, 0.251 mmol)를 반응시켰다. 이어서, LiOH.H2O (28 mg, 0.667 mmol)가 첨가된 메탄올 (3 mL)과 증류수 (3 mL)의 혼합물에서 아세테이트와 메틸 에스테르 보호기를 동시에 가수분해시켰다. 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응액을 트리플루오로아세트산 (0.065 mL, 0.850 mmol)을 이용하여 산성화시켰다. 실시예 64와 유사하게 추가로 처리하여, 41 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.070 mmol, 64a에 대하여 30% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C20H31N4O7) 계산치: 439.2187, 실험치: 439.2188.
원소 분석: Mㆍ1.3TFA, 계산치: C (46.3), H (5.4), N (9.6), F (12.6), 실험치: C (46.8), H (5.5), N (9.8), F (13.3).
실시예 68: 2,2'-(4-((8-히드록시퀴놀린-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (68)의 제조
Figure pct00088
실시예 64의 절차에 따라, 출발 화합물 64a (200 mg, 0.233 mmol)와 무수 탄산칼륨 (152 mg, 1.10 mmol)과 2-(브로모메틸)퀴놀린-8-일 아세테이트 (92 mg, 0.329 mmol)를 반응시켰다. 이어서, LiOH.H2O (17 mg, 0.405 mmol)가 첨가된 메탄올 (3 mL)과 증류수 (3 mL)의 혼합물에서 아세테이트 보호기를 가수분해시켰다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응액을 트리플루오로아세트산 (0.039 mL, 0.510 mmol)을 이용하여 산성화시켰다. 실시예 64와 유사하게 추가로 처리하여, 41 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (59 mmol, 64a에 대하여 25% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.10-3.16 (고리, m, 4H); 3.23-3.27 (고리, m, 4H); 3.28-3.33 (고리, m, 4H); 3.34 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.55-3.60 (고리, m, 4H); 4.81 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.36 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 7 Hz, 4 J HH = 2 Hz); 7.57-7.65 (방향족, m, 2H); 7.67 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 9 Hz); 8.50 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 9 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 44.0 (고리, s); 49.4 (고리, s); 50.3 (고리, s); 53.2 (고리, s); 55.0 (CH2-COOH, s); 59.5 (CH2-방향족, s); 114.2 (방향족, s); 120.1 (방향족, s); 122.8 (방향족, s); 129.6 (방향족, s); 129.8 (방향족, s); 138.4 (방향족, s); 140.1 (방향족, s); 149.2 (방향족, s); 152.1 (방향족, s); 175.2 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C22H32N5O5) 계산치: 446.2398, 실험치: 446.2399.
원소 분석: Mㆍ1.7TFAㆍ3.0H2O, 계산치: C (44.0), H (5.6), N (10.1), F (14.0), 실험치: C (44.1), H (5.4), N (9.4), F (14.8).
실시예 69: 2,2'-(4-벤질-10-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (69)의 제조
Figure pct00089
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 55a (304 mg, 0.349 mmol)와 2-(브로모메틸)-4-니트로페놀 (131 mg, 0.565 mmol)과 무수 탄산칼륨 (292 mg, 2.11 mmol)을 반응시켜, 유사하게 193 mg의 생성물을 담황색 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.248 mmol, 55a에 대하여 71% 수율).
1 H NMR (DMSO, 25℃, 500 MHz): δH 2.91-3.37(고리, m, 16H); 3.45 (CH 2-COOH, s, 4H); 4.36-4.77 (CH 2-방향족, m, 4H); 7.16 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 9 Hz); 7.41-7.69 (방향족, m, 5H); 8.23 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 9 Hz, 4 J HH = 3 Hz); 8.57 (방향족, d, 1H, 4 J HH = 3 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (DMSO, 25℃, 125 MHz): δC 47.3 (고리, s); 47.8 (고리, s); 49.3 (고리, s); 49.6 (고리, s); 51.0 (CH2-방향족, s); 52.8 (CH2-COOH, s); 56.2 (CH2-방향족, s); 116.2 (방향족, s); 116.7 (방향족, s); 127.9 (방향족, s); 128.8 (방향족, s); 129.2 (방향족, s); 130.2 (방향족, s); 130.8 (방향족, s); 132.4 (방향족, s); 139.7 (방향족, s); 164.2 (방향족, s); 173.0 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H36N5O7) 계산치: 530.2609, 실험치: 530.2610.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ2.4H2O, 계산치: C (45.7), H (5.4), N (9.0), F (13.2), 실험치: C (45.2), H (4.9), N (8.6), F (13.1).
실시예 70: 2-((7-벤질-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (70)의 제조
Figure pct00090
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 55a (301 mg, 0.346 mmol)와 2-(클로로메틸)피리딘 1-옥시드 (78 mg, 0.543 mmol)와 무수 탄산칼륨 (346 mg, 2.50 mmol)을 반응시켜, 유사하게 252 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (326 mmol, 55a에 대하여 94% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H34N5O5) 계산치: 484.2565, 실험치: 484.2555.
원소 분석: Mㆍ2.1TFAㆍ2.7H2O, 계산치: C (45.3), H (5.5), N (9.1), F (15.5), 실험치: C (45.6), H (5.3), N (8.7), F (15.6).
실시예 71: 2,2'-(4-벤질-10-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (71)의 제조
Figure pct00091
실시예 12의 절차에 따라, 무수 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 55a (301 mg, 0.346 mmol)와 무수 탄산칼륨 (346 mg, 2.50 mmol)과 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드 (101 mg, 0.455 mmol)를 반응시켰다. 이어서, 2M 수성 NaOH (1 mL, 2 mmol)가 첨가된 아세토니트릴 (4 mL)과 증류수 (2 mL)의 혼합물에서 메틸 에스테르기를 가수분해시켰다. 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응액을 트리플루오로아세트산 (0.191 mL, 2.5 mmol)을 이용하여 산성화시켰다. 실시예 12와 유사하게 추가로 처리하여, 186 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.240 mmol, 55a에 대하여 69% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C26H34N5O6) 계산치: 512.2515, 실험치: 512.2510.
원소 분석: Mㆍ2.0TFAㆍ1.8H2O, 계산치: C (46.6), H (5.3), N (9.0), F (14.7), 실험치: C (46.9), H (5.7), N (8.7), F (14.3).
실시예 72
디- tert -부틸 2,2'-(4-(3-( tert -부톡시)-3-옥소프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세테이트 (72a)의 제조
Figure pct00092
출발 화합물 A (1.20 g, 3.00 mmol)와 무수 탄산칼륨 (509 mg, 3.68 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 100 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (30 mL)을 첨가하였다. t-부틸 아크릴레이트 (500 mg, 3.89 mmol)를 무수 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반 하에서 상기 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 하에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켜, 867 mg의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.05 mmol, A에 대하여 35% 수율).
1 H NMR (CD3OD, 25℃, 500 MHz): δH 1.47 (CH 3, s, 9H); 1.50 (CH 3, s, 18H); 2.77-2.89 (고리, m, 2H); 2.89-2.96 (CH 2-CH2-COOH, m, 2H); 2.96-3.38 (고리, m, 10H); 3.39-3.59 (고리 및 CH 2-COOH, m, 10H); 13 C{ 1 H} NMR (CD3OD, 25℃, 125 MHz): 28.3 (CH3, s); 28.5 (CH3, s); 30.6 (CH2-CH2-COOH, s); 43.8 (고리, s); 49.5 (고리, s); 51.0 (고리, s); 51.3 (CH 2-COOH, s); 52.1 (고리, s); 55.5 (CH 2-COOH, s); 83.3 (C-CH3, s); 84.1 (C-CH3, s); 170.4 (CO, s); 173.1 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C27H53N4O6) 계산치: 529.3960, 실험치: 529.3960.
원소 분석: Mㆍ2.4TFAㆍ1.3H2O, 계산치: C (46.3), H (7.0), N (6.8), F (16.6), 실험치: C (46.0), H (6.7), N (6.6), F (16.6).
2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (72)의 제조
Figure pct00093
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 출발 화합물 72a (182 mg, 0.220 mmol)와 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 히드로클로라이드 (86 mg, 0.483 mmol)와 무수 탄산칼륨 (266 mg, 1.92 mmol)을 반응시켜, 유사하게 101 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.123 mmol, 72a에 대하여 56% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C22H36N5O6) 계산치: 466.2660, 실험치: 466.2661.
원소 분석: Mㆍ2.8TFAㆍ1.9H2O, 계산치: C (40.5), H (5.1), N (8.6), F (19.5), 실험치: C (40.7), H (4.8), N (8.3), F (19.2).
실시예 73: 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-(2-카르복시에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (73)의 제조
Figure pct00094
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 출발 화합물 72a (120 mg, 0.145 mmol)와 2-브로모-6-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (39 mg, 0.160 mmol)와 무수 탄산칼륨 (175 mg, 1.27 mmol)을 반응시키는 것을 50℃에서 4일 동안으로 연장시켜, 유사하게 75 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.093 mmol, 72a에 대하여 64% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.97 (CH 2-CH2-COOH, t, 2H, 3 J HH = 7 Hz); 3.14-3.29 (고리, m, 8H); 3.39-3.47 (고리, m, 4H); 3.51 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.54-3.60 (고리, m, 4H); 3.63 (CH2-CH 2-COOH, t, 2H, 3 J HH = 7 Hz); 4.60 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.59 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.75 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.85 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 8 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 28.8 (CH2-CH2-COOH, s); 49.4 (고리, s); 49.5 (고리, s); 50.9 (CH2-CH2-COOH, s); 51.4 (고리, s); 52.5 (고리, s); 54.5 (CH2-COOH, s); 58.7 (CH2-방향족, s); 125.0 (방향족, s); 130.4 (방향족, s); 141.7 (방향족, s); 142.5 (방향족, s); 150.9 (방향족, s); 173.9 (CO, s); 174.4 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H33BrN5O6) 계산치: 530.1609, 실험치: 530.1609.
원소 분석: Mㆍ2.2TFAㆍ1.3H2O, 계산치: C (37.9), H (4.6), N (8.7), F (15.6), Br (9.9) 실험치: C (38.3), H (4.4), N (8.4), F (15.7), Br (9.5).
실시예 74: 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (74)의 제조
Figure pct00095
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 출발 화합물 72a (100 mg, 0.121 mmol)와 2-클로로-6-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (26 mg, 0.132 mmol)와 무수 탄산칼륨 (146 mg, 1.06 mmol)을 40℃에서 반응시켜, 유사하게 83 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.108 mmol, 72a에 대하여 89% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.97 (CH 2-CH2-COOH, t, 2H, 3 J HH = 7 Hz); 3.12-3.30 (고리, m, 8H); 3.40-3.48 (고리, m, 4H); 3.52 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.56-3.62 (고리, m, 4H); 3.64 (CH2-CH 2-COOH, t, 2H, 3 J HH = 7 Hz); 4.63 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.56 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.60 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.97 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 28.7 (CH2-CH2-COOH, s); 49.3 (고리, s); 49.4 (고리, s); 50.9 (CH2-CH2-COOH, s); 51.4 (고리, s); 52.6 (고리, s); 54.5 (CH2-COOH, s); 58.6 (CH2-방향족, s); 124.5 (방향족, s); 126.5 (방향족, s); 142.1 (방향족, s); 150.3 (방향족, s); 151.9 (방향족, s); 173.8 (CO, s); 174.3 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C21H32ClN5NaO6) 계산치: 508.1933, 실험치: 508.1935.
원소 분석: Mㆍ2.3TFAㆍ1.3H2O, 계산치: C (39.9), H (4.8), N (9.1), F (17.0), Cl (4.6) 실험치: C (40.3), H (4.4), N (8.6), F (16.8), Cl (4.6).
실시예 75: 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (75)의 제조
Figure pct00096
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 출발 화합물 72a (100 mg, 0.121 mmol)와 2-(클로로메틸)-6-플루오로피리딘 히드로클로라이드 (36 mg, 0.197 mmol)와 무수 탄산칼륨 (128 mg, 0.926 mmol)을 반응시키는 것을 50℃에서 2일 동안으로 연장시켜, 유사하게 22 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.030 mmol, 72a에 대하여 25% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H33FN5O6) 계산치: 470.2410, 실험치: 470.2408.
원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ2.7H2O, 계산치: C (40.5), H (5.4), N (9.5), F (17.3), 실험치: C (40.1), H (4.9), N (9.1), F (17.2).
실시예 76: 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-(피리딘-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (76)의 제조
Figure pct00097
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 출발 화합물 72a (100 mg, 0.121 mmol)와 2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (30 mg, 0.183 mmol)와 무수 탄산칼륨 (146 mg, 1.06 mmol)을 반응시키는 것을 40℃에서 2일 동안으로 연장시켜, 유사하게 32 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.045 mmol, 72a에 대하여 37% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 2.84 (CH2-CH 2-COOH, t, 2H, 3 J HH = 7 Hz); 3.21-3.41 (고리 및 CH 2-CH2-COOH, m, 18H); 3.59 (N-CH 2-COOH, s, 4H); 4.40 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.76-7.88 (방향족, m, 2H); 8.26-8.35 (방향족, m, 1H); 8.73-8.78 (방향족, m, 1H); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 29.5 (CH2-CH2-COOH, s); 49.7 (고리, s); 49.9 (CH2-CH2-COOH, s); 50.7 (고리, s); 50.8 (고리, s); 50.9 (고리, s); 55.6 (CH2-COOH, s); 57.1 (CH2-방향족, s); 126.7 (방향족, s); 127.3 (방향족, s); 143.7 (방향족, s); 147.3 (방향족, s); 149.5 (방향족, s); 172.2 (CO, s); 175.2 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H32N5O6) 계산치: 450.2358, 실험치: 450.2357.
원소 분석: Mㆍ2.1TFAㆍ1.5H2O, 계산치: C (42.2), H (5.3), N (9.8), F (16.7), 실험치: C (42.1), H (5.0), N (9.4), F (16.4).
실시예 77: 2-((7-(2-카르복시에틸)-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (77)의 제조
Figure pct00098
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 출발 화합물 72a (100 mg, 0.121 mmol)와 2-(클로로메틸)피리딘 1-옥시드 (38 mg, 0.265 mmol)와 무수 탄산칼륨 (146 mg, 1.06 mmol)을 반응시키는 것을 40℃에서 4일 동안으로 연장시켜, 유사하게 65 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.085 mmol, 72a에 대하여 70% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.05 (CH 2-CH2-COOH, t, 2H, 3 J HH = 7 Hz); 3.15-3.30 (고리, m, 8H); 3.39 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.40-3.55 (고리, m, 8H); 3.69 (CH2-CH 2-COOH, t, 2H, 3 J HH = 7 Hz); 4.77 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.76 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 6 Hz, 4 J HH = 2 Hz); 7.82 (방향족, td, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.86 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 2 Hz); 8.44 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 6 Hz, 4 J HH = 1 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 29.0 (CH2-CH2-COOH, s); 49.4 (고리, s); 49.5 (고리, s); 51.2 (CH2-CH2-COOH, s); 51.9 (고리, s); 53.0 (고리, s); 53.4 (CH2-COOH, s); 55.5 (CH2-방향족, s); 129.5 (방향족, s); 130.7 (방향족, s); 140.0 (방향족, s); 140.8 (방향족, s); 173.8 (CO, s); 173.9 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H34N5O7) 계산치: 468.2453, 실험치: 468.2454.
원소 분석: Mㆍ2.4TFAㆍ1.5H2O, 계산치: C (40.3), H (5.0), N (9.1), F (17.8), 실험치: C (40.3), H (4.8), N (8.9), F (17.6).
실시예 78: 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-7-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (78)의 제조
Figure pct00099
출발 화합물 A (400 mg, 1.00 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 25 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가하였다. 2-(클로로메틸)피리딘 1-옥시드 (72 mg, 0.500 mmol)를 무수 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 상기 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, DIPEA (0.174 mL, 1.00 mmol)를 첨가한 후, 무수 아세토니트릴 (1 mL) 중의 2-(브로모메틸)-4-니트로페놀 (185 mg, 0.800 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 아세테이트의 부분이 tert-부틸 에스테르기로 보호된 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 191 mg의 생성물을 담황색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.221 mmol, A에 대하여 22% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H33N6O8) 계산치: 545.2365, 실험치: 545.2363.
원소 분석: Mㆍ2.3TFAㆍ3.0H2O, 계산치: C (41.2), H (4.9), N (9.7), F (15.2), 실험치: C (41.5), H (4.5), N (9.3), F (14.8).
실시예 79: 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-7-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (79)의 제조
Figure pct00100
출발 화합물 A (300 mg, 0.750 mmol)와 무수 탄산칼륨 (414 mg, 3.00 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가하였다. 2-(클로로메틸)피리딘 1-옥시드 (65 mg, 0.450 mmol)를 무수 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 상기 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 아세토니트릴 (1 mL) 중의 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드 (266 mg, 1.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 증류수 (10 mL), 이어서 LiOH.H2O (94 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (0.435 mL, 5.7 mmol)을 첨가하고, 용매를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 피리딘 상에 유리 카르복실기를 갖는 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 108 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.134 mmol, A에 대하여 18% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.10-3.18 (고리, m, 8H); 3.21 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.28-3.36 (고리, m, 4H); 3.40-3.47 (고리, m, 4H); 4.61 (CH 2-방향족, s, 2H); 4.63 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.61 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 6 Hz, 4 J HH = 2 Hz); 7.69 (방향족, td, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.74 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 2 Hz, 4 J HH = 2 Hz); 7.81 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.11 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.16 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.27 (방향족, ddd, 1H, 3 J HH = 6 Hz, 4 J HH = 1 Hz, 4 J HH = 1 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.3 (고리, s); 49.5 (고리, s); 52.5 (고리, s); 52.6 (고리, s); 53.6 (CH2-COOH, s); 55.0 (CH2-방향족, s); 59.0 (CH2-방향족, s); 126.6 (방향족, s); 129.4(방향족, s); 130.1 (방향족, s); 130.7 (방향족, s); 132.3 (방향족, s); 140.6 (방향족, s); 140.9 (방향족, s); 141.2 (방향족, s); 148.2 (방향족, s); 150.5 (방향족, s); 167.7 (CO, s); 173.4 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H35N6O7) 계산치: 531.2562, 실험치: 531.2564.
원소 분석: Mㆍ2.2TFAㆍ1.5H2O, 계산치: C (43.7), H (4.9), N (10.4), F (15.5), 실험치: C (44.1), H (4.9), N (9.9), F (15.5).
실시예 80: 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (80)의 제조
Figure pct00101
출발 화합물 A (200 mg, 0.500 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하였다. 2-(브로모메틸)-4-니트로페놀 (81 mg, 0.349 mmol)을 무수 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 상기 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, DIPEA (0.900 mL, 5.17 mmol)와, 무수 아세토니트릴 (2 mL) 중의 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드 (180 mg, 0.811 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 증발시키고, 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 3개의 카르복실기가 모두 보호된 순수한 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (2.5 mL)과 증류수 (2.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, LiOH.H2O (39 mg, 0.929 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (0.070 mL, 0.915 mmol)을 첨가하고, 용매를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 피리딘 상에 유리 카르복실기를 갖는 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 79 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.094 mmol, A에 대하여 19% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.15-3.35 (고리 및 CH 2-COOH, m, 12H); 3.45-3.54 (고리, m, 4H); 3.54-3.62 (고리, m, 4H); 4.61 (CH 2-방향족, s, 2H); 4.73 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.19 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 9 Hz); 7.85 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.20 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.28 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.31 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 9 Hz, 4 J HH = 3 Hz); 8.42 (방향족, d, 1H, 4 J HH = 3 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 48.8 (고리, s); 49.2 (고리, s); 51.7 (고리, s); 52.3 (고리, s); 54.0 (CH2-COOH, s); 54.4 (CH2-방향족, s); 59.0 (CH2-방향족, s); 117.1 (방향족, s); 117.5 (방향족, s); 126.6 (방향족, s); 129.0 (방향족, s); 129.6 (방향족, s); 129.8 (방향족, s); 140.9 (방향족, s); 141.5 (방향족, s); 149.0 (방향족, s); 150.1 (방향족, s); 162.5 (방향족, s); 168.3 (CO, s); 173.8 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H35N6O9) 계산치: 575.2460, 실험치: 575.2462.
원소 분석: Mㆍ2.1TFAㆍ1.7H2O, 계산치: C (42.9), H (4.7), N (10.0), F (14.2), 실험치: C (42.7), H (4.4), N (9.7), F (13.9).
실시예 81: 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (81)의 제조
Figure pct00102
출발 화합물 A (90 mg, 0.225 mmol)와 무수 탄산칼륨 (124 mg, 0.900 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 25 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (4 mL)을 첨가하였다. 2-클로로-6-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (27 mg, 0.135 mmol)를 무수 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 상기 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 무수 아세토니트릴 (1 mL) 중의 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드 (80 mg, 0.359 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하 40℃에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 증류수 (4 mL)를 여과액에 첨가한 후, LiOH.H2O (28 mg, 0.674 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (0.130 mL, 1.71 mmol)을 첨가하고, 용매를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 피리딘 상에 유리 카르복실기를 갖는 순수한 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 45 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.057 mmol, A에 대하여 25% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.21-3.31 (고리, m, 8H); 3.44 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.51-3.56 (고리, m, 4H); 3.56-3.61 (고리, m, 4H); 4.56 (CH 2-방향족, s, 2H); 4.67 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.58 (방향족, dm, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.59 (방향족, dm, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.89 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.97 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 8 Hz); 8.20 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.26 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.4 (고리, s); 49.5 (고리, s); 51.9 (고리, s); 52.1 (고리, s); 54.4 (CH2-COOH, s); 58.5 (CH2-방향족, s); 58.8 (CH2-방향족, s); 124.8 (방향족, s); 126.3 (방향족, s); 126.6 (방향족, s); 129.7 (방향족, s); 141.1 (방향족, s); 142.1 (방향족, s); 148.5 (방향족, s); 150.4 (방향족, s); 150.8 (방향족, s); 151.7 (방향족, s); 167.7 (CO, s); 173.7 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H32ClN6O6) 계산치: 547.2077, 실험치: 547.2075.
원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ1.7H2O, 계산치: C (43.4), H (4.8), N (10.6), F (13.6), Cl (4.5) 실험치: C (43.4), H (4.3), N (10.0), F (13.3), Cl (4.4).
실시예 82: 디- tert -부틸 2,2'-(4-((6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세테이트 (82a)의 제조
Figure pct00103
출발 화합물 A (400 mg, 1.00 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가하였다. 무수 아세토니트릴 (2 mL) 중의 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드 (111 mg, 0.500 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 4일 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켜, 339 mg의 걸쭉한 황색 오일을 수득하였다 (0.339 mmol, 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드에 대하여 68% 수율).
1 H NMR (CD3OD, 25℃, 500 MHz): δH 1.37 (CH 3, s, 18H); 2.92-3.08 (고리, m, 4H); 3.08-3.45 (고리, m, 12H); 3.57-3.78 (CH 2-CO, m, 4H); 4.08 (CH 3, s, 3H); 4.80 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.76 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.16 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.23 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (CD3OD, 25℃, 125 MHz): 28.3 (고리, s); 48.9 (고리, s); 49.5 (고리, s); 53.7 (CH 2-CO, s); 53.9 (CH3, s); 54.7 (고리, s); 58.0 (CH 2-방향족, s); 126.9 (방향족, s); 128.5 (방향족, s); 141.1 (방향족, s); 147.6 (방향족, s); 152.1 (방향족, s); 166.3 (CO, s); 171.2 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C28H48N5O6) 계산치: 550.3599, 실험치: 550.3600.
원소 분석: Mㆍ3.8TFAㆍ0.9H2O, 계산치: C (42.8), H (5.3), N (7.0), F (21.7), 실험치: C (42.5), H (5.0), N (6.9), F (21.4).
2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (82)의 제조
Figure pct00104
출발 화합물 82a (107 mg, 0.107 mmol)와 무수 탄산칼륨 (152 mg, 1.10 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 25 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (5 mL)을 첨가하였다. 무수 아세토니트릴 (1 mL) 중의 2-브로모-6-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (33 mg, 0.137 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하 50℃에서 4일 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 증류수 (4 mL)를 여과액에 첨가한 후, LiOH.H2O (17 mg, 0.414 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (0.063 mL, 0.828 mmol)을 첨가하고, 용매를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 피리딘 상에 유리 카르복실기를 갖는 순수한 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 62 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.073 mmol, 82a에 대하여 68% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.19-3.31 (고리, m, 8H); 3.43 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.48-3.55 (고리, m, 4H); 3.55-3.62 (고리, m, 4H); 4.55 (CH 2-방향족, s, 2H); 4.66 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.60 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.73 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.84 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 7.88 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.19 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.24 (방향족, d, 1H, 3 J HH = 8 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): 49.3 (고리, s); 49.4 (고리, s); 52.0 (고리, s); 52.2 (고리, s); 54.4 (CH2-COOH, s); 58.6 (CH2-방향족, s); 58.9 (CH2-방향족, s); 125.3 (방향족, s); 126.7 (방향족, s); 129.8 (방향족, s); 130.2 (방향족, s); 141.2 (방향족, s); 141.7 (방향족, s); 142.3 (방향족, s); 148.5 (방향족, s); 150.4 (방향족, s); 151.3 (방향족, s); 167.7 (CO, s); 173.7 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H34BrN6O6) 계산치: 593.1718, 실험치: 593.1718.
원소 분석: Mㆍ2.0TFAㆍ1.5H2O, 계산치: C (41.1), H (4.5), N (9.9), F (13.4), Br (9.4) 실험치: C (40.9), H (4.1), N (9.6), F (13.3), Br (9.0).
실시예 83: 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (83)의 제조
Figure pct00105
출발 화합물 A (224 mg, 0.560 mmol)와 무수 탄산칼륨 (280 mg, 0.900 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 25 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (5 mL)을 첨가하였다. 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 히드로클로라이드 (100 mg, 0.560 mmol)를 무수 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 상기 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 하나의 (6-메틸피리딘-2-일)메틸 부분을 갖는 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 생성된 잔류물과 무수 탄산칼륨 (298 mg, 2.16 mmol)과 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드 (46 mg, 0.207 mmol)를 아르곤 하에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 증류수 (5 mL)를 첨가한 후, LiOH.H2O (23 mg, 0.548 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (0.043 mL, 0.562 mmol)을 첨가하고, 용매를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 피리딘 상에 유리 카르복실기를 갖는 순수한 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 93 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.113 mmol, A에 대하여 20% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H37N6O6) 계산치: 529.2769, 실험치: 529.2771.
원소 분석: Mㆍ2.4TFAㆍ1.2H2O, 계산치: C (44.9), H (5.0), N (10.2), F (16.6), 실험치: C (45.1), H (4.9), N (10.0), F (16.4).
실시예 84: 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-(피리딘-4-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (84)의 제조
Figure pct00106
출발 화합물 A (300 mg, 0.749 mmol)와 무수 탄산칼륨 (520 mg, 3.76 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (15 mL)을 첨가하였다. 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드 (100 mg, 0.450 mmol)를 무수 아세토니트릴 (2.5 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 상기 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 아세토니트릴 (2.5 mL) 중의 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (197 mg, 1.20 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 에스테르 형태의 모든 카르복실기를 갖는 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL)과 증류수 (5 mL)의 혼합물에 용해시키고, LiOH.H2O (74 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (0.220 mL, 2.88 mmol)을 첨가하고, 용매를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 피리딘 상에 유리 카르복실기를 갖는 순수한 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 증류수 (2 ml)에 용해시키고, 고체상 추출 컬럼 (C18 역상, 500 mg) 상에 로딩하고, 생성물을 증류수 (10 mL)로 용리하였다. 용출액을 동결건조시키고, 잔류물을 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 142 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.160 mmol, A에 대하여 21% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 25℃, 500 MHz): δH 2.68-2.89 (고리, m, 2H); 2.89-3.63 (고리 + CH 2-COOH, m, 18H); 3.93 (CH 2-방향족, bs, 2H); 4.12 (CH 2-방향족, bs, 2H); 8.14-8.21 (방향족, m, 3H); 8.36 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.49 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.75-8.80 (방향족, m, 2H); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 25℃, 125 MHz): δC 47.9 (고리, bs); 48.10 (고리, bs); 50.6 (고리, bs); 50.8 (고리, bs); 54.7 (CH2-방향족, s); 55.4 (CH2-COOH, s); 56.9 (CH2-방향족, s); 126.6 (방향족, s); 128.4 (방향족, s); 131.4 (방향족, s); 141.6 (방향족, s); 145.9 (방향족, s); 146.5 (방향족, s); 151.3 (방향족, s); 163.9 (방향족, s); 168.5 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H35N6O6) 계산치: 515.2613, 실험치: 515.2613.
원소 분석: Mㆍ2.9TFAㆍ2.2H2O, 계산치: C (41.8), H (4.7), N (9.5), F (18.7), 실험치: C (42.2), H (4.6), N (9.1), F (18.6).
실시예 85: 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (85)의 제조
Figure pct00107
실시예 84의 절차를 약간 변형시켜 사용하였다. 무수 아세토니트릴 (15 mL) 중의 출발 화합물 A (200 mg, 0.500 mmol)와 무수 탄산칼륨 (345 mg, 2.50 mmol)과 요오도메탄 (43 mg, 0.303 mmol)의 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 아세토니트릴 (2.5 mL) 중의 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드 (180 mg, 0.810 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. LiOH.H2O (30 mg, 0.714 mmol)를 사용하여 메틸 에스테르기를 가수분해시키는 것을 포함하는 추가 처리를 실시예 84와 유사하게 수행하여, 50 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.072 mmol, A에 대하여 14% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.06 (CH 3, s, 3H); 3.11-3.57 (고리 및 CH 2-COOH, m, 16H); 3.57-3.61 (고리, m, 4H); 4.72 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.82 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 8.18 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz); 8.25 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 43.7 (CH3, s); 49.2 (고리, s); 49.3 (고리, s); 52.9 (고리, s); 54.1 (고리, s); 54.5 (CH2-COOH, s); 58.8 (CH2-방향족, s); 126.7 (방향족, s); 129.0 (방향족, s); 141.0 (방향족, s); 148.6 (방향족, s); 149.9 (방향족, s); 167.8 (CO, s); 174.6 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C20H32N5O6) 계산치: 438.2347, 실험치: 438.2348.
원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ2.2H2O, 계산치: C (41.2), H (5.4), N (10.1), F (15.6), 실험치: C (41.1), H (5.0), N (9.8), F (15.4).
실시예 86: 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-(포스포노메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (86)의 제조
Figure pct00108
출발 화합물 A (300 mg, 0.749 mmol)와 파라포름알데히드 (15 mg, 0.500 mmol)와 트리에틸포스파이트 (417 mg, 2.508 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 4 mL 바이알 내에 위치시키고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 하나의 (디에톡시포스포릴)메틸 부분을 갖는 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 생성된 잔류물과 무수 탄산칼륨 (224 mg, 1.62 mmol)과 2-(브로모메틸)-6-클로로피리딘 (53 mg, 0.257 mmol)을 아르곤 하에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 순수하고 완전히 보호된 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 6M HCl (10 mL)에 용해시키고, 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 증류수 (5 mL)에 용해시키고, 다시 증발시킨 후 (2회 반복), 증류수로부터 동결건조시켜 (2 mL, 2회 반복), 74 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.113 mmol, A에 대하여 15% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.17-3.27 (고리, m, 8H); 3.52 (CH 2-P, d, 2H, 2 J HP = 13 Hz); 3.54-3.59 (고리, m, 4H); 3.60 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.62-3.69 (고리, m, 4H); 7.57 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.60 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.97 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 3 J HH = 8 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 49.4 (고리, s); 49.6 (고리, s); 51.7 (CH2-P, d, 1 J CP = 137 Hz); 52.4 (고리, s); 53.0 (고리, 3 J CP = 3 Hz); 54.6 (CH2-COOH, s); 58.6 (CH2-방향족, s); 124.7 (방향족, s); 126.5 (방향족, s); 142.2 (방향족, s); 150.6 (방향족, s); 151.9 (방향족, s); 174.3 (CO, s). 31 P{ 1 H} NMR (외부 H3PO4 표준을 함유한 D2O, 95℃, 202 MHz): δP 8.1 ppm (s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H32ClN5O7P) 계산치: 508.1723, 실험치: 508.1725.
원소 분석: Mㆍ3.0HClㆍ2.0H2O, 계산치: C (34.9), H (5.9), N (10.7), 실험치: C (35.0), H (5.6), N (10.5).
실시예 87: 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-((히드록시(메틸)포스포릴)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (87)의 제조
Figure pct00109
출발 화합물 A (510 mg, 1.27 mmol)와 무수 탄산칼륨 (352 mg, 2.55 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 50 mL 플라스크 내에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하였다. 2-브로모-6-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (155 mg, 0.640 mmol)를 무수 아세토니트릴 (2.5 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 상기 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. tert-부틸 에스테르 형태의 순수한 단일 알킬화된 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물과 이소프로필 메틸포스피네이트 (133 mg, 1.09 mmol)와 파라포름알데히드 (65 mg, 2.167 mmol)를 아르곤 하에 위치시키고, 무수 아세토니트릴 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 오일을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 에스테르 형태의 포스피네이트와 카르복실기를 모두 갖는 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 6M HCl (2 mL)에 용해시키고, 70℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 증류수 (5 mL)에 용해시키고, 다시 증발시킨 후 (2회 반복), 증류수로부터 동결건조시켜 (2 mL, 2회 반복), 33 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.047 mmol, 2-브로모-6-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드에 대하여 7% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 1.63 (CH 3, d, 3H, 2 J HP = 15 Hz); 3.22-3.34 (고리, m, 8H); 3.49-3.55 (고리, m, 4H); 3.60 (CH 2-P, d, 2H, 2 J HP = 8 Hz); 3.62-3.67 (고리, m, 4H); 3.68 (CH 2-COOH, s, 4H); 4.53 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.62 (방향족, d, 3 J HH = 8 Hz); 7.75 (방향족, d, 3 J HH = 8 Hz); 7.85 (방향족, t, 3 J HH = 8 Hz); 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): 16.7 (CH3, d, 1 J CP = 97 Hz); 49.7 (고리, s); 49.8 (고리, s); 51.8 (고리, s); 53.1 (고리, s); 53.3 (CH2-P, 1 J CP = 89 Hz); 54.6 (CH2-COOH, s); 58.5 (CH2-방향족, s); 125.0 (방향족, s); 130.1 (방향족, s); 141.7 (방향족, s); 142.2 (방향족, s); 151.8 (방향족, s); 173.4 (CO, s); 31 P{ 1 H} NMR (표준을 함유하지 않은 D2O, 95℃, 202 MHz): 39.3 ppm (s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C20H34BrN5O6P) 계산치: 550.1425, 실험치: 550.1427.
원소 분석: Mㆍ3.0HClㆍ2.0H2O, 계산치: C (34.5), H (5.8), N (10.1), 실험치: C (34.1), H (5.6), N (10.0).
실시예 88: 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-((히드록시(메틸)포스포릴)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (88)의 제조
Figure pct00110
실시예 87의 절차에 따라, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 A (550 mg, 1.37 mmol)와 2-(브로모메틸)-6-클로로피리딘 (250 mg, 0.810 mmol)과 무수 탄산칼륨 (380 mg, 2.75 mmol)을 반응시킨 후, 무수 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 이소프로필 메틸포스피네이트 (55 mg, 0.450 mmol) 및 파라포름알데히드 (90 mg, 3.00 mmol)와 반응시키는 것을 40℃에서 9일 동안으로 연장시켜, 유사하게 47 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.071 mmol, 2-(브로모메틸)-6-클로로피리딘에 대하여 9% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H32ClN5O6P) 계산치: 504.1784, 실험치: 504.1785.
원소 분석: Mㆍ3.5HClㆍ1.5H2O, 계산치: C (36.4), H (6.0), N (10.6), P (4.7), Cl (24.2), 실험치: C (35.9), H (5.5), N (10.8), P (4.4), Cl (23.8).
실시예 89: 2,2',2''-(10-(2-옥소-2-(피리딘-2-일)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (89)의 제조
Figure pct00111
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (15 mL) 중에서 출발 화합물 B (200 mg, 0.336 mmol)와 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에탄-1-온 히드로브로마이드 (105 mg, 0.374 mmol)와 무수 탄산칼륨 (185 mg, 1.34 mmol)을 반응시켜, 유사하게 116 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.146 mmol, B에 대하여 43% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H32N5O7) 계산치: 466.2296, 실험치: 466.2297. 원소 분석: Mㆍ2.9TFA, 계산치: C (40.4), H (4.3), N (8.8), F (20.8), 실험치: C (40.1), H (4.2), N (9,2), F (20.8).
실시예 90: 2 ,2',2''-(10-(피리미딘-2- 일메틸 )-1,4,7,10- 테트라아자시클로도데칸 -1,4,7-트리일)트리아세트산 (90)의 제조
Figure pct00112
실시예 1의 절차에 따라, 아세토니트릴 (15 mL) 중에서 출발 화합물 B (200 mg, 0.336 mmol)와 2-(클로로메틸)피리미딘 히드로클로라이드 (83 mg, 0.503 mmol)와 무수 탄산칼륨 (185 mg, 1.34 mmol)을 반응시키는 것을 60℃에서 2일 동안으로 연장시켜, 유사하게 24 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.038 mmol, B에 대하여 11% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.27-3.36 (고리, m, 8H); 3.36-3.43 (고리, m, 4H); 3.46-3.52 (고리, m, 4H); 3.69 (CH 2-COOH, bs, 4H); 3.91 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.58 (CH 2-방향족, s, 2H, 느린 중수소 교환을 거침); 7.58 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 5 Hz); 8.86 (방향족, d, 2H, 3 J HH = 5 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 50.0 (고리, s); 50.3 (고리, s); 51.2 (고리, s); 51.7 (고리, s); 54.9 (CH2-COOH, s); 56.2 (CH2-COOH, s); 58.5 (CH2-방향족, s, 느린 중수소 교환을 거침); 122.0 (방향족, s); 158.9 (방향족, s); 166.3 (방향족, s); 171.3 (CO, s); 172.5 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H31N6O6) 계산치: 439.2300, 실험치: 439.2300. 원소 분석: Mㆍ1.3TFAㆍ2.2H2O, 계산치: C (41.4), H (5.7), N (13.4), F (11.8), 실험치: C (41.2), H (5.2), N (12.9), F (11.7).
실시예 91:
벤질 ( S )-2-(( 메틸술포닐 ) 옥시 ) 프로파노에이트 (91a)의 제조
Figure pct00113
벤질 (S)-2-((메틸술포닐)옥시)프로파노에이트 (1.00 g, 5.55 mmol)와 트리에틸아민 (726 mg, 7.18 mmol)을 아르곤 하에서 무수 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시키고, 5℃까지 냉각시켰다. 메실 클로라이드 (666 mg, 5.82 mmol)를 교반 하에서 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키면서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시키고, 디클로로메탄 (15 mL)과 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성상을 디클로로메탄 (2x15 mL)으로 세정하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 1.33 g의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (5.15 mmol, 벤질 (S)-2-((메틸술포닐)옥시)프로파노에이트에 대하여 93% 수율).
1 H NMR (CDCl3, 25℃, 500 MHz): δH 1.64 (CH 3-CH, d, 3H, 3 J HH = 7 Hz); 3.12 (CH 3-S, s, 3H); 5.19 (CH-CH3, q, 1H, 3 J HH = 7 Hz); 5.23-5.29 (CH 2, m, 2H); 7.33-7.45 (방향족, m, 5H).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C11H14NaO5S) 계산치: 281.0454, 실험치: 281.0455.
2,2'-(4-(1-카르복시에틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (91)의 제조
Figure pct00114
출발 화합물 A (300 mg, 0.749 mmol)와 벤질 (S)-2-((메틸술포닐)옥시)프로파노에이트 (212 mg, 0.821 mmol)와 무수 탄산칼륨 (414 mg, 3.00 mmol)을 무수 아세토니트릴 (20 mL) 중에 혼합하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 증발시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 단일 알킬화된 중간체를 함유하는 분획을 조합하고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 생성된 잔류물과 2-(브로모메틸)-6-클로로피리딘 (32 mg, 0.104 mmol)과 무수 탄산칼륨 (60 mg, 0.434 mmol)을 무수 아세토니트릴 (3 mL) 중에 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 상기와 같이 분취용 HPLC에서 정제하였다. 에스테르 형태의 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 6M HCl (5 mL)에 용해시키고, 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 증류수 (5 mL)에 용해시키고, 다시 증발시킨 후 (2회 반복), 증류수로부터 동결건조시켜 (2 mL, 2회 반복), 28 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.043 mmol, A에 대하여 6% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 1.60 (CH 3, d, 3H, 3 J HH = 7 Hz); 3.08-3.22 (고리, m, 4H); 3.24-3.71 (고리 + CH 2-COOH, m, 16H); 4.36 (CH-CH3, q, 1H, 3 J HH = 7 Hz); 4.39 (CH 2-방향족, d, 1H, 2 J HH = 14 Hz); 4.67 (CH 2-방향족, d, 1H, 2 J HH = 14 Hz); 7.55-7.58 (방향족, m, 2H); 7.94 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H33ClN5O6) 계산치: 486.2214, 실험치: 486.2116. 원소 분석: Mㆍ3.4HClㆍ2.2H2O, 계산치: C (38.8), H (6.2), N (10.8), Cl (24.0), 실험치: C (38.7), H (6.1), N (10.9), Cl (24.0).
실시예 92: 2 ,2'-(4-((6- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-10-(2-( 메틸술폰아미도 )에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산 (92)의 제조
Figure pct00115
실시예 91의 절차를 약간 변형시켜 사용하였다. 실시예 91에서와 같이, 아세토니트릴 (20 mL) 중에서 출발 화합물 A (300 mg, 0.749 mmol)와 2-(메틸술폰아미도)에틸 메탄술포네이트 (179 mg, 0.824 mmol, [Harvey, P. et al. (2013), Chem. Sci., 4(11), 4251 - 4258]에 따라 제조함)와 무수 탄산칼륨 (414 mg, 3.00 mmol)을 반응시킨 후, 무수 아세토니트릴 (15 mL) 중에서 2-(브로모메틸)-6-클로로피리딘 (146 mg, 0.473 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (327 mg, 2.37 mmol)과 반응시켰다. 이어서, tert-부틸 에스테르 형태의 생성물을 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 실시예 1과 유사하게 처리하여, 100 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.130 mmol, A에 대하여 17% 수율).
1 H NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 500 MHz): δH 3.15 (CH 3, s, 3H); 3.28-3.30 (고리, m, 8H); 3.47-3.62 (고리 + CH 2-COOH + CH 2-CH 2-NH-S, m, 16H); 4.57 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.57 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.60 (방향족, dd, 1H, 3 J HH = 8 Hz, 4 J HH = 1 Hz); 7.96 (방향족, t, 1H, 3 J HH = 8 Hz). 13 C{ 1 H} NMR (내부 디옥산 표준을 함유한 D2O, 95℃, 125 MHz): δC 38.1 (CH2-NH-S, s); 39.7 (CH3, s); 49.7 (고리, s); 49.8 (고리, s); 51.7 (고리, s); 52.5 (고리, s); 54.6 (CH2-CH2-NH-S, s); 55.0 (CH2-COOH, s); 58.7 (CH2-방향족, s); 124.7 (방향족, s); 126.5 (방향족, s); 142.3 (방향족, s); 150.8 (방향족, s); 152.0 (방향족, s); 174.4 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H36ClN6O6S) 계산치: 535.2100, 실험치: 535.2102. 원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ1.9H2O, 계산치: C (38.6), H (5.3), N (9.1), F (14.0), S (4.2), Cl (4.6), 실험치: C (37.9), H (4.8), N (10.2), F (13.6), S (3.9), Cl (5.0).
실시예 93: N,N-디이소프로필에틸아민을 갖는 4-카르복시-2-((4,7,10-트리스(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 염 (93a)의 제조
Figure pct00116
공개된 절차 [Polasek M. et al. (2009), Bioconjugate Chem . 20(11), 2142-2153]에 따라 화합물을 합성하였다. NMR 및 MS 스펙트럼은 문헌에 보고된 값과 일치하였다.
4-(부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (93)의 제조
Figure pct00117
출발 화합물 93a (75 mg, 0.094 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)과 1-부틸아민 (34.5 mg, 0.472 mmol)을 아세토니트릴 (1.5 mL)에 용해시켰다. HATU (53.8 mg, 0.142 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 이동상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. tert-부틸 에스테르 형태의 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 순수 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (2 ml) 중의 20% 아세토니트릴에 용해시키고, 분취용 HPLC (상기와 같음)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 갖는 분획을 모으고, 회전식 증발기에서 농축시고, 동결건조시키고, 증류수 (2 mL)에 재용해시키고, 다시 동결건조시켜, 53.8 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.071 mmol, 93a에 대하여 76% 수율).
1 H NMR (d6-DMSO, 95℃, 500 MHz): δH 0.93 (CH 3, t, 3 J HH = 7.4 Hz, 3H); 1.33-1.41 (CH 2-지방족, m, 2H); 1.53-1.59 (CH 2-지방족, m, 2H); 3.02-3.06 (고리, m, 4H); 3.07-3.12 (고리, m, 8H); 3.14-3.19 (고리, m, 4H); 3.28-3.34 (CH 2-지방족, m, 2H); 3.61 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.72 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.25 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.87-7.89 (방향족, m, 1H); 8.07-8.08 (방향족, m, 1H); 8.34-8.36 (방향족, m, 1H); 8.46-8.53 (CO-NH, m, 1H). 13 C{ 1 H} NMR (d6-DMSO, 95℃, 125 MHz): δC 14.0 (CH3, s); 20.1 (CH2-지방족, s); 31.6 (CH2-지방족, s); 39.8 (CH2-NH-CO, s); 50.8 (고리, s); 51.1 (고리, s); 51.4 (고리, s); 51.4 (고리, s); 53.7 (CH2-방향족, s); 54.0 (CH2-COOH, s); 55.2 (CH2-COOH, s); 124.8 (방향족, s); 127.4 (방향족, s); 131.6 (방향족, s); 140.1 (방향족, s); 145.0 (방향족, s); 163.4 (CO); 171.0 (2 x CO).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H39N6O8) 계산치: 551.2835, 실험치: 551.2824.
원소 분석: Mㆍ1.4TFAㆍ2.4H2O, 계산치: C (44.2), H (6.2), N (11.1), F (10.6), 실험치: C (44.3), H (5.8), N (10.8), F (10.4).
실시예 94: 4-(헥실카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (94)의 제조
Figure pct00118
실시예 93의 절차에 따라, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 출발 화합물 93a (75 mg, 0.094 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)과 1-헥실아민 (47.7 mg, 0.472 mmol)과 HATU (53.8 mg, 0.142 mmol)를 반응시켜, 유사하게 54.5 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.068 mmol, 93a에 대하여 72% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C27H43N6O8) 계산치: 579.3148, 실험치: 579.3140.
원소 분석: Mㆍ1.5TFAㆍ3H2O, 계산치: C (44.7), H (6.4), N (10.4), F (10.6), 실험치: C (44.9), H (6.0), N (10.0), F (10.3).
실시예 95: 4-(옥틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (95)의 제조
Figure pct00119
실시예 93의 절차에 따라, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 출발 화합물 93a (75 mg, 0.094 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)과 1-옥틸아민 (61.0 mg, 0.472 mmol)과 HATU (53.8 mg, 0.142 mmol)를 반응시켜, 유사하게 57.5 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.069 mmol, 93a에 대하여 74% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C29H49N6O8) 계산치: 609.3606, 실험치: 609.3604.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ0.9H2O, 계산치: C (47.2), H (6.3), N (10.1), F (12.4), 실험치: C (47.1), H (6.1), N (9.8), F (12.3).
실시예 96: 4-( tert -부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (96)의 제조
Figure pct00120
실시예 93의 절차에 따라, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 출발 화합물 93a (75 mg, 0.094 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)과 tert.-부틸아민 (34.5 mg, 0.472 mmol)과 HATU (53.8 mg, 0.142 mmol)를 반응시켜, 유사하게 62 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.076 mmol, 93a에 대하여 81% 수율).
1 H NMR (d6-DMSO, 95℃, 500 MHz): δH 1.42 ((CH 3)3C-, s, 9H); 3.07-3.14 (고리, m, 8H); 3.14-3.21 (고리, m, 8H); 3.60 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.80 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.33 (CH 2-방향족, s, 2H); 7.79-7.83 (CO-NH, m, 1H); 7.91-7.92 (방향족, m, 1H); 8.07-8.08 (방향족, m, 1H); 8.32-8.33 (방향족, m, 1H). 13 C{ 1 H} NMR (d6-DMSO, 95℃, 125 MHz): δC 29.1 ((CH3)3C-, s); 50.9 (고리, s); 51.0 (2 x 고리, s); 51.1 (고리, s); 52.0 ((CH3)3 C-, s); 53.7 (CH2-방향족 + CH2-COOH, s); 55.2 (CH2-COOH, s); 125.3 (방향족, s); 127.8 (방향족, s); 133.0 (방향족, s); 139.9 (방향족, s); 144.1 (방향족, s); 163.1 (CO); 170.5 (CO); 171.1 (CO).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H39N6O8) 계산치: 551.2835, 실험치: 551.2827.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ3H2O, 계산치: C (42.3), H (5.9), N (10.3), F (12.6), 실험치: C (42.5), H (5.5), N (9.9), F (12.3).
실시예 97: 4-(벤질카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (97)의 제조
Figure pct00121
실시예 93의 절차에 따라, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 출발 화합물 93a (100 mg, 0.126 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (15.4 mg, 0.126 mmol)과 벤질아민 (67.4 mg, 0.472 mmol)과 HATU (71.7 mg, 0.189 mmol)를 반응시켜, 유사하게 72.4 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.089 mmol, 93a에 대하여 70% 수율).
1 H NMR (d6-DMSO, 95℃, 500 MHz): δH 3.04-3.09 (고리, m, 4H); 3.09-3.15 (고리, m, 8H); 3.15-3.21 (고리, m, 4H); 3.62 (CH 2-COOH, s, 4H); 3.75 (CH 2-COOH, s, 2H); 4.29 (CH 2-방향족, s, 2H); 4.52 (NH-CH 2-방향족, d, 3 J HH = 5.7 Hz, 2H); 7.23-7.38 (방향족, m, 5H); 7.93-7.97 (방향족, m, 1H); 8.13-8.14 (방향족, m, 1H); 8.36-8.38 (방향족, m, 1H); 9.07-9.14 (CO-NH, m, 1H). 13 C{ 1 H} NMR (d6-DMSO, 95℃, 125 MHz): δC 43.7 (NH-CH2-방향족, s); 50.9 (고리, s); 51.0 (고리, s); 51.2 (고리, s); 51.3 (고리, s); 53.7 (CH2-방향족, s); 53.9 (CH2-COOH, s); 55.2 (CH2-COOH, s); 125.0 (방향족, s); 127.4 (방향족, s); 127.6 (방향족, s); 128.0 (방향족, s); 128.8 (방향족, s); 131.4 (방향족, s); 139.5 (방향족, s); 140.2 (방향족, s); 144.8 (방향족, s); 163.6 (CO); 170.8 (CO); 171.0 (CO).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C28H37N6O8) 계산치: 585.2678, 실험치: 585.2669.
원소 분석: Mㆍ1.6TFAㆍ2.7H2O, 계산치: C (45.8), H (5.6), N (10.3), F (11.2), 실험치: C (46.0), H (5.2), N (9.9), F (10.9).
실시예 98: 4-(부톡시카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (98)의 제조
Figure pct00122
실시예 93의 절차에 따라, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 출발 화합물 93a (75 mg, 0.094 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)과 1-부탄올 (175 mg, 2.36 mmol)과 HATU (53.8 mg, 0.142 mmol)를 반응시켜, 유사하게 59.1 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.076 mmol, 93a에 대하여 81% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H40N5O9) 계산치: 554.2821, 실험치: 554.2818.
원소 분석: Mㆍ1.9TFAㆍ0.5H2O, 계산치: C (44.4), H (5.4), N (9.0), F (13.9), 실험치: C (44.3), H (5.3), N (8.8), F (14.0).
실시예 99: 4-((헥실옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (99)의 제조
Figure pct00123
실시예 93의 절차에 따라, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 출발 화합물 93a (75 mg, 0.094 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)과 1-헥산올 (241 mg, 2.36 mmol)과 HATU (53.8 mg, 0.142 mmol)를 반응시켜, 유사하게 54.5 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.069 mmol, 93a에 대하여 73% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C27H44N5O9) 계산치: 582.3134, 실험치: 582.3134.
원소 분석: Mㆍ1.7TFAㆍ0.9H2O, 계산치: C (46.1), H (5.9), N (8.9), F (12.2), 실험치: C (46.1), H (5.8), N (8.7), F (12.1).
실시예 100: 4-((옥틸옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (100)의 제조
Figure pct00124
실시예 93의 절차에 따라, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 출발 화합물 93a (75 mg, 0.094 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)과 1-옥탄올 (307 mg, 2.36 mmol)과 HATU (53.8 mg, 0.142 mmol)를 반응시켜, 유사하게 46.8 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.057 mmol, 93a에 대하여 61% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C29H48N5O9) 계산치: 610.3447, 실험치: 610.3448.
원소 분석: Mㆍ1.7TFAㆍ0.9H2O, 계산치: C (47.5), H (6.2), N (8.5), F (11.8), 실험치: C (47.6), H (6.1), N (8.4), F (11.5).
실시예 101: 4-((벤질옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (101)의 제조
Figure pct00125
실시예 93의 절차에 따라, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 출발 화합물 93a (75 mg, 0.094 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)과 벤질 알코올 (255 mg, 2.36 mmol)과 HATU (53.8 mg, 0.142 mmol)를 반응시켜, 유사하게 55.1 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.069 mmol, 93a에 대하여 73% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C28H36N5O9) 계산치: 586.2519, 실험치: 586.2508.
원소 분석: Mㆍ1.5TFAㆍ2.3H2O, 계산치: C (46.5), H (5.4), N (8.8), F (10.7), 실험치: C (46.7), H (5.0), N (8.6), F (10.4).
실시예 102: 4-(이소프로폭시카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (102)의 제조
Figure pct00126
실시예 93의 절차에 따라, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 출발 화합물 93a (75 mg, 0.094 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)과 이소프로판올 (142 mg, 2.36 mmol)과 HATU (53.8 mg, 0.142 mmol)를 반응시켜, 유사하게 17.5 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.022 mmol, 93a에 대하여 24% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H38N5O9) 계산치: 540.2664, 실험치: 540.2663.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ1.9H2O, 계산치: C (42.5), H (5.5), N (9.0), F (13.2), 실험치: C (42.5), H (5.1), N (8.7), F (13.2).
실시예 103: 메틸 6-(클로로메틸)니코티네이트 히드로클로라이드 (103a)의 제조
Figure pct00127
메틸 6-(히드록시메틸)니코티네이트 (3.33 g, 20 mmol)를 0℃로 냉각시킨 교반된 티오닐 클로라이드 (16.4 g)에 소량씩 서서히 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온까지 가온시켰다. 1시간 후, 티오닐 클로라이드를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물은 자발적으로 결정화되었고, 이를 농축된 클로로포름 용액으로부터 재결정하여, 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다 (3.88 g, 17.5 mmol, 87% 수율).
MS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C8H9ClNO2) 계산치: 186.0, 실험치: 186.1.
2-(클로로메틸)-5-(메톡시카르보닐)피리딘 1-옥시드 (103b)의 제조
출발 화합물 103a (650 mg, 2.93 mmol)를 클로로포름 (65 mL)에 용해시키고, 물/얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 이어서, m-클로로퍼옥소벤조산 (77%, 1.54 g, 6.87 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키면서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0에서 20%의 메탄올의 구배로 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 366 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.82 mmol, 62% 수율).
MS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C8H9ClNO3) 계산치: 202.0, 실험치: 202.1.
N,N-디이소프로필에틸아민을 갖는 5-카르복시-2-((4,7,10-트리스(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 염 (103c)의 제조
출발 화합물 B (953 mg, 1.60 mmol)와 출발 화합물 103b (355 mg, 1.76 mmol)와 무수 탄산칼륨 (457 mg, 3.31 mmol)과 아세토니트릴 (20 mL)을 혼합하고, 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 물 (20 mL)로 희석하였다. 이어서, LiOH.H2O (148 mg, 3.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 60분 후, 반응액은 완결되었고 (LC-MS에 따름), 메틸 에스테르기는 가수분해되었다. 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산 (0.306 mL, 4.00 mmol)을 이용하여 산성화시키고, 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (C18 컬럼, 0.2% N,N-디이소프로필에틸아민을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에서 정제하였다. 피리딘 상에 유리 카르복실레이트를 갖는 순수한 중간체를 함유하는 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔류물을 50/50 메탄올/물 혼합물에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민으로 포화된 Dowex 50의 컬럼에 서서히 통과시켰다. 생성물을 메탄올/물 (50/50) 혼합물로 용리하였다. 수집한 용출액을 증발시키고, 고진공에서 건조시키고, 벤젠/아세토니트릴 (50/50) 혼합물로부터 동결건조시켜, 생성물을 담황색 고체 발포체로서 수득하였다 (929 mg, 1.17 mmol, B에 대하여 73%).
1 H NMR (CD3OD, 25℃, 500 MHz): δH 1.36-1.42 (DIPEA 5 x CH 3, m, 15H); 1.53 ((CH 3)3C-, s, 18H); 1.62 ((CH 3)3C-, s, 9H); 3.09-3.86 (2x CH 2CO + 8x 고리 CH 2, m, 20H); 3.25 (DIPEA CH 2CH3, q, 3 J HH = 7.3, 2H); 3.75 (DIPEA CH(CH3)2, hept, 3 J HH = 7.5, 2H); 3.75 (CH 2CO, bs, 4H); 4.09 (CH 2CO, bs, 2H); 4.77 (CH 2-방향족, bs, 2H); 7.88-7.93 (방향족, m, 1H); 8.09-8.17 (방향족, m, 1H); 8.82-8.87 (방향족, m, 1H). 13 C{ 1 H} NMR (CD3OD, 25℃, 125 MHz): δC 15.9 (DIPEA CH3, s); 17.3 (DIPEA CH3, s); 27.1 ((CH3)3C-, s); 27.2 ((CH3)3C-, s); 42.4 (DIPEA CH2CH3, s); 49.1 (2x 고리, bs); 50.2 (2x 고리, bs); 53.2 (CH2-방향족, bs); 54.4 (DIPEA CH(CH3)2, s); 54.4 (CH2CO, bs); 54.8(CH2CO, bs); 82.9 ((CH3)3 C-, s); 84.2 ((CH3)3 C-, s); 129.0 (2x 방향족, s); 131.5 (방향족, s); 140.3 (방향족, s); 163.4 (CO, s); 169.6 (CO, s); 169.7 (CO, s).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C33H56N5O9) 계산치: 666.4073, 실험치: 666.4075.
5-(부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (103)의 제조
Figure pct00128
실시예 93의 절차에 따라, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 출발 화합물 103c (75 mg, 0.094 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)과 1-부틸아민 (34.5 mg, 0.472 mmol)과 HATU (53.8 mg, 0.142 mmol)를 반응시켜, 유사하게 26.7 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.034 mmol, 103c에 대하여 37% 수율).
1 H NMR (D2O, 95℃, 500 MHz): δH 1.47 (CH 3, t, 3 J HH = 7.4 Hz, 3H); 1.90-1.97 (CH 2-지방족, m, 2H); 2.12-3.18 (CH 2-지방족, m, 2H); 3.80-3.85 (고리, m, 4H); 3.85-3.92 (고리, m, 8H); 3.92-4.00 (고리 + CH 2-지방족, m, 6H); 4.24 (CH 2-COOH, s, 4H); 4.43 (CH 2-COOH, s, 2H); 5.06 (CH 2-방향족, s, 2H); 8.42-8.43 (방향족, m, 1H); 8.47-8.49 (방향족, m, 1H); 9.22-9.23 (방향족, m, 1H). 13 C{ 1 H} NMR (D2O, 95℃, 125 MHz): δC 13.6 (CH3, s); 20.16 (CH2-지방족, s); 31.1 (CH2-지방족, s); 40.8 (CH2-NH-CO, s); 50.6 (3 x 고리, s); 51.1 (고리, s); 53.4 (CH2-방향족, s); 54.7 (CH2-COOH, s); 55.5 (CH2-COOH, s); 129.4 (방향족, s); 129.9 (방향족, s); 135.5 (방향족, s); 139.8 (방향족, s); 146.0 (방향족, s); 165.5 (CO); 171.7 (CO); 171.9 (CO).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H41N6O8) 계산치: 553.2980, 실험치: 553.2978.
원소 분석: Mㆍ1.6TFAㆍ2.4H2O, 계산치: C (43.5), H (6.0), N (10.8), F (11.7), 실험치: C (43.6), H (5.6), N (10.4), F (11.6).
실시예 104: 5-((벤질옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (104)의 제조
Figure pct00129
실시예 93의 절차에 따라, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 출발 화합물103c (75 mg, 0.094 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)과 벤질 알코올 (255 mg, 0.472 mmol)과 HATU (53.8 mg, 0.142 mmol)를 반응시켜, 유사하게 16.7 mg의 생성물을 백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다 (0.020 mmol, 103c에 대하여 21% 수율).
HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C28H38N5O9) 계산치: 588.2664, 실험치: 588.2666.
원소 분석: Mㆍ1.8TFAㆍ1.9H2O, 계산치: C (45.9), H (5.2), N (8.5), F (12.4), 실험치: C (46.0), H (5.0), N (8.3), F (12.2).
II. s-, p- 및 d-구역 금속의 분리
먼저 금속에 대한 크로마토그래피 선택성을 제공하는 킬레이트제를 이용하여 킬레이트를 형성한 후, 킬레이트를 통상의 크로마토그래피 분리에 적용함으로써, 본 발명에 기재된 킬레이트제 분자를 s-, p- 및 d-구역 금속을 분리하는 이의 능력에 대하여 시험하였다.
실시예 105: 분리에 사용 가능한 역상 HPLC에서의 금속 킬레이트 체류의 가변성
선택된 s-, p- 및 d-구역 금속 (Ca2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Al3+, Pb2+)의 착물화를 하기와 같이 동시에 수행하였다. 증류수 (815 μL)와, 킬레이트제 2,2',2''-(10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (실시예 2에서 제조됨) 또는 1-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드 (실시예 21에서 제조됨)의 약 0.01M 수용액 (60 μL, 약 0.6 μmol)과, 표 1에 제공된 조성의 금속 염의 약 0.005M 수용액 (100 μL, 약 0.5 μmol)을, 테플론 코팅된 자기 교반자가 장착된 2 mL 플라스틱 Eppendorf 바이알에 혼합하였다. 혼합물을 교반하고, 0.1M 수성 수산화나트륨 (25 μL, 2.5 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 원심분리하고, 유리 HPLC로 옮겼다. 2 μL를 주입하고, 컬럼 Phenomenex Luna C18(2) (150 x 4.6 mm, 5 μm)와 0.02% TFA를 함유하는 물 중의 10% 아세토니트릴로 이루어진 이동상을 1 mL/분의 유량으로 사용하고, 280 nm에서 UV 흡광도를 검출함으로써, HPLC 분석을 수행하였다. 각각의 금속 킬레이트에 대한 체류 시간은 표 1에 요약되어 있다. 주어진 킬레이트제의 경우, 상이한 금속의 상이한 체류 시간은, 그러한 금속이 해당 킬레이트제와 킬레이트 형태로 크로마토그래피 분리될 수 있다는 것을 의미한다. 표 1의 결과는, s-, p- 및 d-구역으로부터의 금속의 다양한 조합이 본 발명에 따라 분리될 수 있음을 입증한다.
Figure pct00130
III. 희토류 원소의 분리
먼저 희토류 원소에 대한 크로마토그래피 선택성을 제공하는 킬레이트제를 이용하여 킬레이트를 형성한 후, 킬레이트를 통상의 크로마토그래피 분리에 적용함으로써, 본 발명에 기재된 킬레이트제 분자를 희토류 원소를 분리하는 이의 능력에 대하여 시험하였다.
실시예 106: 역상 HPLC에서의 천연 Yb 표적으로부터의 담체 무첨가 177 Lu의 분리
본 발명은 대량의 중성자-조사된 이터븀 표적으로부터의 미량의 임상적으로 유의미한 방사성 핵종 177Lu의 분리에 대하여 시험하였다. YbCl3으로 이루어진 표적은 1.756 mg의 natYb (천연 동위원소 조성, 99.999% 금속 순도)를 함유하며, 조사 후 3가지 방사성 핵종의 혼합물을 제공하였다: 177Lu, 175Yb 및 169Yb. 방사성 핵종 175Yb와 169Yb의 존재로 인해, 보정된 감마 분광계에서 각각의 방사성 핵종에 대하여 특이적인 감마 방출을 측정함으로써, Lu/Yb 분리의 효율성을 정량적으로 평가할 수 있었다.
상기 표적을 0.5M 염산에 555 μL의 부피로 용해시켰다. 분취액 50 μL (0.9 μmol의 Yb + Lu)를 2 mL 플라스틱 Eppendorf 바이알 내로 피펫팅하였다. 이어서, 증류수 중의 킬레이트제 2,2',2''-(10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (실시예 2에서 제조됨)의 0.1M 스톡 용액 18.5 μL (1.85 μmol)를 첨가한 후, 증류수 중의 1M 수산화나트륨 28.7 μL (28.7 μmol)를 첨가하였다. 반응액을 폐쇄된 바이알 내에서 40℃에서 1시간 동안 가볍게 진탕시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 역상 컬럼 (Supelco Discovery C18, 250 x 10 mm, 5 μm), 다이오드 어레이 검출기 (DAD), 감마 검출기 및 자동 분획 수집기가 장착된 HPLC 시스템에서 크로마토그래피 분리하였다. 전체 반응 혼합물 부피를 한번에 주입하였다. 4.5 mL/분의 유량 및 등용매 용리 (14% 메탄올, 86% 탈이온수)를 이용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 6.0분에서 시작하여 0.9 mL의 분획을 수집하였다. 도 1은, 이러한 분리의280 nm에서의 UV 흡광도 및 감마 검출 크로마토그래피 추적을 보여준다. 수집된 분획의 위치는 도 1의 하단 패널에 표시되어 있다. 도 1로부터 2가지 중요한 사실이 명백하다. 첫 번째로, UV 흡광도 추적은, Yb 킬레이트가 거시적 양 (대량)으로 존재하지만, 미량의 Lu 킬레이트는 UV 검출기의 검출 한계 미만이라는 것을 입증한다. 두 번째로, 두 가지 원소 모두에 민감한 감마 검출은, 대량의 Yb 킬레이트로부터 미량의 Lu 킬레이트의 분리를 분명히 보여준다. 크로마토그래피 동안 수집된 분획의 조성은 도 2의 그래프에 요약되어 있다. 대부분의 177Lu (94 %)는 1.8 mL의 총 부피로 2개의 분획 (8 및 9번)에서만 수집되었다. 이러한 분획 중 이터븀의 함량은 본래 양의 0.19%로 감소되었다. 이는 9분의 단일 크로마토그래피로 달성된 담체 물질의 양의 500배 감소를 나타낸다. 크로마토그래피 동안 회수된 177Lu의 총량은 81%였다. 전체적으로, 이러한 실시예는 담체 무첨가 177Lu 방사성 핵종의 신속하고 효율적인 분리를 위한 본 발명의 유용성을 입증한다.
실시예 107: 실리카 TLC에서의 상호 혼합물로부터의 Er, Tm 및 Yb의 분리
3가지 희토류 원소 (에르븀, 툴륨 및 이터븀)의 착물화를 하기와 같이 동시에 수행하였다. 증류수 (450 μL)와, 킬레이트제 1-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드 (실시예 21에서 제조됨)의 약 0.1M 수용액 (25 μL, 약 2.5 μmol)과, 희토류 삼염화물의 약 0.1M 수용액 (ErCl3, TmCl3 또는 YbCl3; 25 μL, 약 2.5 μmol)을, 테플론 코팅된 자기 교반자가 장착된 2 mL 플라스틱 Eppendorf 바이알 내로 피펫팅하였다. 혼합물을 교반하고, 2M 수성 수산화나트륨 (6.25 μL, 12.5 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 킬레이트 용액 (0.5 μL, 2.5 nmol)을 개별 스폿으로 실리카 TLC 시트 (Merck, TLC 실리카 gel 60 F254) 상에 스폿팅하고, 희토류 원소의 1:1 혼합물을 모의 실험하기 위해 쌍으로 오버레이(ovelay)하였다. 이소프로판올/물/25% 수산화암모늄 (비율 7/3/3)의 이동상을 사용하여 TLC를 전개시켰다. 스폿은 UV 램프 (254 nm) 하에서 녹색 형광 배경 위에 흑색 스폿으로 가시화되었고, 이를 연필로 표시하였다. 도 3에 제시된 TLC 플레이트는, 희토류 원소의 혼합물이 이러한 방법에 의해 분리될 수 있음을 명백히 입증한다. 약간의 과량의 킬레이트제가 또한 킬레이트로부터 분리되었다. 체류 인자(retention factor)는 하기와 같았다: 유리 킬레이트제 (Rf = 0.78), Er 킬레이트 (Rf = 0.71), Tm 킬레이트 (Rf = 0.67), Yb 킬레이트 (Rf = 0.64).
실시예 108: 분리에 사용 가능한 역상 HPLC에서의 금속 킬레이트 체류의 가변성
킬레이트제의 용해가 필요한 경우, 물 중의 50% 아세토니트릴을 용매로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 94의 절차에 따라 금속 킬레이트의 용액을 제조하였다. 이어서, 100 μL의 용액을 유리 HPLC 바이알 내로 피펫팅하고, 증류수 또는 물 중의 50% 아세토니트릴 (900 μL)로 희석하였다. 개별 용액을 2 μL를 주입하고, 컬럼 Phenomenex Luna 페닐-헥실 (150 x 4.6 mm, 5 μm)과 표 1에 명시된 이동상을 1 mL/분의 유량으로 사용하고, 220, 254 또는 280 nm에서 UV 흡광도를 검출함으로써, HPLC 크로마토그래피를 수행하였다. 각각의 금속 킬레이트에 대한 체류 시간은 표 2에 요약되어 있다. 주어진 킬레이트제의 경우, 상이한 금속의 상이한 체류 시간은, 그러한 금속이 해당 킬레이트제와 킬레이트 형태로 크로마토그래피 분리될 수 있다는 것을 의미한다. 표 2의 결과는, 희토류 원소 군으로부터의 금속의 다양한 조합이 본 발명에 따라 분리될 수 있음을 입증한다.
Figure pct00131
실시예 109: 산성 탈착물화 후 유리 킬레이트제의 제거
킬레이트제 2,2',2''-(10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (실시예 2에서 제조됨)와, 비(非)방사성 핵종인 이터븀 및 방사성 핵종인 177Lu, 175Yb 및 169Yb의 킬레이트의 혼합물을 함유하는 용액을, 실시예 93의 절차와 동일하게 제조하였다. 이어서, 이러한 용액 20 μL를 순수 트리플루오로아세트산 20 μL와 혼합하고, 40℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 반응 혼합물을 역상 컬럼 (Supelco Discovery C18, 250 x 10 mm, 5 μm), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 감마 검출기가 장착된 HPLC 시스템에서 크로마토그래피 분리하였다. 전체 반응 혼합물 부피를 한번에 주입하였다. 4.5 mL/분의 유량 및 선형 구배 용리 (0.02% 트리플루오로아세트산을 함유하는 탈이온수 중의 3에서 25%의 메탄올)를 이용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 도 4는, 이러한 분리의280 nm에서의 UV 흡광도 및 감마 검출 크로마토그래피 추적을 보여준다. 모든 금속이 초기에 용리되었으며 ("Reg #1"로 표지된 피크), UV 추적에서 상응하는 피크가 존재하지 않았다는 점이 감마 추적으로부터 명백하다. 이에 따라, UV 추적에서 관찰된 주요 피크는 유리 킬레이트제 ("Reg #2"로 표지된 피크)에 해당하며, 감마 추적에서는 상응하는 피크가 존재하지 않았다. 이러한 결과는, 금속 킬레이트가 유리 금속 이온과 유리 킬레이트제로 성공적으로 분해되었으며, 킬레이트제는 금속 이온으로부터 크로마토그래피로 제거될 수 있음을 확인시켜 준다.
산업상 이용 가능성
본 발명은 금속의 분리 및 정제, 금속 방사성 핵종의 분리 및 정제, 고체상 추출에 의한 희석된 금속 방사성 핵종 용액의 농축, 금속 방사성 핵종의 제조에 사용되는 동위원소 강화된 금속 물질의 회수, 금속 방사성 핵종의 제조에 사용되기 전 출발 금속 물질의 정제, 금속 방사성 핵종에 의해 오염된 표면의 오염 제거, 핵 폐기물로부터 금속의 선택적 회수, 핵 분열 생성물로부터 금속의 선택적 회수, 소비된 핵 연료 및 다른 방사성 폐기물의 습식제련 공정(hydrometallurgical processing)에서 산업적 적용이 가능한 것으로 고려된다.

Claims (15)

  1. 희토류 원소 및/또는 s-, p- 및 d-구역 금속의 크로마토그래피 분리를 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도:
    Figure pct00132

    (I)
    [식 중,
    - X는 H; OH; SH; CF3; F; Cl; Br; I; C1 내지 C6 알킬; C1 내지 C6 알킬옥시; C1 내지 C6 알킬티오; NH2; C1 내지 C6 알킬아미노; 디(C1 내지 C6 알킬)아미노; NO2; COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    - Y는 질소; OH 또는 F로 선택적으로 치환될 수 있는 탄소; 산소; N-산화물로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    - Z 원자는 독립적으로 탄소 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 Z의 원자가가 이를 허용하는 경우에만 존재하고; 적어도 하나의 Z는 탄소이고; n은 0 또는 1이고;
    - L은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
    - R은 독립적으로 H; C1 내지 C6 알킬; C1 내지 C6 알킬옥시; C6 내지 C10 아릴옥시; 벤질옥시; C1 내지 C6 알킬티오; C6 내지 C10 아릴티오; F; Cl; Br; I; OH; SH; NH2; C1 내지 C6 알킬아미노; 디(C1 내지 C6 알킬)아미노; C1 내지 C6 아실아미노; 디(C1 내지 C6 아실)아미노; C6 내지 C10 아릴아미노; 디(C6 내지 C10 아릴)아미노; CN; OH; 니트로; COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴이거나, 또는
    이웃하는 2개의 R은 이웃하는 2개의 Z와 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성하며, 여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴이거나, 또는
    X와 그 이웃하는 탄소, Z 및 R은 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성하며, 여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴이고;
    - R1은 H; -(C1 내지 C6 알킬); 독립적으로 니트로, OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질; 알킬렌이 C1 내지 C6 알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 것인 -(C1 내지 C2 알킬렌)COOH; -CH2P(O)(OH)2; -CH2P(O)(OH)(C1 내지 C6 알킬);
    Figure pct00133
    ;
    Figure pct00134
    ;
    Figure pct00135

    로 이루어지는 군으로부터 선택됨].
  2. 제1항에 있어서, 희토류 원소의 크로마토그래피 분리를 위한, 용도.
  3. 제1항에 있어서, IIA, IIIA, IVA, VA, IB, IIB 및 VIIIB 족 금속으로부터 선택되는, 바람직하게는 Ca2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Al3+, Pb2+, Bi3+로부터 선택되는, s-, p- 및 d-구역 금속의 크로마토그래피 분리를 위한, 용도.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, Z 원자를 함유하는 일반식 (I)의 각 고리에 탄소 이외의 Z가 최대 하나 존재하는, 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    - Y가 질소이고, 최대 하나의 Z가 질소이고, n이 1인 경우, X는 H 이외의 것이거나,
    또는
    - Y가 N-산화물이고, Z가 탄소이고, n이 1인 경우, X는 H, CH3이거나, 또는 X와 그 이웃하는 탄소, Z 및 R은 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성하며, 여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴인, 용도.
  6. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, X가 H, F, Cl, Br, I, CH3, COOH로부터 선택되는, 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R이 H, OH, OCH3, NO2, F, Cl, Br, I, CH3, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2로부터 선택되며, 여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴인, 용도.
  8. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 용도:
    2,2',2''-(10-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(피리딘-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(이소퀴놀린-3-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(퀴놀린-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-메틸피라진-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(피라진-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 4-메틸-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-메틸-6-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-카르복시-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-클로로-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)퀴놀린 1-옥시드; 1-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드; 3-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드; 2,2',2''-(10-(2-히드록시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(2-히드록시-3-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(2-히드록시-4-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(2-히드록시-5-(메톡시카르보닐)벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(2-메톡시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((3-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((1-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(2-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(3-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(4-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(4-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(2-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(4-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(2-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((퍼플루오로페닐)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(2-플루오로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(2,6-디플루오로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(나프탈렌-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(푸란-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2'-(4-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4,10-비스(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 6,6'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))디피콜린산; 2,2'-(4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4,10-비스((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2,2'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))비스(피리딘 1-옥시드); 2,2'-(4-((5-카르복시푸란-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 5,5'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))비스(푸란-2-카르복실산); 2,2'-(4,10-디벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((퍼플루오로페닐)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4,10-비스((퍼플루오로페닐)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((1-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((3-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(2-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(3-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(4-카르복시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(2-히드록시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(2-히드록시-3-메틸벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘 1-옥시드; 2,2'-(4-(3-카르복시-2-히드록시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((8-히드록시퀴놀린-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-벤질-10-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2-((7-벤질-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2,2'-(4-벤질-10-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-(2-카르복시에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-(피리딘-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2-((7-(2-카르복시에틸)-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-7-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-7-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-(피리딘-4-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-(포스포노메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-((히드록시(메틸)포스포릴)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-((히드록시(메틸)포스포릴)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2',2''-(10-(2-옥소-2-(피리딘-2-일)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-(피리미딘-2-일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2'-(4-(1-카르복시에틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 4-(부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(헥실카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(옥틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(tert-부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(벤질카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(부톡시카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((헥실옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((옥틸옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((벤질옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(이소프로폭시카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 5-(부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 5-((벤질옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드.
  9. 적어도 2종의 금속 이온의 혼합물로부터의, 희토류 원소 및/또는 IIA, IIIA, IVA, VA, IB, IIB 및 VIIIB 족 금속으로부터 선택되는 s-, p- 및 d-구역 금속의 크로마토그래피 분리 방법으로서, 상기 적어도 2종의 금속 이온 중 적어도 1종은 Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, 알칼리 토금속, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi 및 전이 금속으로부터 선택되는 금속이며, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 크로마토그래피 분리 방법:
    (a) Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, 알칼리 토금속, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi 및 전이 금속으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속 이온과, 희토류 금속 이온, 전이 금속 이온, 비(非)전이 금속 이온 및 악틴족 이온으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가 금속 이온의 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 상기 혼합물에 포함된 금속 이온을 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물과 반응시켜 킬레이트를 형성하는 단계;
    (c) 단계 (b)로부터의 킬레이트를 크로마토그래피 분리에 적용시키는 단계이며, 여기서 선택적으로 단계 (c)는 적어도 1종의 분리된 금속 킬레이트의 순도를 증가시키기 위해 적어도 2회 수행될 수 있는 것인 단계;
    및
    선택적으로, (d) 크로마토그래피 분리로부터 수득된 적어도 1종의 금속 킬레이트를 산성 탈착물화에 적용시켜 비(非)착물화 금속 이온을 수득하는 단계.
  10. 제9항에 있어서, 분리하고자 하는 적어도 2종의 금속 이온의 혼합물이 Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb 및 Y로부터 선택되는 적어도 1종의 희토류 금속을 포함하며, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 크로마토그래피 분리 방법:
    (a) Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb 및 Y로부터 선택되는 적어도 1종 희토류 금속 이온과, 희토류 금속 이온, 전이 금속 이온, 비전이 금속 이온 및 악틴족 이온으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가 금속 이온의 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 상기 혼합물에 포함된 금속 이온을 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물과 반응시켜 킬레이트를 형성하는 단계;
    (c) 단계 (b)로부터의 킬레이트를 크로마토그래피 분리에 적용시키는 단계이며, 여기서 선택적으로 단계 (c)는 적어도 1종의 분리된 금속 킬레이트의 순도를 증가시키기 위해 적어도 2회 수행될 수 있는 것인 단계;
    및
    선택적으로, (d) 크로마토그래피 분리로부터 수득된 적어도 1종의 금속 킬레이트를 산성 탈착물화에 적용시켜 비착물화 희토류 금속 이온을 수득하는 단계.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 단계 a)에서의 크로마토그래피가 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및/또는 고성능 액체 크로마토그래피이고, 상기 금속 이온이, 바람직하게는 염화물, 브롬화물, 황산염, 질산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 포름산염, 아세트산염, 락트산염, 말레산염, 시트르산염, 2-히드록시이소부티르산염, 만델산염, 디글리콜산염, 타르타르산염, 산화물, 수산화물 및/또는 탄산염을 포함하는 군으로부터 선택되는, 유기 또는 무기 산의 염, 산화물, 수산화물 및/또는 탄산염의 형태인, 크로마토그래피 분리 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서, 금속 염의 형태로 단계 (a)에서 제공된 혼합물을 함유하는 용액, 또는 금속 산화물, 수산화물 및/또는 탄산염의 형태로 단계 (a)에서 제공된 혼합물을 함유하는 고체상이, 1:0.5 내지 1:100의 금속 이온 대 일반식 (I)의 화합물의 몰비로 일반식 (I)의 화합물의 용액과 혼합되고, 유기 또는 무기 염기 또는 완충액이 상기 반응 혼합물에 첨가되며, 착물화가 용액에서 일어나는, 크로마토그래피 분리 방법.
  13. 일반식 (Ia)의 화합물:
    Figure pct00136

    (Ia)
    [식 중,
    - X는 H; F; Cl; Br; I; C1 내지 C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    - Y는 질소; N-산화물로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    - Z 원자는 독립적으로 탄소 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 Z의 원자가가 이를 허용하는 경우에만 존재하고; 적어도 하나의 Z는 탄소이고; n은 0 또는 1이고;
    - L은 공유 결합이고;
    - 최대 하나의 Z는 Z 원자를 함유하는 일반식 (Ia)의 각 고리에서 탄소 이외의 것이고;
    - R은 독립적으로 H; C1 내지 C6 알킬; C1 내지 C6 알킬옥시; C6 내지 C10 아릴옥시; 벤질옥시; C1 내지 C6 알킬티오; C6 내지 C10 아릴티오; F; Cl; Br; I; OH; SH; NH2; C1 내지 C6 알킬아미노; 디(C1 내지 C6 알킬)아미노; C1 내지 C6 아실아미노; 디(C1 내지 C6 아실)아미노; C6 내지 C10 아릴아미노; 디(C6 내지 C10 아릴)아미노; CN; OH; 니트로; COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴이거나, 또는
    이웃하는 2개의 R은 이웃하는 2개의 Z와 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성하며, 여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴이거나, 또는
    X와 그 이웃하는 탄소, Z 및 R은 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성하며, 여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴이고;
    - R1은 H; -(C1 내지 C6 알킬); 독립적으로 니트로, OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질; 알킬렌이 C1 내지 C6 알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 것인 -(C1 내지 C2 알킬렌)COOH; -CH2P(O)(OH)2; -CH2P(O)(OH)(C1 내지 C6 알킬);
    Figure pct00137
    ;
    Figure pct00138
    ;
    Figure pct00139
    ;
    Figure pct00140
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    단,
    - Y가 질소인 경우, 최대 하나의 Z는 질소이고;
    - Y가 질소이고, 최대 하나의 Z가 질소이고, n이 1인 경우, X는 H 이외의 것이거나,
    또는
    - Y가 N-산화물이고, Z가 탄소이고, n이 1인 경우, X는 H, CH3이거나, 또는 X와 그 이웃하는 탄소, Z 및 R은 함께, OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, NH2, C1 내지 C6 알킬아미노, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 고리를 형성하며, 여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴이고;
    단, 일반식 (Ia)의 화합물은 하기의 화합물은 아님:
    4-카르복시-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2,2'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))비스(피리딘 1-옥시드); 6,6'-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)비스(메틸렌))비스(3-아미노피리딘 1-옥시드)].
  14. 제13항에 있어서, X가 H, F, Cl, Br, I, CH3, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2로부터 선택되며, 여기서 Rn은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴인, 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물:
    2,2',2''-(10-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 2,2',2''-(10-((6-메틸피라진-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산; 4-메틸-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-메틸-6-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-클로로-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)퀴놀린 1-옥시드; 1-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드; 3-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드; 2,2'-(4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4,10-비스((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘 1-옥시드; 2,2'-(4-((8-히드록시퀴놀린-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2-((7-벤질-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-(2-카르복시에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(2-카르복시에틸)-10-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2-((7-(2-카르복시에틸)-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-7-(2-히드록시-5-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2-((4,10-비스(카르복시메틸)-7-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-카르복시피리딘-2-일)메틸)-10-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-(포스포노메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-10-((히드록시(메틸)포스포릴)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-((히드록시(메틸)포스포릴)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-(1-카르복시에틸)-10-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 2,2'-(4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-10-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세트산; 4-(부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(헥실카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(옥틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(tert-부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(벤질카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(부톡시카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((헥실옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((옥틸옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-((벤질옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 4-(이소프로폭시카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 5-(부틸카르바모일)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드; 5-((벤질옥시)카르보닐)-2-((4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드.
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